KR101917152B1 - 녹농균 배양액을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
녹농균 배양액을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
인플라마좀 매개 염증성 질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 슈도모나스(Pseudomonas) 속 균주 배양액을 포함하는 조성물을 사용하는 경우 체내 ASC(adaptor protein apoptosis-associated spec-like protein containing a caspase-recruitment domain) 중합체 형성을 억제하여 인플라마좀 활성 억제를 촉진시켜 상기 질환의 개선, 예방 또는 치료에 효과를 발휘할 수 있다.
Description
본 발명은 녹농균 배양액을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
녹농균(Pseudomonas aeruginosa)은 사람을 포함한 포유동물에서 질병을 유발하는, 비교적 흔하게 접할 수 있는 세균이다. 상기 녹농균은 주변 토양, 물, 피부 등에서 널리 분포하며 비교적 산소가 적은 상태에서도 생육이 가능하기 때문에 다양한 환경에서 발견된다. 동물에 감염되면 염증과 패혈증을 유발할 수 있으며, 특히 폐나 신장 등 인체 장기에 감염될 경우 치명적일 수 있다. 습윤한 표면에서 빠르게 증식하며 의료용 설비와 장치에서 빈번히 검출되므로 병원에서의 교차 감염을 유발하는 주요 세균으로 인식되고 있다. 환경분야에서는 탄화수소를 분해하는 능력을 이용하여 해상 기름유출사고가 벌어졌을 때 타르볼을 제거하는 미생물제로도 사용되고 있다.
한편, 다른 그람 음성균에서와 같이 녹농균에서도 병독성에 관여하는 많은 인자들이 쿼럼 센싱(Quorum sensing; QS)이라는 세포간 신호전달 기전에 의해 그 발현이 조절된다고 알려져 왔다(Fuqua et al.,2001; Welch et al., 2005; Coggan and Wolfgang, 2012). 일반적으로 쿼럼 센싱 기전은 확산 가능한 신호물질, 이를 합성하는 효소, 그리고 이를 수용하는 수용체 단백질에 의해 조절된다(Henke and Bassler, 2004; Welch et al., 2005). QS 신호물질은 세균에 따라 그 구조와 종류가 매우 다양하여, 그람 양성균의 경우 작은 펩타 이드 종류를 신호물질로 사용하고, 그람 음성균은 대부분 아실 호모세린 락톤(acyl homoserine lactone;acyl-HSL) 계열의 물질을 주로 사용하며, 일부 비브리오(Vibrio) 균들과 장내세균들은 AI-2 (furanosyl borate diester)라는 퓨라논(furanone) 계열의 물질을 사용하기도 한다 (Fuqua et al., 2001; Henke and Bassler, 2004; Reading and Sperandio, 2006).
한편, 인플라마좀(inflammasomes)은 세포의 감염이나 스트레스 등 선천성 면역 방어체계(innate immune defenses)와 관련된 IL-1와 같은 염증성 사이토카인의 성숙을 유도하는 물질로, 부적절한 인플라마좀의 작용과 선천적 및 후천적 염증성 질환의 관련성이 면역반응 조절기작에서 중요하게 부각되고, 그를 타겟으로 하는 치료제 개발 등이 활발한 실정이다.
또한, 한국 등록특허 KR10-1633888에서는 녹농균 배양액 추출물을 이용한 항균 및 방부 활성을 갖는 조성물에 관한 내용에 대하여 개시하고 있으나, 상기 등록특허에서는 NLRP3 인플라마좀을 매개로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료의 용도로 활용할 수 있는 점에 대해서는 전혀 개시 되어 있지 않다.
본 발명의 일 목적은 슈도모나스(Pseudomonas)속 균주 배양액을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 슈도모나스(Pseudomonas)속 균주 배양액을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 NLRP3(NOD-like receptor family, pyrin domain-containing 3) 인플라마좀(inflammasome) 활성을 매개로 하는 자가 염증성 질환(Auto-inflammatory disease), 신경 염증성 질환 또는 대사성 질환에 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 배양액을 투여하는 경우, NLRP3 인플라마좀 활성을 효과적을 억제하여 상기 질환을 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 일 구현 예에서는 슈도모나스(Pseudomonas)속 균주 배양액을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 슈도모나스 속 균주 배양액은, 슈도모나스 속 균주를 배지에 접종한 뒤 37℃에서 12 내지 72시간 동안 배양하여 얻을 수 있다.
본 발명에서 상기 배양 시 사용할 수 있는 배지의 종류는 특별히 제한하지 않으나, 예를 들면, 루리아베르타니(LuriaBerani; LB) 배지를 사용할 수 있다.
또한, 상기 배양 시 상기 균주가 접종된 배지의 10 내지 100배 부피로 신선한 배지를 추가하여 1 내지 5시간 더 배양할 수 있다.
본 발명에서는 상기와 같은 배양으로 얻어진 배양액을 원심분리하여 균주를 제거한 후 얻어진 상등액을 사용할 수 있고, 필요에 따라서는 상기 상등액을 여과하여 얻어진 여과액을 사용할 수 있다.
단, 본 발명에서 상기 슈도모나스(Pseudomonas) 속 균주는 토양이나 수층에서 많이 분포하는 그람음성의 간균인 세균의 한 속으로, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 페놀류, 테르펜, 스테로이드 등의 많은 유기물을 분해할 수 있다. 바람직하게는, 상기 슈도모나스 속 균주는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서는 본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 인플라마좀 활성을 억제하는 것일 수 있다.
단, 본 발명에서 상기 인플라마좀 활성 억제는 목적하는 세포 등의 인플라마좀 활성화의 저하를 야기하는 생체 내 변형을 의미하며, 본 발명의 목적상 상기 인플라마좀 생성 억제, 인플라마좀으로 인한 사이토카인 생성 억제 또는 ASC(adaptor protein apoptosis-associated spec-like protein containing a caspase-recruitment domain) 중합체(oligomer) 형성 억제일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 인플라마좀 생성 전 단계에 해당하는 ASC 중합체(oligomer) 형성 억제를 통한 인플라마좀 활성을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 인플라마좀(inflammasomes)은 카스파제-1-활성화 복합 단백질 복합체로, 1) 감각 단백질(sensor protein)인 NLRP3(NOD-like receptor family, pyrin domain-containing 3), 2) 연결 단백질(adaptor protein)인 ASC(adaptor protein apoptosis-associated spec-like protein containing a caspase-recruitment domain) 및 3) 이펙터 단백질인 프로카스파제-1으로 구성된다. 상기한 인플라마좀 구성 성분들은 미생물의 감염이나 조직의 상해가 발생한 경우에 조립되는데, 사이토졸에서 조립에 의해 활성화된 인플라마좀은 카스파제-1을 활성화시켜 인터루킨 (IL)-1β 또는 인터루킨-18을 분비하여 숙주의 선천 면역 방어기능을 수행한다 (Schroder K, Tschopp J, Cell 140:821-832(2010); Franchi L, Munoz-Planillo R, Nunex, Nat Immunol 13:325-332(2012)). 바람직하게는, 상기 인플라마좀은 NLRP3 인플라마좀일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 NLRP3 인플라마좀은 과도하게 활성 되는 경우에는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 발병을 유도 및/또는 촉진할 수 있다(Henao-Mejia J, Elinav Em Thaiss CA, Flavell RA(2014) Inflammasomes and metabolic disease. Annu Rev Physiol 76:57-78; Wen H, TingJP, eil LA 2012) A role for the NLRP3 inflammasome in metabolic diseases-did Warburg miss inflammation Nat Immunol 13:352-357.).
단, 본 발명에서 상기 인플라마좀 매개 염증성 질환이란, 인플라마좀이 비 정상적으로 과도하게 활성화된 경우 발생하는 이상 질환으로, 바람직하게는 자가 염증성 질환, 신경 염증성 질환 및 대사성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자가 염증성 질환은 자가 면역 질환(autoimmune disease)과 달리 자가 항체나 항원 특이 T 세포가 발견되지 않는 상태에서 전신 염증이 자주 반복되는 양상을 보이는 질환 군으로 분류되고, 주로 선천 면역(innate immunity)의 조절 장애로 일어나는 것을 특징으로 하며(journal of Rheumatic Disease Vol. 21. No. 5. October, 2014), 바람직하게는 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), 성인형 지연성 자가면역 당뇨병(LADA), 가족성 한랭 자가염증성 증후군 (FCAS), 크리오피린-관련 주기성 증후군 (CAPS), 신생아-발병 다기관 염증성 증후군 (NOMID), 만성 영아 신경 피부 관절 (CINCA) 증후군, 가족성 지중해열 (FMF), 및/또는 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SJIA)과 같은 특정 형태의 소아 관절염, 전신 발병 소아 특발성 류마티스 관절염과 같은 특정 형태의 소아 류마티스 관절염, 및/또는 특정 형태의 성인 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 신경 염증성 질환은 염증 반응에 의해 신경 조직의 손상으로 초래된 질환을 의미하며, 바람직하게는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌틴턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트야콥병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 미만성 루이소체병, 백색질뇌염, 측두엽간질 및 염증성 척수손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질병일 수 있고, 더욱 바람직하게는 알츠하이머병일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 알츠하이머병은 미세아교세포(microglia)의 인플라마좀 활성화가 중요한 메커니즘으로 보고되어 있으며, 알츠하이머병의 동물모델에서도 상기 미세아교세포에서 인플라마좀으로 인해 발생되는 사이토카인인 카스파제-1 및 IL-1의양이 증가된다(Immunol Rev. 2015 May; 265(1):63-74.).
또한, 본 발명에서 상기 대사성 질환은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하는 것으로, 바람직하게는 비만, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질병일 수 있고, 더욱 바람직하게는 제2형 당뇨병 및 동맥경화증 중 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 대사성 질환은 최근 연구결과에 의해 인해, 비만환자의 지방세포에서 NLRP3 단백질 발현 증가가 확인되었고, 비만 지방세포에서 합성되는 세라마이드(Cerimide)가 NLRP3 인플라마좀을 활성화시킬 뿐만 아니라, NLRP3 유전자 결핍 쥐에서 인플라마좀 활성 부재시 제2형 당뇨병 발병이 현저하게 감소한다(Front Immunol 2013;4:50, Nat Med 2011;17:179-188, Nat Immunol 2011;12:408-415). 또한, 고지혈증 환자에서 혈관에 염증이 발생할 때 높은 동맥경화 발생률이 보고되고, 염증세포는 콜레스테롤 크리스털을 인지하여 NLRP3 인플라마좀의 형성 및 합성을 유도하여 혈관의 염증 반응을 증가시켜(Nature 2010;464:1357-1361) NLRP3 인플라마좀이 상기 대사성 질환의 유도 및/또는 촉진에 매우 중요한 역할을 한다.
최근 연구에 따르면, MCC950 또는 케톤 메타볼라이트 β -하이드록시부티레이트(ketone metabolite β-hydroxybutyrate), 글리벤트라마이드(Glibenclamide)와 같은 NLRP3 인플라마좀 형성을 억제하는 화합물이 자가 염증성 질환인 머클-웰 신드롬 또는 신경 염증성 질환인 알츠하이머 및 CNS 손상 등에서 상기 질환을 경감시키는 과정을 통하여 치료 효과를 발휘한다고 보고되었다(Nature Medicine Volume: 21, Pages:248-255 Year published:(2015) DOI:doi:10.1038/nm.3806, Nature Medicine Volume: 21, Pages:263-269 Year published:(2015) DOI:doi:10.1038/nm.3804). 또한, NLRP3 인플라마좀 형성을 인위적으로 억제시킨 NLRP3 녹아웃(Knock out) 쥐에서 대사성 질환인 비만, 제 2형 당뇨 및 동맥경화와 알츠하이머 질환에서 치료 효과가 존재한다고 보고되었다(Nat Med. 2011 Feb;17(2):179-88. doi: 10.1038/nm.2279. Epub 2011 Jan 9., Nature. 2010 Apr 29;464(7293):1357-61. doi: 10.1038/nature08938., Nature. 2013 Jan 31;493(7434):674-8. doi: 10.1038/nature11729. Epub 2012 Dec 19.). 따라서, 본 발명에 따른 NLRP3 인플라마좀 형성을 억제하는 N-아실 호모세린 락톤(AHL) 계열의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 NLRP3 인플라마좀 형성을 현저하게 억제함으로써, NLRP3 인플라마좀 매개 염증 질환, 특히 자가 염증성 질환, 신경 염증성 질환 및 대사성 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소 투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화 할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에서는 슈도모나스(Pseudomonas)속 균주 배양액을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에서 상기 슈도모나스(Pseudomonas)속 균주 배양액, 인플라마좀 매개 염증성 질환에 관한 내용은 상기 약학 조성물에서 기재한 바와 중복되어, 이하 구체적인 기재를 생략한다.
한편, 본 발명에서, "개선"은 본 발명의 식품 조성물을 이용하여 자가 염증성 질환(Auto-inflammatory disease), 신경 염증성 질환 또는 대사성 질환의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 발명의 상기 화합물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 핵심적인 요소에 해당하지 아니하지만, 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 밀크 또는 유장계 발효 유제품과 같은 식품 또는 영양 제품으로서 또는 식품 보조제 또는 건강기능성 식품으로 섭취될 수 있다. 구체적으로, 유제품, 음료수, 주스, 수프 또는 어린이용 식품과 같은 식품을 예로 들 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유제품은 다양한 지방 함량을 갖는 임의의 액체 또는 반고체 밀크 또는 유장계 제품을 의미한다. 상기 유제품은 예를 들어 우유, 염소의 젖, 양의 젖, 크림, 전지유(full-fat milk), 전유(whole milk), 저지방유(low-fat milk) 또는 탈지유(skim milk), 한외 여과유, 이중 여과유(diafilteredmilk), 미세 여과유(microfiltered milk), 임의의 가공을 통해 분유 또는 유장으로부터 얻은 재조합유, 가공 제품, 예를 들어, 요거트, 응유, 산유, 산전유(sour whole milk), 버터유, 기타 발효유 제품, 예를 들어 빌리(viili), 스낵바의 필링(filling of snack bars)등 일 수 있다. 또 다른 중요한 그룹은 유음료(milk beverage), 예를 들어, 유장 음료, 발효유, 농축유, 유아 및 아기용 밀크, 아이스크림, 단것과 같은 유함유 식품이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 배양액을 포함하는 조성물을 사용하는 경우 체내 ASC(adaptor protein apoptosis-associated spec-like protein containing a caspase-recruitment domain) 중합체 형성을 억제하여 인플라마좀 활성 억제를 촉진 시켜 인플라마좀 매개 염증성 질환의 개선, 예방 또는 치료에 효과를 발휘할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 녹농균 및 대식세포 배양액을 얻는 과정의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대식세포 배양액에 녹농균 배양액을 처리한 뒤, 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질 발현 변화를 나타낸 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 열을 가한 녹농균 배양액을 대식세포에 처리한 뒤, 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질 발현 변화를 나타낸 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 녹농균 변이균주 배양액을 대식세포에 처리한 뒤, 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질 발현 변화를 나타낸 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 녹농균 배양액을 대식세포에 투여한 뒤, 방출된 인터루킨(IL)-1β에 대해 ELISA를 통해 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대식세포 배양액에 녹농균 배양액을 처리한 뒤, 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질 발현 변화를 나타낸 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 열을 가한 녹농균 배양액을 대식세포에 처리한 뒤, 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질 발현 변화를 나타낸 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 녹농균 변이균주 배양액을 대식세포에 처리한 뒤, 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질 발현 변화를 나타낸 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 녹농균 배양액을 대식세포에 투여한 뒤, 방출된 인터루킨(IL)-1β에 대해 ELISA를 통해 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[준비예 1] 마우스 골수유래 대식세포 분리 및 배양
C57BL/6 생쥐로부터 생쥐 골수 유래 대식세포(mouse bone marrow-derived macrophages, BMDMs)를 얻었다(Fernandes-Alnemri T, et al. (2010) The AIM2 inflammasome is critical for innate immunity to Francisella turlarensis. Nat Immunol 11:385-393.). 모든 생쥐들을 특정한 무병 조건 하에서 생육하였으며, 동물 실험을 위한 프로토콜은 연세대학교 윤리 위원회로부터 승인을 받았다. 모든 BMDMs를 10% FBS와 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 L929-조정 DMEM으로 37℃, 5 %, CO2 배양기 내에서 배양을 실시하였다.
[준비예 2] 녹농균 배양액 및 대식세포 배양액 준비
녹농균 배양액이 NLRP3 인플라마좀 활성 억제 효과가 있는지 확인하기 위하여, 녹농균 균주인 PAO1와 상기 균주에서 쿼럼 센싱에 관련된 LasR 및 RhlR이 각각 결핍된 변이균주 △lasR 및 △rhlR과 모두가 결핍된 △lasR/rhlR의 배양액 및 상기 준비예 1에서 얻은 BMDMs의 배양액을 준비하였다.
도 1의 모식도에서 나타낸 바와 같이, 상기 녹농균은 LB 배지에서 37℃, 에어레이션(aeration) 조건하에서 하룻밤 동안 배양하고, 녹농균이 배양된 배지에 50배의 비율로 신선한 LB 배지를 포함시켜 2시간 동안 추가로 더 배양하였다. 상기 박테리아는 원심분리를 통하여 제거된 후 상등액을 2번의 필터 과정을 통하여 박테리아를 제거하여 최종적으로 녹농균 배양액을 얻었다.
또한, 상기 준비예 1의 BMDMs에 LPS (0.25 ㎍/ml, 3시간) 처리 후, ATP (2.5 mM, 40분) 를 처리하여 NLRP3 인플라마좀을 활성화 시켰고, 원심분리를 통하여 BMDMs 세포를 제거한 BMDMs 배양액(LB)를 얻었다.
[실험예 1] 마우스 골수유래 대식세포 배양액에서의 인플라마좀 성분 분해
녹농균 배양액이 NLRP3 인플라마좀 성분 분해 효과를 하기 방법으로 확인하였다.
상기 준비예 2의 BMDMs의 인플라마좀을 활성화 시킨 배양액에 녹농균 배양액(BS)을 처리하였다. 이후 반응액을 메탄올/클로로프롬(methanol/chloroform) 방법을 이용하여 단백질 침전 후 단백질 발현 변화를 확인하기 위해 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
상기 웨스턴 블롯 분석에 사용된 세포 용해물 단백질의 준비 방법은 하기와 같다. 상기 BMDMs 배양액에 PBS를 처리하여 수득(harvest)하고, PBS로 세척 후 단백질 분해 억제제가 포함되어 있는 세포 용해 버퍼(cell lysis buffer)인 RIPA버퍼를 이용하여 용해시켰다. 상기 용해된 용액을 원심분리기를 이용하여 전체 용액을 분획한 뒤, 단백질이 포함된 용액 만을 추출하였다. 상기 상층액 및 세포 용해물 단백질은 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 정량화 하였다. 정량화를 통해 얻은 동일 농도의 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드(polyacrylamide) 겔 전기 영동을 수행하여 분리한 뒤, PVDF 막에 옮겼다. 단백질이 옮겨진 막은 비 특이적 결합을 줄이기 위하여 5% 탈지유(non-fat milk)가 포함된 TBS-T(Tris-buffered saline/0.1% Tween-20)용액으로 상온에서 1시간 동안 차단(blocking)한 후, 5% BSA 용액에 희석된 1차 항체를 4℃ 조건에서 12시간 이상 동안 반응시킨 뒤, 2차 항체(1:5000 희석)를 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 시각화를 위해서는 강화된 화학 발광 시스템(Enhanced chemiluminescence system)을 이용하였다.
웨스턴 블롯 분석은 프로카스파제-1(Procasp-1), p20, 인터루킨(IL)-1β 및 프로-인터루킨-1β의 발현양을 측정하였고, 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, NLRP3 인플라마좀을 활성화시킨 BMDMs 배양액에 녹농균 배양액(BS)을 처리한 경우, BMDMs 배양엑에 존재하는 caspase-1, p20 및 프로카스파제-1이 조각화(fragmentation) 되었다. 또한, 녹농균 배양액(BS) 처리에 의해 프로-인터루킨-1β 및 인터루킨-1β 가 분해되었다.
상기 결과를 통해, 녹농균 배양액(BS)을 인플라마좀 활성이 유도된 BMDMs 배양액에 처리하는 경우 인플라마좀 활성화 시 발생되는 p20, 프로카스파제-1, 프로-인터루킨-1β 및 인터루킨-1β 가 조각화(fragmentation) 되고 분해되었다.
상기 결과를 통해 녹농균 배양액이 NLRP3 인플라마좀 활성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
[실험예 2] 인플라마좀 활성 억제 확인
상기 실험예 1에서 보는 바와 같이, 인플라마좀 활성화 시 발생되는 인플라마좀 구성성분의 조각화 및 분해가 녹농균 배양액 속에 포함되어 있는 단백질에 의한 것인지 확인하였다.
상기 준비예 2에서 얻은 농녹균 배양액을 30분 동안 98℃에서 배양하여 단백질 활성을 억제 시킨 뒤(BS(HI)), 상기 실험예 1에서와 같이 상기 준비예 2의 BMDMs의 인플라마좀을 활성화 시킨 배양액에 처리하였다. 이후 반응액을 웨스턴 블롯 분석을 하여, 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 녹농균 배양액을 고온에서 배양한 경우(BS(HI))에는 녹농균 배양액(BS)를 처리하였을 때 나타난 p20, 프로카스파제-1, 인터루킨-1β 및 ASC의 조각화 및 분해가 현저하게 억제되었다.
상기 결과를 통해, 녹농균 배양액(BS)에 포함되어 있는 단백질, 특히 프로테아제에 의하여 인플라마좀 성분을 분해하여 활성을 억제하는 것을 알 수 있다.
[실험예 3] 쿼럼 센싱 변이균주의 인플라마좀 활성 억제 회복 확인
녹농균 배양액에 포함되어 있는 쿼럼 센싱 관련 분자들이 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는지 확인하기 위하여, 쿼럼 센싱 관련 분자의 생성이 결핍되어 있는 변이균주 △lasR/rhlR, △lasR 및 △rhlR의 배양액을 상기 준비예 2의 인플라마좀이 활성화된 BMDMs에 처리한 뒤, 상기 실험예 1에서와 같이 웨스턴 블롯 분석을 수행하여, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 정상 녹농균 배양액에서는 경우 인플라마좀 활성화 시 발생되는 p20, 프로카스파제-1, 인터루킨-1β 및 ASC의 조각화 및 분해가 확인되었고, 반면, 쿼럼 센싱 분자의 생성이 결핍되어 있는 상기 변이균주의 배양액에서는 상기와 같은 인플라마좀 억제가 발생되지 않았다.
상기 결과를 통해, 녹농균 배양액(BS)에 포함되어 있는 쿼럼 센싱에 관련된 LasR 및 RhlR에 의해 생성된 물질이 인플라마좀 활성을 억제하는 것을 알 수 있다.
[실험예 4] 마우스 골수유래 대식세포의 인터루킨-1β 생성량 감소 확인
녹농균 배양액이 NLRP3 인플라마좀 성분을 분해하고 활성 억제를 통해 최종적으로 분비된 인터루킨-1β 생성량이 감소하는지 확인하기 위해 ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay)를 수행하였다.
상기 실험예 3에서와 같이 상기 준비예 2의 인플라마좀이 활성화된 BMDMs 에 녹농균 배양액(BS) 및 열을 통해 녹농균 배양액 활성을 저해시킨 배양액(BS(HI)) 및 녹농균 변이균주(△lasR/rhlR; △R/R) 배양액을 넣은 뒤, 반응액에 존재하는 인터루킨-1β의 양을 ELISA 방법에 의해 측정하였다.
상기 ELISA는 인터루킨-1β 항체가 코팅되어 있는 96웰 플레이트에 상기 상층액을 100㎕씩 각 웰에 넣고, 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 뒤, PBS로 4회 세척 과정을 거친 후 발색을 위한 효소가 결합되어 있는 이차 항체와 상온에서 1시간 동안 반응시킨 뒤에 암실에서 기질 완충 용액(3,3', 5,5'-Tetramethylbenzidine (TMB) 및 과산화수소수)을 첨가하여 발색 후, 2N 황산으로 발색을 중지시키고 450nm에서 흡광도를 측정하여, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 보는 바와 같이, LPS 및 ATP를 함께 처리하였을 때 약 1.5 ng/ml까지 증가된 인터루킨-1β 의 값이 녹농균 배양액을 처리한 경우에 약 1ng/ml이하로 감소되는 반면, 녹농균 배양액 활성을 저해시킨 배양액(BS(HI)) 및 녹농균 변이균주 배양액의 경우 인터루킨-1β 의 유의적인 감소가 일어나지 않았다.
상기 결과를 통해, 녹농균 배양액, 특히 녹농균 배양액에 포함되어 있는 쿼럼 센싱에 의해 생성된 물질은 인터루킨-1β 생성양을 감소시키며, 이는 녹농균 배양액이 NLRP3 인플라마좀 활성을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있다.
Claims (16)
- 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) PA01 균주 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 녹농균 PA01은 U형 외독소(exotoxin U)를 분비하지 않는 것이고,
상기 조성물은 인플라마좀 활성을 억제하는 것인, 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 인플라마좀은 NLRP3(NOD-like receptor family, pyrin domain-containing 3)인 것인, 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 염증 질환은 자가 염증성 질환, 신경 염증성 질환 및 대사성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인, 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 자가 염증성 질환은 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), 성인형 지연성 자가면역 당뇨병(LADA), 가족성 한랭 자가염증성 증후군 (FCAS), 크리오피린-관련 주기성 증후군 (CAPS), 신생아-발병 다기관 염증성 증후군 (NOMID), 만성 영아 신경 피부 관절 (CINCA) 증후군, 가족성 지중해열 (FMF), 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SJIA)과 같은 특정 형태의 소아 관절염, 전신 발병 소아 특발성 류마티스 관절염과 같은 특정 형태의 소아 류마티스 관절염 및 특정 형태의 성인 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 신경 염증성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트야콥병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 미만성루이소체병, 백색질뇌염, 측두엽간질 및 염증성 척추손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학 조성물. - 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) PA01 균주 배양액을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물로서,
상기 녹농균 PA01은 U형 외독소(exotoxin U)를 분비하지 않는 것이고,
상기 조성물은 인플라마좀 활성을 억제하는 것인, 식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 9항에 있어서,
상기 인플라마좀은 NLRP3(NOD-like receptor family, pyrin domain-containing 3)인 것인, 식품 조성물. - 제 9항에 있어서,
상기 염증 질환은 자가 염증성 질환, 신경 염증성 질환 및 대사성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인, 식품 조성물. - 제 13항에 있어서,
상기 자가 염증성 질환은 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), 성인형 지연성 자가면역 당뇨병(LADA), 가족성 한랭 자가염증성 증후군 (FCAS), 크리오피린-관련 주기성 증후군 (CAPS), 신생아-발병 다기관 염증성 증후군 (NOMID), 만성 영아 신경 피부 관절 (CINCA) 증후군, 가족성 지중해열 (FMF), 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SJIA)과 같은 특정 형태의 소아 관절염, 전신 발병 소아 특발성 류마티스 관절염과 같은 특정 형태의 소아 류마티스 관절염 및 특정 형태의 성인 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 식품 조성물. - 제 13항에 있어서,
상기 신경 염증성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트야콥병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 미만성루이소체병, 백색질뇌염, 측두엽간질 및 염증성 척추손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 식품 조성물. - 제 13항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증 및 지방간으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 식품 조성물.
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2016
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| JEM. Vol.204. No.13. pp.3235~3245. (2007)* |
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