KR102065863B1

KR102065863B1 - 이소이다이드의 제조 방법

Info

Publication number: KR102065863B1
Application number: KR1020187009236A
Authority: KR
Inventors: 치쳉 마; 브레넌 스미스
Original assignee: 아처 다니엘 미드랜드 캄파니
Priority date: 2015-09-11
Filing date: 2016-09-09
Publication date: 2020-01-13
Also published as: CN108349991B; CN108349991A; WO2017044750A1; EP3347359A1; US10059719B1; ES2880272T3; US20180244689A1; HUE055317T2; EP3347359B1; JP2018529660A; JP7102336B2; KR20180054658A; EP3347359A4

Abstract

이소이다이드의 제조 방법이 제공되며, 본 방법에서는 덱스트로스 공급물을 먼저, 수소의 존재 하에서 그리고 이중 목적 단일 촉매의 추가의 존재 하에서 에피머화와 수소화의 조합에 의해 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물로 전환시키고, 이어서 이디톨을 통상적으로 완전 탈수하여 이소이다이드를 제공한다. 일반적인 일 구현예에서, 탈수를 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물에 대해 수행하여 이소이다이드를 포함하는 이소헥사이드 생성물 혼합물을 제공하고, 이소이다이드를 그로부터 회수한다. 일반적인 또 다른 구현예에서, 이디톨을 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물로부터 분리하고, 이 이디톨의 적어도 일부분을 탈수하여 이소이다이드 생성물을 제공한다.

Description

이소이다이드의 제조 방법

본 발명은 광범위하게는 당 알코올의 합성에 관한 것이며, 상세하게는 헥시톨, 예컨대 소르비톨, 만니톨 및 이디톨의 상응하는 헥소스 당, 예컨대 덱스트로스로부터의 합성, 및 그러한 헥시톨로부터의 상응하는 이소헥사이드의 후속 생성에 관한 것이다.

이소이다이드의 가치와 종래의 이디톨을 통한 제조 방법:

기본적으로 다음 3 가지: 이소만나이드, 이소이다이드, 및 이소소르바이드의 이소헥사이드가 존재한다. 이소소르바이드는 상업적으로 제조되는 바이사이클릭 디올로서, 이는 먼저 덱스트로스를 소르비톨로 수소화하고, 이어서 소르비톨을 이중 탈수하여 이소소르바이드를 산출함으로써 제조된다. 그의 이중 하이드록실 기능은 이소소르바이드를 중합을 위한 빌딩 블록(building block)으로서 관심 대상이 되게 할 것이다. 그러나, 이소소르바이드로부터 적합한 특성을 갖는 중합체의 제조는, 하나의 엔도(endo) 하이드록실 기 및 하나의 엑소(exo) 하이드록실 기를 가지면서, 분자의 입체화학에 의해 방해되며, 그 결과 비대칭 반응성 및 (대칭 결여로 인한) 비정질 중합체를 생성하게 된다. 그의 에피머인, 2 개의 엔도 하이드록실 기를 갖는 이소만나이드는 낮은 반응성 및 낮은 선형성으로 인해 중합에 불리한 것으로 입증되어 있다. 한편, 에피머인 이소이다이드는 2 개의 엑소 하이드록실 기를 가지며, 이소소르바이드 또는 이소만나이드보다 중합을 위한 빌딩 블록으로서 사용하기에 훨씬 더 적합한 것으로 여겨져 왔다. 이소이다이드의 대칭 구조는 2 개의 하이드록실 작용기 사이의 위치화학 반응성 차이를 없애준다.

이소이다이드가 빌딩 블록으로서 적합하게 사용될 중합체의 예에는 이소이다이드와 다이카르복실산 또는 다이카르복실산 무수물의 중축합에 의해 제조되는 폴리에스테르, 및 이작용성 카르복실 화합물, 예컨대 포스겐과의 반응에 의해 제조되는 폴리카르보네이트가 포함된다. 이소이다이드는 또한, 통상적으로 다른 디올이 사용되는 다른 중합에 적합하게 사용될 것이다. 예를 들어, 이소이다이드의 비스글리시딜 에테르가 에폭시 수지에서 비스페놀-A의 대용물로서 사용될 수 있는 것으로 여겨져 왔다. 이소이다이드는 또한 석유-기반 단량체, 예컨대 테레프탈산 대신에 사용되어 왔거나 사용될 것이 제안되어 왔다.

그러나, 이소이다이드는 현재 상업적 규모로 제조되지 않는데, 이는 이소소르바이드를 제조하는 데 사용되는 것과 유사한 이중 탈수 경로에 의해 이소이다이드를 제조할 수 있는 합성 전구체 이디톨의 높은 비용에 부분적으로(그러나 이로 한정되지는 않고) 기인한다.

Fuertes에게 허여된 US 7,674,381("Fuertes")은 "고순도" L-이디톨을 회수하는 한 가지 방법을 제안하는데, 이 방법은 식품 응용에서, 감미료로서의, 그러나 또한 연속적인 내부 탈수 생성물인 이디탄 및 이소이다이드(1,4,3,6-디안하이드로이디톨)에 대한 합성 중간체로서의 L-이디톨 그 자체의 유용성을 언급한다. 이소이다이드는 Fuertes에 의하면, 삼투 물질 또는 물-보유제(water-retaining agent)로서, 폴리에스테르에서 단량체 단위로서, 그리고 합성 수지에서 가소제로서 사용될 수 있는 디에스테르의 합성에서 또는 소정의 중합체에서 또는 소정의 약제학적 활성제를 위한 용매로서 유용한 디에테르의 합성에서 추가의 중간체로서 유용한 것으로 기재되어 있다.

Fuertes는 L-이디톨에 대하여, 그 자체로 유용한 생성물일뿐만 아니라 Fuertes가 언급한 응용과 본원에서 전술한 중합체 응용에서 바람직한 이소이다이드 생성물에 대한 전구체로서의 역할을 하는 것에 이르는 다양한 알려진 경로를 고려한다. L-이도스의 수소화가 가능한 방법으로서 간략하게 언급되어 있지만, Fuertes는 L-이도스가 덱스트로스와 같은 다른 당의 방식으로 식물로부터 경제적으로 회수될 수 있는 천연-발생 당이 아닌 것으로 기재하고 있는 바와 같다. L-이디톨 그 자체는 마가목 나무(service tree)(소르부스 도메스티카(Sorbus domestica) 또는 소르부스 토르미날리스(Sorbus torminalis))의 열매에서 소량으로 천연에서 발견될 수 있지만, 역시 이디톨 및 이소이다이드의 잠재적 응용에 의해 지시되는 상업적 규모로의 회수는 Fuertes에 의하면 자명하게 실행불가능한 것으로 여겨진다.

L-소르보스의 수소화는 소르비톨과 이디톨의 혼합물을 생성하는 것으로 알려져 있었으며, Fuertes에 의해 검토된 적어도 하나의 참고문헌은 소정의 촉매의 선택 및/또는 소정의 수소화 조건의 사용에 의해, 추가의 이디톨을 생성하도록 이들 2 가지 거울상 이성체의 비율이 어느 정도는 변동될 수 있음을 나타낸다.

Yoshino et al.에게 허여된 US 2004/0143024는 유사하게, 소정의 수소화 촉매(Ru 및 Pt)의 사용에 의해 D-이디톨 및 L-소르비톨이 D-소르보스로부터 각각 약 70:30 내지 50:50의 비로 생성될 수 있으며, 한편 L-이디톨 및 D-소르비톨이 L-소르보스로부터 (역시 Ru 및 Pt 촉매를 사용하여) 40:60 내지 50:50의 서로에 대한 각각의 비율로 생성될 수 있음을 기재한다. Yoshino et al.은 더 일반적인 당, 예컨대 덱스트로스 및 프룩토스로부터 덜 일반적인 당을 생성하기 위한 에피머라제의 사용을 추가로 기재하는데, 이는 덜 일반적인 당이 이러한 방식으로 선택적으로 수소화되도록 하기 위함이다.

용이하게 입수가능한 헥시톨, 예컨대 소르비톨의 이성화가 또한 이디톨 전구체를 제조하는 방법으로서 알려져 있다. 1961년부터의 Wright 및 Hartman에 의한 논문은 1900 psi의 수소 압력 하에서 그리고 니켈 촉매의 존재 하에서, 170℃에서 에피머화를 통해 50%의 소르비톨, 25%의 만니톨 및 25%의 이디톨의 평형 혼합물의 생성을 기재한다고 요약되어 있다.

이들 경로 둘 모두는 "현저한 양"의 이디톨을 입증하는 것으로 언급되지만, 이들은 또한, 단지 상당한 어려움으로 원하는 이디톨 생성물로부터 분리되는 것으로 지시된 다른 폴리올의 반응 배지 중에서의 지속성 또는 외관으로 인한 불량한 순도 및 불량한 수율의 고려사항 때문에 상업적으로 비실용적인 것으로 일축되고 있다.

Fuertes는 L-소르보스의 사실상 L-이디톨만으로의 환원을 위한, 공개된 2 가지 생물학적 방법을 추가로 언급하지만, 컬럼 2, 라인 39 내지 41에서, 어느 방법도 "산업 회사들이 이러한 헥시톨을 풍부한 양으로 그리고 유리한 비용 조건 하에서 그들이 이용가능할 수 있게 하기에 충분히 높은" 수율 및 및 순도로 이디톨을 제공하지 않았음을 나타내는데; 이에 관하여 한 가지 방법은 (남아 있는 L-소르보스 없이) 5 일만에 150 g/l의 L-소르보스로부터 50 그램/리터의 이디톨을 제공하지만, 발효 배지로부터의 이디톨을 직접 결정화하는 것은 "불가능하다"고 명시되어 있었으며, 한편 검토된 두 번째 방법은 "매우 복잡하고 정교한" 것으로 그리고 발효 배지로부터의 이디톨 회수에 관한 교시를 제공하지 않는 것으로 기재되어 있었다.

"고순도" 이디톨을 생성하는 Fuertes의 방법은, L-소르보스를 수소화하고, 이 수소화 방법에 의해 수득된 L-소르보스/이디톨 혼합물을 세균에 의해 산화하는 것을 포함하는 알려진 방법에 따라 L-소르보스로부터 이디톨을 생성하는 것에 의존하지만, 양이온 수지 또는 제올라이트 상에서의 크로마토그래피 분획을 도입하며, 이때 프룩토스 및 글루코스와 같은 당의 분리를 위하여 또는 소르비톨 및 만니톨과 같은 폴리올의 분리를 위하여 이전에 사용된 것과 같은 양이온 수지가 바람직하다.

이소소르바이드의 에피머화를 통해, 이소이다이드를 제조하기 위한 다른 방법:

이소소르바이드의 에피머화를 통해 이소이다이드에 이르는 대안적인 경로가 이소이다이드를 제조할 수 있는 이디톨의 상업적 공급의 결여를 극복하는 방법으로서 연구되어 왔지만, 이러한 대안적인 경로에 관한 문헌은 매우 제한되어 있다. 하나의 최근 간행물에서, LeNotre et al.은 탄소 상의 루테늄(ruthenium-on-carbon) 촉매를 사용하여 이소소르바이드의 촉매적 에피머화를 통해 수지-등급 이소이다이드를 수득하기 위한 매우 효율적인 방법을 보고하였다(문헌[LeNotre et al. "Synthesis of Isoidide through Epimerization of Isosorbide using Ruthenium on Carbon" ChemSusChem 6, 693-700, 2013]). 이 참고문헌은 고순도(99.5% 순도 초과) 이소소르바이드(Polysorb, 프랑스 레스트렘 소재의 Roquette)로부터의 이소이다이드의 합성을 보여준다.

발명의 명칭이 "Method of Making Isoidide"인 2012년 2월 20일에 출원되고 2013년 8월 29일에 공개된 WO 2013125950A1("WO'950 출원" 또는 "WO'950")이 관련되어 있고, 이는 이소소르바이드로부터 이소이다이드를 제조하는 방법을 기재하는데, 이 방법에서는 이소소르바이드의 수용액이 7 초과의 출발 pH에서, 지지체 상에 루테늄을 포함하는 촉매의 영향 하에서 수소의 존재 하에서 에피머화를 거친다. WO'950은 글루코스를 수소화하여 소르비톨을 형성하고, 생성된 소르비톨을 완전 탈수하여 이소소르바이드를 형성하고, 이어서 탄소-지지된 루테늄을 포함하는 촉매를 사용하여 이소소르바이드를 이소이다이드로 에피머화함으로써 글루코스로부터 이소이다이드를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.

이러한 대안적인 경로의 실제의 상업적 충족에 대해 한 가지 인식되는 난제는, 단량체 공급원료에 대해 중합체 제조자가 요구하는 매우 높은 순도의 관점에서, 에피머화하기 위한 고순도 이소소르바이드 공급물을 생성하여 결국 필요한 매우 높은 순도의 이소이다이드를 생성하는 데 어려움을 겪는 것이다. 통상적으로 말하면, 매우 높은 순도의 생성물을 생성하기 위해서는, 고순도 출발 재료를 사용하는 것이 필요한 것으로 (또는 적어도 매우 바람직하게) 여겨지고, 산-촉매된 이중 탈수에 의한 소르비톨의 이소소르바이드로의 전환은 원치 않는 부산물이 형성되는 성가신 부반응에 의해 골치아픈 것으로 오랫동안 인식되어 왔으며; 결과적으로, (비록 대체적으로 단량체 등급 이소이다이드 생성물보다는 단량체 등급 이소소르바이드의 생성 및 판매를 목적한 것일지라도) 부반응을 감소시키는 방법을 개발하기 위하여 상당한 양의 연구가 착수되어 왔다.

다수의 종래 출원은 그러한 방법을 개발하기 위한 노력의 정도를 보여주는데, 이러한 방법에는, 예를 들어 상기 언급된 WO'950 출원; WO 2013138153(탈수를 위하여 소정의 치환된 설폰산 촉매를 사용함); WO 2014070371(저장 시 분해에 대해 이소소르바이드를 안정화하는 것을 다룸); WO 2014070369(개선된 색상의 이소소르바이드를 제공하기 위하여 수소화와 함께 이온 교환, 이온 배제 또는 이온 교환 및 이온 배제 둘 모두를 사용함); WO 2014070370(이소소르바이드와 함께 증류되는 조(crude) 탈수 생성물 혼합물과 함께 산화방지제를 사용함); WO 2014137619(탈수를 위하여 루이스 산 촉매인 소정의 내수성(water-tolerant) 금속 트리플레이트를 사용함); WO 2015112389(박막 증발기를 사용하여 탈수를 수행함); 발명의 명칭이 "Phosphonic Acid Catalyst in Dehydrative Cyclization of Five and Six Carbon Polyols with Improved Color and Product Accountability"인 WO 2015156839; 및 발명의 명칭이 "Dehydration of a Sugar Alcohol with Mixed Combination of Acid Catalysts"인 WO 2015156846이 포함된다.

구체적으로, 소르비탄은 소르비톨로부터의 이소소르바이드 합성에서의 주요 부산물이고, 시간 경과에 따른 발색 및 이소소르바이드 분해로 인해 상당한 문제를 야기하는 것으로 인식되어 있다. 따라서, 앞서 언급된 국제 출원 번호 WO 2014070371 A1은, 적어도 부분적으로, 증류에 의해 소르비톨로부터 소르비탄을 제거하는 것에 관한 것이다. 또한, 앞서 언급된 국제 출원 번호 WO 2014070369 A1은 발색 및 분해 문제에 대한 원인을 이소소르바이드에서의 소르비탄의 자동 산화(auto oxidation) 및 이소소르바이드를 제조하기 위한 소르비톨의 탈수로부터 유래된 용매(예컨대, 물 및 유기 용매, 예컨대 자일렌 및 톨루엔)를 수반하는 명시되지 않은 "부반응"에서 찾는 종래 일본 특허 출원 JP 2006/316025를 인용한다. JP'025 참고문헌은, 점진적으로 증가하는 온도에서 용매의 부재 하에서 조 이소소르바이드를 다회 증류하여, 그리고/또는 적어도 1 회의 그러한 무용매 증류에 이어 이소소르바이드를 열 처리하여, 이소소르바이드 생성물의 1,4-소르비탄 함량을 감소시키는 것을 기재하는데, 이때 각각의 경우에는 이온 교환 수지 및 탄소 흡착으로 처리함으로써 이소소르바이드 생성물을 표백(bleaching)하는 것이 포함되어 있다.

이소소르바이드로부터 에피머화를 통해 이소이다이드를 생성하기 위한 상업적 공정을 실현하는 데 추가로 인식되는 난제는 Le Notre et al.에 의해 그들의 저널 논문에 원래 기재된 바와 같이 고순도 이소소르바이드가 수득되고 에피머화 공정에서 사용될 경우라도, 그럼에도 불구하고, 궁극적으로 원하는 단량체 등급 순도 이소이다이드 생성물을 수득하는 데 있어서 여전히 추가의 어려움을 제기하는 부산물 세트가, 이소만나이드 및 이소소르바이드 에피머와 함께 형성된다는 사실로부터 기인한다. 따라서, WO'950 출원은 Le Notre et al.이 제안한 방법과 관련하여, 예를 들어 수소첨가탈산소화(hydrodeoxygenation)의 결과로서 바람직하지 않은 질량 손실로 이어지는 수율-감소 부반응을 언급하면서, 부반응을 피하면서 이소이다이드를 제조하기 위한 방법이 바람직함을 교시한다. 이들 부반응의 생성물은 비휘발성 수소첨가탈산소화(HDO) 생성물(디올)을 포함하였다.

이소소르바이드로부터 이소이다이드를 제조하기 위한 에피머화-기반 방법에 대한 또 다른 난제는 조 에피머화 생성물 혼합물로부터 이성체 생성물인 이소소르바이드, 이소이다이드 및 이소만나이드의 분리와 관련된다. 이들 이성체의 분리는 일반적으로 분별 증류에 의해 행해져 왔으며; 증류가 어느 정도까지는 효과적이지만, 이들 이소헥사이드는 승온 및 감압에서 비교적 근접한 비점을 가지며, 그 결과 증류 단독에 의해 분리를 수행하는 것에 대하여 비용 및 복잡성이 추가된다.

다수의 이들 난제는 동일 출원인에 의한 2 개의 출원인, 발명의 명칭이 "Isoidide Manufacture and Purification"인 2016년 9월 1일 공개된 WO 2016137833, 및 동일한 발명의 명칭으로 2016년 9월 1일 또한 공개된 WO 2016137835에 의해 대처되어 있다.

전자에서는, 이소이다이드가 이소소르바이드 조성물의 에피머화에 의해 제조될 때(여기서는, 소정의 이소소르바이드 반응 부산물이 남아 있게 두거나 또는 심지어는 이러한 소정의 이소소르바이드 반응 부산물을 함유하는 불순한 이소소르바이드(이하, "불순한 이소소르바이드")로부터 도입되었음), 수소첨가탈산소화 부산물이 형성되었으며, 이것은 휘발성이어서 증발수 제거 동안 이소이다이드 생성물로부터 용이하게 분리된다는 것을 알아내었다. 또한, 후속 에피머화에서, 이러한 에피머화가 더 고도로 정제된 이소소르바이드 공급물에 비하여 이들 덜 순수한 이소소르바이드 공급물에서 수행될 경우, 부산물로의 감소된 손실이 관찰된다. 결과적으로, 이소소르바이드 공급물과 관련하여 정제 요건이 감소되고, 이소이다이드 수율이 개선되고, 이소이다이드의 정제가 용이해진다.

후자의 관련 출원에서는, 덜 순수한 이소소르바이드 공급물로부터 에피머화 후에 수득된 이소이다이드 내의 불순물이, 앞서 기재된 분별 증류 이외의 다른 수단에 의해, 즉 한외여과, 나노여과, 이온 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피, 및 활성탄과의 접촉(소정 구현예에서는 결정화가 후속으로 행해짐) 중 하나 이상에 의해 중합체 등급 이소이다이드로의 정제를 가능하게 하는 그러한 것으로 확인된다. 본질적으로 순수한 이소이다이드의 결정을 달성하였으며, 에피머화 생성물을 증류 온도에 노출시키지 않고서 정제를 수행함으로써, 실질적인 비용 절감이 실현될 수 있고, 에피머화 생성물 내에 포함된 열-민감성 이소헥사이드에 대해 고온의 손상 효과를 면하게 할 수 있다.

이소소르바이드의 에피머화를 통한 이소이다이드의 제조와 관련하여 상당한 진보가 이루어져 있더라도, 그럼에도 불구하고, 한편으로는 또한, Fuertes에서 기재된 복잡한 다단계 접근에 의해서보다 더 간단히 그리고 직접 달성될 수 있다면, 이소소르바이드의 생성이 요구되지 않고서 이소이다이드를 생성할 수 있는 것이 바람직할 것이다. 이소소르바이드가 제조되는 가치있는 공동-생성물(co-product)로 고려될 수 있는 상황에서도, 수소첨가탈산소화 수율 손실이 수반되는 이소소르바이드로부터의 에피머화를 통하는 것 이외에 이소이다이드를 생성할 수 있는 것이 또한 바람직할 것이다.

본 발명의 태양들 중 일부에 대한 기초적인 이해를 제공하기 위하여 본 발명의 간소화된 개요를 하기에 나타낸다. 이 개요는 본 발명에 대한 광범위한 개관은 아니며, 본 발명의 핵심 또는 중대한 요소를 확인하거나 이의 범주를 기술하는 것으로 의도되지 않는다. 이 개요의 유일한 목적은 본 발명의 일부 개념을, 나중에 제공되는 보다 상세한 설명에 대한 도입부로서 간소화된 형태로 제공하는 것이다.

이러한 이해를 바탕으로, 일 태양에서 본 발명은 이소이다이드를 제조하기 위한 화학촉매 공정에 관한 것이며, 본 공정에서는 덱스트로스 공급물을 먼저, 수소의 존재 하에서 그리고 이중 목적 단일 촉매의 추가의 존재 하에서 에피머화와 수소화의 조합에 의해 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물로 전환시키고, 이어서 이디톨(통상 L- 및 D-이디톨 이성체의 혼합물의 형태이며; 따라서, 이하에서 본 방법과 관련하여 사용될 때 "이디톨"은 L- 및 D-이디톨 이성체 둘 모두를 포괄하는 것으로 이해될 것이다)을 통상적으로 완전 탈수하여 이소이다이드를 제공한다.

일반적인 일 구현예에서, 탈수를 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물에 대해 수행하여 이소이다이드를 포함하는 이소헥사이드 생성물 혼합물을 제공하고, 이소이다이드를 그로부터 회수한다.

일반적인 또 다른 구현예에서, 이디톨을 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물로부터 분리하고, 이 이디톨의 적어도 일부분을 탈수하여 이소이다이드 생성물을 제공한다.

본 출원에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 그 문맥에 달리 명백히 나타나 있지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" 및 그의 파생어는 유사하게, 언급된 특징부, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 존재를 지정하지만, 다른 언급되지 않은 특징부, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하지는 않는 개방형 용어인 것으로 의도된다. 이러한 이해는 또한 유사한 의미를 갖는 단어, 예컨대 용어 "함유하는", "갖는" 및 이들의 파생어에도 적용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이루어진" 및 그의 파생어는 언급된 특징부, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 존재를 지정하지만, 다른 언급되지 않은 특징부, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하는 폐쇄형 용어인 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "본질적으로 이루어진"은 언급된 특징부, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계뿐만 아니라, 언급된 특징부, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들의 존재를 지정하고자 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "실질적으로", "약" 및 "대략"과 같은 정도를 나타내는 용어는 최종 결과가 유의하게 변화되지 않도록 하는 (양을 표현하는 정밀도(유효 숫자)에 의해 이해되는 벗어남의 정도를 넘어서) 수식된 용어의 합리적인 양의 벗어남을 의미한다. 정도를 나타내는 이들 용어는 언급된 값으로부터 적어도 + 또는 - 5%의 벗어남을 포함하는 것으로 해석되어야 하되, 단 이러한 벗어남은 수식된 용어의 의미를 무효로 만들지 않도록 한다.

달리 나타내지 않는 한, 이 섹션에서 또는 다른 섹션에서 기재된 임의의 정의 또는 구현예는 그것이 당업자의 이해에 따라 적합할 본 명세서에 기재된 모든 구현예 및 태양에도 적용가능하고자 한다.

이제 도 1을 참조하면, 본 발명의 방법이 일반적인 제1 구현예(10)에서 개략적으로 예시되어 있으며, 여기서는 덱스트로스를 포함하는 공급물(12)이 반응기(14)에 공급되며, 반응기에서는 수소(16)의 존재 하에서 그리고 조합된 에피머화/수소화 촉매의 추가의 존재 하에서 덱스트로스가 헥시톨 혼합물을 포함하는 생성물(18)로 전환되는데, 이때 헥시톨 혼합물은 이디톨이 풍부하고, 이디톨 함량은 헥소스의 수소화에 엄격하게 기인하는 것을 초과하고, 또한 헥시톨의 에피머화에 엄격하게 기인하는 것을 초과한다. "이디톨-풍부 헥시톨 혼합물"은 전형적으로, 이디톨에 대한 선택성 및 그의 수율이 덱스트로스로부터의 중량을 기준으로 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 15%, 더 바람직하게는 적어도 30%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 40%인 것을 특징으로 할 것이다. 또 다른 관점에서, 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물은 전형적으로, 이디톨:다른 헥시톨 질량비가 적어도 1:10, 바람직하게는 적어도 1:5, 더 바람직하게는 적어도 1:3, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 1:2인 것을 특징으로 할 것이다.

본 명세서에 제공된 실시예에서 밝혀지는 바와 같이, 적합한 조합된 에피머화/수소화 촉매는 탄소 상의 황화된 루테늄 및 스폰지 니켈 촉매, 예컨대 영국 런던 소재의 Johnson Matthey에 의해 제조된 것을 포함한다. 유용한 수소 압력은 100℃ 내지 200℃의 온도에서 8.3 MPa, 게이지(1200 psi, 게이지) 내지 17.2 MPa, 게이지(2500 psig)의 범위이지만, 바람직하게는 수소는 11.0 MPa, 게이지(1600 psig) 내지 13.8 MPa, 게이지(2000 psig)의 압력에서 조합된 에피머화/수소화 단계에 공급될 것이고, 반응 온도는 130℃ 내지 180℃일 것이다. 현재까지의 최상의 결과는 12.4 MPa, 게이지(1800 psig) 수소 및 1의 시간당 액체 공간 속도(liquid hourly space velocity)를 사용하여, 170℃의 반응 온도에서 Johnson Matthey의 스폰지 니켈 촉매를 사용한 경우에 관찰되었다.

이어서, 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물(18)을 단계(20)에서 완전 탈수하여 이소헥사이드 혼합물을 포함하는 생성물(22)을 제공한다. 탈수 단계(20)를 달성하기 위한 방법은 잘 알려져 있고, 예를 들어 소르비톨로부터 이소소르바이드를 생성하기 위한 것으로 알려진 방법들 중 임의의 것을 포함할 수 있다.

그러한 한 가지 방법은 WO 2015112389에 기재된 바와 같을 수 있는데, 여기서는 소르비톨 또는 또 다른 헥시톨 또는 헥시톨 배합물이 박막 증발기를 사용하여 진공 하에서 산 촉매의 존재 하에서 연속적으로 탈수되는 것으로 기재되어 있으며, 여기서 "박막 증발기"는 포괄적으로 박막 증발기, 와이핑된 막 증발기(wiped film evaporator), 단경로 증발기, 강하 및 상승 막 증발기(falling and climbing film evaporator), 강하 및 상승 막 플레이트 증발기(falling and climbing film plate evaporator), 및 열이 주로 유체의 한 부분에서 또 다른 한 부분으로 전달되는 연속 벌크 물질(continuous bulk mass)에서 가열되는 것과 반대되는 개념으로서 가열된 표면을 가로질러 또는 그 위로 유체가 이동하는 임의의 유사 장치를 포함하였다. 기재된 방식으로 탈수를 수행하는 것은, 비교적 더 낮은 온도에서 그리고 탈수로부터 생성된 모노- 및 디안하이드로헥시톨에 대해, 이들 재료의 잘 이해된 열 민감성을 고려하면, 감소된 열 이력으로 연속 공정이 수행되게 할 수 있다고 되어 있었다. 다른 방법 또는 접근법이 사용될 수 있는데, 이에는, 예를 들어 연속류식 교반 탱크 반응기(CSTR)가 포함되고, 배치(batch), 세미배치(semibatch) 및 연속 작동 방식이 고려될 수 있다.

통상적으로, 소르비톨 등의 탈수를 위한 공정은 산-촉매된다. 다양한 산 촉매가 헥시톨의 상응하는 이소헥사이드로의 탈수를 달성하는 데 적합한 것으로 문헌에 기재되어 있으며, 이러한 산 촉매에는 하기의 동일 출원인에 의한 특허 및 특허를 위한 출원에 기재된 촉매가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: Binder et al.에게 허여된 US 9,090,759, "Process For Making Sugar And/Or Sugar Alcohol Dehydration Products"에 기재된 소정의 난용성 치환된 설폰산 촉매; Stensrud et al.에게 허여된 WO 2014/137619에 기재된 내수성 금속 트리플레이트 촉매; WO 2015156839에 기재된 바와 같은 포스폰산; 및 WO 2015156846에 기재된 바와 같은, 용액 중에 적어도, pKa가 0 이하인 강한 브뢴스테드 산 또는 루이스 산, 또는 강한 브뢴스테드 산 및 루이스 산 두 종류 모두와 조합된, pKa가 약 1.0 내지 1.5인 환원성 브뢴스테드 산을 함유하는 혼합-산 촉매 반응 혼합물. 바람직하게는, 산 해리 상수의 음의 밑이 10인 로그(통상적으로, pKa로 표현됨)가 약 -1.5 미만이 되도록 하는 산 해리 상수 Ka를 갖는 강한 브뢴스테드 산 촉매가 사용되며, 그러한 산은 (본 발명자들의 시험에 의해) 최단 시간프레임 내에서 소르비톨의 이소소르바이드로의 탈수에 대해 최대 전환율, 수율 및 점유율(accountability)을 제공한다. pKa가 -1.5 미만인 강한 브뢴스테드 산 촉매의 예는 황산, 예를 들어 수용액 형태로 0.3 내지 3.0 mol%의 황산, 바람직하게는 0.75 내지 2.0 mol%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol%의 황산이며, 이는 110℃ 내지 200℃, 바람직하게는 125℃ 내지 175℃, 더욱 더 바람직하게는 130℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 10분 내지 180분, 바람직하게는 30분 내지 120분, 더 바람직하게는 60분 내지 90분 동안 사용될 것이다.

탈수 단계(20) 후에, 이어서, 이소헥사이드 혼합물(22)은 단계(24)에서, 적어도, 주로 그리고 바람직하게는 혼합물(22) 내의 이소헥사이드로부터의 모든 이소소르바이드로 실질적으로 전부 구성된 제1 분획(26), 주로 그리고 바람직하게는 혼합물(22) 내의 이소헥사이드로부터의 모든 이소만나이드로 실질적으로 전부 구성된 제2 분획(28), 및 주로 그리고 바람직하게는 혼합물(22) 내의 이소헥사이드로부터의 모든 이소이다이드로 실질적으로 전부 구성된 제3 분획(30)으로 분리되도록 추가로 가공된다. 이소소르바이드, 이소만나이드 및 이소이다이드가 단계(24)에서 분획화되는 효율에 따라, 바람직하게는 각각 이소소르바이드, 이소만나이드 및 이소이다이드 분획(26, 28, 30)은 주어진 분획에서 수집하기를 원하는 이소헥사이드 이외의 다른 이소헥사이드를 중량 기준으로 1000 ppm(중량 기준) 미만, 더 바람직하게는 500 ppm 미만, 더욱 더 바람직하게는 100 ppm 미만으로 함유한다.

일 구현예에서 단계(24)에서의 추가의 가공은 중합체-등급 순도를 달성하도록 지시될 수 있는 바와 같은 임의의 추가의 정제에 그리고 소정의 중간체 용도에 적합한 분획들(26, 28, 30)을 궁극적으로 생성하기 위하여, WO 2014070371, "Improved Method of Making Internal Dehydration Products of Sugar Alcohols"에 상세히 기재된 바와 같은 다수의 기법의 적용을 포함한다.

초기에, 달리 강산 조건에 대한 과다노출을 통해 겪을 수 있는 바와 같은 그러한 분해 손실에 대해 보호하기 위하여 중화시킨 후에, 침전되어 후속 이온 교환 및/또는 이온 배제 수지를 부착오염(foul)시킬 수 있는 생성물 혼합물(22) 내의 더 높은 분자량의 올리고머 또는 중합체 불순물을 감소시키기 위하여, 나노여과 또는 한외여과가 이 구현예에 따라 혼합물(22)에 대해 수행될 수 있다. 분자량 컷-오프 (cut-off)가 1,000 내지 10,000인 막이 이 목적에 유용할 것이다. 본 발명자들의 특정 조건 하에서 시험하여 유용한 것으로 확인된 막의 예에는 GE Power™ 및 Water GE™-시리즈, 및 PW™-시리즈 폴리에테르설폰 한외여과막, Sepro™ PES5, PES10 폴리에테르설폰, 및 PVDF4™ 폴리비닐리덴 플루오라이드 한외여과막이 포함된다.

일 구현예에서, 나노여과 또는 한외여과 단계 후에, 적어도 하나의 강산 양이온 교환 수지를 사용하는 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피를 통해, 여과된 혼합물로부터 이온종을 제거하기 위하여 이온 배제 단계가 사용된다. 바람직한 수지는 부피 중위 직경이 290 내지 317 ㎛(여기서, 입자 크기 범위의 80% 초과는 280 내지 343 ㎛이고, 입자 크기 범위의 60% 초과는 294 내지 392 ㎛임)인 크로마토그래피 등급의 겔 유형 수지이며, 이는 12% 미만, 더 바람직하게는 8% 미만, 이상적으로는 6% 미만의 가교결합 밀도를 특징으로 하고, 여과된 이소헥사이드 혼합물에 존재하는 최고 농도 양이온에 상응하는 양이온 형태이다. 이온 배제 단계는 배치식, 세미배치 또는 연속 방식으로 수행될 수 있고, 고정상 배열 또는 연속 시뮬레이션된 이동상 시스템을 통해 수행될 수 있다.

특정 구현예에서, 이온 배제 단계 후에는 추가의 이온 불순물을 제거하기 위하여 이온 교환 단계가 행해지는데, 이온 교환 단계는, 바람직하게는, 수소 형태의 하나의 고도로 가교결합된 강산 양이온 교환 수지 및 하이드록사이드 형태의 하나의 매크로다공성의 고도로 가교결합된 강염기 음이온 교환 수지를 적어도 포함하는 고정상 배열의 사용을 통해 이루어진다. 이온 배제 단계에 사용된 재료와 마찬가지로, 특정 예가 이하에 후술되어 있지만, 지시된 유형의 다양한 수지가 구매가능하고, 당업자에게 알려져 있으며, 혼합물(22)로부터 상기에 열거된 유형의 추가의 불순물을 제거하기 위하여 이온 교환 단계에서 효과적으로 적절한 수지를 선택하고 사용하는 것은 그러한 이온 교환 수지를 사용하는 당업자의 능력 내에 충분히 있을 것이다.

탄소상(carbon bed) 또는 수지상(resin bed) 흡착 단계가 일 구현예에서 사용될 수 있는데, 이는 주로 남아 있을 수 있는 추가의 비이온성 올리고머 및 중합체 불순물 및/또는 유색체(color body)를 제거하기 위한 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 활성탄을 갖는 고정상 배열이 사용된다. 적합한 활성탄에는 Norit™ SA2, 이탄 유래 스팀 활성탄; Calgon CPG™-LF, 석탄 유래 저 산 가용성 철 함량 과립형 활성탄; Calgon CAL™, 석탄-기반 과립형 활성탄; Nuchar™ SN, 화학적으로 활성화된 목재-기반 분말형 활성탄; Norit™ RO 0.8, 고표면적 펠릿화된 활성탄; Nuchar™ WV -B 저밀도, 고표면적 과립형 활성탄; Calgon PCB™, 코코넛 껍질 유래 활성탄; Calgon BL™, 분말형의 재집괴화된 석탄-기반 활성탄, Nuchar™ RGC, 고 활성, 저 회분, 저 가용성 철 과립형 활성탄; 및 Nuchar™ SA-20, 화학적으로 활성화된 목재-기반 분말형 활성탄을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 흡착 수지는 매크로다공성 스티렌-디비닐벤젠 유형 수지, 예를 들어 Dowex Optipore™ L493 및 Dowex Optipore SD-2™ 수지를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

한외여과, 나노여과, 이온 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피, 및/또는 활성탄과의 접촉 중 하나 이상을 거치기 전에, 동안에, 또는 후에 어떠한 시점에서, 혼합물(22)의 물 함량은, 예컨대 증발 또는 물의 첨가에 의해 조정될 수 있다.

이어서, WO 2014070371에 기재된 바와 같이, 혼합물(22)은 증류, 용매 재결정화, 용융 결정화, 및 용매 세척 및 여과 중 하나 이상에 의해 분획들(26, 28, 30)로 분할될 수 있다. 바람직하게는, 단순 증류가 사용되며, 이는 특히 박막 증발기의 사용을 통해 행해진다. 마찬가지로, 하나 이상의 산화방지제가 WO 2014070370에 기재된 바와 같이 증류 전에 혼합물(22)에 첨가된다.

대안적인 구현예에서, 단계(24)에서의 분획들(26, 28, 30)의 분리는, 예를 들어 WO 2016137835의 실시예에서 입증된 바와 같이, Ca²⁺ 양이온 형태의 강산 양이온 교환 수지를 사용하여 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피에 의해, 또는 WO 2016137835에서 종래 기술 접근법과 관련하여 간략하게 요약된 바와 같이 패킹된 컬럼 증류 또는 다른 대안적인 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다.

이러한 방식으로 가공된 제1 이소소르바이드 분획(26)은 바람직하게는 소정의 응용에서 그대로 (스트림 또는 유동(32)으로 표시된 바와 같이) 직접 사용될 품질을 적어도 가질 것이거나, 다른 구현예에서는 소정의 중합체를 제조하는 데 요구될 수 있는 바와 같은 더 높은 순도 및/또는 더 많은 색 안정한 재료를 제공하도록 적절한 경우 추가로 가공 또는 정제될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 수소화, 증류 및/또는 산화방지 첨가제가 WO 2014070369, "Hydrogenation of Isohexide Products for Improved Color"에 기재된 바와 같이, 그리고/또는 WO 2014070370, "Additives for Improved Isohexide Products"에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 조 이소소르바이드를 정제하는 다른 방법이 알려져 있고 다른 구현예에서 사용될 수 있는데, 예를 들어 Dalziel et al.에게 허여된 WO 200239957에 기재된 크로마토그래피 및 결정화 기법의 조합이 있다.

또 다른 구현예에서, 제1 이소소르바이드 분획(26)의 적어도 일부분(32a)이 에피머화 단계(34)에서 에피머화에 의해 그로부터 추가의 이소이다이드를 생성하기 위하여 전환될 수 있다. 일 구현예에서, 발명의 명칭이 "Method of Making Isoidide"인 2012년 2월 20일자로 출원된 WO 2013125,950에 기재된 유형의 방법이 사용될 수 있는데, 여기서는 7 초과의 출발 pH에서 지지체, 특히 탄소 지지체 상의 루테늄을 포함하는 촉매의 영향 하에서 수소의 존재 하에서 이소소르바이드의 수용액에 에피머화를 거친다.

또 다른 구현예에서는, 문헌[Wright and Brandner, J. Org. Chem., 1964, 29 (10), pp 2979-2982]에 교시된 바와 같은 에피머화 공정이 사용될 수 있는데, 이 공정은 비교적 가혹한 조건에서, 예컨대 150 기압의 압력에서 220℃ 내지 240℃의 온도에서, 특히 규조토 상에 지지된 니켈을 사용하는 Ni 촉매작용을 사용한다. 유사한 개시내용이 미국 특허 번호 3,023,223에서 확인될 것이다.

또 다른 구현예에서는, WO 2016137833에 기재된 바와 같은 에피머화 공정이 제1 이소소르바이드 분획(26)의 순도에 따라 사용될 수 있다. 이에 관하여, 측정가능한 소르비탄을 함유하는 불순한 이소소르바이드 조성물을 에피머화함으로써, 소르비탄을 거의 내지 전혀 함유하지 않는(효과적으로는 검출 불가능한 양을 의미함) 더 고도로 정제된 이소소르바이드 분획(26)에 비하여 감소된 수소첨가탈산소화 수율 손실이 가능해지는 것으로 확인되었다. 결과적으로, 이소소르바이드 분획(26)의 실질적인 비율이 이소이다이드를 제조하기 위한 부분(32a)에 적용될 수 있는 것으로 예상되는 경우, 분리 단계(24)에서 약간의 절감을 실현하는 것이 가능할 수 있다. 분획(26) 내의 출발 이소소르바이드의 중량%(wt%)로 표현되는 수소첨가탈산소화 수율 손실은 22 중량% 이하, 21 중량% 이하, 20 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.1% 이하일 수 있다.

이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 소르비탄은 에피머화 반응기 내에서 분해되어 원하는 이소이다이드의 비점보다 낮은 비점을 갖는 화합물들을 형성하는 것으로 여겨진다. 이들은 수소첨가탈산소화(HDO) 생성물을 포함하며; HDO 생성물은 이소헥사이드에 비하여 낮은 비점을 갖는 직쇄 지방족 알코올의 혼합물로서 특징지어졌다(휘발성 물질: 프로판올, 부탄올, 헥산올, 알칸; 비휘발성 물질: 프로판디올, 부탄디올, 헥산디올, 푸란올; (문헌[LeNotre et al., ChemSusChem 6, 693-700 2013]에 대한 지원 정보 http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/cssc.201200714/asset/supinfo/cssc_201200714_sm_miscellaneous_information.pdf?v=1&s=89d9ec835660174ab84c20ed377959f2d1e0a55c, 2014년 11월 19일에 접속)).

WO 2016137833에서 고려되는 불순한 이소소르바이드 공급원료는 이소헥사이드 함량 대 소르비탄 함량(단위: 중량%)의 비가 1:200 범위임을 특징으로 하고, 이때 이 범위는 종점 및 전체 범위, 즉 50% 이소헥사이드/50% 소르비탄 내지 99.5% 이소헥사이드/0.5% 소르비탄의 범위(여기서, 조성물 내의 이소헥사이드 및 소르비탄의 함량(단위: 중량%)은 100%로 정규화됨)를 포함한다.

추가로, 불순한 이소소르바이드 분획(26)의 에피머화에서 생성된 HDO 화합물은 원하는 이소이다이드의 비점보다 낮은 비점을 갖는 것으로 확인되었으며, 이에 따라 단순 증발에 의해 용이하게 제거되었다. 특정 구현예에서, 남아 있는 이소이다이드는 WO 2016137833에서 설명되고 예시된 방식으로 중합체-등급 순도 이소이다이드 생성물(38)로 정제될 수 있는데, 여기서는 Ca²⁺ 양이온 형태의 강산성 양이온 교환 수지를 사용하는 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피(도 1의 개략적인 공정에서 단계(35)로 표시됨)와 1단계의 물에 의한 선택적 재결정화 및 그로부터 회수된 결정의 1 회의 마무리 물 세척(재결정화 및 최종 물 세척은 도 1의 단계(36)로 표시됨)의 조합은 100% 이소이다이드를 함유하는 결정을 산출하였다(Ex. 10).

분리 단계(24)로부터의 세 번째의 이소이다이드 분율(30)은 유사하게, Ca²⁺ 양이온 형태의 강산성 양이온 교환 수지를 사용하는 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피와 1단계의 물에 의한 선택적 재결정화와 1 회의 마무리 물 세척의 조합에 의해 정제 단계(40)에서 정제되어, 이소이다이드 순도가 적어도 99.5% 순도, 바람직하게는 적어도 99.7% 순도, 더 바람직하게는 적어도 99.8% 순도, 가장 바람직하게는 적어도 99.9% 순도인 중합체 등급 이소이다이드 생성물(42)을 산출할 수 있다.

이제 도 2를 참조하면, 본 발명의 대안적인 일반적 구현예가 개략적으로 예시되어 있으며, 여기서는 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물을 생성하고, 분리를 착수하거나 일련의 분리를 착수하여, 헥시톨 혼합물로부터 이디톨을 분리시킨 후, 그것을 탈수하여 이소이다이드 생성물을 생성한다. 더 상세하게는, 예시적인 구현예(44)가 제공되며, 여기서는 도 1의 구현예에서와 같이, 덱스트로스를 포함하는 공급물(12)이 먼저 반응기(14)에 공급되며, 반응기에서는 수소(16)의 존재 하에서 그리고 조합된 에피머화/수소화 촉매의 추가의 존재 하에서 덱스트로스가 헥시톨 혼합물을 포함하는 생성물(18)로 전환되는데, 이때 헥시톨 혼합물은 이디톨이 풍부하고, 이디톨 함량은 헥소스의 수소화에 엄격하게 기인하는 것을 초과하고, 또한 헥시톨의 에피머화에 엄격하게 기인하는 것을 초과한다.

그러나, 도 2의 예시적인 구현예(44)에서는, 도 1에서와 같이 혼합물(18)을 탈수하고, 이어서 생성된 이소헥사이드 혼합물로부터 이소이다이드를 회수 및 정제하고자 하는 대신에, 헥시톨 혼합물(18)에 대해 분리 단계(46)를 수행하여, 주로 그리고 바람직하게는 혼합물(18) 내의 헥시톨로부터의 모든 소르비톨로 실질적으로 전부 구성된 제1 분획(48), 주로 그리고 바람직하게는 혼합물(18) 내의 헥시톨로부터의 모든 만니톨로 실질적으로 전부 구성된 제2 분획(50), 및 주로 그리고 바람직하게는 혼합물(18) 내의 헥시톨로부터의 모든 이디톨로 실질적으로 전부 구성된 제3 분획(30)을 제공한다. 소르비톨, 만니톨 및 이디톨이 단계(46)에서 분획화되는 효율에 따라, 바람직하게는 각각 소르비톨, 만니톨 및 이디톨 분획(48, 50, 52)은 주어진 분획에서 수집하기를 원하는 헥시톨 이외의 다른 헥시톨을 중량 기준으로 5.0 중량% 미만, 더 바람직하게는 2.0 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.5 중량% 미만으로 함유한다.

일 구현예에서, 단계(46)에서 혼합물(18) 내의 소르비톨, 만니톨 및 이디톨의 서로간의 분리는 크로마토그래피에 의해 달성될 것이다. 이에 관하여, 문헌[Angyal, "Chromatography on Cation Columns: a Much-Neglected Method of Separation", Aust. J. Chem. 2002, vol. 55, pp. 79-81 (2002)]은 식품 산업에서 프룩토스-풍부 시럽을 생성하는 데 광범위하게 사용되는 Ca²⁺ 형태의 양이온 교환 컬럼이 또한 모든 헥시톨을 서로 분리하는 데 효과적이라고 보고하고 있으며, 특히 에피머화로부터의 더 드문 소량의 생성물을 회수하는 데 있어서의 그러한 컬럼의 사용을 제시하고 있다. 따라서, Ca²⁺ 형태의 컬럼은 그러한 분리를 수행할 수 있는 것으로 지시되어 있지만, 이전 1989년 연구에서 중간 란탄족 양이온, 특히 Eu, Sm 및 Nd가 Ca보다 폴리올과 훨씬 더 강한 복합체를 형성한다는 것을 발견하였다(Nd가 이들 3 개 중 최저 비용이기 때문에 바람직함)고 언급한 후에, Angyal은 Nd²⁺ 형태의 강산 양이온 교환 수지를 사용한 D-만니톨, D-글루시톨(소르비톨) 및 D-이디톨의 분리의 예를 제공한다. 더 상세하게는, 이들 각각의 0.5 g 샘플을 Nd²⁺ 형태의 Dowex^® 50W-X4 강산 양이온 수지의 14.0 x 2.2 cm 컬럼에 공급하였으며, 이때 물을 용리제로서 50 mL/hr로 공급하였고, 10 mL의 분획들을 수집하였다. 만니톨이 최초로 60 내지 90 mL의 용리제 중에서 나타난 후, 100 내지 130 mL의 용리제 중에서 글루시톨/소르비톨이, 그리고 이어서 이디톨이 120 내지 210 mL의 용리제 중에서 나타났다. 글루시톨/소르비톨과 이디톨 사이에 약간의 중첩이 있었기 때문에, 약간 더 긴 컬럼이 필요에 따라 완전한 분리를 제공하는 것으로 관찰되었다.

유사하게, 문헌[Petrus et al., "Chromatographic Separation of Alditols on a Cation-Exchange Resin in the Lanthanum Form", Chem. Zvesti, vol. 34, no. 4, pp. 530-536 (1980)]은 란탄 형태의 강산 양이온 교환 수지(Dowex^® 50W X8, 200/400 메쉬)와 함께, 용리제로서 물을 사용하여, 혼합물 내의 다수의 다른 알디톨 중에서 D-만니톨, D-글루시톨 및 L-이디톨을 성공적으로 분리하는 것을 보고한다. 결과는 또한 Ca²⁺ 형태 수지에 대하여, 이 재료의 컬럼이 분리를 달성하는 데 적합할 것임을 나타내는 것으로 제공되지만, 란탄 형태가 더 효과적일 것이라고 보고되었다.

다른 구현예에서, 단계(46)에서의 분리는 결정화 방법을 통해 또는 크로마토그래피와 결정화 기법의 조합에 의해 달성될 수 있다. 이에 관하여, 소르비톨 및 만니톨과 이디톨의 혼합물에 대한 응용에 맞게 조정될 수 있는, 만니톨과 소르비톨의 분리에 대한 다수의 잘 알려진 그리고 산업적으로 실시되는 방법이 있으며; 그러한 방법은, 예를 들어 Konetzke et al.에게 허여된 DE 10063973A1(2002) 및 Melaja et al.에게 허여된 US 3,864,406(1975)에 기재된 바와 같이 잘 알려져 있고, 후자는 단회 결정화 단계를 통해 이들의 혼합물의 수용액으로부터 순수한 만니톨 및 순수한 소르비톨을 수득할 수 있는 능력을 기재하고 있다. 그러나, 바람직하게는, 단계(46)에서의 분리는 크로마토그래피, 특히 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피를 사용하여 수행될 것이다.

제1 소르비톨 분획(48)은, 스트림(54)에 의해 제시된 바와 같이, 예를 들어 덱스트로스의 수소화에 의해 생성된 바와 같은 소르비톨에 대한 최종 용도 및 확립된 응용에 직접 사용될 수 있다. 대안적으로, 일 구현예에서, 적어도 일부분(54a)이 단계(56)에서 탈수되어 이소소르바이드를 제공할 수 있으며, 이소소르바이드는 다시 도 2에서 개략적으로 제시된, 즉, 전술된 바와 같은 방식으로 이소이다이드를 제조하기 위한; 적절한 경우에 중합체 응용 및 다른 고순도 응용을 위하여 정제되기 위한; 또는 이소이다이드를 제조하는 데 그리고 방금 언급된 중합체 응용 및 다른 고순도 응용을 위하여 사용하기 위한 소정 구현예에 사용될 수 있다.

따라서, 분획(48)에 대해 수행된 탈수(56)로부터의 이소소르바이드의 적어도 일부분(56a)은 단계(58)에서 에피머화를 거칠 수 있으며, 단계(60)에서 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피에 의해 그리고 단계(62)에서 결정화에 의해 정제하여(이들 모두는 실질적으로 도 1의 단계(34, 35 및 36)를 참조하여 전술된 바와 같음), 순도가 적어도 99.5%, 더 바람직하게는 적어도 99.7%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99.8% 그리고 가장 바람직하게는 적어도 99.9%인, 바람직하게는 중합체 응용에 적합한, 정제된 이소이다이드 생성물(62)을 제공할 수 있다.

또 다른 선택사항으로, 탈수 단계(56)로부터의 이소소르바이드의 적어도 일부분(56b)은 도 1의 단계(24)와 관련하여 PCT 공보의 단락 [0037] 내지 [0043]에 전술된 방식으로 가공될 수 있고, PCT 공보의 단락 [0044]에 기재된 바와 같이, 선택적으로 소정의 용도에 대해 적절한 경우 추가로 가공 또는 정제될 수 있다. PCT 공보의 단락 [0037] 내지 [0043]에 따른 일부분(56b)의 가공, 및 PCT 공보의 단락 [0044]에 따른 선택적인 추가의 가공은 둘 모두 도 2에서 단계(64)로 표시되는 것으로 이해되고, 스트림(66)으로 상업적으로 적합한 완제품 이소소르바이드를 제공한다. 조 이소소르바이드를 정제하는 다른 방법이 알려져 있고 다른 구현예에서 일부분(56b)을 추가로 정제하기 위하여 사용될 수 있는데, 예를 들어 상기에 언급된 Dalziel et al.에게 허여된 WO 2002/39957에 기재된 크로마토그래피 및 결정화 기법의 조합이 있다.

이제 이디톨 분획(52)을 살펴보면, 일 구현예에서, 이디톨의 적어도 일부분(52a)이 감미료로서 또는 다른 생성물의 제조 시에 합성 중간체로서 사용될 수 있으며, 이는 Fuertes et al.에게 허여된 US 7,674,381에서 제시된 바와 같다. 나머지 부분(52b)은 단계(68)에서 소르비톨로부터 이소소르바이드를 형성하는 데 유용한 것으로 확인된 것들과 유사한 방법에 의해 통상적으로 탈수될 수 있고, 이어서 이소이다이드가 주어진 응용 또는 최종 용도를 위하여 필요에 따라 단계(70)에서 정제되어 상업적으로 적합한 완제품 이소이다이드(72)를 제공할 수 있다. 이소이다이드를 정제하는 방법은 상기 언급된 WO 2016137833에 기재되어 있지만(여기서는, Ca²⁺양이온 형태의 강산성 양이온 교환 수지를 사용하는 시뮬레이션된 이동상 크로마토그래피와 1단계의 물에 의한 선택적 재결정화 및 회수된 결정의 1 회의 마무리 물 세척의 조합), 이소소르바이드의 정제를 위해 개발된 것들과 역시 유사한 다른 방법이 도 2에서의 단계(70) 및 도 1에서의 단계(40) 둘 모두에 사용될 수 있다. 그러한 대안적인 공정의 예는 Uppara et al.에게 허여된 WO 2014199399 및 거기에 인용된 다양한 배경 참고문헌에서 찾아볼 수 있는데, Uppara et al.에 의해 청구된 방법의 경우, 탈수 단계(본 발명의 방법에서는 68)로부터의 생성물을 적합한 디올 중에 분산시키고, 이어서 흡착 보조제에 의해 유색 분순물을 흡착시킴으로써 이것이 제거된다.

도 1은 상기에 요약된(그리고 이소소르바이드 공동-생성물 및/또는 이소소르바이드 공동-생성물의 적어도 일부분으로부터 에피머화를 통해 추가 이소이다이드를 생성하는 것과 관련하여 몇몇 선택적인 추가 단계를 포함하는) 제1 일반적인 구현예에 따른 본 발명의 방법의 개략도로서, 여기서는 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물을 생성하고, 이어서 탈수하여 이소이다이드를 포함하는 이소헥사이드 혼합물을 제공하고, 이소헥사이드 혼합물에 대해 분리를 착수하거나 일련의 분리를 착수하고, 적어도, 이소헥사이드 혼합물로부터 회수된 이소이다이드를 추가로 정제한다.
도 2는 대안적인 일반적 구현예에 따른 본 발명의 방법의 개략도로서, 여기서는 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물을 생성하고, 분리를 착수하거나 일련의 분리를 착수하여, 헥시톨 혼합물로부터 이디톨을 분리시키고, 그것을 후속으로 탈수하여 이소이다이드를 제공한다. 도 1에서와 마찬가지로, 다양한 공동-생성물에 대한 선택사항이 또한 이 개략도에 포함되어 있으며, 이하에서 설명될 것이다.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다:

실시예 1. 촉매의 총 중량을 기준으로 2%의 루테늄을 포함하는 탄소 상의 루테늄 촉매를 30 cm³ 고정상 반응기 내로 로딩하고, 이후에 수소를, 20% 덱스트로스 및 나머지 물로 구성된 액체 공급물과 함께, 0.4 리터/분의 속도로 11.0 MPa, 게이지(1600 파운드/제곱인치, 게이지)에서 반응기에 공급하였다. 반응기 온도는 130℃이고, 시간당 액체 공간 속도는 1 hr^-1이었다.

이 공정을 2 주 기간에 걸쳐 연속적으로 실시하였으며, 이때 생성물 샘플을 그 시간프레임 이내에 연속 수일에 걸쳐 채취하였다. 모든 양은 총 중량을 기준으로 한 %로 기록되어 있다.

생성물	만니톨/아라비톨	둘시톨/자일리톨	소르비톨	이디톨
	%	%	%	%
Ru/C	5.986	1.382	15.785	4.91

비교예 2 내지 비교예 4. 구매가능한 라니 니켈 촉매를 30 cm³ 고정상 반응기 내로 로딩하고, 이후에 수소를, 33 내지 35% 덱스트로스 및 나머지 물로 구성된 액체 공급물과 함께, 비교예 2 및 비교예 3의 경우 0.4 리터/분 또는 비교예 4의 경우 0.6 리터/분의 속도로 11.0 MPa, 게이지(1600 파운드/제곱인치, 게이지)에서 반응기에 공급하였다. 반응기 온도는 113℃이었으며, 비교예 2 내지 비교예 4 각각에서 상이한 시간당 액체 공간 속도를 사용하였다.

이 공정을 2 주 기간에 걸쳐 연속적으로 실시하였으며, 이때 생성물 샘플을 그 시간프레임 이내에 연속 수일에 걸쳐 채취하였다. 모든 양은 생성물 혼합물의 총 중량을 기준으로 한 %로서 기록되어 있으며, 생성물 혼합물의 나머지는 물이다.

샘플 ID	LHSV	가스 유량	글루코스	만니톨	소르비톨	이디톨	말티톨	글루콘산	PG	EG	글리세롤
		L/min	%	%	%	%	%	%	ppm	ppm	ppm
라니	2	0.6	5.9	0.35	28.02	0.00	0.04	0.26	7.7	20.78
라니	1	0.4	1.73	0.64	31.66	0.00	0.03	0.13	12.60	39.73	71.06
라니	0.6	0.4	0.69	0.58	34.31	0.05	0.21	0.06	10.34	22.78	48.58

실시예 5. 촉매의 총 중량을 기준으로 2%의 루테늄 및 1%의 황을 포함하는 탄소 상의 황화된 루테늄 촉매를 30 cm³ 고정상 반응기 내로 로딩하고, 이후에 수소를, 25% 덱스트로스 및 나머지 물로 구성된 액체 공급물과 함께, 0.4 리터/분의 속도로 12.4 MPa, 게이지(1800 파운드/제곱인치, 게이지)에서 반응기에 공급하였다. 반응기 온도는 170℃이고, 시간당 액체 공간 속도는 0.7 hr^-1이었다.

이 공정을 2 주 기간에 걸쳐 연속적으로 실시하였으며, 이때 생성물 샘플을 그 시간프레임 이내에 연속 수일에 걸쳐 채취하였다. 모든 양은 총 중량을 기준으로 한 %로서 기록되어 있으며, 나머지는 물이다.

샘플 ID	에리트리톨	자일리톨	아라비톨	만니톨	소르비톨	이디톨
	%	%	%	%	%	%
RuS/C	0.43	1.26	2.03	4.21	10.44	7.29

실시예 6 내지 실시예 9. 스폰지 니켈 촉매를 30 cm³ 고정상 반응기 내로 로딩하고, 이후에 수소를, 덱스트로스, 소르비톨/덱스트로스 혼합물, 프룩토스 또는 만니톨 및 나머지 물로 구성된 액체 공급물과 함께, 0.4 리터/분의 속도로 12.4 MPa, 게이지(1800 파운드/제곱인치, 게이지)에서 반응기에 공급하였다. 반응기 온도는 150℃이고, 시간당 액체 공간 속도는 1 hr^-1이었다.

공급물	만니톨	소르비톨	둘시톨	이디톨
20% 덱스트로스	4.07	10.39	0.82	3.12
20% 프룩토스	7.76	9.27	0	2.00
20% 덱스트로스 /20% 소르비톨	5.86	28.18	0	4.99
14% 만니톨	7.20	4.74	0.61	1.36

Claims

덱스트로스를 포함한 공급물을 제공하는 단계;
수소를 제공하는 단계;
촉매를 제공하는 단계;
덱스트로스-함유 공급물을 촉매 및 수소와 접촉시키고, 촉매의 존재 하에서 공급물과 수소의 반응을 통해 덱스트로스-함유 공급물로부터 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물을 생성하는 단계;
이디톨-풍부 헥시톨 혼합물을 탈수하여 이소이다이드를 포함하는 이소헥사이드 생성물 혼합물을 제공하는 단계; 및
이소헥사이드 생성물 혼합물로부터 이소이다이드를 회수하는 단계를 포함하는, 이소이다이드의 제조 방법으로서,
촉매는 탄소 상의 황화된 루테늄 촉매 또는 스폰지 니켈 촉매이며,
수소는 11.0 내지 13.8 MPa, 게이지에서 제공되고, 공급물은 130℃ 내지 180℃의 온도에서 수소와 반응하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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제1항에 있어서, 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물 내의 이디톨 대 다른 헥시톨의 질량비는 적어도 1:10인, 방법.
제5항에 있어서, 질량비는 적어도 1:5인, 방법.
제6항에 있어서, 질량비는 적어도 1:3인, 방법.
제7항에 있어서, 질량비는 적어도 1:2인, 방법.
제1항에 있어서, 이소소르바이드를 이소헥사이드 생성물 혼합물로부터 회수하고, 회수된 이소소르바이드의 적어도 일부분을 에피머화하여 추가 이소이다이드를 생성하는 것인, 방법.
덱스트로스를 포함한 공급물을 제공하는 단계;
수소를 제공하는 단계;
촉매를 제공하는 단계;
덱스트로스-함유 공급물을 촉매 및 수소와 접촉시키고, 촉매의 존재 하에서 공급물과 수소의 반응을 통해 덱스트로스-함유 공급물로부터 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물을 생성하는 단계;
이디톨-풍부 헥시톨 혼합물로부터 이디톨을 회수하는 단계; 및
회수된 이디톨을 탈수하여 이소이다이드를 생성하는 단계를 포함하는 이소이다이드의 제조 방법으로서,
촉매는 탄소 상의 황화된 루테늄 촉매 또는 스폰지 니켈 촉매이며,
수소는 11.0 내지 13.8 MPa, 게이지에서 제공되고, 공급물은 130℃ 내지 180℃의 온도에서 수소와 반응하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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제10항에 있어서, 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물 내의 이디톨 대 다른 헥시톨의 질량비는 적어도 1:10인, 방법.
제14항에 있어서, 질량비는 적어도 1:5인, 방법.
제15항에 있어서, 질량비는 적어도 1:3인, 방법.
제16항에 있어서, 질량비는 적어도 1:2인, 방법.
제10항에 있어서, 소르비톨이 이디톨-풍부 헥시톨 혼합물로부터 회수되는 것인, 방법.
제18항에 있어서, 회수된 소르비톨의 적어도 일부분을 탈수하여 이소소르바이드를 제공하는 것인, 방법.
제19항에 있어서, 이소소르바이드를 추가의 정제 없이 직접 에피머화하여 추가 이소이다이드를 제공하는 것인, 방법.