KR101904918B1 - 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법 - Google Patents

피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 기술을 이용하면, 피부에 유용한 피부 색소 침착 조절용 물질을 스크리닝할 수 있다. 또한, 본 발명의 세포 간, 세포 내 신호전달 인자 및 전사 인자를 조절함으로써, 피부 멜라닌 양의 감소 또는 증가에 의하여 발생하는 저색소증 또는 과색소침착증 등의 질환을 효과적으로 개선할 수 있다. 즉, 자외선에 의한 피부 흑화 뿐만 아니라, 아토피나 건선에 의한 2차적인 피부 저색소증 및 색소이상증, 피부 염증이 관여한다고 알려져 있는 기미, 점(nevi), 흑자, 검버섯과 같은 피부 과색소침착증, 백반증 또는 백모와 같은 색소 결여증에 유용한 물질을 스크리닝할 수 있고 그 스크리닝 된 물질을 사용하여 상기 증상들을 개선, 치료할 수 있다.

Description

피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법{SCREENING METHOD OF MATERIALS FOR REGULATING PIGMENTATION OF SKIN}
본 발명은 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
피부는 내적, 외적 환경에 반응하여 피부 속 멜라닌 생성을 조절하고 이렇게 생성된 멜라닌은 겉으로 보이는 피부색을 조절한다. 가장 잘 알려진 피부색 조절 메커니즘은 자외선에 의한 피부 흑화인데, 피부가 자외선에 노출되면 각질 형성세포나 멜라닌 생성 세포에서 스트레스 호르몬의 일종인 alpha-MSH (α-melanocyte stimulating hormone)가 분비되고 이것이 멜라닌 생성 세포에 결합하여 세포 내 cAMP (3'-5'-cyclic adenosine monophosphate)의 양을 높여 멜라닌 생성에 필요한 유전자 발현을 증가시키게 된다.
멜라닌 생성에 관여하는 신규 신호전달 메커니즘을 발굴하여 이를 조절하는 물질을 개발할 수 있다면, 다양한 세포 간, 세포 내 신호전달에 의한 피부 과색소침착증이나 저색소증을 효과적으로 개선할 수 있을 것이다. 이에 본 발명자들은 멜라닌 생성과 감소에 관여하는 새로운 신호전달 메커니즘을 발굴하고 이를 조절하여 피부색을 조절하는 방법을 발굴하게 되었다.
대한민국 등록특허 제10-0524261호
본 발명의 목적은 피부에 유용한 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법으로서, 후보물질을 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자에 처리하는 단계; 및 상기 유전자의 발현을 증가 또는 감소시킨 후보물질을 피부 색소 침착 조절물질로 선택하는 단계를 포함하는, 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
아울러 본 발명은 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 증진시키는 물질을 유효성분으로 함유한 피부 미백용 조성물 및 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 물질을 유효성분으로 함유한 피부 색소 이상 질병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 핵산 분자 또는 그 단편 또는 그 단편에 상보적인 핵산 분자 또는 그 단편; 및 상기 핵산 분자 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지지체를 포함하며, 상기 핵산 분자 또는 그 단편에 혼성화되는 전사의 양이 정상치보다 많거나 적으면, 피부 색소 침착 이상의 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트를 제공한다.
더불어 본 발명은 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질에 대한 항체 또는 항원결합활성을 갖는 그 단편; 및 상기 항체 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지체를 포함하며, 상기 항체 또는 그 단편에 결합되는 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 양이 정상치보다 많거나 적으면, 피부 색소 침착 이상의 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 핵산 분자 또는 그 단편 또는 그 단편에 상보적인 핵산 분자 또는 그 단편; 및 상기 핵산 분자 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지지체를 포함하며, 상기 핵산 분자 또는 그 단편에 혼성화되는 전사의 양이 정상치보다 적으면, 피부 색소 증가에 의한 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트에 관한 것이다.
아울러 본 발명은 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질에 대한 항체 또는 항원결합활성을 갖는 그 단편; 및 상기 항체 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지체를 포함하며, 상기 항체 또는 그 단편에 결합되는 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 양이 정상치보다 적으면, 피부 색소 증가에 의한 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 기술을 이용하면, 피부에 유용한 피부 색소 침착 조절용 물질을 스크리닝할 수 있다. 또한, 본 발명의 세포 간, 세포 내 신호전달 인자 및 전사 인자를 조절함으로써, 피부 멜라닌 양의 감소 또는 증가에 의하여 발생하는 저색소증 또는 과색소침착증 등의 질환을 효과적으로 개선할 수 있다. 즉, 자외선에 의한 피부 흑화 뿐만 아니라, 아토피나 건선에 의한 2차적인 피부 저색소증 및 색소이상증, 피부 염증이 관여한다고 알려져 있는 기미, 점(nevi), 흑자, 검버섯과 같은 피부 과색소침착증, 백반증 또는 백모와 같은 색소 결여증에 유용한 물질을 스크리닝할 수 있고 그 스크리닝 된 물질을 사용하여 상기 증상들을 개선, 치료할 수 있다.
도 1은 IL6의 mRNA 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 IL6의 세포 밖 분비량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 STAT3 및 STAT6가 인산화되어 활성화된 것을 보여주는 실험 결과이다.
도 4는 STAT6의 발현을 siRNA를 이용하여 억제하였을 때, MITF의 발현이 회복되는 것을 보여주는 그래프이다.
도 5는 STAT6의 발현을 siRNA를 이용하여 억제하였을 때, 타이로시네이즈의 발현이 회복되는 것을 보여주는 그래프이다.
도 6은 JAK1, 2, 3 저해제에 의해 MITF의 발현이 증가하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 7는 JAK1, 2, 3 저해제에 의해 타이로시네이즈의 발현이 증가하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 8은 JAK2 저해제를 처리하였을 때 멜라노사이트(melanocyte)의 멜라닌 생성량이 증가하는 것을 보여주는 그래프이다.
피부 색소 세포(melanocyte)는 피부색을 결정하는 멜라닌(melanin)을 만드는 세포로서, 피부의 진피와 표피의 경계선 역할을 하는 기저막 위에 위치한다. 발생학적으로 볼 때 피부 색소 세포는 뉴럴 클러스트 세포(neural-crest cells)에서 출발하여 멜라노사이트 줄기 세포(Melanocyte stem cell), 전구 세포인 멜라노블라스트(melanoblast)를 거쳐 피부로 이동하면서 최종적으로 멜라닌을 생성할 수 있는 색소 세포로 분화한다고 알려져 있다.
이렇게 분화된 멜라노사이트는 피부 속에서 혼자 존재하는 것이 아니라 위로는 각질 형성 세포인 케라티노사이트와 결합하고 있고, 아래로는 진피에 있는 섬유아세포의 영향을 받아 멜라닌을 생성하게 된다. 또한 피부에서는 랑게르한스 세포(Langerhans cell)와 같이 상주하는 면역 세포, T-helper(Th) 세포와 같이 특별한 경우 피부 속으로 침투해 들어오는 면역 세포 등이 있어 멜라노아시트의 멜라닌 생성에 영향을 미치게 된다. 정상적인 경우 자외선과 같은 외부 자극이 오면 각질 형성 세포인 케라티노사이트에서 스트레스 호르몬의 일종인 alpha-MSH (α-melanocyte stimulating hormone)가 분비되고 이것이 멜라닌 생성 세포에 결합하여 세포 내 cAMP(3'-5'-cyclic adenosine monophosphate)의 양을 높이면 멜라닌 생성에 필요한 유전자 발현이 증가되어 멜라노사이트의 멜라닌 생성이 증가하게 되는데, 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 증가시키는 자극이나 세포 간 신호전달 인자는 여러 가지가 있고, 세포 내 신호전달 인자나 전사 인자 또한 다양하게 존재한다. 예를 들어 아토피나 건선과 같은 질병에 의한 피부 저색소증이나 색소이상증, 피부 염증이 관여한다고 알려져 있는 기미, 점, 흑자, 검버섯과 같은 피부 과색소침착증, 백반증 또는 백모와 같은 색소 결여증 등은 면역 세포와 그에서 분비되는 면역 인자가 관여한다고 알려져 있다. 이러한 면역 인자는 주로 사이토카인(cytokine)이나 케모카인 (chemokine) 류이며, 이들은 각질 형성 세포인 케라티노사이트에서도 자외선을 받으면 생성, 분비된다.
기존의 미백제나 피부 저색소증을 위한 멜라닌 생성 증진제 등은 주로 자외선에 의한 피부 속 신호 전달 인자나 전사 인자들을 조절하는 물질들로써, 면역 인자가 관여하는 피부 색소 이상증에는 효과가 낮은 경우가 많다. 또한 피부는 피부 내외의 다양한 자극에 대해 다양한 세포 간 신호전달 인자들을 분비하고 이에 대해 종합적으로 반응함으로써 자극에 대해 일관된 반응을 보이게 되는데, 특정 자극 하나에만 관여하는 신호 전달 인자나 전사 인자만으로는 이러한 다양한 자극에 의한 피부 색소 이상증을 설명하는데 한계가 있다. 따라서 피부 색소 생성에 관여하는 새로운 세포 간 신호전달 인자들을 발굴하고 다양한 신호 전달 인자들에 공통적으로 작용할 수 있는 세포 내 신호 전달 인자 및 전사 인자를 확인하여 이를 이용한 피부 색소 이상증 개선 물질을 개발하는 것이 필요하다.
본 명세서에서 "유전자의 발현"이라 함은 전사, 번역 및 번역 후 변형 등을 포함하는 최광의의 개념이다.
본 명세서에서 "핵산 분자"라 함은 DNA 분자, RNA 분자 및 그 단편을 모두 포함하는 개념이며 그 길이에 대한 제한은 없다.
본 발명은 일 관점에서, 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법으로서, 후보물질을 IFNγ(interferonγ), IL4 (interleukin4), IL-17 (interleukin17), IL6 (interleukin6), STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6), JAK1 (janus kinase 1), JAK2 (janus kinase 2) 및 JAK3 (janus kinase 3)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자에 처리하는 단계; 및 상기 유전자의 발현을 증가 또는 감소시킨 후보물질을 피부 색소 침착 조절물질로 선택하는 단계를 포함하는, 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
IFNγ(interferonγ)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 12, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000012 REGION: 68548550..68553521 GPC_000000036, VERSION: NC_000012.11, GI:224589803)이다 (GeneID:3458, HGNC:5438, HPRD:00957, MIM:147570).
IL4 (interleukin4)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 5, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000005 REGION: 132009373..132018368 GPC_000000029, VERSION: NC_000005.9, GI:224589817)이다 (GeneID:3565, HGNC:6014, HPRD:00989, MIM:147780).
IL-17 (interleukin17)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 6, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000006 REGION: 52051185..52055436 GPC_000000030, VERSION: NC_000006.11, GI:224589818)이다 (GeneID:3605, HGNC:5981, HPRD:04396, MIM:603149).
IL6 (interleukin6)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 7, GRCh37.p5 Primary Assembly(ACCESSION NC_000007 REGION: 22766766..22771621 GPC_000000031, VERSION: NC_000007.13, GI:224589819)이다(GeneID:3569, HGNC:6018, HPRD:00970, MIM:147620).
STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 17, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000017 REGION: 40465343..40540513 GPC_000000041, VERSION: NC_000017.10, GI:224589808)이다 (GeneID:6774, HGNC:11364, HPRD:00026, MIM:102582).
STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 12, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000012 REGION: 57489187..57505196 GPC_000000036, VERSION: NC_000012.11, GI:224589803)이다 (GeneID:6778, HGNC:11368, HPRD:03302, MIM:601512).
JAK1 (janus kinase 1)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 1, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000001 REGION: 65298906..65432187 GPC_000000025, VERSION: NC_000001.10, GI:224589800)이다 (GeneID:3716, HGNC:6190, HPRD:00992, MIM:147795).
JAK2 (janus kinase 2)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 9, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000009 REGION: 4985245..5128183 GPC_000000033, VERSION: NC_000009.11, GI:224589821)이다 (GeneID:3717, HGNC:6192, HPRD:00993, MIM:147796).
JAK3 (janus kinase 3)의 게노믹 DNA는 Homo sapiens chromosome 19, GRCh37.p5 Primary Assembly (ACCESSION NC_000019 REGION: 17935591..17958841 GPC_000000043, VERSION: NC_000019.9, GI:224589810)이다 (GeneID:3718, HGNC:6193, HPRD:02547, MIM:600173).
본 발명의 일 관점인 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 증가시키는 물질은 피부 색소 침착을 저해할 가능성이 있는 유용물질로 선택하는 것을 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 관점인 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 물질은 피부 색소 침착을 증진시킬 가능성이 있는 유용물질로 선택하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 관점인 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 유전자의 발현량은 해당 유전자의 전사량 또는 단백질량인 것을 포함할 수 있다. 즉, 해당 유전자의 전사량 또는 단백질량이 증가하면 해당 유전자의 발현량이 증가되는 것으로, 해당 유전자의 전사량 또는 단백질량이 감소하면 해당 유전자의 발현량이 감소하는 것으로 판정할 수 있다.
IFNγ 및 IL17는 세포 간 신호 전달인자이고, JAK1, JAK2 및 JAK3는 세포 내 신호 전달 인자이다. 한편, STAT3 및 STAT6은 유전자 발현을 조절하는 전사인자이다. 본 발명의 일 관점에 있어서, 상기 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자가 발현되어 피부 색소 침착을 조절하게 되는 메커니즘을 예시하면, 다음과 같으나, 이에 제한되는 것은 아니다. IFNγ는 IL6의 유전자 발현이나 활성을 증가시키고 이에 따라 IL6 단백질의 발현이 증가되어 멜라닌 생성이 감소된다. 또한 IFNγ는 STAT3 유전자가 인산화되도록 하여 멜라닌 생성을 감소시킨다. 한편, IL4는 STAT3 또는 STAT6의 유전자를 인산화시켜 활성을 가지게 하고, 이에 따라 멜라닌 생성에 관여하는 유전자의 전사인자인 MITF 유전자 또는 멜라닌 생성 효소인 타이로시네이즈 (tyrosinase)의 발현이 감소되어, 멜라닌 생성을 감소시킨다. IL17는 IL6의 유전자 발현이나 활성을 증가시킴에 따라 IL6 단백질의 발현이 증가되어 멜라닌 생성을 감소시킨다. 더불어, JAK1, JAK2 또는 JAK3은 멜라닌 생성 효소인 타이로시네이즈의 발현을 억제하여 멜라닌 생성을 감소시킨다.
본 발명의 일 구체예로서, IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 서열이 도입되어 재조합된 재조합 벡터를 포함할 수 있다. 상기 벡터는 당업계에 공지된 것이라면 어느 것이나 사용할 수 있다. 상기 벡터에 도입되는 핵산 분자는 지노믹 DNA, cDNA 또는 그 단편일 수 있다. 상기 벡터를 세포에 트랜스펙션시켜서 형질전환세포를 만들고, 여기에 각 후보물질들을 처리하여 그 후보물질들에 의하여 상기 유전자의 발현이 어떻게 변화하는지 검출할 수 있다.
한편, 본 발명은 다른 관점에서 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 증진시키는 물질을 유효성분으로 함유한 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 관점인 피부 미백용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 선천적 또는 후천적으로 피부 멜라닌이 과도한 대상에 사용할 수 있고, 구체적으로 피부 흑화, 색소 이상증, 피부과색소 침착증인 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또 다른 관점에 있어서, IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 물질을 유효성분으로 함유한 피부 색소 이상 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 관점인 피부 색소 이상 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 피부 색소 이상 질병은 멜라닌이 선천적 또는 후천적으로 부족한 질병을 포함하고, 구체적으로 피부 저색소증, 색소 이상증 또는 색소 결여증인 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물 또는 약학 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화장료 조성물의 피부 장벽 강화 효과를 상승시킬 수 있는 유효성분들을 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 제형은 유효 성분 이외에 희석제(예: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 폴리에틸렌 글리콜), 또는 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리딘)를 함유할 수 있다. 경우에 따라 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 또는 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 주사제, 점적제, 로션, 연고, 겔, 크림, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또 다른 관점에서 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 핵산 분자 또는 그 단편 또는 그 단편에 상보적인 핵산 분자 또는 그 단편; 및 상기 핵산 분자 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지지체를 포함하며, 상기 핵산 분자 또는 그 단편에 혼성화되는 전사의 양이 정상치보다 많거나 적으면, 피부 색소 침착 이상의 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트에 관한 것이다.
상기 분리된 핵산 분자의 단편은 mRNA, cDNA 등이 결합할 수 있는 최소한의 길이를 갖는 단편을 포함한다. 상기 단편은 시료 중의 IFN γ, IL-4, IL-17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 전사체에 대한 결합활성을 보유한 단편일 수 있다.
더불어 본 발명은 또 다른 관점에서, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질에 대한 항체 또는 항원결합활성을 갖는 그 단편; 및 상기 항체 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지체를 포함하며, 상기 항체 또는 그 단편에 결합되는 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 양이 정상치보다 많거나 적으면, 피부 색소 침착 이상의 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환을 진단하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 핵산 분자 또는 그 단편 또는 그 단편에 상보적인 핵산 분자 또는 그 단편; 및 상기 핵산 분자 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지지체를 포함하며, 상기 핵산 분자 또는 그 단편에 혼성화되는 전사의 양이 정상치보다 적으면, 피부 색소 증가에 의한 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트에 관한 것이다.
아울러 본 발명은 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트로서, 분리된 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질에 대한 항체 또는 항원결합활성을 갖는 그 단편; 및 상기 항체 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지체를 포함하며, 상기 항체 또는 그 단편에 결합되는 IFN γ, IL4, IL17, IL6, STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 양이 정상치보다 적으면, 피부 색소 증가에 의한 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 부분 또는 전면 피부의 과색소 편상은 기미, 점, 피부 흑화, 흑자 또는 검버섯 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험예 1, 2, 3 및 비교실험예의 준비
Cascade Biologics 사에서 판매하는 미디움 254(Medium 254)에 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA, phorbol 12-myristate 13-acetate) 10 ng/ml을 함유한 인간 멜라노사이트 성장 보충제(HMGs, human melanocyte growth supplement)를 넣고, 이를 배지로 사용하여 Cascade Biologics 사에서 판매하는 정상 인간 피부 멜라노사이트(normal human melanocyte)를 37oC, 5% CO2 인큐베이터에서 배양, 이를 비교실험예로 사용하였다.
이때, 200 IU IFNγ (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) 를 넣고 배양한 멜라노사이트를 실험예1로 하였다.
이때, 25 ng/ml IL-4 (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 넣고 배양한 멜라노사이트를 실험예2로 하였다.
이때, 50 ng/ml IL-17A (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 넣고 배양한 멜라노사이트를 실험예3으로 하였다.
IFN γ및 IL -17A에 의한 IL6 발현 증가
IL6는 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 억제하는 것으로 알려져 있는데, 비교예와 실시예1, 2, 3의 멜라노사이트에서 각각 RNA를 분리하여 real-time PCR로 IL6의 유전자 발현을 조사한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 멜라노사이트에 IFNγ(실험예1) 또는 IL-17A(실험예3)를 처리하면 IL6의 mRNA 발현이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 이렇게 증가한 IL6 mRNA는 IL6의 단백질 발현 증가로 이어져 멜라노사이트 밖으로 분비되는데, 실험예1과 실험예3의 멜라노사이트 배양 배지를 ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay, R&D Systems)로 분석한 결과 배지 내의 IL6 양이 증가한 것을 확인할 수 있었다 (도 2). 그러므로 IFNγ와 IL-17A은 멜라노사이트의 IL6 생성을 증가시켜 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
이에 IFNγ, IL-17A 자체를 처리하거나 이들의 생성을 증가시킬 수 있는 물질을 사용한다면 면역 인자에 의한 피부 과색소 침착증을 억제할 수 있을 것이다.
IL4 및 IFN γ의한 세포 내 전사 인자의 활성 증가
STAT3와 6는 전사인자로써 인산화가 되면 핵으로 이동하여 특정 유전자의 DNA에 결합, 유전자의 발현을 증가시키는 역할을 한다. 본 발명의 실험예1, 2, 3과 비교실험예의 멜라노사이트에서 단백질을 분리하여 같은 양의 단백질로 전기영동을 하고 웨스턴 블라팅 (western blotting) 방법으로 단백질의 발현 차이를 확인한 결과, 실험예1과 2에서 STAT3의 인산화가 증가되는 것을 확인할 수 있었다 (도 3). 특히 실험예2에서는 STAT6의 인산화도 같이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
이에 따라서, 이들 전사 인자가 멜라노사이트의 멜라닌 생성에 미치는 영향을 알아보고자 다음 실험을 진행하였다.
IL4 에 의한 멜라닌 생성 감소와 STAT6 siRNA 의 효과
본 발명의 실험예2에 STAT6 siRNA를 넣어 STAT6의 활성을 억제하였을 때, IL4에 의한 멜라닌 생성 감소에는 어떤 영향이 있는지 real-time PCR을 사용하여 확인해보았다.
그 결과, 멜라닌 생성에 관여하는 유전자의 전사인자인 MITF의 발현이 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이 IL4에 의해 감소하였다가 STAT6 siRNA에 의해 다시 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 멜라닌 생성 효소인 타이로시네이즈의 발현도 IL4에 의해 감소하였다가 STAT6 siRNA에 의해 다시 증가되는 것을 확인할 수 있었다 (도 5).
그러므로 STAT6의 발현이나 활성을 억제하면 IL4와 같은 면역 인자에 의해 나타나는 아토피, 건선과 같은 피부 질환의 저색소증을 개선할 수 있을 것으로 예상된다.
JAK1 , 2, 3 저해제에 의한 멜라닌 생성 증가
JAK은 STAT의 상위 신호 전달 인자로써 활성화가 되면 STAT을 인산화시켜 핵으로 이동하게 한다. 따라서 본 실험예에서는 JAK의 활성을 억제하였을 때 멜라닌 생성과 이에 관여하는 유전자는 어떤 영향을 받는지 확인하였다.
JAK1 저해제로는 10㎛ piceatannol (Calbiochem, Darmstadt, Germany)을 사용하였으며, JAK2 저해제로는 25㎛ AG490 (Calbiochem, Darmstadt, Germany), JAK3 저해제로는 25㎛ WHI-P131 (Calbiochem, Darmstadt, Germany)을 사용하였다. 그 결과 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이 멜라닌 생성에 관여하는 유전자들의 전사 인자인 MITF의 발현이 JAK1, 2, 3 저해제에 의해 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 멜라닌 생성 효소인 타이로시네이즈의 발현도 JAK1, 2, 3 저해제에 의해 증가하는 것을 확인할 수 있었다 (도 7). 특히, 대표적인 예로 JAK2 저해제에 의해서는 멜라노사이트에서 만들어지는 멜라닌 양 자체가 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 그러므로 JAK1, 2, 3의 활성을 저해하면 멜라닌 생성을 증가시킬 수 있음을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법으로서,
    후보물질을 분리된 멜라노사이트(melanocyte)에 처리하는 단계; 및 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 증가 또는 감소시킨 후보물질을 피부 색소 침착 조절물질로 선택하는 단계를 포함하는, 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 증가시키는 물질은 피부 색소 침착을 저해할 가능성이 있는 유용물질로 선택하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시키는 물질은 피부 색소 침착을 증진시킬 가능성이 있는 유용물질로 선택하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유전자의 발현량은 해당 유전자의 전사량 또는 단백질량인, 피부 색소 침착 조절물질을 스크리닝하는 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환 진단을 위한 정보 제공용 키트로서,
    분리된 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 핵산 분자 또는 그 단편 또는 그 단편에 상보적인 핵산 분자 또는 그 단편; 및
    상기 핵산 분자 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지지체를 포함하며,
    상기 핵산 분자 또는 그 단편에 혼성화되는 전사의 양이 정상치보다 많거나 적으면, 피부 색소 침착 이상의 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환 진단을 위한 정보 제공용 키트.
  11. 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환 진단을 위한 정보 제공용 키트로서,
    분리된 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질에 대한 항체 또는 항원결합활성을 갖는 그 단편; 및 상기 항체 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지체를 포함하며,
    상기 항체 또는 그 단편에 결합되는 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 양이 정상치보다 많거나 적으면, 피부 색소 침착 이상의 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 침착 이상에 따른 피부 질환 진단을 위한 정보 제공용 키트.
  12. 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트로서,
    분리된 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 유전자의 핵산 분자 또는 그 단편 또는 그 단편에 상보적인 핵산 분자 또는 그 단편; 및
    상기 핵산 분자 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지지체를 포함하며,
    상기 핵산 분자 또는 그 단편에 혼성화되는 전사의 양이 정상치보다 적으면, 피부 색소 증가에 의한 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트.
  13. 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트로서,
    분리된 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질에 대한 항체 또는 항원결합활성을 갖는 그 단편; 및 상기 항체 또는 그 단편을 표면에 결합시킨 고상 지체를 포함하며,
    상기 항체 또는 그 단편에 결합되는 STAT3, STAT6, JAK1, JAK2 및 JAK3로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 양이 정상치보다 적으면, 피부 색소 증가에 의한 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상 가능성이 있는 것으로 판정하는 것을 포함하는, 피부 색소 증가에 따른 부분 또는 전면 피부의 과색소 현상을 예측하기 위한 키트.
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