KR102050299B1

KR102050299B1 - 다한증 치료용 항콜린성 글리코피롤레이트 에스테르

Info

Publication number: KR102050299B1
Application number: KR1020157028470A
Authority: KR
Inventors: 니콜라스 에스. 보도르; 데이비드 앙굴로
Original assignee: 보도르 라보래토리즈, 인크.
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2019-11-29
Also published as: US20190328707A1; AU2014227923A1; CA2904724C; IL241307B; CA2904724A1; HK1217177A1; PH12015501987A1; PL2968267T3; US9220707B2; EP2968267A1; IL241307A0; WO2014144075A8; US20160067214A1; HK1220369A1; BR112015023153A2; ES2673098T3; HUE038448T2; JP2018115187A; MX363601B; AU2014227923B2

Abstract

치료되지 않은, 기준선 상태에 비해, 땀 생성이 약 25 % 이상 약 여섯(6) 시간 이상 동안 감소되도록, 취침 시간 이전에 다한증을 앓는 포유류 대상의 피부 부위에 국소 투여하기 위한, 약 1.0 % 내지 약 25 %의 다음의 식 (I)을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약물 조성물의 제조에서의, 다음의 식 (I)을 갖는 화합물의 용도:

Description

다한증 치료용 항콜린성 글리코피롤레이트 에스테르{ANTICHOLINERGIC GLYCOPYRROLATE ESTERS FOR THE TREATMENT OF HYPERHIDROSIS}

다양한 항콜린성 화합물이 종래에 기술되었지만 최적이 아니다.

무스카린성 수용체 길항제는, 평활근, 심근, 및 샘세포 위의 신경효과기 위치에서뿐만 아니라 말초 신경절 내에서 및 중추 신경계(CNS) 내에서 무스카린성 콜린 수용체에의 결합을 차단함으로써 아세틸콜린의 효과를 억제하는 흔히 사용되는 치료제이다. 그러나, 구강 건조, 눈부심, 흐려 보임, 소변 지연 및 축적, 기면, 현기증, 초조, 과민, 지남력 장애, 환각, 빈맥 또는 심장 부정맥, 구역, 변비, 및 극심한 알레르기성 반응을 포함할 수 있는 이들의 부작용은, 이들의 임상적인 이용을 종종 제한한다. 무스카린성 수용체의 국부적 차단이 임상적 이점일 수 있는 땀샘과 같은 표적 위치에 대한 항콜린제의 국소 투여는, 바람직한 치료 전략일 것이다. 그러나 현재 사용되는 국소적 항콜린제는 안전하게 투여될 수 있는 투여량을 제한할 수 있는 원치 않는 전신 부작용을 나타낼 수 있다.

글리코피롤레이트는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하기 때문에 감소된 CNS-관련 부작용을 갖는 사차 암모늄 항콜린제이다; 그러나, 글리코피롤레이트가 주로 미변화 약물 또는 활성 대사물질로 제거되기 때문에, 그의 국소 투여는 흔한 원치 않는 항콜린성 전신 부작용과 종종 관계된다. 항콜린제의 치료 지수를 증가시키기 위해, 연성 약물 접근이 다양한 선도 화합물에서 시작한 다수의 상이한 설계에 적용되었지만, 여전히 임상적으로 유의미한 생물학적 활성을 갖는 다른 신규한 연성 항콜린제에 대한 요구가 있다. 이들 신규한 무스카린성 길항제는, 다른 모든 연성 약물과 마찬가지로, 적용 부위에서 그 의도된 약학 효과를 발휘하지만, 체순환에 들어갈 때 그의 설계된, 비활성 대사물질로 빠르게 대사되고 몸에서 빠르게 제거되어, 감소된 전신 부작용 및 증가된 치료 지수를 가져오도록 설계된다.

연성 항콜린성 양쪽성 이온은 US 공개 2012/0141401호, 및 그의 관련 특허, US 8,071,693; 7,538,219; 및 7,417,147에 기술되었다. 연성 항콜린성 에스테르는 US 공개 2012/0177590호 및 그의 관련 특허 US 8,147,809; 7,576,210; 및 7,399,861에 기술되었다. 이들 공개 출원 및 특허가 양쪽성 이온 또는 에스테르 형태의 항콜린제가 다한증 치료에 이용될 가능성을 확인했지만, 공개된 산동(mydriasis) 데이터와의 비교에 기초하여 활성 및 작용 기간이 의외로 높다는 것은 알려지거나 종래에 기술되지 않았다.

다한증은 신체를 냉각시키는데 필요한 것을 넘어선 과도한, 통제되지 않은 발한으로 특성화되는 특발성 질병 상태이다. 땀샘의 기능항진 및 그의 콜린성 자극의 교란이 이 상태의 가능한 원인으로 기술되었다. 이는 약 3 %의 인구에게 발생하는 것으로 알려져 있다. 다한증은 극심한 사회적 곤란함을 가져올 뿐만 아니라, 심지어 사람의 직업을 방해할 수도 있다.

다한증은 하나 또는 여러 부위, 특히 손, 겨드랑이, 발 또는 얼굴을 가장 흔히 수반하지만, 심지어 전신을 수반할 수 있다. 겨드랑이 다한증이 가장 흔한 형태이고, 그 다음은 손바닥 다한증이다. 발한억제제 단독으로는 이 과도한 발한 치료에 일반적으로 효과적이지 않다. 경구용 약이 종종 유익하지만, 부작용이 있을 수 있다. 다른 치료적 대안은 내시경 흉부 교감신경절제술과 같은 수술적 처치를 포함한다. 수술은 일부 40 % 내지 90 %의 발병한 개인에서 영구적인 효과를 나타내지만, 이는 침습적이고, 일반적인 마취를 요하며 부작용 가능성이 없지 않다. 흉부 교감신경절제술을 받은 50 %에 달하는 사람에서 몸통 또는 허벅지의 보상적이고 성가신 발한이 발달된다.

자율 신경에 의해 배출되는 아세틸콜린의 땀샘에 대한 작용을 차단하는 보톨리눔 A 신경독소(보톡스)(BOTOX)는 다한증에 효과적인 것으로 증명되었다. 발병한 개인의 손바닥 또는 겨드랑이에 주사된 미량의 보톡스는 통계학적으로 의미 있는 이점을 가져온다. 효과는 수 개월 동안 지속되지만 반복된 주사를 요하고 보통 소아 환자에 대한 적합한 대안은 아니다.

높은 땀 감소 활성, 긴 지속성, 및 적은 부작용을 갖는 비-침습적이고, 편리하고 효과적인 치료가 다한증 치료를 위한 반가운 대안일 것이다.

국소적 글리코피롤레이트는 당뇨성 자율 신경병과 관련된 미각성 발한 치료에 종래에 사용되었다. 이 장애에서, 종종 다량인 발한은, 환자가 음식을 섭취한 직후, 이마에서 시작하여 이어서 얼굴, 두피 및 목을 포함하여 시작된다. 글리코피롤레이트 용액을 환자의 얼굴에 적용했더니 미각성 발한이 예방되었다.

유사하게, 글리코피롤레이트는 이하선적출술 후에 발달할 수 있는 프레이 증후군과 관련된 미각성 발한 치료에 또한 종래에 사용되었다. 프레이 증후군은 절단된 이하선 부교감 신경 섬유에 의한 얼굴의 땀샘의 이상 재-지배로 인한 것으로 믿어진다.

당뇨성 미각성 발한 및 프레이 증후군 모두에서, 과도한 안면 발한은 식사의 특정 자극에 의해 유도된다. 또한, 각 발한은 독특한 신경병리학적 과정의 결과이다. 반면, 다한증은 특정 자극 없이 자발적으로 일어난다.

본 발명은 부분적으로는 5 % 농도의 연성-항콜린성 화합물의 포유류에의 일일 국소 적용이 다한증 치료에서의 많은 종래의 문제를 극복한다는 발견에 의한 것이다. 연성-항콜린성 화합물을 글리코피롤레이트와 비교하는 종래에 발표된 산동 연구에서, 비슷한 활성은 글리코피롤레이트에 비해 다섯 배(5X) 이상에 달하는 농도의 연성-항콜린성 화합물을 요한 것으로 나타난다. 놀랍게도 당해 발명의 화합물은 비슷한 투여량의 글리코피롤레이트를 사용하여 보고된 땀 감소와 유사한 수준으로 임상적으로 현저한 땀 생성의 감소를 제공할 수 있어, 다한증의 적합한 대안적 치료를 가능하게 한다.

또한, 당해 발명은 종래의 다한증 치료에 의해 달성되지 않는 이점을 제공한다. 예를 들어, 적용될 연성-항콜린성 화합물은 보톡스 치료와 관련된 부작용을 갖지 않고 전신적 항콜린제 또는 국소적 글리코피롤레이트와 비교하여 개선된 안전성 프로파일을 가질 수 있다.

다한증을 앓는 인간과 같은 포유류 대상의 다한증 상태 치료 방법이 연성 항콜린제를 사용하여 기술되고, 이를 함유하는 약학 조성물이 제공된다. 기술되는 방법은 취침 시간 전에 국소적으로 투여됐을 때의 연성 항콜린제의 뜻밖의 활성에 관한 것이다.

한 예시적인 실시태양에서, 다음의 식을 갖는 화합물이 제공된다:

(식 중, R은 메틸 또는 에틸이고, 상기 화합물은 2 위치에서 R 입체이성체 배위를 갖고 1' 및 3' 위치에서 R, S, 또는 RS 입체이성체 배위를 갖고, 또는 그의 혼합물이다).

다른 예시적인 실시태양에서, 전술한 식의 화합물 중 하나 이상 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물; 전술한 식의 화합물 중 하나 이상 및 염화 알루미늄과 같은 다른 발한억제제를 포함하는 약학 조합물; 및 당해 조성물 및 조합물의 사용 방법이 제공된다.

조성물은 바람직하게는 다한증 치료, 예방, 또는 개선에서의 국소 적용용으로 제제된다.

한 바람직한 실시태양은 다음을 포함하는, 대상의 다한증 치료, 예방, 또는 개선 방법을 포함한다:

a) 약학적으로 허용가능한 비히클 및 약 1.0 % 내지 약 25 %의 다음의 식을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 단계:

(식 중, R은 메틸 또는 에틸이고, 상기 화합물은 2 위치에서 R 입체이성체 배위를 갖고 1' 및 3' 위치에서 R, S, 또는 RS 입체이성체 배위를 갖고, 또는 그의 혼합물이다); 및

b) 치료되지 않은, 기준선 상태에 비해, 땀 생성이, 약 여섯(6) 시간 이상 동안, 동등한 농도의 글리코피롤레이트를 포함하는 조성물 투여 후, 치료되지 않은, 기준선 상태에 비해 땀 생성이 감소되는 양과 예상외로 실질적으로 동등한 양으로 감소되도록, 취침 시간 이전에 조성물을 다한증을 앓는 대상에게 국소 투여하는 단계.

본 발명의 방법은 바람직하게는 조성물을 인간 대상에게 투여함으로써 수행되고, 바람직하게는 대상의 손바닥 부위, 발바닥 부위, 사타구니 부위, 겨드랑이 부위, 및 얼굴 부위에서 선택되는, 땀 감소를 필요로 하는 표재성 해부학적 부위에서 대상의 피부에 적용될 수 있다.

당해 방법은 땀 생성을 약 25 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 30 % 내지 약 75 %, 보다 바람직하게는 약 45 % 내지 약 60 %, 및 가장 바람직하게는 약 50 % 감소시킬 수 있고, 이는 다한증 치료 징후에 대한 임상적으로 현저한 종점일 수 있다.

본 방법은 고체 또는 반-고체, 분말, 겔, 크림, 로션, 폼, 용액, 현탁액 또는 유화액 등으로 제제된 조성물을 사용할 수 있고 바람직하게는 약 2 % 내지 약 10 % 농도의 화합물을 포함한다. 한 바람직한 실시태양은 70 % 에탄올 내의 화합물의 5 % 용액으로 제제된 조성물을 사용한다.

또한, 수면 주기 후, 수면 주기 전의 투여 후 약 6-10 시간 이내의 제2 용량의 투여가 또한 바람직한 투여 방법 또는 투여 요법일 수 있다.

놀랍게도, 당해 방법은 땀 생성을 약 8 시간 내지 약 24 시간, 및 바람직하게는 약 8 시간 내지 약 12 시간 감소시킬 수 있다.

당해 발명의 다른 방법은, 치료되지 않은, 기준선 상태에 비해, 땀 생성이 약 여섯(6) 시간 이상 동안 약 25 % 이상 감소되거나, 동등한 농도의 글리코피롤레이트를 포함하는 조성물 투여 후 땀 생성이 치료되지 않은, 기준선 상태에 비해 감소된 양과 실질적으로 동등한 반응이도록, 다한증을 앓는 대상이, 취침 시간 이전에, 약학적으로 허용가능한 비히클 및 약 1.0 % 내지 약 25 %의 다음의 식을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 국소 투여 받는, 신규한 투여 요법에 관한 것이다:

본 발명에 따른 투여 요법은 바람직하게는 인간 대상에 대한 조성물 투여에 의해 수행되고 대상의 손바닥 부위, 발바닥 부위, 사타구니 부위, 겨드랑이 부위, 및 얼굴 부위에서 선택되는 표재성 해부학적 부위에서 대상의 피부에 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 요법은 땀 생성을 약 25 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 30 % 내지 약 75 %, 보다 바람직하게는 약 45 % 내지 약 60 %, 및 가장 바람직하게는 약 50 % 감소시킬 수 있고, 이는 다한증 치료 징후에 대한 임상적으로 현저한 종점일 수 있다.

본 발명에 따른 투여 요법은 고체 또는 반-고체, 분말, 겔, 크림, 로션, 폼, 용액, 현탁액 또는 유화액 등으로 제제된 조성물을 사용할 수 있고 바람직하게는 약 2 % 내지 약 10 % 농도의 화합물을 포함한다. 한 바람직한 실시태양은 70 % 에탄올 내의 화합물의 5 % 용액으로 제제된 조성물을 사용한다.

또한, 본 발명에 따른 투여 요법은, 제1 투여 후, 대상이 깬 후 조성물의 제2 용량을 대상에게 국소 투여하는 것을 포함하는 추가적인 단계를 포함할 수 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 당해 투여 요법은 땀 생성을 약 8 시간 내지 약 24 시간, 및 바람직하게는 약 8 시간 내지 약 12 시간 감소시킬 수 있다.

이 명세서에 걸쳐, 다음의 정의, 일반 진술 및 예시가 적용된다:

본원에 참조되는 특허, 공개 출원, 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립한다. 본원에 인용된 임의의 참조문헌과 이 명세서의 특정 교시 사이의 임의의 상충은 후자에 의해 해결될 것이다. 유사하게, 단어 또는 문구의 기술 분야에서 이해되는 정의와 이 명세서에서 특별히 교시되는 단어 또는 문구의 정의 사이의 임의의 상충은 후자에 의해 해결될 것이다.

청구항의 전환부에서 또는 본문에서, 본원에서 사용되는 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방형 의미를 갖는 것으로 해석될 것이다. 즉, 용어는 문구 "적어도 ~를 갖는" 또는 "적어도 ~를 포함하는"과 같은 뜻으로 해석될 것이다. 방법의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 조성물의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 구성요소를 포함하지만, 추가적인 특징 또는 구성요소를 또한 포함할 수 있다는 것을 의미한다.

용어 "~로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~로 본질적으로 이루어지는"은 부분 폐쇄형 의미를 갖는다, 즉, 이들은 방법 또는 조성물의 본질적인 특징을 실질적으로 변화시킬 수 있는 단계 또는 특징 또는 구성요소; 예를 들어, 본원에서 기술하는 화합물 또는 조성물의 바람직한 특성을 현저하게 방해할 수 있는 단계 또는 특징 또는 구성요소의 포함을 허용하지 않는다, 즉, 방법 또는 조성물은 명시된 단계 또는 물질 및 본 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한된다.

용어 "~로 구성되다" 및 "구성되다"는 폐쇄된 용어이고 언급된 단계 또는 특징 또는 구성요소의 포함만을 허용한다.

본원에서 사용되는 단수형 "한", "하나의" 및 "그"는, 문맥이 명백하게 달리 언급하지 않는 한, 이들이 가리키는 복수형의 용어를 명시적으로 또한 포괄한다.

용어 "약"은 대략, ~정도, 거의, 또는 쯤을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 이는 경계를 주어진 수치 값 위 및 아래로 확장함으로써 그 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약" 또는 "대략"은 20 %의 변동성으로 언급된 값의 위 및 아래로 수치 값을 수정하도록 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 변수의 수치 범위의 언급은 그 변수가 그 범위 내의 임의의 값과 같을 수 있다는 것을 의미하도록 의도된다. 따라서, 내재적인 이산 변수의 경우, 변수는 범위의 종점을 포함한, 수치 범위 내의 임의의 정수와 같을 수 있다. 유사하게, 내재적인 연속 변수의 경우, 변수는 범위의 종점을 포함한, 수치 범위 내의 임의의 실수 값과 같을 수 있다. 예로, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 내재적인 이산 변수의 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 내재적인 연속 변수의 경우 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.

명세서 및 청구항에서, 단수형은 문맥이 명확히 달리 언급하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 "이것 또는 저것"의 "배타적" 개념이 아닌 "및/또는"의 "포함적" 의미로 사용된다.

본원에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에서 참조된다. 약학의 일반적 원리를 기술하는 표준 참고서는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다.

본원에서 사용되는 "치료"는 화합물 또는 조성물이 투여되지 않은 개인의 증상에 비해, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 투여된 개인의 증상의 발전을 감소, 저해 또는 억제하는 것, 증상을 통제, 억제, 완화 및/또는 반전시키는 것을 의미한다. 실무자는 본원에서 기술하는 조합, 조성물, 제형 및 방법이 후속 치료를 결정하기 위한 숙련된 실무자(의사 또는 수의사)에 의한 계속적인 임상적 평가를 수반하여 사용될 것임을 이해할 것이다. 이러한 평가는 특정 치료 투여를 증가, 감소 또는 계속할 것인지, 및/또는 투여 방식을 변경할 것인지를 평가하는데에 도움 및 정보를 줄 것이다.

당해 화합물 또는 조성물은, 화합물 또는 조성물이 투여되지 않은 개인의 증상에 비해, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 투여된 개인의 증상을 예방하거나, 증상의 발생을 예방할 수 있다.

본원에서 기술하는 방법은 그의 이점을 누릴 수 있는 임의의 포유류 대상/환자에게 사용되도록 의도된다. 따라서, 용어 "대상"뿐만 아니라 "환자," "개인" 및 "온혈 동물"은 인간뿐만 아니라 다한증을 겪을 수 있는 동물과 같은 비-인간 대상을 포함한다.

키랄 중심 2에 대해 R 배위를 갖는 본 발명의 화합물에 특히 관심이 있다.

특히 관심 있는 것은 다음의 식을 갖는 화합물이다:

다음의 화합물에 특히 관심이 있다:

(i) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(ii) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(iii) (2R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(iv) (2R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(v) (2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(vi) (2R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(vii) (2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(viii) (2R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(ix) (2R,1'R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(x) (2R,1'S,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(xi) (2R,1'R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(xii) (2R,1'S,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(xiii) (2R,1'R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(xiv) (2R,1'S,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물;

(xv) (2R,1'R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물; 및

(xvi) (2R,1'S,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물.

당해 화합물의 다양한 제조 방법이 기술 분야에 기술된다.

본 발명의 화합물은 그의 항콜린성 활성 때문에 약학 약제로 사용된다. 이러한 약제의 항콜린적 유효량은 신경효과기 위치에서 무스카린성 콜린 수용체에의 결합을 차단함으로써 아세틸콜린의 효과를 억제한다. 항콜린성 반응을 유발하는 방법을 필요로 하는 대상은 과도한 발한 또는 다한증을 앓는 대상을 포함한 항콜린제를 사용한 치료에 반응하는 상태를 앓는 이들이다.

본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따른 다른 비활성 또는 활성 물질과 병행하여 사용될 수 있다. 이들은, 특히, 염화 알루미늄, 알루미늄 염소수화물 등과 같은 발한억제제 활성 물질을 포함한다.

본 발명의 화합물이 위에서 기술한 다른 활성 물질과 병행하여 사용되든 그렇지 않든, 이는 통상적으로 항콜린성 유효량의 화합물 및 그를 위한 비-독성 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 희석제는 기술 분야에서 공지되어 있다. 담체는 투여에 적합한, 임의의 불활성 유기 또는 무기 물질, 예를 들면: 물, 알콜, 젤라틴, 아라비아 검, 젖당, 미정질 셀룰로오스, 녹말, 녹말 글리콜산 나트륨, 인산 수소 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 콜로이드 이산화 규소 등일 수 있다.

이러한 조성물은 위에서 언급한 다른 약학적 활성 약제, 및/또는 용매, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제, 결합체, 붕해제, 향료, 윤활제, 활주제, 항유착제, 추진제 등과 같은 통상적인 첨가제를 또한 함유할 수 있다. 담체, 예를 들어, 비-활성 성분은, pH가 활성 약학 약제가 수용성이도록 조절된 단지 (무균)수일 수 있다. pH가 6 또는 그 근처인 것이 바람직하다. 대안적으로는 및 바람직하게는, 비-활성 담체 약제는 pH가 적절히 조절된 생리 식염수여야 한다. 화합물이 약간, 보통, 또는 매우 수불용성인 경우, 비-독성, 약학적으로 허용가능한 유기 용매 또는 공용매가 사용될 수 있다. 예를 들어, 이소프로필 알콜, 에탄올 등과 같은 알콜이 단독으로 또는 물과 함께 공용매로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 본 발명에 부합되는 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 화합물은 분말, 용액, 로션, 크림, 겔, 반-고체 막대, 폼, 스프레이, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 유화액 등과 같은, 고체, 반-고체, 또는 액체 형태로 만들어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 허용되는 약학 절차에 따라, 바람직하게는 국소 투여에 의해 대상에게 투여되기 위한 조성물과 같은 적합한 제형으로 될 수 있다. 투여 경로 및 따라서 제형은 당해 항콜린제로 치료될 상태를 고려하여 선택될 것이다. 단지 설명의 방식으로, 다한증 치료를 위해 발한억제제 스틱, 겔, 스프레이, 크림, 용액, 폼 등으로 제제된 국소 제제가 바람직할 것이다.

본 발명의 화합물은 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

제제 제조 시, 다른 성분과 조합 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 활성 화합물을 밀링할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 보통 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 입자 크기는 제제 내에 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들어 약 40 메쉬, 밀링에 의해 보통 조절된다.

적합한 국소적 부형제의 일부 예는 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, PPG2, 프로피온산 미리스틸, 젖당, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제제는 다음을 추가적으로 포함할 수 있다: 탈크, 스테아르산 마그네슘, 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제. 본 발명의 조성물은 기술 분야에서 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여한 후 활성 성분의 빠른, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제될 수 있다.

조성물은 색료, 향료 등과 같은 하나 이상의 임의적인 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 실제로, 이들 임의적인 첨가제 각각은 화합물과 혼화성이고 적합성이어야 한다. 적합성 첨가제는 화합물의 본원에서 기술된 방식으로의 사용을 저해하지 않는 것들이다.

본 발명에서의 사용에 적합한 다른 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.

예시 목적으로, 액체 투여형은 퍼센트 용액(g/100ml) 또는 퍼센트 농도(w/v)에 기초하여 표시된다. 고체 투여형의 경우, 퍼센트 농도는 mg/mg, 또는 w/w 농도로 표시될 수 있다. 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 기술되는 제제 종류의 맥락에서 퍼센트 농도를 용이하게 이해할 수 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 항콜린적 유효량은 약 0.1 % 용액(1 ㎍/ml) 내지 약 100 % 용액(1,000 ㎍/ml)이다. 바람직하게는, 국소 조성물 투여량은 약 1 % 농도 내지 약 25 % 농도이고, 치료 부위 당 약 5 %의 연성 항콜린성 에스테르를 포함하는 약 0.5 내지 약 1.0 ml의 조성물을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 화합물의 정확한 투여량은 그의 효능, 투여 방식, 대상의 나이 및 중량 및 치료될 상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 일일 투여량은 일일 1 내지 4 회 단일로 또는 복수로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일일 1회 투여에 대해 예상외로 효능이 좋고 취침 시간 이전에 투여했을 때 예상된 것보다 높은 효능 또는 활성을 나타낸다.

취침 시간 이전 투여는 밤 또는 하루 중의 특정 시 또는 때를 의미하는 것이 아니라; 오히려, 취침 시간 전 또는 이전은 조성물이 바람직하게는, 일반적으로 사람의 보통 휴식 또는 수면(통상적으로 4 내지 10-시간) 주기 약 1-2 시간 이전 이내에 투여되는 것을 의미한다. 이 투여형 투여 시간이 본 발명의 활성 화합물의 바람직한 반응 또는 활성을 제공하는 것으로 발견되었다.

제한하려는 의도 없이, 취침 시간 이전의 투여가 무스카린성 수용체에 대한 결합이 최적화될 수 있는 진피 층으로의 화합물의 우수한 흡수 또는 침투를 가능하게 할 수 있는 것으로 현재 믿어진다. 또한, 대상의 자연적인 바이오리듬이 하루 중 이때 또는 수면 주기 도중 감소된 발한을 가능하게 할 수 있고, 이것이 또한 당해 화합물의 흡수 또는 작용을 개선할 수 있고, 다음 날의 활동 기간 동안 감소된 발한 반응을 가져온다.

보다 구체적으로, 동일한 농도의 글리코피롤레이트를 포함하는 조성물의 투여에 비해, 조성물 내의 동일하거나 유사한 농도의 당해 화합물 중 하나 이상의 투여가 대상의 실질적으로 동일하거나 유사한 임상적 반응(땀 감소)을 제공할 수 있는 것으로 현재 입증된다. 따라서, 이 발견의 결과는, 조성물 내의 당해 화합물이유사하거나 실질적으로 동일한 임상 반응을 나타내는 글리코피롤레이트 조성물 농도의 5 배 내지 10 배 농도로 존재할 것이 요구된다고 시사한 종래의 공개된 산동 연구를 고려할 때 놀랍다.

다한증 치료용 국소 제형은 액체 용액, 반-고체, 또는 고체일 수 있다. 용액은, 예를 들어 등장제, p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정제의 첨가와 함께, 임의적으로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 일반적인 방식으로 제조되고, 물이 희석제로 사용되면, 예를 들어, 유기 용매가 임의로 용매화제 또는 용해 보조제로 사용될 수 있고, 바이알 또는 앰플 또는 병에 옮겨진다.

사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예를 들어 석유 분획), 식물 오일(예를 들어 땅콩 또는 참깨기름), 단- 또는 다관능성 알콜(예를 들어 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면 천연 미네랄 분말(예를 들어 고령토, 점토, 탈크, 백악), 합성 미네랄 분말(예를 들어 고분산 규산 및 규산염), 당(예를 들어 자당, 젖당 및 포도당), 유화제(예를 들어 리그닌, 폐 아황산염 용액, 메틸셀룰로오스, 녹말 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 라우릴 황산 나트륨)를 포함한다.

본 발명의 다른 조성물은 공지된 기술을 사용하여 편리하게 제제될 수 있다.

실시예 1

다한증 치료에서 당해 발명의 화합물의 활성이 예상외로 동등한 용량의 글리코피롤레이트의 활성에 필적한다는 것을 입증하기 위해 실험을 수행할 수 있다.

겨드랑이 부위에서 상대적인 땀 감소

70 % 에탄올 내의 연성-글리코피롤레이트(예를 들어 에틸 또는 메틸 에스테르)의 4 % 용액(용액 1)을 제조한다.

70 % 에탄올 내의 글리코피롤레이트의 4 % 용액(용액 2)을 제조한다.

기준선 땀 생성 평가는 1일째에 각각 땀 촉진 조건(92 F, 60 % 습도) 하에서 네 연속적인 각 5 분(min)의 기간 동안 확정될 것이다. 평균 땀 생성이 계산되고 기준선-5 분 땀량으로 여겨질 것이다.

땀 생성의 감소는 다음과 같이 정량화될 수 있다:

0.5 mL의 용액 1이 겨드랑이 부위에 취침 시간에 1일째에 적용된다. 2일째에, 용액 1 적용 약 8 시간 후, 땀 촉진 조건(92 F, 60 % 습도)하에서 및 기준선 평가와 거의 동일한 시간대에, 치료-후 땀 생성이 네 연속적인 각 5 분(min)의 기간 동안 측정될 것이다. 평균 땀 생성이 계산되고 용액 1 치료-후 5 분 땀량으로 여겨질 것이다.

7 일 이상의 씻어냄(화합물 또는 조성물 투여 없음) 기간 후, 위에서 기술한 것과 동일한 절차를 용액 2를 사용하여 반복할 것이다.

기준선으로부터의 퍼센티지 변화가 용액 1 및 용액 2에 대해 결정될 것이다. 기준선으로부터의 변화가 용액 1 및 용액 2에 대해 현저한지, 및 땀 감소량이 용액 1과 용액 2 사이에서 통계적으로 유사한지를 가늠하기 위해 통계적 분석이 수행될 것이다.

실시예 2

70 % 에탄올 내의 화합물 (v), 즉 (2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물의 5 % 용액을 제조하고 인간 대상에서 땀 감소 효능에 대해 시험했다.

겨드랑이 땀 생성을 중량법에 의해 측정했다: 여과지의 무게를 재고, 이어서5-분 기간 동안 겨드랑이에 두고, 이어서 그 기간 동안 생성된 땀의 양(중량)을 측정하기 위해 다시 무게를 쟀다. 여과지의 끝 중량으로부터의 중량(건조 중량) 차이를 그 기간 동안의 땀 생성으로 판단한다.

네 독립적인 평가를 5 분(min) 동안 각각(변동성을 줄이기 위해) 수행하고 평균을 산정한다.

기준선은 당해 발명의 화합물을 사용한 치료 없는 각 5 분 기간의 총 8 평가(2 일 동안 측정, 일당 4 평가)의 평균이다.

0.5 mL의 5 % 연성-글리코피롤레이트 화합물 용액의 용량을 일일 4회 오른쪽 겨드랑이에 투여했다. 왼쪽 겨드랑이는 대조로 단지 70 % 에틸 알콜 용액을 받았다.

2, 3, 및 4번의 투여 8 시간 후 치료 후 평가를 수행했고, 각 5 분 기간의 4 평가의 평균을 나타낸다.

실험 결과는 기준선(치료 이전) 대비 연성-글리코피롤레이트 치료된 겨드랑이에서 50 % 초과의 땀 생성 감소를 나타냈고 최대 약 24 시간 동안 효능을 입증하여, 연성-글리코피롤레이트 화합물이 국소 투여되었을 때 임상적으로 유의미한 땀 감소 효과를 이끌어낼 수 있다는 증거를 제공했다. 비히클 치료된 겨드랑이는 기준선 값과 비교했을 때 치료 도중 땀 감소의 임의의 증거를 보이지 않았다.

아래의 표에 결과를 요약한다.

다음 식에 따라, 각 시점에서의 평균 땀 생성 대 대응하는 겨드랑이의 기준선 값의 비교로부터 기준선으로부터의 퍼센티지 변화를 계산했다:

각각, 기준선으로부터의 퍼센티지 변화(PCB) = (RB/RTx)/RB X 100, 또는 PCB = (LB/LTx)/LB X 100:

식 중,

RB= 5 분 기간 동안 오른쪽 겨드랑이 기준선 땀 생성의 평균

RTx= (제2 또는 제3 또는 제4 투여) 치료 후 5 분 기간 동안 오른쪽 겨드랑이 땀 생성의 평균

LB= 5 분 기간 동안 왼쪽 겨드랑이 기준선 땀 생성의 평균

LTx= (제2 또는 제3 또는 제4 투여) 치료 후 5 분 기간 동안 왼쪽 겨드랑이 땀 생성의 평균

제품의 국소 적용은 내성이 좋았고, 임의의 국부 또는 전신 부정적 반응을 유발하지 않았다. 특히 전신 항콜린성 효과가 관찰되지 않았다.

마지막 투여(제4 투여) 32 시간 후의 관찰은, 기준선 값과 비교하여, 오른쪽 겨드랑이에 대한 평균 37 %의 땀 감소를 갖는 연성-글리코피롤레이트의 활성 지속을 나타냈다.

이들 결과는, 국소 투여되었을 때 땀 생성 감소에 있어서 연성-글리코피롤레이트의, 이들 분자를 이용한 토끼에서의 산동 시험과 같이 종래의 약역학적 항콜린제 평가에서 기대된 것을 넘어선 놀랍게도 높은 생물학적 활성을 나타낸다.

이들 결과는, 국소 제제로 투여되었을 때 연성-글리코피롤레이트 화합물이 생물학적 효과(예를 들어 땀 생성의 감소)를 끌어내기에 충분한 농도로 피부를 투과하는 능력, 및 연성-글리코피롤레이트 화합물이 포유류의 땀샘의 무스카린성 수용체에 결합하는 능력을 또한 간접적으로 나타낸다.

종래의 산동 연구에서, 화합물은 단시간 작용하는 것으로 확인된 반면, 이들 특정 연구는 놀랍게도 당해 화합물 또는 조성물이 장시간 작용하는 것을 보여주였다. 이들 종래의 약역학 연구는 유사한 체내 약역학 항콜린성 반응을 달성하기 위해 필요한 연성-글리코피롤레이트의 농도가 글리코피롤레이트의 농도보다 5 배 내지 10 배 높다는 것을 나타냈다. 이 시험에서, 5 % 농도의 연성-글리코피롤레이트 제제는 4 % 글리코피롤레이트 용액에 대해 종래에 보고된 것과 비교하여(예를 들어, US 공개 2010/0276329호 참조) 실질적으로 유사한 땀 감소(예를 들어 50 % 초과)를 끌어냈다.

Claims

다한증을 치료하기 위한 조성물이며,
(i) 1.0 % 내지 25 %의 하기 화학식 I을 갖는 화합물
<화학식 I>

(식 중, R은 메틸 또는 에틸이고,
상기 화합물은 2 위치에서 R 입체이성체 배위를 갖고 1' 및 3' 위치에서 R, S, 또는 RS 입체이성체 배위 또는 그의 혼합형태를 가짐), 및
(ii) 약학적으로 허용가능한 비히클
을 포함하고,
대상의 수면 기간 1 내지 2 시간 이전 이내에 대상의 발병된 피부 부위로 국소 투여되며, 이러한 투여에 의해서
상기 투여 후 여섯(6) 시간 이상 동안 미치료 기준선 상태에 비해 땀 생성이 25 % 이상 감소되고,
동등한 농도의 글리코피롤레이트를 포함하는 조성물 투여 후 미치료 기준선 상태에 비해 땀 생성이 감소되는 양과 동등한 양으로 땀 생성이 감소되는 것인,
조성물.
제1항에 있어서, 1일 1회 투여되는 조성물.
제1항에 있어서, 국소적 글리코피롤레이트에 비해 개선된 안전성 프로파일을 갖는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물을 2.0 % 내지 25 % 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다음 특징 중 하나 이상이 적용되는 조성물:
a) 대상이 인간임,
b) 땀 생성이 25 % 내지 99 % 감소됨,
c) 조성물이 고체 또는 반-고체, 분말, 겔, 크림, 로션, 폼, 용액, 현탁액 또는 유화액으로 제제화됨,
d) 땀 생성이 8 시간 내지 24 시간 감소됨,
e) R이 메틸임,
f) 조성물이 손바닥 부위, 발바닥 부위, 사타구니 부위, 겨드랑이 부위 또는 얼굴 부위로부터 선택되는 표재성 해부학적 부위에서 대상의 피부에 적용됨.
제1항에 있어서, 다음 특징 중 하나 이상이 적용되는 조성물:
a) 땀 생성이 30 % 내지 75 % 감소됨,
b) 조성물이 2 % 내지 10 %의 화합물을 포함하는 고체 또는 반-고체, 분말, 겔, 크림, 로션, 폼, 용액, 현탁액 또는 유화액으로 제제화됨,
c) 땀 생성이 8 시간 내지 12 시간 감소됨,
d) R이 에틸임.
제1항에 있어서, 다음 특징 중 하나 이상이 적용되는 조성물:
a) 땀 생성이 45 % 내지 60 % 감소됨,
b) 조성물이 70 % 에탄올 내의 화합물의 5 % 용액으로 제제화됨.
제1항에 있어서, 땀 생성이 50 % 감소되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 대상의 수면 주기를 따라 조성물의 제2 용량이 투여되며, 상기 투여는 대상의 수면 기간 1 시간 내지 2 시간 이전 이내의 최초 투여로부터 6 시간 내지 10 시간 이내에 이루어지는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물:
(i) (2R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(ii) (2R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(iii) (2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(iv) (2R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(v) (2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(vi) (2R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(vii) (2R,1'R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(viii) (2R,1'S,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(ix) (2R,1'R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(x) (2R,1'S,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(xi) (2R,1'R,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(xii) (2R,1'S,3'S) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(xiii) (2R,1'R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물, 및
(xiv) (2R,1'S,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물.
제10항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물:
(2R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(2R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물,
(2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물, 및
(2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물.
제11항에 있어서, 화합물이 (2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(메톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물인 조성물.
제11항에 있어서, 화합물이 (2R,3'R) 3-(2-시클로펜틸-2-페닐-2-히드록시아세톡시)-1-(에톡시카르보닐메틸)-1-메틸피롤리디늄 브로민화물인 조성물.
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