KR101914233B1 - 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 병풀(Centella asiatica) 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물이 아토피 피부염 마우스 모델에서 아토피 피부염에 유도된 귀 및 등의 피부염 증상이 개선되고, IgE와 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 혈중 내 발현량이 병풀 추출물 또는 아스타잔틴을 각각 단독으로 처리한 것에 비해 현저히 감소하는 것을 확인함으로써, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물을 이용하여 우수한 아토피 피부염 예방 및 치료제의 개발이 기대된다.

Description

병풀 추출물 및 아스타잔틴을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물 {Composition comprising extract of Centella asiatica and astaxanthin for preventing or treating of atopic dermatitis}
본 발명은 병풀(Centella asiatica) 추출물 및 아스타잔틴(astaxanthin)을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염(atopic dermatitis)은 주로 유아기 혹은 소아기에 시작되는 만성적이고 재발성의 염증성 피부 질환으로, 가려움증과 피부 건조증, 특징적인 습진을 동반하고, 피부 증상의 진행 상태에 따라 급성, 아급성 혹은 만성 피부 병변으로 나타난다. 일반적으로 소아기 때 호전되며, 사춘기 때 다소 악화되었다가 대부분 30세경에 자연 치유된다. 그러나 증상이 심각해질 경우에는 백내장, 초자체 혼탁, 망막 박리증 등의 심각한 눈의 합병증이 동반 될 수 있으며, 정신적 장애가 발생하는 경우도 보고되고 있다.
아토피 피부염의 발병 원인은 아직까지 확실하게 알려져 있지 않으나, 환경적인 요인과 유전적인 요인이 주요 원인으로 여겨지고 있다. 환경적인 요인으로는 대기 오염, 핵가족화, 모유 수유의 감소, 수입과 교육수준의 증가, 항생제 사용의 증가로 인한 알레르기를 일으키는 원인 물질인 알레르겐(allergen)에 대한 노출의 증가, 주거환경 변화, 공업 발달로 인한 새로운 알레르겐의 등장 등이 있다. 아토피 피부염에서 유전적 요인이 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있는데, 원인 유전자에 대해서는 IL-4(interleukin-4) 프로모터(promoter) 혹은 IL-4 수용체(receptor)의 변이 등이 제시되었으나, 유전 양식과 원인 유전자는 아직 확실히 밝혀져 있지 않다.
최근 연구에 따르면, 아토피 피부염은 크게 두 가지 기능장애(dysfunction)에 의해 발생하는데, 피부 장벽 기능 및 면역반응 기능 손실이 이에 해당한다. 피부 표피의 기저층(stratum basal)을 주로 이루고 있는 각질형성세포(keratinocytes)의 주요 기능은 피부 외부로부터 오는 손상을 막아주는 장벽을 형성하는 것이다. 정상 피부에서 각질형성세포는 분화과정을 통해 각질(keratin) 또는 필라그린(filaggrin)과 같은 피부 장벽 기능을 유지하는데 중요한 구조 단백질을 발현시켜 수분 손실 및 여러 환경적 침해로부터 피부를 보호한다. 각질형성세포의 분화과정은 피부 표피에 존재하는 단백질 분해효소(protease)와 단백질분해효소 억제제(protease inhibitor)에 의해서 진행된다. 그러나 외부 물질인 알레르겐 또는 미생물에 의해 표피가 손상되면 각질층의 pH가 올라가면서 단백질분해효소와 단백질분해효소 억제제들의 활성 균형이 깨져 피부 장벽의 항상성이 깨져 각질층에서 심한 탈락(desquamation)이 일어나거나, 각질세포가 탈락되지 못하여 피부 장벽층이 두꺼워지는 증상이 나타난다(김현정, et al., 2013).
무너진 피부 장벽을 통해, 알레르겐이나 미생물 등이 체내에 유입되면, 면역체계에서 중요한 역할을 하는 보조 T 세포(helper T cell, Th)들의 활동 균형이 깨져 결국에는 면역 기능 장애를 일으킨다. 이때, 보조 T2 세포(Th2)들이 과활성화(overactivation) 되어 IL-4, IL-5, IL-13 및 TNF-α(tumor necrosis factor-α)와 같은 염증인자들의 수치가 증가한다. 이런 염증인자들은 B 세포를 자극하여 IgE(immunoglobulin E) 합성을 유도하고 비만세포(mast cell)의 탈과립(degranulation)을 통해 IL-4의 생성을 더욱 높여 아토피 피부염을 일으킨다(Akdis C.A., et al., 1999; Jeong C.W., et al., 2003). 반면에, 보조 T1 세포(Th1)들이 분비하는 IFN-γ(interferon-γ)와 IL-12는 아토피 피부염 환자에서 감소하는 것으로 나타나고 있어, 보조 T1 세포 및 보조 T2 세포 사이의 불균형이 아토피 피부염의 발달 및 병리학적 메커니즘에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.
현재 사용 중인 아토피 피부염 치료제는 알레르기 반응의 최종 산물인 히스타민(histamine) 분비를 억제하거나 알레르기 증상의 하나인 염증 반응을 억제하는 효과를 가진 스테로이드제 및 항히스타민제에 치중되어 있고, 일부 면역조절제와 광선 치료법이 사용되고 있다. 그러나 이러한 치료제의 경우, 알레르기 증상 완화에 효과가 있으나, 근본적인 치료 방법이 아니며, 장기간 사용시 약물의 효능 감소 및 다양한 부작용 발생의 위험이 있다. 따라서 아토피 피부염의 단순한 증상 완화가 아닌 근본적인 치료가 가능한 새로운 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
병풀(Centella asiatica)은 산형과에 속하는 여러해살이풀로, 호랑이풀, 고투콜라(gotu kola), 아시아틱 페니워트(asiatic pennywort) 또는 인디언 페니워트(indian pennywort)로도 알려져 있다. 아시아, 오세아니아, 아프리카 및 아메리카의 열대지방에서 자라며, 항산화, 항균, 항염 작용이 뛰어나 민간에서는 상처 치료용 약제로 사용되고 있다(Gohil, K.J., et al., 2010). 병풀의 주요 활성성분으로는 아시아틱산(asiatic acid), 아시아티코사이드(asiaticoside), 마데카식산(madecassic acid), 마데카소사이드(madecassoside)가 알려져 있고, 이 중 아시아틱산이 다양한 암종에서 항암 효과가 있는 것으로 밝혀졌다(Brinkhaus, B., et al., 2000; Tang, X.L., et al., 2009).
병풀 정량 추출물(titrated extract of Centella asiatica, TECA)은 아시아티코사이드, 마데카식산 및 아시아틱산을 주성분으로 함유하고 있는 것으로, 피부 결합조직의 정상화 조절에 매우 중요한 역할을 하고 각화세포를 유도해 주며 조직 구성성분의 빠르고 건강한 성장을 촉진시켜 준다. 분자생물학적 기능은 콜라겐 I과 III의 생산과 분비를 촉진시키는 것으로, 궁극적으로 손상된 상피의 콜라겐 형성을 조절하여 상처를 회복시키는 효과를 갖고 있다(Kim, D.W., et al., 2002).
아스타잔틴(astaxanthin, AST)은 크산토필(xanthophyll) 계열의 카로티노이드(carotenoide)라는 색소의 일종으로 조류, 연어, 랍스터, 새우 등의 붉은 해양생물에 많이 포함되어 있다. 아스타잔틴은 인체 내에서 비타민 A의 전구체 역할을 하며, 다른 카로티노이드보다 최소 10배, α-토코페롤(α-tocopherol) 보다 500배 이상의 항산화 활성을 가지고 있다. 또한, 사이토카인 유도 활성으로 인한 면역기능 활성, 산소 라디칼 제거에 의한 발암(carcinogenesis) 및 암 확산 과정을 감소시켜 난소암, 간암 등의 예방 효과 등이 입증되어 의료 및 화장품 산업에서도 상당한 가치가 인정되고 있어 많은 관심을 받고 있다(Chumpolkulwong, N., et al., 1997; Nishio, N., et al., 1997).
이에, 본 발명자들은 천연 유래 물질을 이용한 아토피 피부염 치료용 조성물을 연구하는 과정에서, 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 혼합한 혼합물이 병풀 추출물 또는 아스타잔틴을 각각 단독으로 처리한 경우보다 아토피 피부염 치료 효과가 현저히 우수한 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래 선행기술로서 한국공개특허 제2017-0061805호에는 병풀 추출물을 포함하는 아토피 피부염 치료용 조성물이, 일본공개특허 제2006-22121호에는 아스타잔틴을 함유하는 아토피성 피부염 억제제가 기재되어 있으나, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴의 혼합에 의한 아토피 피부염 치료 효과의 증진은 기재 및 암시되어 있지 않다. 또한, 한국공개특허 제2017-0009164호에는 아스타잔틴 및 병풀 추출물을 포함하는 피부 미용 마스크팩 조성물이 기재되어 있으나, 아스타잔틴 및 병풀 추출물 이외에도 다수의 추출물이 포함되어 있고, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴 혼합에 의한 아토피 피부염 치료 효과는 기재 및 암시되어 있지 않다.
한국공개특허 제2017-0061805호, 아토피 피부염의 치료용 조성물, 2017. 06. 07. 공개. 일본공개특허 제2006-22121호, 아토피성 피부염 억제제, 2006. 01. 26. 공개. 한국공개특허 제2017-0009164호, 피부미용 마스크팩 조성물 및 이를 포함하는 피부미용 마스크팩, 2017. 01. 25. 공개.
김현정, 아토피피부염과 피부장벽 이상, Allergy Asthma Respir. Dis., 1(1), 20-28, 2013. Akdis C.A., et al., Regulation of allergic inflammation by skin-homing T cells in allergic eczema, Int. Arch. Allergy Immunol., 118(2-4), 140-144, 1999. Brinkhaus, B., et al., Chemical, pharmacological and clinical profile of the East Asian medial plant Centella asiatica, Phytomedicine, 7, 427-448, 2000. Chumpolkulwong, N., et al., Increased astaxanthin production by Phaffia rhodozyma mutants isolated as resistant to diphenylamine, J. Ferment. Bioeng., 83, 429-434, 1997. Gohil, K.J., et al., Parmacological Review on Centella asiatica : A potential herbal cure-all, Indian J. Pharm. Sci., 5, 546-556, 2010. Jeong C.W., et al., Differential in vivo cytokine mRNA expression in lesional skin of intrinsic vs. extrinsic atopic dermatitis patients using semiquantative RT-PCR, Clin. Exp. Allergy, 33(12), 1717-1724, 2003. Kim, D.W., et al., Preparation and evalutation of titrated extract of Centella asiatica niosom/w/o system cream for site specific targeting, J. Kor. Pharm. Sci., 32(4), 291-297, 2002. Nishio, N., et al., Enzymatic conversion of beta-carotene to astaxanthin by cell-extracts of a green alga Haematococcus pluvialis, Biotechnol. Lett., 19, 443-446, 1997. Tang, X.L., et al., Asiatic acid induces colon cancer cell growth inhibition and apotposis through mitochondrial death cascade, Biol. Pharm. Bull., 32, 1399-1405, 2009.
본 발명의 목적은 병풀(Centella asiatica) 추출물 및 아스타잔틴(astaxanthin)을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 병풀Centella asiatica) 추출물 및 아스타잔틴(astaxanthin)을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 상기 병풀 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합된 것을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물 또는 건강기능식품 조성물로서, 상기 병풀 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합된 것을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물 또는 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 병풀 추출물은 병풀을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤(acetone), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 디에틸아세테이트(diethyl acetate), 디에틸에테르(diethyl ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform) 및 헥산(hexane)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다.
상기 병풀 추출물은 아시아티코사이드(asiaticoside) 35~45중량% 및 게닌(genin) 55~65중량%로 이루어진 병풀 정량 추출물일 수 있다.
상기 게닌은 아시아틱산(asiatic acid) 및 마데카식산(madecassic acid)이 포함된 것일 수 있다.
상기 게닌은 아시아틱산 및 마데카식산이 1:0.5~2 중량비율로 혼합된 것일 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
상기 병풀 추출물은 당업계에 공지된 추출 방법을 사용하여 천연으로부터 추출하여 수득한 것일 수 있다. 바람직하게는 병풀을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤(acetone), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 디에틸아세테이트(diethyl acetate), 디에틸에테르(diethyl ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform) 및 헥산(hexane)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다. 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다.
상기 추출 방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수 증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다. 본 발명의 병풀 추출물의 제조 방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물에 포함되는 병풀 추출물은 상기한 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 원심분리, 여과, 농축 후 동결 건조하여 냉장실에 보관하면서 그대로 사용할 수도 있고, 상기 1차 추출물을 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수 있다. 또한, 상기 1차 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획을 얻을 수도 있다.
따라서, 본 발명에 있어서 병풀 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
또한, 상기 병풀 추출물은 상업적으로 제조되어 판매되는 것을 이용할 수 있다.
상기 병풀 추출물은 병풀 정량 추출물일 수 있다.
상기 병풀 정량 추출물은 아시아티코사이드(asiaticoside) 및 게닌(genin)을 주성분으로 함유하고 있는 것으로, 본 발명의 병풀 정량 추출물은 아시아티코사이드 35~45중량% 및 게닌 55~65중량%로 이루어진 것이다. 바람직하게는 아시아티코사이드 40중량% 및 게닌 60중량%로 이루어진 것이다.
또한, 상기 게닌은 아시아틱산(asiatic acid) 및 마데카식산(madecassic acid)을 포함하는 것으로, 본 발명의 게닌은 아시아틱산 및 마데카식산이 1:0.5~2 중량비율로 혼합된 것이다. 바람직하게는 아시아틱산 및 마테카식산이 1:0.5~1.5 중량비율로 혼합된 것이다.
본 발명의 병풀 정량 추출물은 아시아티코사이드 36~44중량%, 아시아틱산 27~33중량% 및 마데카식산 27~33중량%로 이루어진 것이다.
상기 조성물은 병풀 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합된 것일 수 있다. 상기 병풀 추출물 및 아스타잔틴의 중량비율이 1:5 미만 또는 1:35 초과일 경우에는, 아토피 피부염 치료 효과가 병풀 추출물 또는 아스타잔틴을 단독으로 처리한 경우와 비슷하게 나타나 혼합에 의한 아토피 피부염 치료 효과를 얻을 수 없어 바람직하지 못하다.
상기 조성물은 혈중 IgE의 양을 감소시킬 수 있다.
상기 조성물은 혈중 염증성 사이토카인의 분비를 감소시키는 것으로, 상기 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-6 및 IL-1β 등일 수 있다. 그러나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물 및 약제학적 부형제를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
상기 약학 조성물은 경구용 투여제, 스프레이제, 겔제, 연고제, 크림제 또는 외용제로 제형화된 약제학적 조성물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 겔제, 연고제, 크림제 또는 외용제로 제형화된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 질환의 병리 상태, 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축 및 인간과 같은 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 피부, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사, 국소 적용에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물에 통상의 화장료에 배합되는 부형제를 추가로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 바람직하게는 피부 외용제이며, 상기 피부 외용제는 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤 또는 피부 점착타입 화장료의 제형을 갖는 화장료 조성물을 들 수 있고, 다른 바람직한 형태로는 로션, 연고, 젤, 크림, 패취 또는 분무제와 같은 경피 투여형의 제형을 들 수 있다. 또한, 각 제형의 외용제 조성물에 있어서, 상기 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물 이외의 다른 성분들을 기타 외용제의 제형 또는 사용 목적 등에 따라 당업자가 선택할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 화장품학적으로 허용 가능한 보조제를 함유할 수 있다.
상기 화장품학적으로 허용 가능한 보조제는 유기용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발표제, 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분들일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한, 상기 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품 조성물일 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 병풀(Centella asiatica) 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 병풀 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합된 혼합물이 아토피 피부염 마우스 모델에서 아토피 피부염에 의한 귀 및 등의 피부염 증상을 개선시키고, IgE와 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 혈중 내 발현량을 병풀 추출물 또는 아스타잔틴을 각각 단독으로 처리한 것에 비해 현저히 감소시키는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물을 이용하여 우수한 아토피 피부염 치료제 또는 개선용 화장료 조성물 또는 건강기능식품으로 개발함으로써 아토피 피부염 치료 및 개선에 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 아토피 피부염 마우스 모델에서의 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물의 아토피 피부염 치료 효과를 보여주고 있는 것으로, (A)는 마우스의 귀 두께를 측정한 결과를 보여주고 있고, (B)는 아토피 피부염을 유발한 마우스의 귀 뒷면을, (C)는 등 피부를 육안으로 관찰한 결과를 보여주고 있다.
도 2는 아토피 피부염 마우스 모델에서의 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물 처리에 따른 혈중 IgE 농도 변화를 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 3은 아토피 피부염 마우스 모델에서의 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물 처리에 따른 혈중 염증성 사이토카인의 분비량 변화를 확인한 결과로, (A)는 TNF-α의, (B)는 IL-6의, (C)는 IL-1β의 분비량을 확인한 결과를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물 제조>
수집된 병풀(Centella asiatica) 지상부를 50℃ 오븐에서 건조한 뒤, 밀링(milling) 머신을 이용하여 분말화하였다. 분말화 된 병풀(1㎏)에 75%(v/v) 에탄올 4ℓ를 가하여 3일간 실온에서 추출하였고, 이러한 과정을 3회 반복 실시하여 병풀 추출물(이하, CA라 함)을 확보하였다.
확보한 병풀 추출물(CA)을 활성탄으로 코팅된 심층필터(depth-filter)를 이용하여 여과하여, 침전물과 여과액으로 분리한 후, 각각 80℃에서 감압 농축하였다. 감압 농축한 침전물은 아시아티코사이드(asiaticoside) 분말을 만들기 위해 50℃에서 건조시켜 수율이 상기 건조된 병풀 지상부의 0.12%(w/w)가 되도록 하였다. 상기 감압 농축한 여과액은 80℃에서 1%(w/v) 수산화나트륨을 함유하는 알칼리 용액으로 가수분해시킨 뒤, 상기 방법과 동일하게 농축, 침전 및 건조하여 수득율이 상기 건조된 병풀 지상부의 0.18%(w/w)인 아시아틱산(asiatic acid) 및 마데카식산(madecassic acid)이 포함된 게닌(genin) 분말을 확보하였다. 상기 확보한 아시아티코사이드 분말 및 게닌 분말을 혼합하여 아시아티코사이드 40%(w/w) 및 게닌(아시아틱산 30%(w/w) 및 마데카식산 30%(w/w) 포함) 60%(w/w)가 되도록 병풀 정량 추출물(Titrated extract of Centella asiatica, 이하 TECA라 함)을 제조하였다.
상기에서 제조한 병풀 추출물(CA) 또는 병풀 정량 추출물(TECA)과 ㈜지디이(대한민국)로부터 초임계 추출장치를 이용하여 제조된 아스타잔틴(astaxanthin, AST)을 구입하여 하기 표 1의 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물을 제조하였다. 이때, 상기 CA 또는 TECA 및 AST는 아세톤(acetone)과 올리브 오일(olive oil)이 4:1[v/v] 비율로 혼합된 용매(이하, AOO라 함)를 이용하여 하기 표 1의 혼합비율이 되도록 혼합하여 실시예 1-1 내지 1-8의 조성물을 제조하였다.
실시예 최종 농도(㎎/㎖) 혼합비율(중량비)
CA TECA AST CA TECA AST
실시예 1-1 3.08 0 15.42 1 - 5
실시예 1-2 1.00 0 17.50 1 - 17.5
실시예 1-3 0.71 0 17.79 1 - 25
실시예 1-4 0.51 0 17.99 1 - 35
실시예 1-5 0 3.08 15.42 - 1 5
실시예 1-6 0 1.00 17.50 - 1 17.5
실시예 1-7 0 0.71 17.79 - 1 25
실시예 1-8 0 0.51 17.99 - 1 35
< 비교예 1. 비교대상의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물 제조>
상기 실시예 1의 조성물과 동일한 방법으로 하기 표 2의 비교예 1-1 내지 1-7의 비교대상의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물을 제조하였다.
비교예 최종 농도(㎎/㎖) 혼합비율(중량비)
CA TECA AST CA TECA AST
비교예 1-1 18.50 0 0 1 - 0
비교예 1-2 0 18.50 0 - 1 0
비교예 1-3 0 0 18.50 - 0 1
비교예 1-4 3.70 0 14.80 1 - 4
비교예 1-5 0.45 0 18.05 1 - 40
비교예 1-6 0 3.70 14.80 - 1 4
비교예 1-7 0 0.45 18.05 - 1 40
< 실시예 2. 아토피 피부염 마우스 모델 제조 및 시료 처리>
동물 실험은 충북대학교 실험동물연구지원센터의 실험동물운영위원회(Institutional Animal Care and Use Committee, CBNUA-929-16-01) 가이드라인에 따라 실시하였다.
실시예 2-1. 마우스 준비
아토피 피부염 마우스 모델을 제작하기 위해 HR-1 마우스를 이용하였다. HR-1 마우스는 21~25℃, 상대습도 45~65%에서 12시간의 낮과 밤 사이클의 환경 조건에서 사육하였고, 식이(식이 100g당 조단백질 20.5%, 조지방 3.5%, 조섬유 8.0%, 조회분 8.0%, 칼슘 0.5% 및 인 0.5%) 및 물을 임의적으로 제공하였다. 사육하는 동안에 모든 마우스는 하루에 2번, 정상적인 자세, 털 모양, 운동실조, 배뇨 등에 대하여 관찰하였다.
실시예 2-2. 아토피 피부염 마우스 모델 제조 및 시료 처리
상기 실시예 2-1에서 사육한 8주령의 HR-1 마우스를 실험 그룹별로 무작위적으로 나누었다. 실험 그룹 중 정상 대조군 및 용매 대조군을 제외한 나머지 그룹의 마우스에 5% 무수프탈산(Phthalic anhydride, PA) 100㎕씩을 4주 동안 일주일에 세 번씩, 귀 뒷면 및 등 피부에 도포하여 아토피 피부염을 유발하였다. 또한, 상기 실시예 1-1 내지 실시예 1-8 및 비교예 1-1 내지 비교예 1-7 조성물의 아토피 피부염 치료 효과를 확인하기 위해 각 조성물 100㎕씩을 5% PA를 도포하고 3시간 후에 도포하였다. 이때, AOO(actone 및 olive oil이 혼합) 용매를 상기 도포 방법과 동일하게 도포한 마우스 그룹을 용매 대조군으로, 아무것도 처리하지 않은 마우스 그룹을 정상 대조군으로 이용하였다.
<실시예 3. 아토피 피부염 치료 효과 확인>
실시예 3-1. 마우스 체중, 귀 두께 및 아토피 피부염 증상 확인
상기 실시예 2-2의 시료를 도포하는 4주 동안 전자저울(Mettler Toledo, 스위스)을 이용하여 마우스의 체중 변화를 일주일에 1회 측정한 결과, 모든 처리군에서의 마우스 체중은 유의한 차이를 보이지 않았다. 한편, 두께 측정기(Digimatic Indicator, Mitsutoyo Co., 일본)를 이용하여 일주일에 1회씩 마우스의 귀 두께를 측정하였고, 아토피 피부염에 의한 마우스의 귀 뒷면 또는 등 피부에서의 홍반, 피부 건조, 부종, 표피 박리 및 미란 등의 증상을 육안으로 관찰하였고, 그 결과를 도 1 및 하기 표 3에 나타내었다.
처리 시료 귀 두께 증가율 (4주차)
무처리(정상 대조군) 1.0
AOO(용매 대조군) 1.3
5% PA(아토피 피부염 모델군) 2.4
실시예 1-1 1.6
실시예 1-2 1.5
실시예 1-3 1.5
실시예 1-4 1.6
실시예 1-5 1.4
실시예 1-6 1.4
실시예 1-7 1.4
실시예 1-8 1.5
비교예 1-1 2.0
비교예 1-2 1.9
비교예 1-3 2.2
비교예 1-4 1.9
비교예 1-5 2.0
비교예 1-6 1.9
비교예 1-7 2.0
상기 표 3 및 도 1(A)의 아토피 피부염 유발에 의한 귀 두께 변화를 분석한 결과에서 보듯이, 5% PA만을 도포한 아토피 피부염 모델군의 경우, 아토피 피부염 유발 전 귀 두께와 대비하여 5% PA 도포에 의존적으로 귀 두께 증가율이 급격히 증가하였고, 4주째에서는 귀 두께가 2.4배 증가하였다. 또한, AST만 포함된 비교예 1-3 조성물을 처리한 경우에는 아토피 피부염 모델군과 비슷하게 귀의 두께가 지속적으로 증가하여 4주째에는 2.2배가 증가한 반면에, CA 또는 TECA만 포함된 비교예 1-1 또는 비교예 1-2 조성물을 도포한 경우에는 아토피 피부염 유발군에 비해 귀 두께 증가율이 다소 감소되는 것을 확인하였다. 또한, CA 및 AST가 혼합되어 있는 실시예 1-1 내지 실시예 1-4 조성물 또는 TECA 및 AST가 혼합되어 있는 실시예 1-5 내지 실시예 1-8 조성물을 도포한 경우에는 비교예 1-1 또는 비교예 1-2 조성물 및 혼합비율이 벗어난 CA 및 AST 또는 TECA 및 AST가 포함된 비교예 1-4 내지 비교예 1-7 조성물을 처리한 경우보다 귀 두께 증가율이 현저히 감소되는 것을 확인하였다.
도 1(B) 및 1(C)의 마우스의 귀 뒷면 및 등 피부의 아토피 피부염 관련 증상을 육안으로 관찰한 결과에서는, TECA 또는 AST가 단독으로 포함된 비교예 1-2 또는 비교예 1-3 조성물을 처리한 경우보다 TECA 및 AST가 혼합되어 있는 실시예 1-6 조성물을 처리한 경우에 아토피 피부염에 의한 홍반, 피부 건조, 부종, 표리 박리 및 미란 등의 증상이 효과적으로 회복되는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 명세서에는 보여주지 않았으나, 본 발명의 실시예 1-1 내지 실시예 1-8 조성물을 아토피 피부염을 유도한 마우스에 경구 투여한 경우에도 병풀 추출물 또는 아스타잔틴 단독 또는 병풀 추출물 및 아스타잔틴의 혼합비율이 본 발명의 혼합비율을 벗어난 조성물을 처리한 경우와 비교하여 아토피 피부염에 의한 홍반, 피부 건조, 부종, 표리 박리 및 미란 등의 증상이 현저히 회복되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본원발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물이 병풀 추출물 또는 아스타잔틴을 각각 단독으로 포함하는 조성물에 비해 아토피 피부염 치료 효과가 현저히 우수하다는 것을 알 수 있으며, 병풀 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합되어 있을 경우에 우수한 아토피 피부염 치료 효과가 나타나는 것을 확인함으로써, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴의 혼합비율이 아토피 피부염 치료 효과에 있어서 중요한 임계적 의의가 있음을 알 수 있었다.
실시예 3-2. 혈중 IgE 농도 확인
아토피 피부염 환자들은 대부분이 혈중 내 IgE 수치가 증가한다. 이에, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물의 혈중 내 IgE 감소 효과를 확인하였다.
상기 실시예 2-2의 시료를 처리한 각 실험군의 마우스로부터 혈액을 채취하고, 채취한 혈액으로부터 혈청(serum)을 확보하여 IgE 농도를 분석하였다. IgE 분석은 IgE ELISA 키트(enzyme-linked immunosorbent assay kit)(Shibayagi, Inc., 일본)를 사용하여 제조사에서 제공한 방법에 따라 측정하였다.
포획 항체(capture antibodies)를 키트에 제공된 Nunc C 바닥 면역플레이트에 코팅(coating)하였다. 코팅이 완료된 웰을 세척용액(50mM 트리스(Tris), 0.14M 염화나트륨(NaCl), 0.05% 트윈(Tween), pH 7.2)으로 3회 세척하였다. 그런 다음, 완충용액으로 희석된 혈청 샘플 및 표준액(standards)을 웰에 첨가하고, 플레이트를 2시간 동안 항온 배양하였다. 웰을 세척용액으로 다시 세척하고, 각 웰에 비오틴이 결합된 항-IgE 항체(biotin-conjugated anti-IgE antibodies, 1000-fold dilution) 50㎕를 첨가하고, 2시간 동안 추가로 배양하여 포획된 IgE(captured IgE)와 결합시켰다. 웰을 다시 세척용액으로 세척한 뒤, 서양고추냉이 퍼옥시다아제가 결합된 검출 항체(horseradish peroxidase-conjugated detection antibodies, 2000-fold dilution) 50㎕를 각 웰에 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. 상기 배양이 끝난 플레이트에 TMB(tetramethylbenzidine) 기질 용액(100mM 아세트산나트륨(sodium acetate) 완충액 pH 3.0, 0.006% H2O2)을 첨가하고 실온 및 암 조건 하에서 20분 동안 배양하여 효소반응을 개시하였다. 마지막으로, 반응 정지 용액(1M H2SO4)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 450㎚에서 황색 생성물의 흡광도를 측정하였으며, IgE의 최종 농도는 표준 곡선을 사용하여 계산하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보듯이, 5% PA만을 도포한 아토피 피부염 모델군의 경우, 5% PA 도포에 의해 유도된 아토피 피부염으로 인해 혈중 IgE의 양이 현저히 증가하였다. 반면에, CA, TECA 또는 AST가 단독으로 포함된 비교예 1-1 내지 비교예 1-3 조성물 및 본 발명의 CA 및 AST 또는 TECA 및 AST의 혼합비율이 벗어난 비교예 1-4 내지 비교예 1-7 조성물을 처리한 경우에는 혈중 IgE 양이 아토피 피부염 모델군에 비해 감소하는 것을 확인하였다. 한편, CA 및 AST 또는 TECA 및 AST가 1:5~35 중량비율로 혼합되어 있는 실시예 1-1 내지 실시예 1-8 조성물을 처리한 경우에는, 혈중 IgE의 양이 비교예 1-1 내지 비교예 1-7에 비해 현저히 감소하고, 실시예 1-5 내지 실시예 1-8 조성물의 경우에는 정상 대조군 및 용매 대조군과 비슷한 수준이 되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴이 포함된 조성물이 아토피 피부염 치료 효과가 매우 우수하다는 것을 알 수 있었다.
실시예 3-3. 혈중 염증성 사이토카인 분비 확인
아토피 피부염에서 알레르기성 염증 반응으로 TNF-α, IL-1β 및 IL-6와 같은 염증성 사이토카인의 분비가 증가한다. 이에, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 포함하는 조성물의 혈중 내 염증성 사이토카인 분비 억제 효과를 확인하였다.
상기 실시예 2-2의 시료를 처리한 각 실험군의 마우스로부터 혈액을 채취하고 혈청을 확보하였다. Thermoscientific Inc.사(미국)의 ELISA 키트 및 제조사에서 제공한 방법에 따라 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 마우스 혈청 내 농도를 측정하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보듯이, 염증성 사이토카인인 TNF-α(3(A)), IL-6(3(B)) 및 IL-1β(3(C)) 모두, 5% PA만을 도포한 아토피 피부염 모델군에서 현저히 증가하는 반면에 CA, TECA 또는 AST가 단독으로 포함된 비교예 1-1 내지 비교예 1-3 조성물을 처리한 경우에는 혈중 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 양이 아토피 피부염 모델군에 비해 감소하였고, CA 및 AST 또는 TECA 및 AST가 혼합되어 있는 실시예 1-2 및 실시예 1-6 조성물을 처리한 경우에는 그 양이 비교예 1-1 내지 비교예 1-3 조성물에 비해 더 많이 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 도 3에는 보여주지 않았으나, 본 발명의 혼합비율을 벗어난 CA 및 AST 또는 TECA 및 AST를 포함하는 비교예 1-4 내지 비교예 1-7 조성물을 처리한 경우에는 본 발명의 혼합비율로 혼합되어 있는 실시예 1-1 내지 실시예 1-8 조성물을 처리한 경우보다 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 분비 감소 효과가 약하다는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 병풀 추출물 및 아스타잔틴이 포함된 조성물이 염증성 사이토카인의 발현을 현저히 감소시킴으로써 아토피 피부염을 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
<제조예 1. 약학적 제제>
제조예 1-1. 연고 제형 약학적 제제
조제용기에 백색 바셀린 15중량%, 세토스테아릴알콜 10중량%, 경질유동파라핀 7중량% 및 세토마크로골 1.5중량%를 약 65℃로 가온하여 용융시킨 다음 용융된 액을 100 메쉬체로 여과하였다. 별도의 용기에 정제수를 붓고 본 발명의 실시예 1-6의 조성물을 넣어 교반하고 용해시킨 다음 조제용기에 투입하였다. 또 다른 별도의 용기에 95℃의 열탕 정제수에 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.12중량%, 파라옥시안식향산프로필에스테르 0.08중량%를 용해시켜 조제용기에 투입한 다음 약 20분 동안 교반 시킨 후 호모게나이저로 약 20분 동안 2500rpm의 속도로 유화시킨 다음 유화가 완료되면 천천히 교반하면서 냉각하였다.
제조예 1-2. 정제의 제조
본 발명의 실시예 1-6의 조성물을 락토즈 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활성 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
<제조예 2. 화장료 조성물의 제조>
제조예 2-1. 영양 로션의 제조
프로필렌글리콜 3중량부, 크로복시폴리머 0.1중량부, 방부제 미량과 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80℃ 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 폴리솔베이트60 10중량부, 솔비탄 세스퀴올레이트 0.5중량부, 유동 파라민 10중량부, 솔비탄 스테아레이트 1중량부, 친유형 모노스테아린산 글리세린 0.5중량부, 스테아린산 1.5중량부, 글리세릴스테아레이트/PEG-400 스테아레이트 1중량부, 트리에탄올아민 0.2중량부, 키토산 1중량부를 80℃ 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 50℃까지 열 냉각한 뒤 향료 미량을 투입하고, 45℃까지 냉각한 뒤 색소 미량을 투입하고, 35℃에 본 발명의 실시예 1-6의 조성물을 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
제조예 2-1. 영양 크림의 제조
카르복시폴리머 0.3중량부, 부틸렌글리콜 5중량부, 글리세린 3중량부 및 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80℃ 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 스테아린산 2중량부, 세틸알콜 2중량부, 글리세릴모노스테아레이트 2중량부, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노스테아레이트 0.5중량부, 솔비탄세스퀴올레이트 0.5중량부, 글리세릴모노스테아레이트/글리세릴스테아레이트/폴리옥시에틸렌스테아레이트 1중량부, 왁스 1중량부, 유동파라핀 4중량부, 스쿠알란 4중량부, 카프릴릭/키프릭트리글리세라이드 4중량부, 키토산 1중량부를 80℃ 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 트리에탄올아민 0.5중량부를 투입하여 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 35℃까지 냉각한 뒤 본 발명의 실시예 1-6의 조성물을 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.

Claims (11)

  1. 아시아티코사이드(asiaticoside) 35~45중량% 및 게닌(genin) 55~65중량%로 이루어진 병풀 정량 추출물(titrated extract of Centella asiatica, TECA) 및 아스타잔틴(astaxanthin)을 유효성분으로 포함하며, 상기 병풀 정량 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 게닌은 아시아틱산 및 마데카식산이 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 게닌은 아시아틱산 및 마데카식산이 1:0.5~2 중량비율로 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 아시아티코사이드(asiaticoside) 35~45중량% 및 게닌(genin) 55~65중량%로 이루어진 병풀 정량 추출물(titrated extract of Centella asiatica, TECA) 및 아스타잔틴(astaxanthin)을 유효성분으로 포함하며, 상기 병풀 정량 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서,
    상기 게닌은 아시아틱산 및 마데카식산이 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 게닌은 아시아틱산 및 마데카식산이 1:0.5~2 중량비율로 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  11. 아시아티코사이드(asiaticoside) 35~45중량% 및 게닌(genin) 55~65중량%로 이루어진 병풀 정량 추출물(titrated extract of Centella asiatica, TECA) 및 아스타잔틴(astaxanthin)을 유효성분으로 포함하며, 상기 병풀 정량 추출물 및 아스타잔틴이 1:5~35 중량비율로 혼합된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
KR1020180053948A 2017-05-10 2018-05-10 병풀 추출물 및 아스타잔틴을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 조성물 KR101914233B1 (ko)

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