KR102055310B1

KR102055310B1 - 혼돈파 센서를 이용한 항생제 적합성 검사 장치

Info

Publication number: KR102055310B1
Application number: KR1020190029902A
Authority: KR
Inventors: 김영덕
Original assignee: 주식회사 더웨이브톡
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2019-12-13
Also published as: KR20190032320A

Abstract

본 발명의 일 실시예는 시료를 수용하는 시료 배치부, 상기 시료 배치부 내의 상기 시료에 소정의 항생제를 투여하는 항생제 적용부, 상기 시료 배치부 내의 상기 시료를 향하여 파동을 조사하는 파동원, 상기 조사된 파동이 상기 시료에 의해 다중 산란(multiple scattering)되어 발생된 레이저 스펙클(laser speckle)을, 사전에 설정된 시점마다 검출하는 하나 이상의 검출부 및 상기 검출된 레이저 스펙클을 이용하여 상기 검출된 레이저 스펙클의 시간 상관관계(temporal correlation)를 획득하고, 상기 획득된 시간 상관관계에 기초하여 상기 시료에 상기 항생제가 투여되기 전 또는 후의 상기 시료 내의 미생물 존재여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하고, 상기 추정된 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 변화에 따라 상기 항생제의 적합성을 실시간(real-time)으로 판단하는 제어부를 포함하는 항생제 적합성 검사 장치를 제공한다.

Description

혼돈파 센서를 이용한 항생제 적합성 검사 장치{Antibiotics Suitability Test Apparatus With Chaotic Sensor}

본 발명의 실시예들은 혼돈파 센서를 이용한 항생제 적합성 검사 장치에 대한 것이다.

항생제란 미생물이 다른 미생물의 성장을 저해하기 위해 만든 천연물질이다. 즉 세균이 자신의 전성기를 지나면서 노화가 찾아와 약화되기 시작했을 때 다른 세균으로부터 자신을 보호하기 위해서 세균 자신이 직접 만든 독성물질인 것이다. 한편, 항생제 내성이란 세균이 항생제로부터 스스로를 방어하기 위해 만들어진 자체 방어능력으로, 세균은 유전자 변이를 통하여 다음에 그 항생제를 또 만났을 때 견뎌낼 수 있는 기전을 발전시킨다.

최근 들어, 항생제의 오남용으로 인하여, 항생제 내성이 높아져 강력한 항생제에도 죽지 않는 슈퍼 박테리아가 출현하고 있다. 이러한 항생제 오남용을 줄이기 위해서는 감염된 체내 병원균에 적합한 항생제를 적용해야 한다. 그러나, 일반적으로 병원에서는 임의의 항생제 투여 후 감염자의 증상의 변화를 파악하는 것에 의해 항생제 적합성 여부를 판단하고 있다. 대형 병원에서 항생제 적합성 검사를 시행하고 있기는 하지만, 검사 결과를 알기까지 시간이 오래 걸리고, 비용이 비싸다는 문제점이 있다.

상기한 문제 및/또는 한계를 해결하기 위하여, 레이저 스펙클의 시간 상관관계를 이용한 항생제 적합성 검사 장치를 제공하는 데에 목적이 있다.

본 발명의 일 실시예는 시료를 수용하는 시료 배치부; 상기 시료 배치부 내의 상기 시료에 소정의 항생제를 투여하는 항생제 적용부; 상기 시료 배치부 내의 상기 시료를 향하여 파동을 조사하는 파동원; 상기 조사된 파동이 상기 시료에 의해 다중 산란(multiple scattering)되어 발생된 레이저 스펙클(laser speckle)을, 사전에 설정된 시점마다 검출하는 하나 이상의 검출부; 및 상기 검출된 레이저 스펙클을 이용하여 상기 검출된 레이저 스펙클의 시간 상관관계(temporal correlation)를 획득하고, 상기 획득된 시간 상관관계에 기초하여 상기 시료에 상기 항생제가 투여되기 전 또는 후의 상기 시료 내의 미생물 존재여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하고, 상기 추정된 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 변화에 따라 상기 항생제의 적합성을 실시간(real-time)으로 판단하는 제어부;를 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제어부는 제1 시점에서 검출된 상기 레이저 스펙클의 제1 영상정보와, 상기 제1 시점과 다른 제2 시점에서 검출된 상기 레이저 스펙클의 제2 영상정보의 차이를 이용하여 상기 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 영상정보 및 상기 제2 영상정보는 상기 레이저 스펙클의 패턴정보 및 상기 파동의 세기 정보 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 시료가 외부 환경에 노출되지 않도록 적어도 상기 시료 배치부를 커버하는 커버부재; 및 일단이 상기 시료 배치부와 연결되고 타단이 상기 커버부재의 외부로 돌출되며, 상기 일단과 상기 타단 사이에 길이방향으로 연장된 연통공이 형성되어 상기 타단을 통해 상기 시료를 상기 시료 배치부로 전달하는 시료 전달부;를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 검출부를 둘 이상 포함하는 경우, 상기 복수의 검출부들로부터 검출된 복수의 상기 레이저 스펙클들을 이용하여 3차원 스펙클 이미지를 생성하는 3차원 이미지 생성부;를 더 포함하고, 상기 제어부는 상기 3차원 스펙클 이미지를 이용하여 상기 시료 내의 미생물 존재여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 시료 배치부와 연결되고 상기 시료 배치부에 사전에 설정된 온도의 열을 공급하는 온도조절부;를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제어부로부터 추정된 상기 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 결과를 외부로 표시하는 디스플레이부;를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예는, 시료를 수용하는 시료 배치부; 상기 시료 배치부와 인접하게 배치되며, 기준 시료를 수용하는 기준 시료 배치부; 상기 시료 배치부 내의 상기 시료에 소정의 항생제를 투여하는 항생제 적용부; 상기 시료 배치부 내의 상기 시료 및 상기 기준 시료 배치부 내의 상기 기준 시료를 향하여 파동을 조사하는 파동원; 상기 조사된 파동이 상기 시료 및 상기 기준 시료 각각에 의해 다중 산란(multiple scattering)되어 발생된 제1 레이저 스펙클(laser speckle) 및 기준 레이저 스펙클을, 사전에 설정된 동일 시점마다 검출하는 검출부; 및 상기 검출된 제1 레이저 스펙클을 이용하여 상기 검출된 제1 레이저 스펙클의 시간 상관관계(temporal correlation)를 획득하고, 상기 획득된 시간 상관관계에 기초하여 상기 시료에 상기 항생제가 투여되기 전 또는 후의 상기 시료 내의 미생물 존재여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하고, 상기 추정된 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 변화에 따라 상기 항생제의 적합성을 판단하는 제어부;를 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제어부는 제1 시점에서 검출된 상기 제1 레이저 스펙클의 제1 영상정보와, 상기 제1 시점과 다른 제2 시점에서 검출된 상기 제1 레이저 스펙클의 제2 영상정보의 차이를 이용하여 상기 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 영상정보 및 상기 제2 영상정보는 레이저 스펙클의 패턴정보 및 파동의 세기 정보 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제어부는 상기 검출된 기준 레이저 스펙클을 이용하여 상기 검출된 기준 레이저 스펙클의 기준 정보를 획득하고, 상기 기준 정보를 이용하여 상기 제1 레이저 스펙클의 시간 상관관계에 대한 노이즈를 제거할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 파동원으로부터 입사된 파동을 분할시켜 복수의 파동 경로로 제공하는 다중 빔 리플렉터; 상기 다중 빔 리플렉터로부터 제공되는 상기 파동 경로들 상에 배치되고, 상기 시료 및 상기 기준 시료에서 반사되어 출사되는 상기 파동의 경로들을 변경하여 상기 검출부로 제공하는 빔 스플리터;를 더 포함할 수 있다.

전술한 것 외의 다른 측면, 특징, 이점이 이하의 도면, 특허청구범위 및 발명의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.

본 발명의 실시예들에 따른 항생제 적합성 검사 장치는 미생물에 의한 레이저 스펙클의 시간 상관 관계의 변화를 이용함으로써, 저렴한 비용으로 신속하게 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도를 추정할 수 있으며, 이에 따라 시료에 대한 항생제 적합성을 빠르고 정확하게 검사할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치를 개략적으로 도시한 개념도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치의 일 실시형태를 개략적으로 도시한 사시도이다.
도 3은 도 2의 항생제 적합성 검사 장치의 블록도이다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 제어부에서 레이저 스펙클의 시간 상관 관계를 분석하는 방법을 설명하기 위해 제공되는 도면이다.
도 7은 항생제 투여 전후의 시간 상관 관계 변화를 개략적으로 도시한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치를 통해 시간에 따라 측정된 레이저 스펙클의 빛 세기의 표준편차 분포를 도시한 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 혼돈파 센서의 원리를 설명하기 위한 도면이다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 이하의 실시예들을 상세히 설명하기로 하며, 도면을 참조하여 설명할 때 동일하거나 대응하는 구성 요소는 동일한 도면부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.

본 실시예들은 다양한 변환을 가할 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 본 실시예들의 효과 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 내용들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 실시예들은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 다양한 형태로 구현될 수 있다.

이하의 실시예에서 제1, 제2 등의 용어는 한정적인 의미가 아니라 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하는 목적으로 사용되었다.

이하의 실시예에서 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.

이하의 실시예에서 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.

이하의 실시예에서 유닛, 영역, 구성 요소 등의 부분이 다른 부분 위에 또는 상에 있다고 할 때, 다른 부분의 바로 위에 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 유닛, 영역, 구성 요소 등이 개재되어 있는 경우도 포함한다.

이하의 실시예에서 연결하다 또는 결합하다 등의 용어는 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 반드시 두 부재의 직접적 및/또는 고정적 연결 또는 결합을 의미하는 것은 아니며, 두 부재 사이에 다른 부재가 개재된 것을 배제하는 것이 아니다.

명세서상에 기재된 특징, 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.

도면에서는 설명의 편의를 위하여 구성 요소들이 그 크기가 과장 또는 축소될 수 있다. 예컨대, 도면에서 나타난 각 구성의 크기 및 두께는 설명의 편의를 위해 임의로 나타내었으므로, 이하의 실시예는 반드시 도시된 바에 한정되지 않는다.

이하에서는 먼저, 도 9을 참조하여, 본 발명의 혼돈파 센서의 원리에 대하여 설명한다.

도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 혼돈파 센서의 원리를 설명하기 위한 도면이다.

유리와 같이 내부 굴절율이 균질한 물질의 경우에는 광을 조사했을 때에 일정한 방향으로 굴절이 일어난다. 하지만, 내부 굴절률이 불균질한 물체에 레이저와 같은 간섭광(Coherent Light)을 조사하면, 물질 내부에서 매우 복잡한 다중 산란(multiple scattering)이 발생하게 된다.

도 9를 참고하면, 파동원(130)에서 조사한 빛 또는 파동(이하, 간략화를 위하여 파동이라 함) 중, 다중 산란을 통해 복잡한 경로로 산란된 파동의 일부는 검사 대상면을 통과하게 된다. 검사 대상면의 여러 지점을 통과하는 파동들이 서로 보강 간섭(constructive interference) 또는 상쇄 간섭(destructive interference)를 일으키게 되고, 이러한 파동들의 보강/상쇄 간섭은 낱알 모양의 무늬(스페클)를 발생시키게 된다.

본 명세서에서는 이러한 복잡한 경로로 산란되는 파동들을 "혼돈파(Chaotic wave)"라고 명명하였으며, 혼돈파는 레이저 스페클을 통해 검출할 수 있다.

다시, 도 9의 좌측 도면은 안정한 매질을 레이저로 조사하였을 때를 나타낸 도면이다. 내부 구성 물질의 움직임이 없는 안정한 매질을 간섭광(예를 들면 레이저)로 조사하였을 때에는 변화가 없는 안정한 스페클 무늬를 관측할 수 있다.

그러나, 도 9의 우측 도면과 같이, 내부에 박테리아 등, 내부 구성 물질 중 움직임이 있는 불안정한 매질을 포함하고 있는 경우에는 스페클 무늬가 변화하게 된다.

즉, 미생물의 미세한 생명활동(예컨대, 세포 내 움직임, 미생물의 이동 등)으로 인해 광경로가 시간에 따라 미세하게 변화할 수 있다. 스페클 패턴은 파동의 간섭으로 인해 발생하는 현상이기 때문에, 미세한 광경로의 변화는 스페클 패턴에 변화를 발생시킬 수 있다. 이에 따라, 스페클 패턴의 시간적인 변화를 측정함으로써, 미생물의 생명활동을 신속하게 측정할 수 있다. 이처럼, 스페클 패턴의 시간에 따른 변화를 측정하는 경우, 미생물의 존재여부 및 농도를 알 수 있으며, 더 나아가서는 미생물의 종류 또한 알 수 있다.

본 명세서는 이러한 스페클 패턴의 변화를 측정하는 구성을 혼돈파 센서(Chaotic Wave Sensor)라 정의한다.

이하에서는, 상술한 혼돈파 센서의 원리를 바탕으로 본 발명의 일 실시예인 도 1에 대하여 설명한다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치(100)를 개략적으로 도시한 개념도이다.

도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치(100)는 시료 배치부(110), 항생제 적용부(120), 파동원(130), 검출부(140) 및 제어부(150)를 포함할 수 있다.

시료 배치부(110)는 시료(S)를 수용할 수 있다. 이때, 시료(S)는 타액, 혈액, 조직과 같은 시료 또는 음식물과 같은 유기 시료 등을 포함할 수 있다. 시료 배치부(110)는 시료(S)를 수용할 수 있는 용기 형태로 이루어질 수 있다. 시료(S)는 시료 전체가 샘플로 이용될 수도 있고, 테이프, 생체막(membrane) 등과 같이 미생물이 옮겨갈 수 있는 수단을 이용하여 준비될 수도 있다.

항생제 적용부(120)는 시료 배치부(110) 내의 시료에 소정의 항생제(A)를 투여할 수 있다. 항생제 적용부(120)는 시료 배치부(110)에 인접하게 배치될 수 있으며, 예를 들면, 도시한 바와 같이, 시료 배치부(110)에 대향되는 위치에 배치되어 시료(S)로 항생제를 공급할 수 있다. 항생제 적용부(120)는 한 종류의 항생제를 투여할 수 있고, 투여된 항생제의 적합성이 맞지 않을 경우, 다른 종류의 항생제로 교체하여 투여할 수 있다. 다른 실시예로서, 복수의 항생제에 대응하는 복수의 항생제 적용부(120)를 포함하고, 필요에 따라 항생제 적용부(120)를 교체하여 사용할 수도 있다.

파동원(130)은 시료 배치부(110) 내의 시료(S)를 향하여 파동을 조사할 수 있다. 파동원(130)은 파동(wave)을 생성할 수 있는 모든 종류의 소스 장치를 적용할 수 있으며, 예를 들면, 특정 파장 대역의 광을 조사할 수 있는 레이저(laser)일 수 있다. 본 발명은 파동원 종류에 제한이 없으나, 다만, 이하에서는 설명의 편의를 위하여 레이저인 경우를 중심으로 설명하기로 한다.

예를 들어, 시료 배치부(110) 에 스페클을 형성하기 위해서 간섭성(coherence)이 좋은 레이저를 파동원(130)으로 이용할 수 있다. 이때, 레이저 파동원의 간섭성을 결정하는 파동원의 스펙트럴 대역폭(spectral bandwidth)이 짧을수록 측정 정확도가 증가할 수 있다. 즉, 간섭길이(coherence length)가 길수록 측정 정확도가 증가할 수 있다. 이에 따라, 파동원의 스펙트럴 대역폭이 기정의된 기준 대역폭 미만인 레이저광이 파동원(130)으로 이용될 수 있으며, 기준 대역폭보다 짧을수록 측정 정확도는 증가할 수 있다. 예컨대, 아래의 수학식 1의 조건이 유지되도록 파동원의 스펙트럴 대역폭이 설정될 수 있다.

수학식 1에 따르면, 레이저 스페클의 패턴 변화를 측정하기 위해, 기준 시간마다 배양접시 내에 광을 조사 시에, 파동원(130)의 스펙트럴 대역폭은 1nm 미만을 유지될 수 있다.

다시 도 1을 참조하면, 검출부(140)는 조사된 파동이 시료(S)에 의해 다중 산란(multiple scattering)되어 발생된 레이저 스펙클(laser speckle)을 사전에 설정된 시점(time)마다 검출할 수 있다. 여기서, 시점(time)이란, 연속적인 시간의 흐름 가운데 어느 한 순간을 의미하며, 시점(time)들은 동일한 시간 간격으로 사전에 설정될 수 있으나 반드시 이에 제한되지 않으며, 임의의 시간 간격으로 사전에 설정될 수도 있다. 검출부(140)는 파동원(130) 종류에 대응한 감지수단을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 가시광선 파장 대역의 광원을 이용하는 경우에는 영상을 촬영하는 촬영장치인 CCD 카메라(camera)가 이용될 수 있다. 검출부(140)는 적어도 제1 시점에서의 레이저 스펙클을 검출하고, 제2 시점에서의 레이저 스펙클을 검출하여 제어부(150)로 제공할 수 있다. 여기서, 제1 시점은 시료(S)에 항생제를 투여하기 전 시점이고, 제2 시점은 시료(S)에 항생제를 투여한 후의 시점일 수 있다. 한편, 제1 시점 및 제2 시점은 설명의 편의를 위하여 선택된 하나의 예시일 뿐이며, 검출부(140)는 제1 시점 및 제2 시점보다 많은 복수의 시점에서 레이저 스펙클을 검출할 수 있다.

구체적으로, 시료(S)에 파동이 조사되면, 입사된 파동은 다중 산란에 의해 레이저 스펙클을 형성할 수 있다. 레이저 스펙클은 빛의 간섭 현상에 의해 발생하므로, 샘플 내에 움직임이 없으면 시간에 따라 항상 일정한 간섭 무늬를 나타낼 수 있다. 이와 비교하여, 시료(S) 내에 박테리아와 같은 미생물이 존재하는 경우, 레이저 스펙클은 미생물의 움직임에 의해 시간에 따라 변화할 수 있다. 검출부(140)는 이러한 시간에 따라 변화하는 레이저 스펙클을 사전에 설정된 시점마다 검출하여 제어부(150)로 제공할 수 있다. 검출부(140)는 미생물의 움직임을 감지할 수 있을 정도의 속도로 레이저 스펙클을 검출할 수 있으며, 예를 들면, 초당 25 프레임 내지 30 프레임의 속도로 검출할 수 있다.

한편, 검출부(140)로 이미지 센서가 이용되는 경우, 이미지 센서 한 픽셀(pixel)의 크기 d가 스페클 패턴의 입자 크기(grain size)보다 작거나 같아지도록 이미지 센서가 배치될 수 있다. 예컨대, 아래의 수학식 2의 조건을 만족하도록, 도 3 내지 도 5의 광학계에서 이미지 센서가 배치될 수 있다.

수학식 2와 같이, 이미지 센서의 한 픽셀(pixel)의 크기 d가 스페클 패턴의 입자 크기(grain size) 이하이어야 하나, 픽셀의 크기가 너무 작아지게 되면 언더샘플링(undersampling)이 발생해서 픽셀 해상도를 활용하는데 어려움이 존재할 수 있다. 이에 따라, 효과적인 SNR(Signal to Noise Ratio)를 달성하기 위해 스페클 입자 크기(speckle grain size)에 최대 5개 이하의 픽셀이 위치하도록 이미지 센서가 배치될 수 있다.

제어부(150)는 검출된 상기 레이저 스펙클을 이용하여 시간 상관관계(temporal correlation)를 획득하고, 획득된 시간 상관관계에 기초하여 시료(S)에 항생제가 투여되기 전 또는 후의 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도를 추정할 수 있다. 제어부(150)는 추정된 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도 변화에 따라 적용한 항생제의 적합성을 실시간(real-time)으로 판단할 수 있다. 본 명세서에서 실시간(real-time)이란 1시간 내에 미생물의 존재 여부 또는 미생물의 농도 변화를 추정하여 항생제의 적합성을 판단하는 것을 의미하며, 바람직하게는 5분내에 미생물의 존재 여부 또는 미생물의 농도 변화를 추정하여 항생제의 적합성을 판단할 수 있다. 더욱 바람직하게는 20초 내에 항생제의 농도 변화를 추정하여 항생제의 적합성을 판단할 수 있다. 제어부(150)에서 미생물의 존재 여부 또는 미생물의 농도 변화를 추정하는 방법에 관하여는 후술하기로 한다.

한편, 일 실시예예 따른 항생제 적합성 검사 장치(100)는 시료 배치부(110)와 연결되고, 시료 배치부(110)에 사전에 설정된 온도의 열을 공급하는 온도조절부(160)를 더 포함할 수 있다. 온도조절부(160)는 제어부(150)에 의해 제어되며, 시료(S) 내의 미생물의 번식을 촉진할 수 있도록 적정 온도를 유지시킬 수 있는 열을 제공할 수 있다. 예를 들면, 제어부(150)는 시료(S)가 약 30℃ 내지 40℃의 온도를 유지할 수 있도록 온도조절부(160)를 제어할 수 있다. 그러나 이에 제한되지 않으며, 제어부(150)는 추정하고자 하는 미생물의 종류에 따라 다른 설정 온도로서 온도조절부(160)를 제어할 수 있다.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치(100)의 일 실시형태를 개략적으로 도시한 사시도이고, 도 3은 도 2의 항생제 적합성 검사 장치(100)의 블록도이다.

도 2 및 도 3을 참조하면, 항생제 적합성 검사 장치(100)는 커버 부재(10) 및 시료 전달부(20)를 더 포함할 수 있다.

커버 부재(10)는 시료(S)가 외부 환경에 노출되지 않도록 적어도 시료 배치부(110)를 커버할 수 있다. 일 실시예로서, 커버 부재(10)는 전술한 구성요소인 시료 배치부(110), 항생제 적용부(120), 파동원(130), 검출부(140) 및 제어부(150)를 내부에 배치시킬 수 있다. 시료(S)는 항생제 적합성 검사가 진행되는 동안, 외부 환경에 노출되어 노이즈가 발생함으로써 정확한 검사가 진행되지 않을 수 있다. 따라서, 커버 부재(10)는 시료(S)를 외부 환경, 특히 외부 공기로부터 분리시켜 오염을 최소화하여 정확성을 높일 수 있다.

시료 전달부(20)는 일단이 시료 배치부(110)와 연결되고 타단이 커버부재(10)의 외부로 돌출되며, 일단과 타단 사이에 길이 방향으로 연장된 연통공이 형성되어 타단을 통해 시료(S)를 시료 배치부(110)로 전달할 수 있다. 시료(S)는 주사기 등으로 채취된 후 외부의 공기에 노출없이 시료 전달부(20)를 통해 바로 시료 배치부(110)로 전달될 수 있다. 다른 실시예로서, 피검자는 시료 전달부(20)의 타단에서 입으로 불어 시료(S)를 시료 배치부(110)로 전달할 수 있다.

이때, 항생제 적용부(120)는 커버 부재(10)의 외부와 연통된 항생제 투입구(121)를 포함하여 외부에서 항생제 적용부(120)로 항생제를 공급할 수 있다.

한편, 항생제 적합성 검사 장치(100)는 디스플레이부(190)를 더 포함할 수 있다. 디스플레이부(190)는 제어부(150)로부터 추정된 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도 결과를 외부로 표시할 수 있으며, 도시된 바와 같이, 커버 부재(10)의 외측에 배치될 수 있다.

한편, 도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치(100-1)를 개략적으로 도시한 도면이다.

다른 실시예에 있어서, 항생제 적합성 검사 장치(100-1)는 둘 이상의 검출부(140A, 140B, 140C, 140D)를 포함할 수 있다. 이때, 항생제 적합성 검사 장치(100-1)는 복수의 검출부(140A, 140B, 140C, 140D)로부터 검출된 복수의 레이저 스펙클을 이용하여 3차원 스펙클 이미지를 생성하는 3차원 이미지 생성부(155)를 더 포함할 수 있다. 3차원 이미지를 생성하기 위해서 이론적으로 필요한 검출부(140)의 대수는 2대이나, 2대인 경우에는 상대적인 이미지를 파악하는 것이므로, 절대적인 3차원 이미지를 생성하기 위하여 적어도 3대의 검출부(140)를 포함할 수 있다. 도면에서는 정확도 향상을 위하여 4개의 검출부(140A, 140B, 140C, 140D)를 도시하였다.

도 5는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치(200)를 개략적으로 도시한 도면이다.

도 5를 참조하면, 또 다른 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치(200)는 시료 배치부(210), 기준 시료 배치부(270), 항생제 적용부(미도시), 파동원(230), 검출부(240), 제어부(250), 빔 스플리터(281) 및 다중 빔 리플렉터(283)를 포함할 수 있다. 다른 실시예는 기준 시료 배치부(270)를 더 포함하고, 이에 따른 파동 경로를 달리한다는 점을 제외하고 일 실시예의 구성요소와 동일하므로, 중복되는 설명은 생략하기로 한다.

시료 배치부(210)는 시료를 수용할 수 있다.

기준 시료 배치부(270)는 시료 배치부(210)와 인접하게 배치되며, 기준 시료를 수용할 수 있다. 이때, 기준 시료는 시료가 노출될 수 있는 외부 환경 조건을 포함하는 시료일 수 있으며, 예를 들면, 기준 시료는 시료가 놓여지는 공기일 수 있다. 다시 말해, 기준 시료는 외부 환경 요인으로 인해 발생될 수 있는 노이즈를 최소화하기 위한 시료의 대조군이 될 수 있다.

항생제 적용부(미도시)는 도시하지 않았지만, 시료 배치부(210) 내의 시료에 미리 알고 있는 항생제를 투여할 수 있다.

파동원(230)은 시료 배치부(210) 내의 시료 및 기준 시료 배치부(270) 내의 기준 시료를 향하여 파동을 조사할 수 있다. 여기서, 파동원(230)과 시료 배치부(210) 및 기준 시료 배치부(270) 사이에는 다중 빔 리플렉터(283) 및 빔 스플리터(281)가 위치할 수 있다. 또한, 파동원(230)으로부터 제공된 파동 경로를 변경하기 위한 미러(285)를 더 포함할 수도 있다.

다중 빔 리플렉터(283)는 파동원(230)으로부터 입사된 파동을 분할시켜 복수의 파동 경로로 제공할 수 있다. 다중 빔 리플렉터(283)는 전면과 후면에서 각각 파동을 반사시켜, 평행하면서 분할된 제1 파동(L1) 및 제2 파동(L2)을 제공할 수 있다.

빔 스플리터(281)는 다중 빔 리플렉터(283)로부터 제공되는 복수의 파동 경로 상에 배치되고, 상기 제1 파동(L1) 및 제2 파동(L2)을 각각 시료 및 기준 시료로 제공할 수 있다. 이후, 시료 및 기준 시료에서 반사되어 출사되는 파동의 경로들을 변경하여 검출부(240)로 제공할 수 있다.

검출부(240)는 시료 및 기준 시료 각각으로부터, 조사된 파동의 다중 산란에 의해 발생된 제1 레이저 스펙클 및 기준 레이저 스펙클을 사전에 설정된 동일 시점마다 검출할 수 있다. 검출부(240)는 시료로부터 반사된 제1 파동의 경로에 대응하여 배치된 제1 검출부(241) 및 기준 시료로부터 반사된 제2 파동의 경로에 대응하여 배치된 제2 검출부(243)를 포함할 수 있다.

제어부(150)는 검출된 제1 레이저 스펙클을 이용하여 검출된 제1 레이저 스펙클의 시간 상관관계를 획득하고, 획득된 시간 상관관계에 기초하여 시료에 항생제가 투여되기 전 또는 후의 시료 내의 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도를 추정할 수 있다. 제어부(150)는 추정된 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도 변화에 따라 항생제의 적합성을 판단할 수 있다. 이때, 제어부(150)는 검출된 기준 레이저 스펙클을 이용하여 검출된 기준 레이저 스펙클의 기준 정보를 함께 획득할 수 있다. 제어부(150)는 획득된 기준 정보를 이용하여 제1 레이저 스펙클의 시간 상관관계에 대한 노이즈를 제거할 수 있다.

다시 말해, 다른 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치(200)는 기준 시료 배치부(270)를 추가함으로써, 외부 환경에 의한 시간 상관 관계 계수에 대한 변화를 동시에 검출할 수 있다. 이를 통해, 실제 시료의 시간 상관 관계 계수에서 노이즈를 배제시킬 수 있어 정확한 검사가 가능하도록 할 수 있다.

이하, 도 6 및 도 7을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 제어부(150)의 제어 방법을 설명하기로 한다.

도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 제어부(150)에서 레이저 스펙클의 시간 상관 관계를 분석하는 방법을 설명하기 위해 제공되는 도면이고, 도 7은 항생제 투여 전후의 시간 상관 관계 변화를 개략적으로 도시한 그래프이다.

도 6 및 도 7을 참조하면, 일 실시예로서, 제어부(150)는 제1 시점에서 검출된 레이저 스펙클의 제1 영상정보와, 제1 시점과 다른 제2 시점에서 검출된 레이저 스펙클의 제2 영상정보 차이를 이용하여 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도를 추정할 수 있다. 여기서, 제1 영상정보 및 제2 영상정보는 레이저 스펙클의 패턴 정보 및 파동의 세기 정보 중 적어도 어느 하나 일 수 있다. 한편, 본 발명의 일 실시예는 제1 시점에서의 제1 영상정보와 제2 시점에서의 제2 영상정보의 차이만을 이용하는 것이 아니며, 이를 확장하여 복수의 시점에서 검출된 복수의 레이저 스펙클의 영상정보를 이용할 수 있다. 제어부(150)는 사전에 설정된 복수의 시점마다 생성된 레이저 스펙클의 영상정보를 이용하여 영상들 간의 시간 상관 계수를 계산할 수 있으며, 시간 상관 관계 계수에 기초하여 시료(S) 내에 미생물의 존재여부 또는 미생물의 농도를 추정할 수 있다.

검출된 레이저 스펙클 영상의 시간 상관 관계는 아래의 수학식 3을 이용하여 계산될 수 있다.

수학식 3에서

은 시간 상관 관계 계수,

은 표준화된 빛 세기, (x,y)는 카메라의 픽셀 좌표, t는 측정된 시간, T는 총 측정 시간,

는 타임래그(time lag)를 나타낸다.

수학식 3에 따라 시간 상관 관계 계수가 계산될 수 있으며, 일 실시예로서, 시간 상관 관계 계수가 사전에 설정된 기준값 이하로 떨어지는 분석을 통해 미생물의 존재여부 또는 미생물의 농도를 추정할 수 있다. 구체적으로, 시간 상관 관계 계수가 사전에 설정된 오차 범위를 넘어 기준값 이하로 떨어지는 것으로 미생물이 존재한다고 추정할 수 있다. 또한, 미생물의 농도가 증가할수록 시간 상관 관계 계수가 기준값 이하로 떨어지는 시간이 짧아지므로, 이를 이용하여 시간 상관 관계 계수를 나타내는 그래프의 기울기 값을 통해 미생물의 농도를 추정할 수 있다. 기준값은 미생물의 종류에 따라 달라질 수 있다. 도 6의 그래프에 있어서, 실선(S1)은 미생물이 존재하지 않는 시료의 시간 상관 계수를 나타내며, 점선(S2)은 미생물이 존재하는 경우의 시료의 시간 상관 계수를 나타낸다. 미생물의 농도가 달라지면, 점선(S2)의 기울기 값도 달라질 수 있다.

한편, 제어부(150)는 시료의 시간 상관 관계 계수가 항생제의 투여 전후로 달라진다면 투여된 항생제에 적합성이 있다고 판단할 수 있다. 도 7의 그래프에 있어서, 실선(S1)은 미생물이 존재하지 않는 시료의 시간 상관 계수를 나타내며, 점선(S2)은 미생물이 존재하는 경우의 시료의 시간 상관 계수를 나타내고, 일점쇄선(S3)은 항생제를 투여한 경우의 시간 상관 계수를 나타낸다. 도 7에서와 같이, 일점 쇄선(S3)은 항생제 투여 시점(t1)을 기준으로 항생제 투여 전에는 점선(S2)의 기울기와 동일하고, 항생제 투여 후에는 실선(S1)의 기울기와 동일함을 알 수 있다. 도 7은 항생제 투여 전후의 일례를 나타낸 것으로서, 실제로는 이와 달리 항생제 투여 후에 실선(S1)과 점선(S2) 사이의 기울기 값을 나타낼 수도 있다. 다만, 이러한 변화를 통해서, 시료에 항생제가 적합한지 여부를 판단할 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 실시예들에 따른 항생제 적합성 검사 장치(100)는 미생물에 의한 레이저 스펙클의 시간 상관 관계의 변화를 이용함으로써, 저렴한 비용으로 신속하게 미생물 존재 여부 또는 미생물의 농도를 추정할 수 있으며, 이에 따라 시료에 대한 항생제 적합성을 빠르고 정확하게 검사할 수 있다.

이하에서는 도 8을 참조하여 제어부(150)에서, 레이저 스페클을 이용하여 시료의 미생물의 농도를 판단하는 방법에 대하여 구체적으로 설명한다.

도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 항생제 적합성 검사 장치를 통해 시간에 따라 측정된 레이저 스펙클의 빛 세기의 표준편차 분포를 도시한 도면이다.

도 8을 참고하면, 제어부(150)는 기준 시간마다 측정된 레이저 스페클 영상을 대상으로, 레이저 스페클의 빛 세기(intensity)의 표준편차를 계산할 수 있다.

시료 내에 존재하는 세균 및 미생물이 지속적으로 움직임에 따라 보강 간섭과 상쇄 간섭이 상기 움직임에 대응하여 변화할 수 있다. 이때, 보강 간섭과 상쇄 간섭이 변화함에 따라, 빛 세기의 정도가 크게 변화할 수 있다. 그러면, 제어부(150)은, 빛 세기의 변화 정도를 나타내는 표준 편차를 구하여 시료에서 세균 및 미생물이 있는 곳을 측정할 수 있으며, 세균 및 미생물의 분포도를 측정할 수 있다.

예를 들어, 제어부(150)은 미리 정해진 시간마다 측정된 레이저 스페클 영상을 합성하고, 합성된 영상에서 레이저 스페클의 시간에 따른 빛 세기 표준편차를 계산할 수 있다. 레이저 스페클의 시간에 따른 빛 세기 표준편차는 아래의 수학식 4에 기초하여 계산될 수 있다.

수학식 4에서, S: 표준편차, (x,y): 카메라 픽셀 좌표, T: 총 측정 시간, t: 측정 시간, It: t 시간에 측정된 빛 세기,

: 시간에 따른 평균 빛 세기를 나타낼 수 있다.

세균 및 미생물의 움직임에 따라 보강 및 상쇄 간섭 패턴이 달라지게 되고, 수학식 4에 기초하여 계산된 표준편차 값이 커지게 되기 때문에 이에 기초하여 세균 및 미생물의 농도가 측정될 수 있다.

그리고, 제어부(150)는 레이저 스페클의 빛 세기의 표준편차 값의 크기와 세균 및 미생물 농도와 선형적인 관계에 기초하여 시료에 포함된 세균 및 미생물의 분포도, 즉, 농도를 측정할 수 있다. 또한, 이러한 농도값에 기초하여 항생제 적합성 여부를 판별할 수 있다.

이제까지 본 발명에 대하여 바람직한 실시예를 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 본 발명을 구현할 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로 상기 개시된 실시 예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 한다.

10: 커버 부재
20: 시료 전달부
100: 항생제 적합성 검사 장치
110: 시료 배치부
120: 항생제 적용부
130: 파동원
140: 검출부
150: 제어부
160: 온도조절부
155: 3차원 이미지 생성부
190: 디스플레이부

Claims

시료를 수용하는 시료 배치부;
상기 시료 배치부 내의 상기 시료에 소정의 항생제를 투여하는 항생제 적용부;
상기 시료 배치부 내의 상기 시료를 향하여 파동을 조사하는 파동원;
상기 조사된 파동이 상기 시료에 의해 다중 산란(multiple scattering)되어 발생된 레이저 스펙클(laser speckle)을, 사전에 설정된 시점마다 검출하는 하나 이상의 검출부;
상기 시료에 상기 항생제가 투여되기 전 검출된 레이저 스펙클을 이용하여 상기 항생제가 투여되기 전 검출된 레이저 스펙클의 제1 시간 상관관계(temporal correlation)를 획득하고, 상기 항생제가 투여되기 전과 동일한 시료에 상기 항생제를 투여한 후 검출된 레이저 스펙클을 이용하여 상기 항생제가 투여된 후 검출된 레이저 스펙클의 제2 시간 상관관계를 획득하고, 상기 제1 시간 상관관계 및 상기 제2 시간 상관관계에 기초하여 상기 시료에 상기 항생제가 투여되기 전 또는 후의 상기 시료 내의 미생물 존재여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하고, 상기 추정된 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 변화에 따라 상기 항생제의 적합성을 실시간(real-time)으로 판단하는 제어부; 및
상기 시료 내의 미생물의 번식을 증가시키기 위해 상기 시료 배치부와 연결되고 상기 시료배치부에 사전에 설정된 온도의 열을 공급하는 온도조절부;를 포함하고,
상기 제어부는 상기 제1 시간 상관관계에 기초하여 제1 시간 상관관계 계수를 계산하고, 상기 제2 시간상관관계에 기초하여 제2 시간 상관관계계수를 계산하고, 시간에 따른 상기 제1 시간 상관관계계수의 변화율과 시간에 따른 상기 제2 시간 상관관계계수의 변화율을 비교하여 항생제의 적합성을 판단하는 항생제 적합성 검사 장치.
제1 항에 있어서,
상기 제어부는 제1 시점에서 검출된 상기 레이저 스펙클의 제1 영상정보와, 상기 제1 시점과 다른 제2 시점에서 검출된 상기 레이저 스펙클의 제2 영상정보의 차이를 이용하여 상기 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제2 항에 있어서,
상기 제1 영상정보 및 상기 제2 영상정보는 상기 레이저 스펙클의 패턴정보 및 상기 파동의 세기 정보 중 적어도 어느 하나를 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제1 항에 있어서,
상기 시료가 외부 환경에 노출되지 않도록 적어도 상기 시료 배치부를 커버하는 커버부재; 및
일단이 상기 시료 배치부와 연결되고 타단이 상기 커버부재의 외부로 돌출되며, 상기 일단과 상기 타단 사이에 길이방향으로 연장된 연통공이 형성되어 상기 타단을 통해 상기 시료를 상기 시료 배치부로 전달하는 시료 전달부;를 더 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제1 항에 있어서,
상기 검출부를 둘 이상 포함하는 경우, 상기 복수의 검출부들로부터 검출된 복수의 상기 레이저 스펙클들을 이용하여 3차원 스펙클 이미지를 생성하는 3차원 이미지 생성부;를 더 포함하고,
상기 제어부는 상기 3차원 스펙클 이미지를 이용하여 상기 시료 내의 미생물 존재여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제1 항에 있어서,
상기 제어부로부터 추정된 상기 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 결과를 외부로 표시하는 디스플레이부;를 더 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치.
시료를 수용하는 시료 배치부;
기준 시료를 수용하는 기준 시료 배치부;
상기 시료 배치부 내의 상기 시료에 소정의 항생제를 투여하는 항생제 적용부;
상기 시료 배치부 내의 상기 시료 및 상기 기준 시료 배치부 내의 상기 기준 시료를 향하여 파동을 조사하는 파동원;
상기 조사된 파동이 상기 시료 및 상기 기준 시료 각각에 의해 다중 산란(multiple scattering)되어 발생된 제1 레이저 스펙클(laser speckle) 및 기준 레이저 스펙클을, 사전에 설정된 동일 시점마다 검출하는 검출부;
상기 시료에 상기 항생제가 투여되기 전 검출된 제1 레이저 스펙클을 이용하여 상기 항생제가 투여되기 전 검출된 제1 레이저 스펙클의 제1 시간 상관관계(temporal correlation)를 획득하고, 상기 항생제가 투여되기 전과 동일한 시료에 상기 항생제를 투여한 후 검출된 제1 레이저 스펙클을 이용하여 상기 항생제가 투여된 후 검출된 레이저 스펙클의 제2 시간 상관관계를 획득하고, 상기 제1 시간 상관관계 및 상기 제2 시간 상관관계에 기초하여 상기 시료에 상기 항생제가 투여되기 전 또는 후의 상기 시료 내의 미생물 존재여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하고, 상기 추정된 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 변화에 따라 상기 항생제의 적합성을 실시간(real-time)으로 판단하는 제어부 및
상기 시료 내의 미생물의 번식을 증가시키기 위해 상기 시료 배치부와 연결되고 상기 시료배치부에 사전에 설정된 온도의 열을 공급하는 온도조절부;를 포함하고,
상기 제어부는 상기 제1 시간 상관관계에 기초하여 제1 시간 상관관계 계수를 계산하고, 상기 제2 시간상관관계에 기초하여 제2 시간 상관관계계수를 계산하고, 시간에 따른 상기 제1 시간 상관관계계수의 변화율과 시간에 따른 상기 제2 시간 상관관계계수의 변화율을 비교하여 항생제의 적합성을 판단하는 항생제 적합성 검사 장치.
제7 항에 있어서,
상기 제어부는 제1 시점에서 검출된 상기 제1 레이저 스펙클의 제1 영상정보와, 상기 제1 시점과 다른 제2 시점에서 검출된 상기 제1 레이저 스펙클의 제2 영상정보의 차이를 이용하여 상기 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도를 추정하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제8 항에 있어서,
상기 제1 영상정보 및 상기 제2 영상정보는 레이저 스펙클의 패턴정보 및 파동의 세기 정보 중 적어도 어느 하나를 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제7 항에 있어서,
상기 제어부는 상기 검출된 기준 레이저 스펙클을 이용하여 상기 검출된 기준 레이저 스펙클의 기준 정보를 획득하고, 상기 기준 정보를 이용하여 상기 제1 레이저 스펙클의 시간 상관관계에 대한 노이즈를 제거하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제7 항에 있어서,
상기 파동원으로부터 입사된 파동을 분할시켜 복수의 파동 경로로 제공하는 다중 빔 리플렉터; 및
상기 다중 빔 리플렉터로부터 제공되는 상기 파동 경로들 상에 배치되고, 상기 시료 및 상기 기준 시료에서 반사되어 출사되는 상기 파동의 경로들을 변경하여 상기 검출부로 제공하는 빔 스플리터;를 더 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치.
제7 항에 있어서,
상기 제어부로부터 추정된 상기 미생물 존재 여부 또는 상기 미생물의 농도 결과를 외부로 표시하는 디스플레이부;를 더 포함하는, 항생제 적합성 검사 장치.