KR101976884B1 - γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤의 수소화 - Google Patents

γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤의 수소화 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제 1 양태에서 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 하나 이상의 하기 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 수소에 의해 수소화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 결과로 단일 이성질체의 우선 형성이 강력하게 증가하는 것으로 나타났다. 상기 방법은 특히 풍미제 또는 방향제로서 사용될 수 있거나, 비타민 E 및 이의 유도체 또는 풍미제 및 방향제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 γ,δ-불포화 케톤을 수소화시키는데 적절하다:
화학식 I
Figure 112013113672176-pct00040

상기 식에서,
R1은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 기를 나타낸다:
화학식 II
Figure 112013113672176-pct00041

화학식 III
Figure 112013113672176-pct00042

화학식 IV

Description

γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤의 수소화{HYDROGENATION OF KETONES HAVING AT LEAST A CARBON-CARBON DOUBLE BOND IN THE γ,δ-POSITION}
본 발명은 특히 풍미제 및 방향제로서 적절하거나 비타민 E 및 이의 유도체를 제조하기에 적절한 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에 관한 것이다.
α,β-불포화 케톤의 수소에 의한 수소화가 공지되어 있다. 그러나, 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤(γ,δ-불포화 케톤)의 수소화는, 상기 케토 기 및 이중 결합이 공액계를 형성하지 않는다는 점에서 매우 상이하다. 탄소-탄소 이중 결합은 대부분의 경우에 프로키랄인 것으로 공지되어 있기 때문에 수소화될 때 키랄 중심이 형성될 수 있다.
하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 이러한 케톤의 수소화 산물은 특히 비타민, 특히 비타민 E 및 K1의 합성 분야에서 중요한 역할을 한다. 그러나, 전통적으로 공지된 이러한 γ,δ-불포화 케톤의 수소화는 비특이적이기 때문에 이성질체의 혼합물이 형성되고, 상기 이성질체의 수는 수소화에 의해 형성되는 키랄 중심의 수가 증가함에 따라 급격하게 증가한다.
그러나, 비타민의 (생물학적) 활성은 주로 다수의 이성질체중 단지 하나 또는 소수의 이성질체에만 기여한다. 따라서, 주로 하나의 단일 이성질체의 선택적 형성을 가능케 하는 수소화 방법을 제공하는 것에 대한 큰 관심이 존재한다.
국제특허공개 제 2006/066863 호는 키랄 이리듐 착체를 사용하는 알켄의 수소화를 다룬다. 이러한 키랄 이리듐 착체는 특히 올레핀의 수소화에서 우수한 선택성을 나타낸다.
매우 다양한 키랄 이리듐 착체가 문헌[Chem . Sci ., 2010, 1, 72 - 78]에 개시되어 있으며, 이때, 매우 다양한 삼치환된 올레핀이 비대칭적인 방식으로 수소화된다. 순수하게 탄화수소 치환된 올레핀 외에도, 단지 특정 에터, 에스터 또는 하이드록실 작용화된 올레핀이 상기 이리듐 착체의 사용에 의해 수소화되는 것으로 개시되어 있다.
따라서, 본 발명이 해결하려는 과제는 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 비대칭적인 방식으로 수소화시키는 방법을 제공하여 매우 높은 우선성으로 단일 이성질체의 특이적 형성을 가능케 하는 것이다.
놀랍게도, 청구범위 제 1 항에 따른 방법으로 상기 과제를 해결할 수 있는 것이 밝혀졌다.
특이적 방향족 치환기를 갖는 키랄 이리듐 착체를 사용함으로써 γ,δ-불포화 케톤의 수소화의 선택성이 공지된 착체에 비해 눈에 띄게 증가되는 것으로 밝혀졌다.
기존 합성에 비해, 분리할 양이 없거나 강력하게 감소된 분리할 양을 갖는 목적하는 이성질체를 높은 수율로 형성케 할 수 있는 극히 높은 전환율(특히, 100%)과 조합된 상기 증가된 선택성은 이례적이고, 따라서, 경제적이고 산업적인 관점에서 또한 매우 흥미롭다.
본 발명의 추가의 양태는 추가의 독립항의 청구대상을 구성한다. 바람직한 실시양태는 종속항의 청구대상을 구성한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 하나 이상의 하기 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 수소에 의해 수소화시키는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013113672176-pct00001
상기 식에서,
표시 n은 1 또는 2이다.
또한, X1 및 X2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1 -5-알킬, C5 -7-사이클로알킬, 아다만틸, 페닐(1 내지 3개의 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시 또는 C1 -4-퍼플루오로알킬 기 및/또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환됨), 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퓨릴 또는 페로세닐이다.
Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1 -5-알킬 또는 C1 -5-알콕시 기이다. Z1이 C1 -5-알킬 또는 H이고 Z2가 H인 것이 바람직하다. Z1 및 Z2 둘 다가 수소 원자인 것이 가장 바람직하다.
Y는 음이온, 특히 할라이드, PF6 -, SbF6 -, 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트(BArF -), BF4 -, 퍼플루오르화된 설포네이트(바람직하게는, F3C-SO3 - 또는 F9C4-SO3 -), ClO4 -, Al(OC6F5)4 -, Al(OC(CF3)3)4 -, N(SO2CF3)2 -, (SO2C4F9)2 - 및 B(C6F5)4 -로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Y는 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트, Al(OC(CF3)3)4 - 또는 B(C6F5)4 -를 나타낸다.
R1은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 기를 나타낸다:
[화학식 II]
Figure 112013113672176-pct00002
[화학식 III]
Figure 112013113672176-pct00003
[화학식 IV]
Figure 112013113672176-pct00004
상기 식에서,
R2 및 R3은 둘 다 H 또는 C1 -4-알킬 기를 나타내거나, 할로겐 원자, C1 -4-알킬 기 또는 C1 -4-알콕시 기로 선택적으로 치환되는 6-원 지환족 또는 방향족 고리를 함께 형성하는 2가 기를 나타내고;
R4 및 R5는 할로겐 원자, C1 -4-알킬 기 또는 C1 -4-알콕시 기로 선택적으로 치환되는 6-원 지환족 또는 방향족 고리를 함께 형성하는 2가 기를 나타내고;
R9 및 R10은 할로겐 원자, C1 -4-알킬 기 또는 C1 -4-알콕시 기로 선택적으로 치환되는 6-원 지환족 또는 방향족 고리를 함께 형성하는 2가 기를 나타내고;
R6, R7 및 R8은 각각 C1 -4-알킬 기를 나타낸다.
마지막으로, *는 화학식 I의 촉매의 키랄 중심을 나타내고, 점선은 화학식 II, III 또는 IV의 치환기가 화학식 I의 나머지에 결합되는 결합을 나타낸다.
본원에서 "서로 독립적으로"라는 용어는 치환기, 잔기 또는 기의 문맥에서, 동일하게 지정된 치환기, 잔기 또는 기가 동일한 분자내에서 상이한 의미로 동시에 발생할 수 있음을 의미한다.
음이온인 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트는 본원에서 "BArF -"로 축약되며, 이는 또한 당해 분야의 숙련자에게 약어 "[BArF 4]-"로도 공지되어 있다.
"γ,δ-불포화 케톤"이라는 용어는 본원에서 "케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤"이라는 용어와 동등하게 사용된다.
본원에서, 임의의 점선은 치환기가 분자의 나머지에 결합되는 결합을 나타낸다.
γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤
γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤은 케토 기와 탄소-탄소 이중 결합 사이에 2개의 지방족 탄소 원자를 갖는다. 따라서, 이러한 케톤은 특히 α,β-위치에 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤(이는 당해 분야의 숙련자에게 케토 기와 탄소-탄소 이중 결합 사이에 지방족 탄소 원자를 갖지 않는 α,β-불포화 케톤으로도 공지되어 있음)과 대조적인 것으로 보인다.
바람직하게는, 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤은 δ-위치에 추가의 알킬 치환기를 갖는다. 즉, δ-위치의 탄소 원자는 이에 직접 부착되는 어떠한 수소 원자도 갖지 않는다.
γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 바람직한 케톤은 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 메틸 케톤이다.
케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 이러한 케톤의 예는 5-헥센-2-온, 3,3-다이메틸-5-헥센-2-온, 5-메틸-5-헥센-2-온, 6-메틸-5-헵텐-2-온, (E)-운데크-5-엔-2-온, 6,10-다이메틸-5,9-운데카다이엔-2-온, 6,10,14,18-테트라메틸-5,9,13,17-노나데카테트라엔-2-온, 6,10,14-트라이메틸-5,9,13-펜타데카트라이엔-2-온, 6,10-다이메틸-5,9-운데카다이엔-2-온, 또는 하기 나열된 바와 같은 화학식 V를 갖는 케톤이다.
바람직한 실시양태에서, γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤은 하기 화학식 V를 갖는다:
[화학식 V]
Figure 112013113672176-pct00005
상기 식에서,
표시 m 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 5의 값을 나타내고;
물결선은 탄소-탄소 결합에 부착된 이중 결합에 대해 Z-배열 또는 E-배열을 갖는 탄소-탄소 결합을 나타내고;
상기 화학식 V에서 s1 및 s2로 표지된 하위구조는 임의의 순서일 수 있다.
본원에서 "화학식 V에서 s1 및 s2로 표지된 하위구조는 임의의 순서일 수 있다"라는 용어는 하기 화학식 V-1 또는 하기 화학식 V-2의 화합물이 또한 화학식 V에 포함됨을 의미한다. 따라서, 몇몇 하위구조 s1 및 s2가 각각 존재하는 경우, 개별적인 하위구조 s1 및 s2는 각각 블록 또는 무작위적으로 분리된 방식으로 배열될 수 있다:
[화학식 V-1]
Figure 112013113672176-pct00006
[화학식 V-2]
Figure 112013113672176-pct00007
하위구조 s1이 키랄 중심을 포함하는 경우, 상기 키랄 중심이 단일 특이적 배열인 R- 또는 S-배열, 특히 R-배열인 것이 바람직하다.
특히, 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-메틸헵트-5-엔-2-온, (E)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온, (Z)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온, (E)-6,10-다이메틸운데카-5,9-다이엔-2-온, (Z)-6,10-다이메틸운데카-5,9-다이엔-2-온, (E)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온, (Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온; (5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온, (5E,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온, (5Z,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온, (5Z,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온; (E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,13-다이엔-2-온, (Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,13-다이엔-2-온; (5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5E,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5Z,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5Z,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온; (E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데크-5-엔-2-온, (Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데크-5-엔-2-온; (5E,9E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9-다이엔-2-온, (5E,9Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9-다이엔-2-온, (5Z,9E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9-다이엔-2-온, (5Z,9Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9-다이엔-2-온; (5E,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13-다이엔-2-온, (5E,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13-다이엔-2-온, (5Z,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13-다이엔-2-온, (5Z,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13-다이엔-2-온; (E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,17-다이엔-2-온, (Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,17-다이엔-2-온; (5E,9E,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5E,9E,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5E,9Z,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5Z,9E,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온, (5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온; (5E,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13,17-트라이엔-2-온, (5E,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13,17-트라이엔-2-온, (5Z,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13,17-트라이엔-2-온, (5Z,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,13,17-트라이엔-2-온; (5E,9E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,17-트라이엔-2-온, (5E,9Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,17-트라이엔-2-온, (5Z,9E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,17-트라이엔-2-온, (5Z,9Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,17-트라이엔-2-온; (5E,9E,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, (5E,9E,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, (5E,9Z,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, (5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, (ZE,9E,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, (5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, (5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13,17-테트라엔-2-온, 및 (5E,9E,13E)-6,10,14,18-테트라메틸노나데카-5,9,13-트라이엔-2-온.
바람직하게는, 케톤은 (E)-6,10-다이메틸운데크-5,9-다이엔-2-온(제라닐아세톤), (Z)-6,10-다이메틸운데크-5,9-다이엔-2-온(네릴아세톤), (5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온(E,E-파네실아세톤), (5Z,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온(Z,Z-파네실아세톤), (5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온, (5Z,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온, (E)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온, (Z)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온, (E)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온 또는 (Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온, 바람직하게는 제라닐아세톤, E,E-파네실아세톤, (Z)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온 또는 (Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온, 더욱 바람직하게는 제라닐아세톤 또는 E,E-파네실아세톤이다.
촉매
화학식 I의 착체는 중성이다. 즉, 상기 착체는 하기 화학식 I'의 양이온과 상기 정의된 바와 같은 음이온 Y와의 착체로 이루어진다:
[화학식 I']
Figure 112013113672176-pct00008
당해 분야의 숙련자는 음이온과 양이온이 분리될 수 있음을 알고 있다. 보다 낫고 보다 용이한 독해를 위해, 화학식의 임의의 전하는 본원의 다른 곳에서도 생략된다.
X1 및/또는 X2는 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 페닐, 벤질, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-다이-tert-부틸페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 1-나프틸, 나프틸, 2-퓨릴, 페로세닐, 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되는 페닐 기이다.
X1 및/또는 X2가 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되는 페닐 기를 나타내는 경우, 플루오르 원자로 치환된 페닐 기, 즉, C6H4F, C5H3F2, C5H2F3, C5HF4 또는 C5F5가 특히 유용하다.
X1 및/또는 X2가 1 내지 3개의 C1 -4-알킬로 치환되는 페닐 기를 나타내는 경우, 메틸 기, 특히 오르토-톨릴 및 파라-톨릴로 치환된 페닐 기가 특히 유용하다.
바람직하게는, X1 및 X2는 둘 다 동일한 치환기를 나타낸다.
가장 바람직한 X1 및 X2는 둘 다 페닐이거나 둘 다 오르토-톨릴 기이다.
화학식 I의 촉매의 주요 특징중 하나는 특이적 치환기 R1인 것으로 밝혀졌다.
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10에 대한 정의에서 사용된 C1 -4-알킬 또는 알콕시 기가 1차 또는 2차, 바람직하게는 1차 알킬 또는 알콕시 기인 것이 바람직하다.
특히 적절한 화학식 II의 치환기 R1은 9-안트릴 또는 1-나프틸 기이다.
또한, 특히 적절한 화학식 III의 치환기 R1은 메시틸 기이다.
또한, 특히 적절한 화학식 IV의 치환기 R1은 1-나프틸 기이다.
바람직하게는, R1은 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIIa, 특히 IIa 또는 IIIa로 표현된다:
[화학식 IIa]
Figure 112013113672176-pct00009
약어로서 "Anth"
[화학식 IIb]
Figure 112013113672176-pct00010
약어로서 "1-Naphth"
[화학식 IIIa]
Figure 112013113672176-pct00011
약어로서 "Mes"
가장 바람직한 치환기 R1은 9-안트릴인 것으로 밝혀졌다. 즉, R1은 가장 바람직하게는 화학식 IIa로 표현된다.
화학식 I의 바람직한 키랄 이리듐 착체는 하기 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 착체이다:
[화학식 I-A]
Figure 112013113672176-pct00012
[화학식 I-B]
Figure 112013113672176-pct00013
[화학식 I-C]
Figure 112013113672176-pct00014
[화학식 I-D]
Figure 112013113672176-pct00015
화학식 I의 가장 바람직한 키랄 이리듐 착체는 화학식 I-C 및 I-D의 착체, 특히 화학식 I-C의 착체이다.
화학식 I의 키랄 이리듐 착체는 문헌[Chem . Sci ., 2010, 1, 72 - 78]에 상세하게 기술된 바에 따라 합성될 수 있으며, 상기 문헌의 전체의 내용은 참고로서 본원에 혼입되어 있다.
화학식 I의 이리듐 착체는 키랄이다. 별표(*)로 표지된 상기 키랄 중심에서의 키랄성은 S 또는 R이다. 즉, 화학식 I의 키랄 착체의 하기 화학식 Ia 및 Ib의 2개의 이성질체가 존재한다:
[화학식 Ia]
Figure 112013113672176-pct00016
[화학식 Ib]
Figure 112013113672176-pct00017
화학식 I의 착체의 개별적인 이성질체는 주로 이성질체 혼합물로부터 착체가 형성되는 단계 후에 분리될 수 있다. 그러나, 문헌[Chem . Sci ., 2010, 1, 72 - 78]에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 착체의 합성은 키랄 알콜을 수반하는 반응을 포함한다. 추가의 반응 단계가 착체의 키랄성을 변형시키지 않는다고 공지되었으므로, 이의 이성질체의 순도(S:R-비)는 상기 알콜의 거울상이성질체의 순도에 의해 좌우된다. 상기 상응하는 알콜은 각각 99% 초과 및 1% 미만의 R:S 비로 수득될 수 있으므로, 화학식 I의 착체는 극히 높은 거울상이성질체의 순도, 특히 각각 99% 초과 및 1% 미만의 R:S 비로 수득될 수 있다.
키랄 이리듐 착체는 바람직하게는 하나의 거울상이성질체가 과량으로 사용된다.
특히, 화학식 I의 촉매의 개별적인 거울상이성질체의 R:S의 몰량비가 90:10 초과 또는 10:90 미만, 바람직하게는 100:0 내지 98:2 또는 0:100 내지 2:98인 것이 바람직하다. 상기 몰량비가 각각 약 100:0 및 약 0:100인 것이 가장 바람직하다. 궁극적으로는, 바람직한 비는 각각 100:0 및 0:100이다.
하나의 실시양태에서, *로 표지된 키랄 중심은 R-배열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, *로 표지된 키랄 중심은 S-배열을 갖는다.
수소화
수소화제는 수소(H2)이다.
촉매의 양은 케톤의 양을 기준으로 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 mol %, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2 mol %, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 mol %이다.
수소화는 물질 또는 불활성 담체중에서, 특히 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
바람직하고 적절한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 탄화수소, 카보네이트, 에터 및 할로겐화된 알콜이다.
특히 바람직한 용매는 탄화수소, 플루오르화된 알콜 및 할로겐화된 탄화수소, 특히 할로겐화된 지방족 탄화수소이다.
탄화수소의 바람직한 예는 헥산, 헵탄, 톨루엔, 자일렌 및 벤젠, 특히 톨루엔이다.
바람직한 에터는 다이알킬에터이다. 특히 유용한 에터는 8개 미만의 탄소 원자를 갖는 다이알킬에터이다. 가장 바람직한 에터는 메틸-tert-부틸 에터(CH3-O-C(CH3)3)이다.
바람직한 할로겐화된 알콜은 플루오르화된 알콜이다. 특히 바람직한 플루오르화된 알콜은 2,2,2-트라이플루오로에탄올이다.
할로겐화된 탄화수소의 하나의 바람직한 군은 할로겐화된 방향족 화합물, 특히 클로로벤젠이다.
할로겐화된 지방족 탄화수소의 바람직한 예는 모노- 또는 폴리할로겐화된 선형 또는 분지형 또는 환형 C1 -15-알칸이다. 특히 바람직한 예는 모노- 또는 폴리클로로화 또는 -브롬화된 선형 또는 분지형 또는 환형 C1 -15-알칸이다. 더욱 바람직한 예는 모노- 또는 폴리클로로화된 선형 또는 분지형 또는 환형 C1 -15-알칸이다. 가장 바람직한 예는 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 1,1,1-트라이클로로에탄, 클로로폼 및 메틸렌 브로마이드이다.
수소화에 가장 바람직한 용매는 다이클로로메탄이다.
사용되는 용매의 양은 매우 중요하지는 않다. 그러나, 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤의 농도는 바람직하게는 0.05 내지 1 M, 특히 0.2 내지 0.7 M이라는 것이 밝혀졌다.
수소화 반응은 적절하게는 약 1 내지 약 100 bar, 바람직하게는 약 20 내지 약 75 bar의 수소의 절대 압력에서 수행된다. 반응 온도는 적절하게는 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 40℃이다.
반응물질 및 용매의 첨가 순서는 중요하지 않다.
수소화에 적절한 기술 및 기구가 주로 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
수소화된 케톤
본 발명의 추가의 양태는 상기와 같은 수소화 방법으로 수득되는 수소화된 케톤이다. 상기 수소화 방법내에서, 케토 기의 γ,δ-위치에 있는 탄소-탄소 이중 결합이 수소화된다.
케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤이 케토 기의 δ-위치에 알킬 치환기를 갖는 경우, 특히 화학식 V의 케톤인 경우, 키랄 중심은 수소화된 산물의 δ-위치에서 형성된다.
화학식 I의 촉매의 특이적 키랄성(R 또는 S; *로 표지된 키랄 중심)의 선택에 의해 수소화된 케톤, 특히 화학식 V의 케톤의 특이적 키랄성이 형성될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 생성된 케톤의 키랄 중심에서의 이성질체의 비는 화학식 I의 촉매의 이성질체의 비(*로 표지된 중심)에 강하게 의존한다는 것이 밝혀졌다.
수소화된 케톤에서 특이적 이성질체의 매우 높은 입체특이적 우선 형성의 달성을 목적으로 하기 때문에, 화학식 I의 촉매의 개별적인 거울상이성질체 R:S의 몰량비는 90:10 초과 또는 10:90 미만, 바람직하게는 100:0 내지 98:2 또는 0:100 내지 2:98인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 비는 각각 약 100:0 및 약 0:100이다. 궁극적으로는, 바람직한 비는 각각 100:0 및 0:100이다.
따라서, 수소화된 케톤에서, δ-위치의 키랄 중심에서 R:S 이성질체의 비는 80:20 초과 또는 20:80 미만, 바람직하게는 100:0 내지 90:10 또는 0:100 내지 10:90인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 비는 100:0 내지 98:2 또는 2:98 내지 0:100이다. 특히, 상기 비는 약 100:0 또는 약 0:100이다. 궁극적으로는, 바람직한 비는 100:0 또는 0:100이다.
놀랍게도, E-배열을 갖는 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에서 화학식 I의 착체의 R-이성질체가 특히 화학식 V의 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 S-배열을 갖는 이성질체를 형성하고, E-배열을 갖는 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에서 화학식 I의 착체의 S-이성질체가 특히 화학식 V의 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 R-배열을 갖는 이성질체를 형성한다는 것이 밝혀졌다.
또한, Z-배열을 갖는 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에서 화학식 I의 착체의 R-이성질체가 특히 화학식 V의 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 R-배열을 갖는 이성질체를 형성하고, Z-배열을 갖는 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에서 화학식 I의 착체의 S-이성질체가 특히 화학식 V의 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 S-배열을 갖는 이성질체를 형성한다는 것이 밝혀졌다.
구체적으로는, E-제라닐아세톤((E)-6,10-다이메틸운데카-5,9-다이엔-2-온)의 수소화에서 화학식 I의 촉매의 R-이성질체를 사용함으로써 수소화 산물인 (6S)-6,10-다이메틸운데칸-2-온이 모든 가능한 입체이성질체(즉, (6S)-6,10-다이메틸운데칸-2-온 및 (6R)-6,10-다이메틸운데칸-2-온)에 대해 98% 초과의 양으로 형성되는 반면, 상응하는 R-이성질체는 단지 2% 미만의 양으로 형성된다는 것이 밝혀졌다.
화학식 I의 촉매의 상응하는 S-이성질체가 제라닐아세톤의 수소화에서 사용되는 경우, 상기 수소화 결과 수소화된 산물의 R-이성질체가 상응하게 높은 수율로 형성된다.
케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤이 추가의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 예컨대, 화학식 V의 케톤에서 m이 0이 아닌 경우, 방법의 파라미터에 따라, 상기 추가의 탄소-탄소 이중 결합은 수소화되거나 수소화되지 않는다.
그러나, 수소화된 케톤에 탄소-탄소 이중 결합이 남아있지 않는 것이 바람직하다.
추가의 탄소-탄소 이중 결합이 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤에 존재하는 경우, 추가의 키랄 중심이 형성될 수 있다. 이는 특히 상기 추가의 이중 결합이 이에 부착되는 수소 원자의 존재 없이 탄소 원자를 함유하는 경우이다.
이는 특히 화학식 V의 케톤에서 표시 m이 0이 아닌 경우이다. 따라서, 상기 수소화에 의해 형성되는 키랄 중심의 수는 최대 m+1이다.
놀랍게도, 상기 추가의 탄소-탄소 이중 결합의 수소화에 의해 형성되는 특이적 키랄성이 또한 화학식 I의 착체의 키랄성에 의해 지배됨이 밝혀졌다.
형성된 이성질체의 분석에서, 특히 하나의 이성질체가 바람직하게는 형성됨이 밝혀졌다.
따라서, 수소화된 케톤에서 향상된 수율의 단일 이성질체를 목적으로 하는 경우, 화학식 I의 키랄 착체에서 (*로 표지된 중심에서) R:S 및 S:R의 각각의 비를 증가시키는 것이 바람직하다.
따라서, 수소화된 케톤에서, 하나의 이성질체가 모든 가능한 입체이성질체에 대해 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과의 양으로 형성되는 것이 바람직하다.
구체적으로는, E,E-파네실아세톤((5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온)의 수소화에서 화학식 I의 촉매의 R-이성질체를 사용함으로써, 수소화 산물인 (6S,10S)-6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온이 모든 가능한 입체이성질체(즉, (6S,10S)-6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온, (6S,10R)-6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온, (6R,10S)-6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온 및 (6R,10R)-6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온)에 대해 96% 초과의 양으로 형성된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상응하는 (6S,10R)- 및 (6R,10S)- 및 (6R,10R)-이성질체는 보다 적은 양으로만 형성된다.
화학식 I의 촉매의 상응하는 S-이성질체가 E,E-파네실아세톤의 수소화에서 사용되는 경우, 상기 수소화 결과, 상응하는 (6R,10R)-이성질체가 모든 가능한 입체이성질체에 대해 96% 초과의 양으로 형성된다.
당해 분야의 현재 기술 수준의 관점에서, 본 발명이 선택성을 추가로 증가시킬 수 있음을 인지하는 것이 중요하다. 그러나, 상기 증가는 기술적으로 큰 영향을 미치고, 보다 낮은 수준에서의 증가에 비해 기술적으로 훨씬 더 어렵다(예컨대, 98%에서 99%로의 증가는 50%에서 51%로의 증가에 비해 달성하기가 더 어렵다). 특히, 하나 초과의 키랄 중심이 포함된 경우, 1% 증가에 대해 미치는 영향은 기술적으로 훨씬 더 확연해진다.
바람직한 수소화된 케톤은 6,10-다이메틸운데칸-2-온 또는 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온이다.
특히, (6R)-6,10-다이메틸운데칸-2-온 및 (6R,10R)-6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온 각각이 제라닐아세톤 및 E,E-파네실아세톤으로부터 상기 수소화 방법에 의해 형성되는 가장 바람직한 각각의 이성질체인 것과 같이, 바람직한 실시양태에서, 화학식 I, 특히 화학식 I-C 또는 I-D의 촉매는 *로 표지된 키랄 중심에서 S-배열을 갖는다.
수소화된 케톤은 다양한 용도에 적절하다.
본 발명의 하나의 추가의 양태는 앞서 상세하게 기술된 수소화된 케톤의 풍미제 및 방향제로서의 용도, 또는 풍미제 및 방향제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 추가적이고 바람직한 양태는 앞서 상세하게 기술된 수소화된 케톤의 비타민 E 및 이의 유도체를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
특히, 제라닐아세톤 및 파네실아세톤으로부터 유도된 수소화된 케톤은 비타민 E 및 이의 유도체의 다중 단계 합성에서 중요한 중간체에 해당한다.
비타민 E의 다중 단계 합성의 하나의 방법에 따라 헥사하이드로파네실아세톤(6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온)은 직접 사용되거나, 대안적인 합성에 따라 사용되어, 예컨대 문헌[Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Release 2010, 7th Edition, "Vitamins" page 44 - 46]에 기술된 바와 같이 추가의 반응 단계에서 비타민 E를 생성할 수 있는 이소피톨 또는 이의 이성질체화된 산물(즉, 피톨)로 전환된다.
따라서, 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온(이는 상기와 같은 파네실아세톤의 수소화 방법에 의해 제조됨)으로부터 이소피톨을 제조하는 방법은 본 발명의 추가의 양태에 해당한다. 이소피톨은 비타민 E 및 K의 합성에서 중요한 중간체이다.
따라서, 본 발명은 또한 앞서 상세하게 기술된 하나 이상의 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 특히 파네실아세톤 또는 제라닐아세톤 유래의 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 수소에 의해 수소화시키는 단계를 포함하는, 이소피톨의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 하나 이상의 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 6,10-다이메틸운데칸-2-온 또는 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온을 수득하는 단계를 포함한다.
제라닐아세톤 및 파네실아세톤으로부터 유도된 수소화된 케톤의 추가의 중요한 용도는 비타민 E 및 이의 유도체의 다중 단계 합성에서의 중요한 중간체로서의 용도이다.
따라서, 상기 수소화된 케톤과의 반응 단계를 포함하는 다중 단계 합성으로 비타민 E 또는 이의 유도체를 제조하는 방법이 본 발명의 추가의 양태에 해당한다.
이소피톨이 비타민 E의 합성에서 뿐만 아니라 비타민 K1의 합성에서도 중요한 중간체이므로, 상기 수소화된 케톤과의 반응 단계를 포함하는 다중 단계 합성으로 비타민 K1 또는 이의 유도체를 제조하는 방법이 또한 본 발명의 추가의 양태에 해당한다.
따라서, 본 발명은 또한 앞서 상세하게 기술된 하나 이상의 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 수소에 의해 수소화시키는 단계를 포함하는, 비타민 E 또는 이의 유도체 또는 비타민 K1 또는 이의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 특히 파네실아세톤 또는 제라닐아세톤 유래의 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 하나 이상의 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 6,10-다이메틸운데칸-2-온 또는 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온을 수득하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 앞서 상세하게 기술된 하나 이상의 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 수소에 의해 수소화시키는 반응 단계를 포함하는, 다중 단계 합성으로 비타민 E 또는 이의 유도체 또는 비타민 K1 또는 이의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
앞서 상세하게 기술한 바와 같이, 본 발명은 매우 효율적인 방식으로 수소화된 케톤의 특이적 키랄 이성질체를 입체특이적으로 합성할 수 있도록 한다.
자연발생적인 비타민 E는 하기 화학식 VI에서
Figure 112013113672176-pct00018
로 표지된 모든 키랄 중심에서 R-배열을 갖는다:
[화학식 VI]
Figure 112013113672176-pct00019
α-토코페롤(R20 = R21 = R22 = CH3), β-토코페롤(R20 = R22 = CH3 , R21 = H),
γ-토코페롤(R20 = H, R21 = R22 = CH3), δ-토코페롤(R20 = R21 = H, R22 = CH3)
비타민 K1은 하기 화학식 VII에서 #로 표지된 2개의 키랄 중심을 갖는다:
[화학식 VII]
Figure 112013113672176-pct00020
다른 공지된 방법으로 생성되는 비타민 E 및 K1은 화학식 VI 및 화학식 VII에서 각각
Figure 112013113672176-pct00021
및 #로 표지된 중심에서의 상이한 배열로부터 유래하는 다수의 입체이성질체(각각 8개 및 4개)의 혼합물을 제공한다.
입체특이적 방식으로 제조된 수소화된 케톤을 사용하는 본 발명에 따른 합성 경로를 제공함으로써, 이제 비타민 K1을 화학식 VII에서 #로 표지된 모든 키랄 중심에서 직접 특이적 배열로, 특히 R-배열로 훨씬 더 높은 수율로 생성할 수 있는합성 방법을 제공하는 것이 가능해졌으며, 따라서 목적하는 배열(즉, 모두 R)을 갖는 하나의 단일 이성질체를 제공하기 위한 추가의 분리 단계를 필요로 하지 않거나 보다 덜 필요로 한다.
추가로, 이제 저렴한 기초 화학물질로부터 독특한 입체특이적 방식으로 본질적으로 오직 2개의 이성질체의 혼합물 형태로 비타민 E 및 이의 유도체를 합성하는 방법을 또한 제공할 수 있다. 이러한 2개의 이성질체는 단지 화학식 VI의 2번 위치(즉, 에터 산소 원자에 직접 인접한 키랄 중심
Figure 112013113672176-pct00022
)에서의 배열만 상이하며, 이는 비타민 E의 합성에서의 최종 반응 단계 때문이다. 그러나, 8개의 이성질체 대신 단지 2개의 이성질체만이 생성된다는 사실은 한편으로는 목적하는 모든 R-이성질체를 매우 높은 전체 수율(약 12.5% 대신 50%)로 생성하고, 다른 한편으로는 오직 2개의 이성질체의 분리만을 필요로 하기 때문에 전통적인 방법으로 수득된 이성질체 혼합물에 비해 기술적으로 매우 용이하고 보다 효율적이며 특히 훨씬 더 비용 효율적이라는 이점을 제공한다. 따라서, 본 발명은 경제적인 관점에서 매우 흥미롭다.
특히 바람직한 것은 (모두-R)-α-토코페롤((2R,4'R,8'R)-α-토코페롤, 또는 간단히 (R,R,R)-α-토코페롤)이다.
실시예
본 발명이 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
출발 물질
실시예에서 사용한 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D의 촉매, 및 하기 화학식 Ref-A 및 Ref-B의 비교 촉매를 문헌[Chem . Sci ., 2010, 1, 72 - 78]에 기술된 방법에 따라 제조하였다:
[화학식 Ref-A]
Figure 112013113672176-pct00023
"Ph"는 페닐을 나타냄
[화학식 Ref-B]
Figure 112013113672176-pct00024
"Ph"는 페닐을 나타냄.
사용한 착체의 R:S 비는 각각 99% 초과 및 1% 미만이다(착체의 합성에서 사용된 키랄 알콜의 R:S 비를 기준으로 함).
제라닐아세톤(99.2% (GC)) 및 E,E-파네실아세톤(98% 초과 (GC))을 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠(DSM Nutritional Products, 스위스 랄덴/시셀른 소재)로부터 구입하였다.
수소화된 반응 산물의 분석
수소화 반응의 전환을 비키랄 컬럼을 사용하는 기체 크로마토그래피로 측정하였다. 이성질체의 비를 측정하기 위해, 문헌[A. Knierzinger, W. Walther, B. Weber, R. K. Muller, T. Netscher, Helvetica Chimica Acta 1990, 73, 1087-1107]에 기술된 바와 같이 트라이메틸실릴 트라이플레이트[Si(CH3)3(OSO2CF3)]의 존재하에 수소화된 케톤을 (+)-다이이소프로필 O,O'-비스(트라이메틸실릴)-L-타트레이트 또는 (-)-다이이소프로필 O,O'-비스(트라이메틸실릴)-D-타트레이트와 반응시켜 부분입체이성질체인 케탈을 수득하였다. 상기 케탈을 비키랄 컬럼을 사용하는 기체 크로마토그래피로 분석하여 이성질체의 비를 측정하였다.
수소화된 케톤인 6,10-다이메틸운데칸-2-온의 경우, D-(-) 또는 L-(+) 다이이소프로필타트레이트를 사용할 수 있다.
6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온의 경우, L-(+) 다이이소프로필타트레이트를 사용하여 존재하는 (6R,10R)-이성질체의 양을 측정하였다. 그러나, 상기 방법으로 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온의 4개의 이성질체를 모두 분리할 수 없었다. 따라서, (6S,10S)-이성질체와 (6R,10S)-이성질체의 양은 오직 합계로서만 측정할 수 있었고 이를 하기 표 1, 4, 5, 6 및 7에 "((SS)+(RS))"로 나타냈다.
D-(-) 다이이소프로필타트레이트를 사용하여 (6S,10S)-이성질체의 양을 측정하였다. 그러나, 상기 방법으로 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온의 4개의 이성질체를 모두 분리할 수 없었다. 따라서, (6R,10R)-이성질체와 (6S,10R)-이성질체의 양은 오직 합계로서만 측정할 수 있었고, 이를 하기 표 1, 4, 5 및 6에서 "((RR)+(SR))"로 나타냈다.
따라서, 입체선택적 수소화의 선택성을 간접적으로 측정하였다.
크로마토그래피
전환 방법:
FID(불꽃 이온화 검출기)가 장착된 애질런트(Agilent) 7890A GC. 25 psi 수소 운반 기체가 갖춰진 애질런트 HP-5 컬럼(30 m, 0.32 mm 직경, 0.25 μm 필름 두께). 샘플(다이클로로메탄중의 용액)을 10:1의 분할비로 주입하였다. 주입 온도: 250℃, 검출 온도: 300℃. 오븐 온도 프로그램: 50℃(2분), 이어서 300℃까지 15℃/분, 5분 고정.
이성질체의 측정 방법:
FID가 장착된 애질런트 6890N GC. 16 psi 수소 운반 기체가 갖춰진 FAME(지방산메틸에스터) 컬럼으로서 애질런트 CP-Sil88(60 m, 0.25 mm 직경, 0.20 μm 필름 두께). 샘플(에틸 아세테이트중의 용액)을 5:1의 분할비로 주입하였다. 주입 온도: 250℃, FID 검출 온도: 250℃. 오븐 온도 프로그램: 165℃(등온, 240분)
수소화
오토클레이브내에 각각 0.25 mmol의 (E)-제라닐아세톤 및 E,E-파네실아세톤, 각각 0.5 mol % 및 1 mol %의 Ir 착체, 및 1.25 ml의 순수 (건조) 다이클로로메탄을 넣었다. 오토클레이브를 닫고 50 bar의 수소 압력을 적용하였다. 반응 용액을 교반하며 실온에서 14시간 동안 유지시켰다. 이후, 압력을 풀고 용매를 제거하였다. 전환을 측정하기 위해, 조질 산물을 임의의 추가 정제 없이 비키랄 기체 크로마토그래피로 분석하였다. 반응이 종결된 경우, 산물은 앞서 상세히 기술된 바와 같은 케탈로 전환되었다.
Figure 112013113672176-pct00025
1 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온에 대하여, (SS)는 이의 (6S,10S)-이성질체, (RR)은 이의 (6R,10R)-이성질체, (SR)은 이의 (6S,10R)-이성질체, (RS)는 이의 (6R,10S)-이성질체를 나타냄.
Figure 112013113672176-pct00026
상기 표 1의 결과는 본 발명에 따른 방법이 거의 전적으로 하나의 단일 특이적 이성질체로 이루어진 이성질체의 혼합물을 정량적인 수율로 전환시킴을 명확하게 보여준다. 또한, 화학식 I의 치환기 R1의 선택이 극히 중요하다는 것을 보여주고, 특히, 9-안트릴 기가 페닐 기에 비해 보다 더 극히 높은 선택성을 나타냄을 보여준다.
실시예 2 내지 4가 (R,R)-이소피톨을 합성하는데 사용되었고, 추가로, 2R, 4'R, 8'R-α-토코페롤 및 2S, 4'R, 8'R-α-토코페롤의 이원 혼합물을 높은 수율로 수득하였다.
수소화의 추가의 실시예
오토클레이브내에 각각 0.25 mmol의 (E)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온(E-다이하이드로제라닐아세톤), (5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온(E,E-파네실아세톤)(EE - FA), (5Z,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9,13-트라이엔-2-온(Z,Z-파네실아세톤)(ZZ - FA), (5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온(E,E-다이하이드로파네실아세톤)(EE - DHFA), (5Z,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온(Z,Z-다이하이드로파네실아세톤)(ZZ - DHFA) 및 (10R,E)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온, 및 1 mol %의 Ir 착체, 및 각각 1.25 ml의 순수한 (건조) 다이클로로메탄(DCM) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(TFE)을 넣었다. 오토클레이브를 닫고 50 bar의 수소 압력을 적용하였다. 반응 용액을 교반하며 실온에서 12 내지 18시간 동안 유지시켰다. 이후, 압력을 풀고 용매를 제거하였다. 전환을 측정하기 위해, 조질 산물을 임의의 추가 정제 없이 비키랄 기체 크로마토그래피로 분석하였다. 반응이 종결된 경우, 산물은 앞서 상세히 기술된 바와 같은 케탈로 전환되었다.
다이하이드로제라닐아세톤 및 다이하이드로파네실아세톤을 미국특허 제 6,329,554 호의 실시예 1 및 실시예 2에 따라 각각 제조하였다. 이어서, 다이하이드로제라닐아세톤, 다이하이드로파네실아세톤 및 파네실아세톤의 개별적인 이성질체를 증류에 의해 크로마토그래피 기법으로 각각 분리하였다. 모든 샘플의 화학적 순도는 99% 초과였다. 알켄의 이성질체의 순도는 99% 이상이었다.
(10R,E)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온(R- THFA)을 미국특허 제 6,329,554 호의 실시예 2에 개시된 방법에 따라 (3RS,7R)-3,7,11-트라이메틸-1-도데센-3-올((7R)- 테트라하이드로네롤리돌)(이는 오프너(Ofner)의 문헌[A. Ofner et al, Helv. Chim. Acta. 1959, 2577-2584]에서 화합물 VII에 대해 개시된 방법에 따라 실시예 5의 (6R)-6,10-다이메틸운데칸-2-온으로부터 제조됨)로부터 제조하였다. 상기 방법으로 수득한 (10R,E)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온의 C10 중심에서의 R:S 비는 98:2이었다.
Figure 112013113672176-pct00027
Figure 112013113672176-pct00028
1 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온에 대하여, (SS)는 이의 (6S,10S)-이성질체, (RR)은 이의 (6R,10R)-이성질체, (SR)은 이의 (6S,10R)-이성질체, (RS)는 이의 (6R,10S)-이성질체를 나타냄.
Figure 112013113672176-pct00029
1 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온에 대하여, (SS)는 이의 (6S,10S)-이성질체, (RR)은 이의 (6R,10R)-이성질체, (SR)은 이의 (6S,10R)-이성질체, (RS)는 이의 (6R,10S)-이성질체를 나타냄.
상기 표 3, 4, 5 및 6의 결과는 본 발명의 수소화 결과, 보다 높은 선택성이 형성됨을 보여준다. 추가로, 이러한 결과는 또한 선택성의 증가에 있어 2,2,2-트라이플루오로에탄올이 다이클로로메탄에 비해 유리한 효과를 나타냄을 보여준다.
또한, 이는 E-배열을 갖는 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에서, Ir 착체의 R-이성질체가 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소 원자에서 S-배열을 갖는 이성질체를 형성하고, Ir 착체의 S-이성질체가 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 이성질체를 형성함을 보여준다.
Figure 112013113672176-pct00030
1 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온에 대하여, (SS)는 이의 (6S,10S)-이성질체, (RR)은 이의 (6R,10R)-이성질체, (SR)은 이의 (6S,10R)-이성질체, (RS)는 이의 (6R,10S)-이성질체를 나타냄.
유사하게, 이는 또한 Z-배열을 갖는 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에서, Ir 착체의 R-이성질체가 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 R-배열을 갖는 이성질체를 형성하고, Ir 착체의 S-이성질체가 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 S-배열을 갖는 이성질체를 형성함을 보여준다.
마지막으로, 키랄 케톤인 (10R,E)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온이 사용된 하기 표 7에서, 상기 중심의 배열은 유지되며, 수소화에 의해 형성된 키랄 중심은 상기 관찰 결과에 따른다. 즉, E-배열을 갖는 γ,δ-불포화 케톤의 수소화에서, Ir 착체의 R-이성질체가 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 S-배열을 갖는 이성질체를 형성하고, Ir 착체의 S-이성질체가 수소화된 케톤의 δ-위치에 위치한 탄소에서 R-배열을 갖는 이성질체를 형성한다. 또한, 본 발명에 따른 수소화를 사용하였을 때 선택성이 높다는 것과, 선택성을 증가를 위해서는 2,2,2-트라이플루오로에탄올이 다이클로로메탄에 비해 유리한 효과를 준다는 것을 확인하였다.
Figure 112013113672176-pct00031
1 6,10,14-트라이메틸펜타데칸-2-온에 대하여, (SS)는 이의 (6S,10S)-이성질체, (RR)은 이의 (6R,10R)-이성질체, (SR)은 이의 (6S,10R)-이성질체, (RS)는 이의 (6R,10S)-이성질체를 나타냄.
실시예 11, 13, 15, 17 및 19가 (R,R)-이소피톨을 합성하는데 사용되었고, 추가로, 2R, 4'R, 8'R-α-토코페롤 및 2S, 4'R, 8'R-α-토코페롤의 이원 혼합물을 높은 수율로 수득하였다.
실시예 10, 12, 14, 16 및 18이 (S,S)-이소피톨을 합성하는데 사용되었고, 추가로, 2R, 4'S, 8'S-α-토코페롤 및 2S, 4'S, 8'S-α-토코페롤의 이원 혼합물을 높은 수율로 수득하였다.

Claims (17)

  1. 케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤을 하나 이상의 하기 화학식 I의 키랄 이리듐 착체의 존재하에 수소에 의해 수소화시키는 방법으로서,
    케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤은 케토 기와 탄소-탄소 이중 결합 사이에 2개의 지방족 탄소 원자를 가지며,
    케토 기의 γ,δ-위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 케톤은 δ-위치에 추가로 알킬 치환기를 가져, 키랄 중심이 수소화된 산물의 δ-위치에서 형성되는, 방법:
    화학식 I
    Figure 112018125454419-pct00032

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-4-알킬, C5-7-사이클로알킬, 아다만틸; 1 내지 3개의 C1-5-알킬, C1-4-알콕시 또는 C1-4-퍼플루오로알킬 기 및/또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 페닐; 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-퓨릴 또는 페로세닐이고;
    Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬 또는 C1-5-알콕시 기이고;
    Y는 음이온으로서 할라이드, PF6 -, SbF6 -, 테트라(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)보레이트(BArF -), BF4 -, 퍼플루오르화된 설포네이트, ClO4 -, Al(OC6F5)4 -, Al(OC(CF3)3)4 -, N(SO2CF3)2 -, N(SO2C4F9)2 - 및 B(C6F5)4 -로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 기를 나타내고:
    화학식 II
    Figure 112018125454419-pct00033

    화학식 III
    Figure 112018125454419-pct00034

    화학식 IV
    Figure 112018125454419-pct00035

    [상기 식에서,
    R2 및 R3은 둘 다 H 또는 C1-4-알킬 기를 나타내거나, 할로겐 원자, C1-4-알킬 기 또는 C1-4-알콕시 기로 선택적으로 치환되는 6-원 지환족 또는 방향족 고리를 함께 형성하는 2가 기를 나타내고;
    R4 및 R5는 할로겐 원자, C1-4-알킬 기 또는 C1-4-알콕시 기로 선택적으로 치환되는 6-원 지환족 또는 방향족 고리를 함께 형성하는 2가 기를 나타내고;
    R6, R7 및 R8은 각각 C1-4-알킬 기를 나타내고;
    R9 및 R10은 할로겐 원자, C1-4-알킬 기 또는 C1-4-알콕시 기로 선택적으로 치환되는 6-원 지환족 또는 방향족 고리를 함께 형성하는 2가 기를 나타낸다];
    *는 화학식 I의 촉매의 키랄 중심을 나타내고;
    점선은 화학식 II, III 또는 IV가 화학식 I의 나머지에 결합되는 결합을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIIa를 나타내는 방법:
    화학식 IIa
    Figure 112018125454419-pct00036

    화학식 IIb
    Figure 112018125454419-pct00037

    화학식 IIIa
    Figure 112018125454419-pct00038
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2가 둘 다 페닐 또는 오르토-톨릴 기인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    촉매가 케톤의 양을 기준으로 0.001 내지 5 mol %인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    *로 표지된 키랄 중심이 R-배열을 갖는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    *로 표지된 키랄 중심이 S-배열을 갖는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 촉매의 개별적인 거울상이성질체 R:S의 몰량비가 90:10 초과 또는 10:90 미만인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    케톤이 하기 화학식 V를 갖는 방법:
    화학식 V
    Figure 112018125454419-pct00039

    상기 식에서,
    m 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 5의 값을 나타내고;
    물결선은 탄소-탄소 결합에 부착된 이중 결합에 대해 Z-배열 또는 E-배열을 갖는 탄소-탄소 결합을 나타내고;
    상기 화학식 V에서 s1 및 s2로 표지된 하위구조는 임의의 순서일 수 있다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    케톤이 (E)-6,10-다이메틸운데크-5,9-다이엔-2-온, (Z)-6,10-다이메틸운데크-5,9-다이엔-2-온, (5E,9E)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온, (5Z,9Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데카-5,9-다이엔-2-온, (E)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온, (Z)-6,10-다이메틸운데크-5-엔-2-온, (E)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온 또는 (Z)-6,10,14-트라이메틸펜타데크-5-엔-2-온인 방법.
  10. 삭제
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  16. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따라서 케톤을 수소화시키는 단계를 포함하는, 이소피톨의 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따라서 케톤을 수소화시키는 반응 단계를 포함하는 다중 단계 합성으로 비타민 또는 이의 유도체를 제조하는 방법으로서, 상기 비타민이 비타민 E 또는 비타민 K1인 방법.
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