KR101969977B1 - 피부 미백용 조성물 및 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법 - Google Patents
피부 미백용 조성물 및 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법 Download PDFInfo
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Abstract
6'-O-메틸 네오체불라게이트, 네오체불라직산, 및 테르플라빈A을 포함하는 피부 미백용 조성물 및 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
피부 미백용 조성물 및 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법에 관한 것이다.
자외선 및 환경 오염으로 인해 생기는 유해 인자들은 피부를 손상시키며 특히 피부노화, 피부색의 변화와 색소침착 등을 일으킨다. 이 중 피부 색소 침착은 미용적인 면에서 관심이 증가하고 있으며 이를 개선시키기 위한 다양한 기전의 미백 소재 개발이 진행되고 있다. 사람의 피부색을 결정하는 데는 여러 요인들이 관여하는데, 가장 중요한 요인은 멜라노사이트에서 티로시나제 등의 여러 효소가 작용하여 생성되는 멜라닌이다. 피부의 색소침착은 자외선이나 염증 등의 자극에 의해 야기되며 또 유전적 요인이나 호르몬, 식품 등과 화학물질 등의 인자에 의해서도 발생된다고 알려져 있다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나제 작용에 의해 티로신으로부터 도파(dopa), 도파퀴논(dopaquinone)으로 변환되어 도파크롬(dopachrome) 등을 거쳐 생성된다. 이때 티로시나제(tyrosinase), 티로시나제 관련 단백질1(TRP1: tyrosinase related protein 1), 및 티로시나제 관련 단백질1(TRP2: tyrosinase related protein 2)의 세 가지 주요 효소가 멜라닌 합성에 관여한다. 이 멜라닌은 피부에 존재하여 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 가지고 있다. 그러나 멜라닌이 과잉 생산됨으로써 기미, 주근깨 등을 형성하고, 피부노화를 촉진하며, 피부암 유발에 중요한 작용을 하는 것으로 알려져, 최근에는 멜라닌 과잉생성을 예방하는 약제 개발이 활발히 진행되고 있다.
미백 소재의 연구방법을 살펴보면, 멜라닌 생합성 과정과 합성 후 전이 과정에 있어서 특정 단계나 여러 과정을 동시에 저해하거나 차단시킴으로 인해 최종적으로 미백효과를 기대할 수 있다. 멜라닌 합성 과정 및 합성 후 전이 과정의 각각의 단계가 미백 효과의 표적으로 연구 대상이 될 수 있다. 기전적으로 표적을 연구하는 방법들은 티로시나제 유전자 발현 억제, 티로시나제 당화 저해, 티로시나제 활성 억제, 티로시나제 효소 분해 촉진, 멜라닌 과립이 멜라닌 세포에서 각질형성세포로 분비 억제, 멜라닌 세포에 대한 세포 독성 반응으로 인한 미백 방법, 각질제거를 통한 미백 효과 등이 있다 (Kor, J. Aesthet. Cosmetol 12(4):453-461, 2014).
이미 미백 효과제로 파라-메톡시페놀, 히드로퀴논(hydroquinone), 코지산(kojic acid), 알부틴(arbutin) 등이 사용되고 있으나 이들은 활성이 약하거나, 색소 세포의 변성 또는 치사를 일으키거나 세포 본래의 기능을 손상시키는 등 부작용이 있는 경우도 있다. 한편, 멜라닌 생성 억제를 목적으로 비타민 C 및 그 유도체 등이 사용되고 있으나, 이들 또한 저해활성이 낮다는 단점을 가지고 있다.
따라서, 소량으로도 멜라닌 생합성 저해활성을 나타내는 물질의 개발이 요구된다.
제1 양상은 피부 미백용 조성물을 제공한다.
제2 양상은 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법을 제공한다.
제3 양상은 6-O-메틸체불라게이트에 관한 것이다.
제1 양상은 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 네오체불라직산, 및 테르플라빈A로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 그의 염, 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
제1 양상에 있어서, 상기 화합물은 멜라닌 생성 세포에서 멜라닌 생성을 억제하는 것일 수 있다. 상기 화합물은 또한 티로시나제 활성을 억제하는 것일 수 있다. 상기 화합물은 그것이 존재하지 않는 경우에 비하여 또한 멜라닌 생성 세포에서 티로시나제, TRP1, TRP2, 및 MITF 유전자의 발현을 억제하는 것일 수 있다.
상기 화합물 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 네오체불라직산, 및 테르플라빈A은 각각 다음 구조를 갖는 것일 수 있다.
6'-O-메틸 네오체불라게이트:
네오체불라직산:
테르플라빈A:
상기 조성물에 있어서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 한 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 무기산염, 유기산염 또는 금속염일 수 있다. 바람직한 무기산염의 예에는 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염을 들 수 있으며, 바람직한 유기산염의 예에는 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캄실산염 또는 에디실염을 들 수 있고, 금속염의 예에는 칼슘염, 나트륨염,마그네슘염, 스트론튬염 또는 칼륨염을 들 수 있다. 상기 용매화물은 수화물, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 DMSO화물일 수 있다.
상기 조성물은 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물(이를 통칭하여 "화합물1"이라고 한다.); 네오체불라직산, 그의 염, 또는 용매화물(이를 통칭하여 "화합물2"이라고 한다.); 및 테르플라빈A, 그의 염, 또는 용매화물(이를 통칭하여 "화합물3"이라고 한다.);을 포함하고 이들은 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 내지 10 %: 0.01 내지 10 %: 0.005 내지 5 %, 예를 들면, 0.05 내지 7%: 0.05 내지 7%: 0.01 내지 5 %, 0.1 내지 5 %: 0.1 내지 5 %: 0.01 내지 5 %, 또는 0.5 내지 10 %: 0.5 내지 10 %: 0.1 내지 5 %의 비율로 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 화합물 1은 중량 기준으로 화합물 2를 0.5 내지 2 배의 비율로 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 화합물 1은 중량 기준으로 화합물 3를 0.5 내지 2 배의 비율로 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 중량 기준으로 화합물 1: 화합물2: 화합물 3를 1: 0.5 내지 2: 0.5 내지 2의 비율로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 80 중량%, 예를 들면, 0.01 중량% 내지 60 중량%, 0.01 중량% 내지 40 중량%, 0.01 중량% 내지 30 중량%, 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 60 중량%, 0.05 중량% 내지 40 중량%, 0.05 중량% 내지 30 중량%, 0.05 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 60 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%의 상기 화합물 각각 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 투여 1 단위당 0.01 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 50 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.01 mg 내지 1 mg, 또는 0.01 mg 내지 0.5 mg의 상기 화합물 각각 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 상기 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3의 단일 미백 활성을 갖는 화합물로 구성된 것일 수 있다. 상기 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3로부터 선택된 2 개 또는 3개 미백 활성을 갖는 화합물로 구성된 것일 수 있다. 상기 조성물은 상기 화합물 1, 및 화합물 2; 화합물1 및 화합물 3; 화합물2 및 화합물 3; 또는 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 미백 활성을 갖는 화합물로 구성된 것일 수 있다.
상기 조성물은 상기 화합물 외의 다른 화합물을 유효 성분으로 포함하지 않는 것일 수 있다. 상기 조성물은 상기 화합물 외의 다른 가자 추출물을 활성 성분으로서 포함하지 않는 것일 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 조성물은 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제, 또는 피부외용제일 수 있다. 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 마스크 팩, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 착색제, 각종 피부영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
상기 조성물은 화장, 의약, 또는 식품용 조성물일 수 있다.
제2 양상은 상기 화장용 조성물을 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 상기 화장 조성물은 두피를 포함하여 피부, 입술 및 모발의 수많은 처리, 특히 미용 처리에서 적용된다.
상기 방법에 있어서, 상기 적용은 상기 조성물을 피부에 바르거나 뿌리는 것일 수 있다. 상기 적용은 패치 제형인 경우 상기 패치를 피부에 붙이는 것일 수 있다.
제3 양상은 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물에 관한 것이다. 상기 조성물에 있어서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 한 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 무기산염, 유기산염 또는 금속염일 수 있다. 바람직한 무기산염의 예에는 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염을 들 수 있으며, 바람직한 유기산염의 예에는 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캄실산염 또는 에디실염을 들 수 있고, 금속염의 예에는 칼슘염, 나트륨염,마그네슘염, 스트론튬염 또는 칼륨염을 들 수 있다. 상기 용매화물은 수화물, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 DMSO화물일 수 있다.
일 양상에 따른 피부 미백용 조성물에 의하면, 피부를 희게 하는데 사용할 수 있다.
다른 양상에 따른 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법에 의하면, 피부를 효율적으로 희게 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 3개 화합물의 피부 미백 활성의 확인
본 실시예에서는 3개 화합물 즉, 6'-O-메틸 네오체불라게이트 (MW 985 Da), 네오체불라직산(MW 971 Da), 및 테르플라빈A(MW 1085 Da)에 대하여 멜라닌 생성 억제, 티로시나제 활성 억제 및 티로시나제 유전자 발현 억제 효과를 확인하였다. 이하 실시예에 사용된 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 네오체불라직산, 및 테르플라빈A은 각각 가자 나무 열매로부터 분리한 것이며, 알부틴,은 Sigma사로부터 구입하였다.
1. 3개 화합물의 분리
6'-O-메틸 네오체불라게이트, 네오체불라직산, 및 테르플라빈A을 가나 나무(Terminalia chebula) 열매로부터 분리하였다.
분리된 사용된 가자 나무 열매는 대한민국 서울 경동시장에서 구매하여 사용하였다. 건조된 가자나무 열매 1.8 kg을 메탄올 8 L를 이용하여 상온에서 12 시간 2 회 추출하였다. 이후 이를 감압 건조하여 추출물을 총 652 g 얻을 수 있었고, 이를 4 L의 3 차 증류수에 현탁시킨 후 이를 n-헥산, CHCl3, 및 n-BuOH로 분획하여 n-헥산 분획물 3 g, CHCl3 분획물 4 g, 및 n-BuOH 분획물 350 g을 얻었다. 이 중, n-BuOH 분획물을 Diaion HP-20 resin (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.,일본) 1.6 kg을 칼럼(YMC-Triart C18 (4.6x250 mm, 10.0×250 mm, and 20.0×250 mm 5 μm), YMC Co., Ltd., 일본)에 충진하고 H2O 100 %, MeOH 25 %, MeOH 50 %, MeOH 75 %, 및 MeOH 100 %을 용출 용매로 사용하여 역상-C18 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 총 다섯 분획으로 나누었다.
이 중 MeOH 50 % 분획물 (B2 분획)을 아세토니트릴(MeCN): 0.1 % 포름산 ('H2O 중 0.1 % 포름산'을 나타내며 이하 달리 언급이 없으면 동일한 것을 나타낸다.) 구배 5:95 내지 30:70의 용매 조건을 통해 MPLC column (Reveleris flash cartridges (C18, 330 g), 미국)을 사용한 역상--C18MPLC (MPLC-Reveleris system, 미국)로 분획하여 6개의 소분획을 얻었다 (B2a~B2f). 소분획 B2d를 준비(preparative) HPLC를 통해 MeCN: 0.1 % 포름산 구배 8:92 내지 15:85의 용매조건에서 용출하여 추가적으로 두 개의 분획으로 나누었다 (B2d1, B2d2). 이 중, B2d2를 준-준비(semi-preparative) HPLC를 통하여 MeCN: 0.1 % 포름산 11:89의 용매를 사용하여 용출하여 화합물 1 64 mg을 얻을 수 있었다.
Diaion HP-20 resin을 이용하여 얻은 MeOH 25 % 분획물 (B1 분획)을 아세토니트릴(MeCN): 0.1 % 포름산 구배 1:99 내지 25:75의 용매 조건에서 칼럼을 용출하는 MPLC에 의하여 5개의 소분획을 얻었다 (B1a~B1e). 소분획 B1d를 다시 MPLC를 통해 칼럼을 MeCN: 0.1 % 포름산 구배 3:97 내지 20:80의 용매 조건에서 용출하여 추가적으로 일곱 개의 분획 (B1d1~B1d7)으로 나누었다. 이 중 B1d2 분획에 대해 H2O 100 %에서 재결정과정을 수행하여 화합물 3 55 mg을 얻을 수 있었다.
또한 소분획 B1e를 다시 MPLC를 통해 MeCN: 0.1 % 포름산 구배 5:95 내지 20:80 비율의 용매조건에서 용출하여 추가적으로 여덟 개의 분획 (B1e1~B1e8)으로 나누었다. 이중 B1e8 분획을 준-준비(semi-preparative) HPLC에서 칼럼을 MeCN: 0.1 % 포름산 10:90의 조건에서 용출하여 화합물 2 29 mg을 얻을 수 있었다.
상기 화합물 1, 2, 및 3의 물성은 다음과 같다.
화합물 1 : 6'-O-메틸 네오체불라게이트
황갈색 무정형 분말(Tan amorphous powder)
분자식: C42H34O28
화합물 2: 네오체불라직산(neochebulagic acid)
연황색 무정형 분말(yellowish amorphous powder)
분자식: C41H32O28
1H (500 MHz, CD3OD) NMR:
| 네오체불라직산 | |
| β-D-Glucose | |
| 1 | 6.28, d (3.0) |
| 2 | 4.08, m |
| 3 | 4.90, m |
| 4 | 5.70, d (3.2) |
| 5 | 4.60, t (8.4) |
| 6a | 4.85, dd (8.9, 11.3) |
| 6b | 4.27, dd (7.9, 11.3) |
| 1-O-Galloyl | |
| 2', 6' | 7.07, s |
| 4-O-Neochebuloyl | |
| 2' | 5.50, br s |
| 3' | 3.99, d (8.3) |
| 4' | 3.28, m |
| 5'a | 2.86, dd (10.0, 17.4) |
| 5'b | 2.46, dd (4.6, 17.4) |
| 2'' | 7.05, s |
| HHDP | |
| 5' | 6.75, s |
| 5'' | 6.74, s |
13C (125 MHz, CD3OD) NMR:
| 네오체불라직산 | |
| β-D-Glucose | |
| 1 | 95.4 |
| 2 | 69.6 |
| 3 | 71.8 |
| 4 | 65.2 |
| 5 | 74.3 |
| 6 | 65.1 |
| 1-O-Galloyl | |
| 1' | 120.7 |
| 2', 6' | 110.9 |
| 3', 5' | 146.6 |
| 4' | 140.6 |
| 7' | 166.7 |
| 4-O-Neochebuloyl | |
| 1' | 172.6 |
| 2' | 79.1 |
| 3' | 37.0 |
| 4' | 45.3 |
| 5' | 34.8 |
| 6' | 175.5 |
| 7' | 173.6 |
| 1'' | 116.4 |
| 2'' | 109.3 |
| 3'' | 146.9 |
| 4'' | 140.7 |
| 5'' | 144.2 |
| 6'' | 117.6 |
| 7'' | 166.8 |
| HHDP | |
| 1' | 117.4 |
| 2' | 145.8 |
| 3' | 138.4 |
| 4' | 145.4 |
| 5' | 110.2 |
| 6' | 125.3 |
| 7' | 168.3 |
| 1'' | 116.5 |
| 2'' | 145.3 |
| 3'' | 137.9 |
| 4'' | 146.2 |
| 5'' | 109.0 |
| 6'' | 125.5 |
| 7'' | 170.2 |
화합물 3 : 테르플라빈(terflavin A)
연한 갈색 무정형 분말(Light brown amorphous powder)
분자식: C48H30O30
1H (400 MHz, acetone-d6:D2O = 9:1) NMR:
| 글루코스 | α | β |
| 1 | 5.30, m | 4.92, m |
| 2 | 4.85, m | 4.66, dd (8.2, 9.3) |
| 3 | 5.28, m | 5.02, t (9.7) |
| 4 | 5.27, m | 5.27, m |
| 5 | 4.13, m | 3.80, m |
| 6a | 4.41, dd (1.7, 12.0) | 4.51, dd (1.6, 12.2) |
| 6b | 4.04, m | 4.07, m |
| HHDP | ||
| 5' | 6.39, s | 6.37, s |
| 5'' | 6.47, s | 6.48, s |
| 2' | ||
| 2'' | ||
| Flavogallonyl | ||
| 2' | 7.20, s | 7.16, s |
| 5''' | 7.44, s | 7.43, s |
| 6-O-Galloyl | ||
| 2', 6' | 6.84, s | 6.82, s |
1H NMR 데이터는 acetone-d6:D2O = 9:1 중 600(α) 및 400 MHz(β)에서 측정된 것이다.
2. 멜라닌 생성 억제 효능 확인
본 실험에 사용한 생쥐 멜라노사이트(melanocyte)인 멜란-에이 세포(melan-a cell)는 영국 런던대학교의 Bennett 박사로부터 공여받아 사용하였다. 멜라닌 생성율과 티로시나제 활성에 기준을 두어 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
멜란-에이 세포(melan-a cell)를 24 웰 플레이트 각 웰당 1x105 cells로 접종하고, 10 % 우태아혈청 (fetal bovine serum: FBS)과 1 % 페니실린/스트렙토마이신, 200 nM 12-O-테트라데카노일포르볼 13-아세테이트(PMA: 12-O-Tetradecanoylphorbol 13-acetate)가 함유된 RPMI 1640 배지 중에서 37 ℃, 10 % CO2 조건의 인큐베이터에서 24 시간 배양하고 시료를 10 ㎍/㎖로 첨가하고 72 시간 배양하였다.
멜라닌 양은 1 N NaOH 용액 100 μl를 넣고 70 ℃에서 1 시간 녹였고 녹인 멜라닌 양을 무처리군 100 %로 하여 이와 비교하여 판별하였다.
상기 화합물 존재에 따른 세포 생존율은 멜란-에이 세포(melan-a cell)를 96 웰 플레이트에 웰당 2x104 cells로 접종하고, 10 % 우태아혈청 (FBS)과 1 % 페니실린/스트렙토마이신, 200 nM PMA가 함유된 RPMI 1640 배지 중에서 37 ℃, 10 % CO2 조건의 인큐베이터에서 24 시간 배양하고 시료를 30 ㎍/㎖ 또는 30 μM로 첨가하고 72 시간 배양하였다. 다음으로, MTT 용액 즉, PBS 중 티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로미드 5 mg/ml을 각 웰에 100 μl씩 분주 후 1 시간 30 분 후에 형성된 포마잔을 DMSO에 녹였고 세포 생존율은 시료 무처리군의 비율을 100 %로 하여 이와 비교하여 판별하였다. 양성 대조군은 미백 활성이 있는 알부틴을 사용하였다.
그 결과, 상기 3개 화합물이 미백 성분인 알부틴에 비해 멜라닌 생합성 저해 활성이 현저히 우수하였다. 표 4는 상기 3개 화합물의 존재하에서 멜라닌 생합성 양을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
| 시료 | 생존율 대비 멜라닌 생성 양 |
| 무처리군 | 100 |
| 알부틴 (100 uM) | 64 |
| 6'-O-메틸 네오체불라게이트 (30 uM)(A) | 52 |
| 테르플라빈A (30 uM)(B) | 67 |
| 네오체불라직산 (30 uM)(C) | 63 |
| A: B: C = 1:1:1 | 68 |
| A: B: C = 1:1:2 | 58 |
| A: B: C = 1:2:1 | 54 |
| A: B: C = 1:2:2 | 55 |
| A: B: C = 2:1:1 | 52 |
| A: B: C = 2:1:2 | 45 |
| A: B: C = 2:2:1 | 42 |
상기 표 1에 따르면, 본 발명의 상기 3개 화합물은 기존의 미백 성분으로 알려진 알부틴과 비슷하거나 우수한 멜라닌 생합성 억제율을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 또한 3개의 화합물을 혼합하여 처리농도를 30 uM로 했을 경우 2:1:2 및 2:2:1의 비율로 했을 경우 가장 멜라닌 생합성 억제율이 낮아짐을 알 수 있었다.
2. 상기 화합물의
티로시나제
활성 억제 효과 확인
본 발명은 상기 3개 화합물이 티로시나제의 활성 억제 효과를 확인하기 위해 세포내 티로시나제(intracellular tyrosinase) 방법을 이용하여 실험하였다.
멜란-에이 세포를 96 웰에 웰당 2x104 cells로 접종하고, 10 % FBS와 1 % 페니실린/스트렙토마이신, 200 nM PMA가 함유된 RPMI 1640 배지 중에서 37 ℃, 10 % CO2 조건의 인큐베이터에서 24 시간 배양하고 시료를 10 ㎍/㎖로 첨가하고 72 시간 배양하였다. 배양된 세포로부터 단백질 추출 완충용액을 이용하여 단백질 양 40 ㎍을 포함하는 세포 파쇄물(cell lysates)을 제조하여 0.1M 포타슘 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에 가하여 최종 부피가 100 μl가 되게 하였다. 그 후 20 mM L-DOPA 100 μl 용액을 가한 후 반응시켜 확인하였다. 티로시나제 활성 억제율은 시료 무처리군의 비율을 100 %로 하여 이와 비교하여 판별하였다. 표 5는 3개 화합물의 존재하에서 티로시나제 활성 억제율을 나타낸 것이다.
| 시료 | 티로시나제 활성 억제율(%) |
| 무처리군 | 100 |
| 6'-O-메틸 네오체불라게이트 (30 uM) | 68 |
| 테르플라빈A (30 uM) | 65 |
| 네오체불라직산 (30 uM) | 62 |
| A: B: C = 1:1:1 | 72 |
| A: B: C = 1:1:2 | 62 |
| A: B: C = 1:2:1 | 60 |
| A: B: C = 1:2:2 | 54 |
| A: B: C = 2:1:1 | 50 |
| A: B: C = 2:1:2 | 42 |
| A: B: C = 2:2:1 | 38 |
표 5에 따르면, 본 발명의 3개 화합물은 우수한 티로시나제 저해 활성을 나타내었다. 또한 3개의 화합물을 혼합하여 처리농도를 30 uM로 했을 경우 2:1:2 및 2:2:1의 비율로 했을 경우 티로시나제 활성이 가장 낮아짐을 알 수 있었다.
3. 3개 화합물의
티로시나제
유전자 발현에 미치는 영향
생쥐 멜라노사이트인 멜란-에이 세포(melan-a cell)의 멜라닌 생성율과 티로시나제 활성에 기준을 두어 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
멜란-에이 세포(melan-a cell)를 6 웰에 4x105 cells로 접종하고, 10 % FBS와 1 % 페니실린/스트렙토마이신, 200 nM PMA가 함유된 RPMI 1640 배지 중에서 37 ℃, 10 % CO2 조건의 인큐베이터에서 24 시간 배양하고 시료를 10 ㎍/㎖로 첨가하고 72 시간 배양하였다. 세포는 배양된 세포로부터 단백질 추출 완충용액을 이용하여 단백질 양 20 ㎍을 포함하는 세포 파쇄물을 제조하여 단백질 발현 양상을 웨스턴 블럿 분석하였으며, QuantiPro BCA assay kit (Sigma aldrich)를 이용하여 단백질을 정량하였다. 웨스턴 블럿 분석에서 일차 항체와 2차 항체는 각각 티로시나제 항체 (Santa Cruz, texas, CA, USA)와 염소 항-토끼 IgG(goat anti-rabbit IgG) 항체 (Santa Cruz, texas, CA, USA)를 사용하였다.
표 6은 3개 화합물이 티로시나제 유전자의 발현에 미치는 영향을 웨스턴 블럿(Western blot)으로 분석한 결과로서 무처리군을 100으로 하여 그에 대한 비율로 저해되는 정도를 나타낸 것이다. 양성 대조군으로는 미백 활성이 있는 것으로 알려진 알부틴을 사용하였다.
| 시료 | MITF | 티로시나제 | TRP1 | TRP2 |
| 무처리군 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 알부틴 (100 uM) | 100.89 | 58.76 | 72.71 | 75.42 |
| 화합물 1 (50 uM) | 97.10 | 61.57 | 48.88 | 66.36 |
| 화합물 2 (50 uM) | 39.87 | 48.07 | 57.43 | 26.15 |
| 화합물 3 (50 uM) | 53.94 | 33.91 | 71.53 | 35.85 |
| A: B: C = 1:1:1 | 63.64 | 47.85 | 59.28 | 42.79 |
| A: B: C = 1:1:2 | 61.25 | 44.36 | 62.34 | 41.05 |
| A: B: C = 1:2:1 | 57.69 | 47.90 | 58.81 | 38.62 |
| A: B: C = 1:2:2 | 55.00 | 42.31 | 63.81 | 36.68 |
| A: B: C = 2:1:1 | 58.18 | 40.00 | 66.17 | 38.88 |
| A: B: C = 2:1:2 | 50.77 | 37.17 | 59.70 | 40.77 |
| A: B: C = 2:2:1 | 35.25 | 36.11 | 42.34 | 18.86 |
표 6에서, 화합물 1, 2 및 3은 각각 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 테르플라빈 A, 및 네오체불라직산이다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 3개 화합물은 MITF, 티로시나제, TRP1, 및 TRP2 단백질 유전자의 발현을 억제하였다. MITF는 TRP1, 및 TRP2의 발현을 조절하는 전사인자이다. 또한 3개의 화합물을 혼합하여 처리농도를 30 uM로 했을 경우 2:1:2 및 2:2:1의 비율로 했을 경우 티로시나제 활성이 가장 낮아짐을 알 수 있었다.
Claims (15)
- 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물; 네오체불라직산, 그의 염, 또는 용매화물; 및 테르플라빈A, 그의 염, 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물; 네오체불라직산, 그의 염, 또는 용매화물; 및 테르플라빈A, 그의 염, 또는 용매화물;을 포함하고 이들은 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 내지 10 %: 0.01 내지 10 %: 0.005 내지 5 %의 비율로 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 중량 기준으로 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물; 네오체불라직산, 그의 염, 또는 용매화물; 및 테르플라빈A, 그의 염, 또는 용매화물;을 1: 0.5 내지 2: 0.5 내지 2의 비율로 포함하는 것인 조성물.
- 삭제
- 청구항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 마스크 팩 또는 시트, 포말(foam) 또는 에어로졸 제형인 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 하나의 조성물을 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 미백을 위하여 피부를 화장하기 위한 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물; 네오체불라직산, 그의 염, 또는 용매화물; 및 테르플라빈A, 그의 염, 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 식품 조성물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 조성물은 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물; 네오체불라직산, 그의 염, 또는 용매화물; 및 테르플라빈A, 그의 염, 또는 용매화물;을 포함하고 이들은 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 내지 10 %: 0.01 내지 10 %: 0.005 내지 5 %의 비율로 포함하는 것인 식품 조성물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 조성물은 중량 기준으로 6'-O-메틸 네오체불라게이트, 그의 염, 또는 용매화물; 네오체불라직산, 그의 염, 또는 용매화물; 및 테르플라빈A, 그의 염, 또는 용매화물;을 1: 0.5 내지 2: 0.5 내지 2의 비율로 포함하는 것인 식품 조성물.
- 삭제
- 삭제
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