KR101899307B1 - 샘플 내의 분석물을 측정하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

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Abstract

검사 셀 내의 전극으로 검사 스트립에 인가되는 제1 전압에서 제2 전압으로의 변화시에, 또는 그 전에 측정되거나 샘플링된 전류를 취하는 경우에 글루코스 농도 계산에 대한 온도 보정 없이 제공되는, 샘플의 분석물 농도를 계산하기 위한 방법 및 시스템이 기술된다.

Description

샘플 내의 분석물을 측정하기 위한 시스템 및 방법 {SYSTEM AND METHOD FOR MEASURING AN ANALYTE IN A SAMPLE}
발명자:
Mahyar Z. Kermani
Maria Teodorczyk
우선권
본 특허 출원은 35 USC§§119, 120, 365, 또는 371 하에 선행 특허 출원 제S.N. 61/365,719호(제CIL-5005PSP호); 제S.N. 61/61/366,099호; (제CIL-5005PSP1호); 및 제61/442,664호(제CIL-5005PSP2호)로부터의 우선권의 이익을 주장하며, 선행 출원 전부가 본 특허 출원에 대한 본 명세서에 참고로 포함된다.
생리학적 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈액 유래 산물에서의 분석물(analyte) 검출은 오늘날의 사회에 그 중요성이 커지고 있다. 분석물 검출 분석은 임상 실험실 검사, 가정 검사 등을 비롯한 다양한 응용에 그 용도가 있으며, 여기서 그러한 검사의 결과는 다양한 질환 상태의 진단 및 관리에 있어 현저한 역할을 한다. 관심 분석물에는 당뇨병 관리를 위한 글루코스, 콜레스테롤 등이 포함된다. 분석물 검출의 이러한 증가하는 중요성에 부응하여, 임상 및 가정 용도의 다양한 분석물 검출 프로토콜 및 장치가 개발되었다.
분석물 검출에 채용되는 하나의 유형의 방법은 전기화학적 방법이다. 그러한 방법에서, 수성 액체 샘플이 2개의 전극들, 예컨대 상대 전극 및 작동 전극을 포함하는 전기화학 전지 내의 샘플-수납 챔버에 놓여진다. 분석물은 분석물 농도에 대응하는 양으로 산화가능(또는 환원가능) 물질을 형성하기 위해 산화환원제와 반응하게 된다. 존재하는 산화가능(또는 환원가능) 물질의 양이 이어서 전기화학적으로 추정되고, 초기 샘플에 존재하는 분석물의 양에 관련된다.
그러한 시스템은 다양한 모드의 비효율 및/또는 오류가 있을 수 있다. 예를 들어, 온도의 변동은 방법의 결과에 영향을 줄 수 있다. 이는 방법이, 가정 응용에서 또는 제3 세계 국가에서 흔한 경우와 같이, 제어되지 않는 환경에서 수행될 때 특히 관련성이 있다.
본 출원인들은, 내부에 시약을 가진 검사 셀 내의 2개의 대면 전극(facing electrode)을 갖는 검사 스트립에 인가되는 제1 전압에서 제2 전압으로의 변화시에 또는 그 전에 측정되거나 샘플링된 전류를 취하는 경우에는 글루코스 농도 계산에 대한 온도 보정이 필요하지 않다는 것을 발견하였다.
샘플의 분석물 농도를 계산하는 방법의 다양한 태양이 제공된다. 일 태양에는, 글루코스 측정 시스템으로 혈중 글루코스 농도를 결정하는 방법이 제공된다. 본 시스템은 검사 스트립 및 검사 측정기를 포함한다. 검사 측정기는 검사 스트립에 복수의 검사 전압을 인가하고 검사 스트립의 검사 챔버 내의 전기화학적 반응으로부터 유발되는 과도 전류(current transient) 출력을 측정하도록 구성된 마이크로컨트롤러를 갖는다. 본 방법은 하기 단계에 의해 달성될 수 있다: 검사 스트립을 검사 측정기의 스트립 포트 연결기 내로 삽입하여 검사 스트립의 2개 이상의 전극을 스트립 측정 회로에 연결하는 단계; 샘플을 놓은 후에 검사 순서를 개시하는 단계; 검사 순서의 개시로부터 제1 시간 간격 동안 검사 스트립의 2개 이상의 전극 사이에 제1 전압을 인가하여 샘플 내의 분석물의 전환을 유발하는 단계; 제1 전압을 제1 전압과 상이한 제2 전압으로 변환하는 단계; 제2 전압을 제1 전압 또는 제2 전압과 상이한 제3 전압으로 변화시키는 단계; 제1 전압이 제2 전압으로 변환되는 간격 중에, 그러나 제2 전압으로 완전히 변환되기는 전에, 전극으로부터 과도 전류의 제1 전류 출력을 측정하는 단계; 제2 전압에서 제3 전압으로의 변화 후에 전극으로부터 과도 전류의 제2 전류 출력을 측정하는 단계; 제3 전압이 전극에 유지된 후에 과도 전류의 안정 상태 전류 출력을 추산하는 단계; 및 글루코스 농도에 대한 온도 보정 없이 과도 전류의 제1, 제2 및 제3 전류 출력을 기반으로 혈중 글루코스 농도를 계산하는 단계.
다른 태양에는, 글루코스 측정 시스템으로 혈중 글루코스 농도를 결정하는 방법이 제공된다. 본 시스템은 검사 스트립 및 검사 측정기를 포함한다. 검사 측정기는 검사 스트립에 복수의 검사 전압을 인가하고 검사 스트립의 검사 챔버 내의 전기화학적 반응으로부터 유발되는 과도 전류 출력을 측정하도록 구성된 마이크로컨트롤러를 갖는다. 본 방법은 하기 단계에 의해 달성될 수 있다: 검사 스트립을 검사 측정기의 스트립 포트 연결기 내로 삽입하여 검사 스트립의 2개 이상의 전극을 스트립 측정 회로에 연결하는 단계; 샘플을 놓은 후에 검사 순서를 개시하는 단계; 검사 순서의 개시로부터 제1 시간 간격 동안 검사 스트립의 2개 이상의 전극 사이에 제1 전압을 인가하여 샘플 내의 분석물의 전환을 유발하는 단계; 제1 전압을 제1 전압과 상이한 제2 전압으로 변환하는 단계; 제2 전압을 제1 전압 또는 제2 전압과 상이한 제3 전압으로 변화시키는 단계; 제1 전압이 제2 전압으로 변환되는 간격 중에, 그러나 제2 전압으로 완전히 변환되기는 전에, 전극으로부터 과도 전류의 제1 전류 출력을 측정하는 단계; 제2 전압에서 제3 전압으로의 변화 후에 전극으로부터 과도 전류의 제2 전류 출력을 측정하는 단계; 제3 전압이 전극에 유지된 후에 과도 전류의 안정 상태 전류 출력을 추산하는 단계; 및 글루코스 농도에 대한 온도 보정 없이 하기 형태의 수학식을 이용하여 과도 전류의 제1, 제2 및 제3 전류 출력을 기반으로 혈중 글루코스 농도를 계산하는 단계:
Figure 112013013659811-pct00001
; 여기서 G 1 은 글루코스 농도를 포함하고;
Figure 112013013659811-pct00002
이며;
Figure 112013013659811-pct00003
이고;
Figure 112013013659811-pct00004
이며; 여기서 a, b, c, p, zgr은 제조 파라미터를 포함하고; i4 .1은 검사 순서의 개시 후 약 4.1 초에 측정된 전류이며; i5는 검사 순서의 개시 후 약 5 초에 측정된 전류이고; i1 .0은 검사 순서의 개시 후 약 1 초에 측정된 전류이다.
추가의 태양에는, 혈중 글루코스 측정 시스템이 제공된다. 본 시스템은 분석물 검사 스트립 및 측정기를 포함한다. 분석물 검사 스트립은, 시약이 상부에 배치된 기판 및 검사 챔버 내에서 시약에 근접해 있는 2개 이상의 전극을 포함한다. 분석물 측정기는 2개의 전극에 연결되도록 배치된 스트립 포트 연결기, 전원, 및 스트립 포트 연결기 및 전원에 전기적으로 커플링된 마이크로컨트롤러를 포함함으로써, 검사 스트립이 스트립 포트 연결기 내로 삽입되고 혈액 샘플 내의 글루코스의 화학적 산화 또는 전환을 위한 검사 챔버 내에 혈액 샘플이 놓여질 때, 글루코스 농도에 대한 추가의 온도 보정 없이 마이크로컨트롤러에 의해 혈액 샘플의 글루코스 농도가 결정된다.
또 다른 태양에는, 사용자의 생리학적 유체 내의 글루코스 농도를 측정하는 글루코스 측정 시스템이 제공된다. 본 시스템은 작동 전극, 전극전극(electrodeelectrode) 및 검사 영역 내에 매개자(mediator)를 갖는 시약 층을 가진 전기화학적 셀을 갖는 검사 스트립을 포함한다. 전극은 상응하는 접촉 패드에 연결가능하다. 생리학적 유체가 놓인 후에 전극 상에 제1, 제2, 및 제3 전압을 인가하고, 측정기에 의해 측정된 제1 전압에서 제2 전압으로의 변화시 또는 그 전의 제1 측정 전류, 제2, 제3, 및 제4 측정 전류, 제2 전압에서 제3 전압으로의 변화 후의 측정 피크 전류, 및 안정 상태 전류로부터 글루코스 농도에 대한 임의의 온도 보정 없이 글루코스 농도를 결정하도록 측정기가 구성되도록, 분석물 측정기는 검사 스트립의 접촉 패드들을 전기적으로 연결하는 검사 스트립 포트와 연결된 검사 회로 및 마이크로프로세서를 포함한다.
먼저 간략하게 기술되어 있는 첨부 도면과 관련하여 본 발명의 다양한 예시적인 실시예에 대한 이하의 보다 상세한 설명을 참조하여 읽어볼 때 이들 및 기타 실시예, 특징 및 이점이 당업자에게는 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 이 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예들을 설명하고, 상기 제공된 일반적인 설명 및 아래 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(여기서, 동일한 도면부호는 동일한 요소를 나타낸다).
<도 1a>
도 1a는 바람직한 혈중 글루코스 측정 시스템을 설명한다.
<도 1b>
도 1b는 도 1a의 측정기 내에 배치된 다양한 구성요소를 설명한다.
<도 1c>
도 1c는 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법에 사용하기에 적합한 조립된 검사 스트립의 사시도를 설명한다.
<도 1d>
도 1d는 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법에 사용하기에 적합한 조립되지 않은 검사 스트립의 분해 사시도를 설명한다.
<도 1e>
도 1e는 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법에 사용하기에 적합한 검사 스트립의 근위부의 확대 사시도를 설명한다.
<도 2>
도 2는 본 명세서에 개시된 검사 스트립의 일 실시 형태의 저면도(bottom plan view)이다.
<도 3>
도 3은 도 2의 검사 스트립의 측면도(side plan view)이다.
<도 4a>
도 4a는 도 3의 검사 스트립의 상면도(top plan view)이다.
<도 4b>
도 4b는 도 4a의 검사 스트립의 근위부의 부분 측면도이다.
<도 5>
도 5는 본 명세서에 개시된 검사 스트립의 일부와 전기적으로 접속되는 검사 측정기를 나타내는 단순화된 도식이다.
<도 6a>
도 6a는 규정된 시간 간격 동안 도 5의 검사 측정기에 의해 작동 전극 및 상대 전극에 인가된 3-펄스 전위 파형(tri-pulse potential waveform)의 예를 나타낸다.
<도 6b>
도 6b는 생리학적 샘플을 검사하면서 발생되는 과도 전류 CT를 나타낸다.
<도 7a, 7b, 7c, 7d, 및 7e>
도 7a, 7b, 7c, 7d, 및 7e는 스트립 상에서 출력 전류가 언제 측정되는지에 따른 측정 전류와 온도 사이의 상관관계를 나타내기 위하여, 증가하는 시간에 온도에 대하여 과도 전류 CT로 측정된 검사 전류를 설명한다.
<도 8>
도 8는 글루코스 농도가 낮거나 중간이거나 높은 샘플에 대한, 1 초에 측정된 검사 전류값 대 온도의 플롯이다.
<도 9a>
도 9a는 제1 전압에서 제2 전압으로의 변화시에 또는 그 전에(예를 들어, 1 초 이하에) 취해진 측정 전류값의 플롯을 설명한다.
<도 9b>
도 9b는 제1 전압에서 제2 전압으로의 변화 후에(예를 들어, 약 1.1 초에) 취해진 측정 전류값의 플롯을 설명한다.
<도 10>
도 10은 글루코스에 대한 온도 보정을 동반하여 분석된 동일한 샘플 데이터와 비교하여, 온도 보정 없이 개시된 기술을 사용하여 계산된 글루코스 측정에 있어서 YSI에 대해 보정되지 않은 바이어스의 플롯이다.
<도 11>
도 11은 개시된 시스템을 이용하여 혈중 글루코스 측정을 얻는 예시적인 방법을 설명한다.
다음의 상세한 설명은 상이한 도면들에서 동일 요소가 동일 도면 부호로 표기되는 도면들을 참조하여 이해되어야 한다. 도면(이는 반드시 축척대로인 것은 아님)은 선택된 실시 형태를 도시하고, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한적이 아닌 예시적으로 설명한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용하도록 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 실시예로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시 형태들, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합체가 본 명세서에 설명된 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 공차를 나타낸다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "환자", "수용자(host)", "사용자" 및 "대상(subject)"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 지칭하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 용도로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다.
도 1a는 측정기(10) 및 글루코스 검사 스트립(62)의 형태인 바이오센서를 포함하는 당뇨병 관리 시스템을 설명한다. 측정기(측정기 유닛)는 분석물 측정 및 관리 유닛, 글루코스 측정기, 측정기, 및 분석물 측정 장치로 지칭될 수 있다는 것에 유의한다. 일 실시 형태에서, 측정기 유닛은 인슐린 전달 장치, 추가의 분석물 검사 장치, 및 약물 전달 장치와 조합될 수 있다. 측정기 유닛은 케이블, 또는 예를 들어, GSM, CDMA, 블루 투스(BlueTooth), 와이파이(WiFi) 등과 같은 적합한 무선 기술을 통해 원격 컴퓨터 또는 원격 서버에 연결될 수 있다.
다시 도 1a를 참조하면, 글루코스 측정기 또는 측정기 유닛(10)은 하우징(11), 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 및 20), 디스플레이(14), 및 스트립 포트 개구(22)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 및 20)은 데이터의 입력, 메뉴의 탐색, 및 명령의 실행을 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 사용자 인터페이스 버튼(18)은 2 웨이 토글 스위치(two way toggle switch)의 형태일 수 있다. 데이터는 분석물 농도를 대표하는 값, 및/또는 개인의 일상 생활 방식에 관련되는 정보를 포함할 수 있다. 일상 생활 방식과 관련되는 정보는 개인의 음식 섭취, 의약 사용, 건강 검진 실시, 및 일반적 건강 상태 및 운동 수준을 포함할 수 있다. 측정기(10)의 전자 구성요소는 하우징(11) 내에 있는 회로 기판(34) 상에 배치될 수 있다.
도 1b는 회로 기판(34)의 상부 표면 상에 배치된 전자 구성요소들을 (단순화된 도식 형태로) 설명한다. 상부 표면 상에서, 전자 구성요소들은 스트립 포트 연결기(22), 연산 증폭기 회로(35), 마이크로컨트롤러(38), 디스플레이 연결기(14a), 비휘발성 메모리(40), 클록(42), 및 제1 무선 모듈(46)을 포함한다. 하부 표면 상에서, 전자 구성요소들은 배터리 연결기(나타내지 않음) 및 데이터 포트(13)를 포함할 수 있다. 마이크로컨트롤러(38)는 스트립 포트 연결기(22), 연산 증폭기 회로(35), 제1 무선 모듈(46), 디스플레이(14), 비휘발성 메모리(40), 클록(42), 배터리, 데이터 포트(13) 및 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 및 20)에 전기적으로 연결될 수 있다.
연산 증폭기 회로(35)는 일정 전위기(potentiostat) 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 제공하도록 구성된 2개 이상의 연산 증폭기들을 포함할 수 있다. 일정 전위기 기능은 검사 스트립의 2개 이상의 전극 사이에서의 검사 전압의 인가를 지칭할 수 있다. 전류 기능은 인가된 검사 전압으로부터 유발되는 검사 전류의 측정을 지칭할 수 있다. 전류 측정은 전류-전압 변환기로 수행될 수 있다. 마이크로컨트롤러(38)는, 예를 들어, 텍사스 인스트루먼트(Texas Instrument) MSP 430과 같은 혼합 신호 마이크로프로세서(MSP: mixed signal microprocessor)의 형태일 수 있다. TI-MSP 430은 또한, 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 수행하도록 구성될 수 있다. 추가로, MSP 430은 또한 휘발성 및 비휘발성 메모리를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다수의 전자 구성요소가 응용 특정 집적 회로(ASIC: application specific integrated circuit)의 형태로 마이크로컨트롤러와 통합될 수 있다.
스트립 포트 연결기(22)는 검사 스트립에의 전기적 연결을 형성하도록 구성될 수 있다. 디스플레이 연결기(14a)는 디스플레이(14)에 부착되도록 구성될 수 있다. 디스플레이(14)는 측정된 글루코스 수준을 보고하고 생활 방식 관련 정보의 입력을 용이하게 하기 위한 액정 디스플레이의 형태일 수 있다. 디스플레이(14)는 임의로 백라이트(backlight)를 포함할 수 있다. 데이터 포트(13)는 연결 도선(connecting lead)에 부착된 적합한 연결기를 수용함으로써, 글루코스 측정기(10)가 개인용 컴퓨터와 같은 외부 장치에 연결되게 할 수 있다. 데이터 포트(13)는, 예를 들어, 직렬, USB, 또는 병렬 포트와 같이 데이터의 전송을 가능하게 하는 임의의 포트일 수 있다. 클록(42)은 사용자가 위치하는 지리적 영역에 관련된 현재 시간을 유지하고 또한 시간을 측정하도록 구성될 수 있다. 측정기 유닛은, 예를 들어 배터리와 같은 전원에 전기적으로 연결되도록 구성될 수 있다.
도 1c 내지 1e, 2, 3, 및 4b는 본 명세서에 기술된 방법 및 시스템과 함께 사용하기에 적합한 예시적인 검사 스트립(62)의 다양한 도면을 나타낸다. 예시적인 실시 형태에는, 도 1c에 설명된 바와 같이, 원위 단부(80)로부터 근위 단부(82)까지 연장되고, 외측 변연(lateral edge)(56, 58)을 갖는 신장 본체(elongate body)를 포함하는 검사 스트립(62)이 제공된다. 도 1d에 나타낸 바와 같이, 검사 스트립(62)은 또한 제1 전극 층(66), 제2 전극 층(64), 및 2개의 전극 층(64 및 66) 사이에 개재된 스페이서(60)를 포함한다. 제1 전극 층(66)은 제1 전극(66), 제1 연결 트랙(76), 및 제1 접촉 패드(67)를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 연결 트랙(76)은, 도1d 및 4b에 나타낸 바와 같이, 제1 전극(66)을 제1 접촉 패드(67)에 전기적으로 연결한다. 도1d 및 4b에 표시된 바와 같이, 제1 전극(66)은 시약 층(72) 바로 밑에 있는 제1 전극 층(66)의 일부라는 것에 유의한다. 마찬가지로, 제2 전극 층(64)은 제2 전극(64), 제2 연결 트랙(78), 및 제2 접촉 패드(63)를 포함할 수 있으며, 여기서 제2 연결 트랙(78)은, 도1d, 2, 및 4b에 나타낸 바와 같이, 제2 전극(64)을 제2 접촉 패드(63)와 전기적으로 연결한다. 도 4b에 표시된 바와 같이, 제2 전극(64)은 시약 층(72) 위에 있는 제2 전극 층(64)의 일부라는 것에 유의한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "전극 층" 및 "전극"은, 전극 또는 전극의 특정 위치를 포괄하는 일반적 영역을 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다.
나타낸 바와 같이, 샘플-수납 챔버(61)는, 도1d 및 4b에 나타낸 바와 같이, 제1 전극(66), 제2 전극(64), 및 검사 스트립(62)의 원위 단부(80) 부근의 스페이서(60)에 의해 정의된다. 도 4b에 설명된 바와 같이, 제1 전극(66) 및 제2 전극(64)은 각각 샘플-수납 챔버(61)의 하부 및 상부를 정의할 수 있다. 도 4b에 설명된 바와 같이, 스페이서(60)의 삭제 영역(68)은 샘플-수납 챔버(61)의 측벽을 정의할 수 있다. 일 태양에서, 샘플-수납 챔버(61)는, 도1c 내지 1e에 나타낸 바와 같이, 샘플 입구 및/또는 배출구를 제공하는 포트(70)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 포트들 중 하나는 유체 샘플이 들어가게 할 수 있고, 다른 포트는 공기가 나가게 할 수 있다.
예시적인 실시 형태에서, 샘플-수납 챔버(61)(또는 검사 셀 또는 검사 챔버)는 작은 부피를 가질 수 있다. 예를 들어, 챔버(61)의 부피는 약 0.1 마이크로리터 내지 약 5 마이크로리터, 약 0.2 마이크로리터 내지 약 3 마이크로리터, 또는, 바람직하게는, 약 0.3 마이크로리터 내지 약 1 마이크로리터의 범위일 수 있다. 작은 샘플 부피를 제공하기 위하여, 삭제(68)의 면적은 약 0.01 ㎠ 내지 약 0.2 ㎠, 약 0.02 ㎠ 내지 약 0.15 ㎠, 또는, 바람직하게는, 약 0.03 ㎠ 내지 약 0.08 ㎠의 범위일 수 있다. 추가로, 제1 전극(66) 및 제2 전극(64)은 약 1 미크론 내지 약 500 미크론, 바람직하게는 약 10 미크론 내지 약 400 미크론, 더욱 바람직하게는 약 40 미크론 내지 약 200 미크론 범위의 간격을 둘 수 있다. 전극의 상대적으로 가까운 간격은 또한 산화환원 주기가 일어나게 할 수 있으며, 여기서 제1 전극(66)에서 발생한 산화된 매개자는 제2 전극(64)으로 확산되어 환원되고, 그 후에 제1 전극(66)으로 확산되어 돌아와 다시 산화될 수 있다. 당업자는 다양한 이러한 부피, 면적, 및/또는 전극의 간격이 본 개시의 사상 및 범주 내에 있음을 인식할 것이다.
일 실시 형태에서, 제1 전극 층(66) 및 제2 전극 층(64)은 금, 팔라듐, 탄소, 은, 백금, 산화주석, 이리듐, 인듐, 또는 그의 조합(예를 들어, 인듐 도핑된 산화주석)과 같은 재료로부터 형성된 전도성 재료일 수 있다. 추가로, 절연 시트(나타내지 않음) 상에 스퍼터링, 무전해 도금, 또는 스크린-인쇄 공정에 의해 전도성 재료를 배치함으로써 전극을 형성시킬 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 제1 전극 층(66) 및 제2 전극 층(64)은 각각 스퍼터링된 팔라듐 및 스퍼터링된 금으로부터 제조될 수 있다. 스페이서(60)로서 채용될 수 있는 적합한 재료는, 예를 들어, 플라스틱(예를 들어, PET, PETG, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌), 규소, 세라믹, 유리, 접착제, 및 그의 조합과 같은 다양한 절연 재료를 포함한다. 일 실시 형태에서, 스페이서(60)는 폴리에스테르 시트의 대향 면들 상에 코팅된 양면 접착제의 형태일 수 있으며, 여기서 접착제는 감압성이거나 열 활성화될 수 있다. 본 출원인들은, 제1 전극 층(66), 제2 전극 층(64), 및/또는 스페이서(60)를 위한 다른 다양한 재료가 본 개시의 사상 및 범주 내에 있음을 언급한다.
제1 전극(66) 또는 제2 전극(64)은 인가된 검사 전압의 크기 및/또는 극성에 따라 작동 전극의 기능을 수행할 수 있다. 작동 전극은 환원된 매개자 농도에 비례하는 한계 검사 전류를 측정할 수 있다. 예를 들어, 전류 한계 화학종이 환원된 매개자(예를 들어, 페로시아나이드)인 경우, 검사 전압이 제2 전극(64)에 대한 산화환원 매개자 전위보다 충분히 크다면, 그것은 제1 전극(66)에서 산화될 수 있다. 이러한 상황에서, 제1 전극(66)은 작동 전극의 기능을 수행하고, 제2 전극(64)은 상대/기준 전극의 기능을 수행한다. 본 출원인들은 상대/기준 전극을 간단히 기준 전극 또는 상대 전극이라고 지칭할 수 있음을 언급한다. 모든 환원된 매개자가 작동 전극 표면에서 고갈된 때 한계 산화가 일어나, 측정된 산화 전류가 벌크 용액으로부터 작동 전극 표면을 향해 확산하는 환원된 매개자의 유속(flux)에 비례하게 한다. 용어 "벌크 용액"은 작동 전극으로부터 충분히 멀리 떨어져 있는 용액의 일부를 지칭하며, 여기서 환원된 매개자는 고갈 구역 내에 위치하지 않는다. 검사 스트립(62)에 대해 달리 언급하지 않는다면, 검사 측정기(10)에 의해 인가된 모든 전위가 이후부터 제2 전극(64)에 대해 언급될 것임에 유의하여야 한다.
마찬가지로, 검사 전압이 산화환원 매개자 전위보다 충분히 작은 경우, 환원된 매개자는 제2 전극(64)에서 한계 전류로서 산화될 수 있다. 이러한 상황에서, 제2 전극(64)은 작동 전극의 기능을 수행하고, 제1 전극(66)은 상대/기준 전극의 기능을 수행한다.
초기에, 분석은 소정 분량의 유체 샘플을 포트(70)를 통해 샘플-수납 챔버(61) 내로 도입하는 단계를 포함할 수 있다. 일 태양에서, 포트(70) 및/또는 샘플-수납 챔버(61)는 모세관 작용이 유체 샘플로 하여금 샘플-수납 챔버(61)를 충전하게 하도록 구성될 수 있다. 제1 전극(66) 및/또는 제2 전극(64)은 샘플-수납 챔버(61)의 모세관 현상을 촉진하기 위하여 친수성 시약으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 2-머캅토에탄 설폰산과 같은 친수성 부분을 갖는 티올 유도체화 시약을 제1 전극 및/또는 제2 전극 상에 코팅할 수 있다.
상기 스트립(62)의 분석에서, 시약 층(72)은 PQQ 보조 인자 및 페리시아나이드를 기반으로 하는 글루코스 탈수소효소(GDH: glucose dehydrogenase)를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, PQQ 보조 인자를 기반으로 하는 효소 GDH는 FAD 보조 인자를 기반으로 하는 효소 GDH로 대체될 수 있다. 하기 화학적 전환 T.1에 나타낸 바와 같이, 혈액 또는 대조 용액이 샘플 반응 챔버(61) 내로 투입될 때, 글루코스는 GDH(ox)에 의해 산화되고 그 과정에서 GDH(ox)가 GDH(red)로 변환된다. GDH(ox)는 GDH의 산화된 상태를 지칭하며, GDH(red)는 GDH의 환원된 상태를 지칭한다는 것에 유의한다.
T.1 D-글루코스 + GDH( ox ) → 글루콘산 + GDH( red )
그 다음에, GDH( red )는 하기 화학적 전환 T.2에 나타낸 바와 같이 페리시아나이드(즉, 산화된 매개자 또는 Fe(CN)6 3-)에 의해 그의 활성 산화된 상태로 다시 재생된다. GDH(ox)를 재생하는 과정에서, T.2에 나타낸 바와 같은 반응으로부터 페로시아나이드(즉, 환원된 매개자 또는 Fe(CN)6 4-)가 발생한다:
T.2 GDH( red ) + 2 Fe(CN)6 3- → GDH( ox ) + 2 Fe(CN)6 4-
도 5는 제1 접촉 패드(67a, 67b) 및 제2 접촉 패드(63)와 접속된 검사 측정기(100)를 나타내는 단순화된 도식을 제공한다. 도 2에 설명된 바와 같이, 제2 접촉 패드(63)를 사용하여 U자형 노치(65)를 통해 검사 측정기에 대한 전기적 연결을 확립할 수 있다. 일 실시 형태에서, 도 5에 나타낸 바와 같이, 검사 측정기(100)는 제2 전극 연결기(101), 및 제1 전극 연결기(102a, 102b), 검사 전압 유닛(106), 전류 측정 유닛(107), 프로세서(212), 메모리 유닛(210), 및 시각적 디스플레이(202)를 포함할 수 있다. 제1 접촉 패드(67)는 67a 및 67b로 표기되는 2개의 프롱(prong)을 포함할 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 제1 전극 연결기(102a 및 102b)는, 각각 프롱(67a 및 67b)에 별도로 연결된다. 제2 전극 연결기(101)는 제2 접촉 패드(63)에 연결될 수 있다. 검사 측정기(100)는 검사 스트립(62)이 검사 측정기(10)에 전기적으로 연결되어 있는지 여부를 결정하기 위해 프롱(67a 및 67b) 사이의 저항 또는 전기적 연속성을 측정할 수 있다.
일 실시 형태에서, 검사 측정기(100)는 제1 접촉 패드(67)와 제2 접촉 패드(63) 사이에 검사 전압 및/또는 전류를 인가할 수 있다. 일단 스트립(62)이 삽입되었다는 것을 검사 측정기(100)가 인식하면, 검사 측정기(100)가 켜지고 유체 검출 모드를 개시한다. 일 실시 형태에서, 유체 검출 모드는 검사 측정기(100)로 하여금 제1 전극(66)과 제2 전극(64) 사이에 약 1 마이크로암페어의 일정 전류를 인가하게 한다. 검사 스트립(62)이 초기에 건조되어 있으므로, 검사 측정기(10)는 상대적으로 큰 전압을 측정한다. 투입 과정 중에 유체 샘플이 제1 전극(66)과 제2 전극(64) 사이의 갭을 메울 때, 검사 측정기(10)로 하여금 자동적으로 글루코스 검사를 개시하게 하는 소정의 역치 미만인 측정 전압의 감소를 검사 측정기(100)가 측정할 것이다.
일 실시 형태에서, 도 6a에 나타낸 바와 같이, 검사 측정기(100)는 규정된 간격 동안 복수의 검사 전압을 인가함으로써 글루코스 검사를 수행할 수 있다. 복수의 검사 전압은 제1 시간 간격 t1 동안의 제1 검사 전압 E1, 제2 시간 간격 t2 동안의 제2 검사 전압 E2, 및 제3 시간 간격 t3 동안의 제3 검사 전압 E3을 포함할 수 있다. 제3 전압 E3은 기전력의 크기, 극성, 또는 양자 모두의 조합에 있어서 제2 검사 전압 E2에 대해 상이할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, E3은 E2와 동일한 크기이나 극성에 있어서는 반대일 수 있다. 글루코스 검사 시간 간격 tG는 글루코스 검사(그러나 반드시 글루코스 검사에 연계된 모든 계산은 아님)를 수행하기 위한 시간의 양을 나타낸다. 글루코스 검사 시간 간격 tG는 약 1 초 내지 약 5 초의 범위일 수 있다. 추가로, 도 6a에 설명된 바와 같이, 제2 검사 전압 E2는 일정(DC) 검사 전압 구성요소 및 중첩 교류(AC), 또는 대안적으로 발진, 검사 전압 구성요소를 포함할 수 있다. 중첩 교류 또는 발진 검사 전압 구성요소는 tcap으로 표시된 시간 간격 동안 인가될 수 있다.
임의의 시간 간격 중에 측정되는 복수의 검사 전류값은 마이크로초당 약 1 측정 내지 100 밀리초당 약 1 측정의 범위인 주파수에서 수행될 수 있다. 직렬 방식으로 3개의 검사 전압을 사용하는 실시 형태가 기술되어 있으나, 글루코스 검사는 상이한 개수의 개방 회로 및 검사 전압을 포함할 수 있다. 예를 들어, 대안적인 실시 형태로서, 글루코스 검사는 제1 시간 간격 동안의 개방 회로, 제2 시간 간격 동안의 제2 검사 전압, 및 제3 시간 간격 동안의 제3 검사 전압을 포함할 수 있다. "제1", "제2", 및 "제3"을 언급하는 것은 편의상 선택되는 것으로서, 검사 전압이 인가되는 순서를 반드시 반영하지는 않는다는 것에 유의해야 한다. 예를 들어, 실시 형태는 제1 및 제2 검사 전압의 인가 전에 제3 검사 전압이 인가될 수 있는 전위 파형을 가질 수 있다.
일단 글루코스 분석이 개시되었으면, 검사 측정기(10)는 제1 검사 전압 E1(예를 들어, 도 6a에서 대략 20 ㎷)을 제1 시간 간격 t1(예를 들어, 도 6a에서 1 초) 동안 인가할 수 있다. 제1 시간 간격 t1은 약 0.1 초 내지 약 3 초의 범위, 바람직하게는 약 0.2 초 내지 약 2 초의 범위, 가장 바람직하게는 약 0.3 초 내지 약 1 초의 범위일 수 있다.
샘플-수납 챔버(61)가 샘플로 완전히 충전될 수 있도록, 그리고 또한 시약 층(72)이 적어도 부분적으로 용해되거나 용매화될 수 있도록, 제1 시간 간격 t1은 충분히 길 수 있다. 일 태양에서, 상대적으로 작은 양의 환원 또는 산화 전류가 측정되도록, 제1 검사 전압 E1은 매개자의 산화환원 전위에 상대적으로 가까운 값일 수 있다. 도 6b는 제2 및 제3 시간 간격 t2 및 t3에 비교하여 제1 시간 간격 t1 중에는 상대적으로 작은 양의 전류가 관찰된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 페리시아나이드 및/또는 페로시아나이드를 매개자로서 사용하는 경우, 도 6a의 제1 검사 전압 E1은 약 1 ㎷ 내지 약 100 ㎷의 범위, 바람직하게는 약 5 ㎷ 내지 약 50 ㎷의 범위, 가장 바람직하게는 약 10 ㎷ 내지 약 30 ㎷의 범위일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서 인가된 전압은 양의 값으로 주어져 있으나, 특허청구된 발명의 의도하는 목적을 달성하기 위하여 음의 도메인 내의 동일한 전압 또한 이용할 수 있다.
제1 검사 전압 E1을 인가한 후에, 검사 측정기(10)는 제1 전극(66)과 제2 전극(64) 사이에 제2 검사 전압 E2(예를 들어, 도 6a에서 대략 300 ㎷)를 제2 시간 간격 t2 동안(예를 들어, 도 6a에서 약 3 초) 인가한다. 제2 전극(64)에서 한계 산화 전류가 측정되도록, 제2 검사 전압 E2는 매개자 산화환원 전위의 충분히 음성인 값일 수 있다. 예를 들어, 페리시아나이드 및/또는 페로시아나이드를 매개자로서 사용하는 경우, 제2 검사 전압 E2는 약 0 ㎷ 내지 약 600 ㎷의 범위, 바람직하게는 약 100 ㎷ 내지 약 600 ㎷의 범위, 더욱 바람직하게는 약 300 ㎷일 수 있다.
환원된 매개자(예를 들어, 페로시아나이드)의 발생 속도를 한계 산화 전류의 크기를 기반으로 모니터할 수 있도록 제2 시간 간격 t2는 충분히 길어야 한다. 시약 층(72)과의 효소적 반응에 의해 환원된 매개자가 발생된다. 제2 시간 간격 t2 중에, 환원된 매개자의 한계량이 제2 전극(64)에서 산화되고, 산화된 매개자의 비-한계량이 제1 전극(66)에서 환원되어 제1 전극(66)과 제2 전극(64) 사이에 농도 경사를 형성한다.
예시적인 실시 형태에서, 충분한 양의 페리시아나이드가 제2 전극(64)에서 발생되거나 확산될 수 있도록, 제2 시간 간격 t2 또한 충분히 길어야 한다. 제3 검사 전압 E3 중에 제1 전극(66)에서 산화되는 페로시아나이드에 대하여 한계 전류가 측정될 수 있도록, 충분한 양의 페리시아나이드가 제2 전극(64)에 요구된다. 제2 시간 간격 t2는 약 60 초 미만일 수 있으며, 바람직하게는 약 1 초 내지 약 10 초의 범위, 더욱 바람직하게는 약 2 초 내지 약 5 초의 범위일 수 있다. 마찬가지로, 도 6a에 tcap으로 표시된 시간 간격 또한 소정 범위의 시간에 걸쳐 지속될 수 있으나, 예시적인 일 실시 형태에서 그것은 약 20 밀리초의 지속기간을 갖는다. 예시적인 일 실시 형태에서, 중첩 교류 검사 전압 구성요소는 제2 검사 전압 E2의 인가 후 약 0.3 초 내지 약 0.4 초 후에 인가되며, 약 +/-50 ㎷의 진폭과 함께 약 109 Hz의 주파수를 갖는 사인 파를 유도한다.
도 6b는 제2 시간 간격 t2의 시작 후의 상대적으로 작은 피크 i pb 에 이어지는 제2 시간 간격 t2 중의 산화 전류의 절대값의 점진적인 증가를 나타낸다. 작은 피크 i pb 는, 여기에서는 변환선(transition line) TL로 언급되는 제1 전압 E1로부터 제2 전압 E2로의 변환 후의 환원된 매개자의 초기 고갈로 인해 발생한다. 그 후에, 시약 층(72)에 의해 발생되고, 이어서 제2 전극(64)으로 확산되는 페로시아나이드에 의해 작은 피크 i pb 가 유발된 후에, 산화 전류에 점진적인 절대 감소가 있다.
제2 검사 전압 E2를 인가한 후에, 검사 측정기(10)는 제1 전극(66)과 제2 전극(64) 사이에 제3 검사 전압 E3(예를 들어, 도 6a에서 약 -300 ㎷)을 제3 시간 간격 t3 동안(예를 들어, 도 6a에서 1 초) 인가한다. 제1 전극(66)에서 한계 산화 전류가 측정되도록, 제3 검사 전압 E3은 매개자 산화환원 전위의 충분히 양성인 값일 수 있다. 예를 들어, 페리시아나이드 및/또는 페로시아나이드를 매개자로서 사용하는 경우, 제3 검사 전압 E3은 약 0 ㎷ 내지 약 -600 ㎷의 범위, 바람직하게는 약 -100 ㎷ 내지 약 -600 ㎷의 범위, 더욱 바람직하게는 약 -300 ㎷일 수 있다.
산화 전류의 크기를 기반으로 제1 전극(66) 부근의 환원된 매개자(예를 들어, 페로시아나이드)의 확산을 모니터하기 위하여 제3 시간 간격 t3은 충분히 길 수 있다. 제3 시간 간격 t3 중에, 환원된 매개자의 한계량이 제1 전극(66)에서 산화되고, 산화된 매개자의 비-한계량이 제2 전극(64)에서 환원된다. 제3 시간 간격 t3은 약 0.1 초 내지 약 5 초의 범위, 바람직하게는 약 0.3 초 내지 약 3 초의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.5 초 내지 약 2 초의 범위일 수 있다.
도 6b는 제3 시간 간격 t3의 시작점에서의 상대적으로 큰 피크 i pc 에 이어지는 안정 상태 전류 iss 값으로의 감소를 나타낸다. 일 실시 형태에서, 제2 검사 전압 E2는 제1 극성을 가질 수 있고, 제3 검사 전압 E3은 제1 극성에 반대되는 제2 극성을 가질 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제2 검사 전압 E2는 매개자 산화환원 전위의 충분한 음성일 수 있고, 제3 검사 전압 E3은 매개자 산화환원 전위의 충분한 양성일 수 있다. 제3 검사 전압 E3은 제2 검사 전압 E2 후에 즉시 인가될 수 있다. 그러나, 분석물 농도가 결정되는 방식에 따라 제2 및 제3 검사 전압의 크기 및 극성이 선택될 수 있다는 것을, 당업자는 인식할 것이다.
검사 전류값을 기반으로 혈중 글루코스 농도를 결정할 수 있다. 제1 글루코스 농도 G1은 하기 수학식 1에 나타낸 바와 같은 글루코스 알고리듬을 사용하여 계산할 수 있다:
[수학식 1]
Figure 112013013659811-pct00005
여기서, i1은 제1 검사 전류값이고,
i2는 제2 검사 전류값이며,
i3은 제3 검사 전류값이고,
항 a, p, 및 z는 실험적으로 유도된 보정 상수일 수 있다.
수학식 1에서 모든 검사 전류값(예를 들어, i1, i2, 및 i3)은 전류의 절대값을 사용한다. 제1 검사 전류값 i1 및 제2 검사 전류값 i2는 각각 제3 시간 간격 t3 중에 발생하는 하나 이상의 소정의 검사 전류값의 평균 또는 합계에 의해 정의될 수 있다. 항 i2는 제4 전류값 i4, 제5 전류값 i5, 및 제6 전류값 i6을 기반으로 하는 제2 전류값이며, 이들은 모두 제3 시간 간격 중에 측정된다. 제3 검사 전류값 i3은 제2 시간 간격 t2 중에 발생하는 하나 이상의 소정의 검사 전류값의 평균 또는 합계에 의해 정의될 수 있다. 명칭 "제1", "제2", 및 "제3"은 편의상 선택되는 것으로서 전류값이 계산되는 순서를 반드시 반영하지는 않는다는 것을, 당업자는 인식할 것이다. 수학식 1의 유도는 2005년 9월 30일자로 출원되고 발명의 명칭이 "고속 전기화학적 분석을 위한 방법 및 장치(Method and Apparatus for Rapid Electrochemical Analysis)"인, 2010년 7월 6일자로 특허 등록된 미국 특허 제7749371호에서 확인할 수 있으며, 이는 이에 의해 전체적으로 본 출원에 참고로 포함된다.
이제 도 6a 및 6b를 참조하면, 제2 검사 전위 시간 간격 t2(도 6a)의 시작 후에(즉, 변환선 TL) 관찰되는 피크 전류(도 6b)는 i pb 로 표기할 수 있으며, 제3 검사 전위 시간 간격 t3(도 6a)의 시작시에 나타나는 피크 전류는 i pc 로 표기할 수 있다. 수학식 2는 간섭 물질을 함유하고 글루코스를 함유하지 않는 샘플로 검사 스트립(62)을 검사하는 경우에 제1 과도 전류 CT와 제2 과도 전류 CT 사이의 관계를 기술한다.
[수학식 2]
i pc - 2i pb = - iss
제1 기간 t1 중에 전형적으로 샘플 내에 글루코스가 없으므로, 시약 층(72)은 실질적인 양의 환원된 매개자를 발생시키지 않는 것으로 믿어진다. 그러므로, 과도 전류는 간섭 물질의 산화만을 반영할 것이다. 1.0 초 부근의 조기 시간 척도 체제에서는, 글루코스 반응으로 인해 시약 층(72)이 유의적인 양의 환원된 매개자를 발생시키지 않는 것으로 추정된다. 추가로, 발생되는 환원된 매개자는 시약 층(72)이 초기에 놓여진 제1 전극(66) 부근에 대부분 유지되며, 제2 전극(64)으로 유의적으로 확산되지 않을 것으로 추정된다. 그러므로, i pb 의 크기는 주로 제2 전극(64)에서의 간섭 물질 산화의 결과로 간주되며, 이는 직접 간섭 전류이다.
4.1 초 부근에 제3 전압 E3이 스트립에 제공된(예를 들어, 약 -300 ㎷) 후의 지속 기간에, 글루코스 반응으로 인한 글루코스의 존재 하에 시약 층(72)은 제1 전극(66)에서 유의적인 양의 환원된 매개자를 발생시킨다. 유의적인 양의 환원된 매개자는 또한, 산화된 매개자를 이용하는 간섭 물질의 가능한 산화로 인해 발생할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 산화된 매개자를 환원시키는 간섭 물질은 간접 전류라고 지칭될 수 있는 전류에 기여한다. 추가로, 간섭 물질은 또한, 제1 전극(66)에서 직접 산화될 수 있으며, 이는 직접 전류라고 지칭할 수 있다. 매개자가 작동 전극에서 산화될 수 있는 상황에 있어서, 직접 산화 및 간접 산화의 합은, 작동 전극 상에 배치된 산화된 매개자가 없었다면 측정되었을 직접 산화 전류와 대략 동일하다고 추정할 수 있다. 요약하면, i pb 의 크기는 제1 전극(66) 또는 제2 전극(64) 중 하나에서의 글루코스 반응, 및 간접 및 직접 간섭 물질 산화 양자 모두의 결과로 간주된다. i pb 는 주로 간섭 물질에 의해 제어되는 것으로 결정되었으므로, i pc 를 ipb와 함께 사용하여 교정 인자를 결정할 수 있다. 예를 들어, 하기에 나타낸 바와 같이 i pb 를 i pc 와 함께 수학적 함수에 사용하여, 글루코스에 비례하고 간섭 물질에 덜 민감한 교정된 전류 i2(Corr)를 결정할 수 있다:
[수학식 3]
Figure 112013013659811-pct00006
글루코스에 비례하고 간섭 물질의 결과로 간주되는 제거된 전류의 상대 분율(relative fraction of current removed)을 갖는 전류 i2 ( Corr )를 계산하기 위하여 수학식 3이 실험적으로 유도되었다. 글루코스가 존재하지 않을 때 분자가 0에 가까워질 수 있도록, 항 iss가 분자 및 분모 양자 모두에 가산되었다. 제2 전기 전위의 인가 후의 안정 상태 전류 iss의 결정은, 본 출원에 참고로 포함되는 동시계류 중인 특허 출원 제11/278341호에 상술되어 있다. iss를 계산하는 방법의 일부 예는 미국 특허 제5,942,102호 및 제6,413,410호에서 확인할 수 있으며, 이들 각각은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
이제 다시 수학식 1을 참조하면, 수학식 3은 하기 수학식 4와 같이 전류 측정 i4, i5, i6, 및 i7을 기반으로 하여 i1, i3 및 i2의 항으로 나타낼 수 있다:
[수학식 4]
Figure 112013013659811-pct00007
여기서, 전과 같이, i2는 제4 전류값 i4, 제5 전류값 i5, 및 제6 전류값 i6(이들은 모두 제3 시간 간격 t3 중에 측정됨), 및 일 실시 형태에서 제7 전류값인 i7(이는 제1 시간 간격 t1에 측정됨)을 기반으로 하는 제2 전류값이며, b 및 F는 실험적으로 유도된 상수이다. 각각의 전류 측정을 위한 시간 윈도우는 하기에 논의된다.
분석물 내의 간섭 물질의 존재를 확인하는 이 기술을 이제 추가로 개량하여 온도의 변동으로 인한 효과를 확인할 수 있다. 일례의 실시 형태에서, i7은 제1 전압 E1로부터 제2 전압으로의 상승 중인 간격에서 측정된 검사 전류값일 수 있으며, 이는 편의상 대략 1.0 초로 검사 내에 지정되었다. 이 상승 전류 i7은 변환선 TL에서의 제1 전압 E1로부터 제2 전압 E2로의 상승으로부터의 간격에서의 전류 변화로서 관찰되었지만, 일단 제1 전압 E1이 제2 전압 E2로 완전히 변환되었을 때(도 6b에서 변환선 TL 후에, 또는 약 1.1 초 이상) 측정된 전류가 아니라 제1 전압 E1이 제2 전압 E2로 상승하는 과정 중에 있을 때(도 6b에서 0.7 초 내지 1.1 초 부근) 측정된 전류에 의해 정의되는 적합한 범위 이내의 시점에 상승 전류 i7을 측정할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 그리고 계산 처리를 용이하게 하기 위하여, 본 출원인들은 상승 전류 i7을 1.0 초와 동일한 검사 시간에 측정된 검사 전류로서 E1로부터 E2로의 전압 변화에 의해 유발되는 과도 전류로 선택하였으나, 상승 전류 i7은 적절한 검사 스트립의 특정 구성에 따라 변동될 수 있다는 것이 명확해야 한다.
수학식 4를 개질하여 더욱더 정확한 글루코스 농도를 제공할 수 있다. 검사 전류값의 합계의 단순 평균을 사용하는 대신에, 하기 수학식 5에 나타낸 바와 같이 항 i1이 피크 전류값 i pb 및 i pc 및 안정 상태 전류 iss를 포함하도록 정의할 수 있으며, 이는 수학식 3과 유사하다:
[수학식 5]
Figure 112013013659811-pct00008
여기서, 안정 상태 전류 iss의 계산은 수학적 모델, 보외법, 소정의 시간 간격에서의 평균, 그의 조합, 또는 안정 상태 전류를 계산하기 위한 임의의 다른 여러 방법을 기반으로 할 수 있다.
대안적으로, iss는 5 초에서의 검사 전류값에 상수 K8(예를 들어, 0.678)을 곱함으로써 추산할 수 있다. 따라서, iss ~ i (5) x K8이다. 항 K8은 하기 수학식 6을 사용하여 추산할 수 있다:
[수학식 6]
Figure 112013013659811-pct00009
여기서, 숫자 0.975는 제3 검사 전압 E3이 인가된 후의 초 단위의 대략적인 시간이고, 이는 스트립(62)의 특정 실시 형태에 있어서 대략 5 초에서의 전류에 상응하며, 약 0.95 초 내지 1 초의 시간에 걸친 선형 변동을 가정하면 이는 0.95 내지 1 초의 평균 전류이고, 항 D는 전형적인 혈중 확산 계수로서 약 5 x 10-6 ㎠/초로 추정되며, 항 L은 약 0.0095 cm로 추정되고, 이는 스페이서(60)의 높이를 나타낸다.
다시 수학식 3으로 돌아가면, 도 6a 및 6b의 검사 전압 및 검사 전류 파형을 기반으로 하여 i pc 는 약 4.1 초에서의 검사 전류값일 수 있고, i pb 는 약 1.1 초에서의 검사 전류값일 수 있다.
다시 수학식 1로 돌아가면, i2는
Figure 112013013659811-pct00010
인 것으로 정의될 수 있고, i3은
Figure 112013013659811-pct00011
인 것으로 정의될 수 있다.
수학식 3을 수학식 1 및 2와 조합하여, 하기 수학식 7에 나타낸 바와 같이, 혈액 샘플 내의 내인성 및/또는 외인성 간섭 물질의 존재에 대해 보정할 수 있는 더욱 정확한 글루코스 농도를 결정하기 위한 수학식을 산출할 수 있다:
[수학식 7]
Figure 112013013659811-pct00012
여기서, 제1 글루코스 농도 G1은 혈중 글루코스 알고리듬의 산출값이고, 항 a, p, 및 z는 검사 스트립의 제조 샘플로부터 실험적으로 유도될 수 있는 상수이다.
i1, i3 및 i2를 계산할 수 있는 시간 간격의 선택은 발명의 명칭이 '간섭 물질의 존재 하에 샘플을 분석하기 위한 방법 및 장치(Methods and Apparatus for Analyzing a Sample in the Presence of Interferents)'이고 동시계류 중인 특허 출원 공개 제2007/0227912호에 기술되어 있고, 스트립 로트를 보정하는 방법은 미국 특허 제6,780,645호에 기술되어 있으며, 이들 양자 모두는 이에 의해 본 출원에 전체적으로 참고로 포함된다.
바람직한 실시 형태에서, 수학식 7의 글루코스 농도 G1은 전류 i2 ( Corr )를 이용하는 하기 수학식 8에 의해 결정된다(이는 글루코스에 비례하고 간섭 물질의 결과로 간주되는 제거된 전류의 상대 분율을 가짐):
[수학식 8]
Figure 112013013659811-pct00013
;
여기서
Figure 112013013659811-pct00014
이고;
Figure 112013013659811-pct00015
이며;
[수학식 8.1]
Figure 112013013659811-pct00016
이고;
a, b, p, 및 zgr은 제조 파라미터이다.
동시계류 중인 미국 특허 공개 제2009/0301899호(이하, "899 출원")에 나타내고 기술된 대안적 실시 형태에서, 전류 i pb 는 전극에 인가된 전압이 20 ㎷를 초과하고, 대략 300 ㎷일 때 측정된 전류이도록 선택되었다. 결과적으로, '899 출원의 실시 형태에서는, 인가된 전압이 300 ㎷(도 6a에서)일 때 전류를 측정한다(도 6b에서). 따라서 시스템은, 인가된 전압이 실제로 약 300 ㎷임을 보장하기 위하여, 약 1.1 초에 전류 출력 i pb 를 위한 전류값을 구한다. 약 1.1 초에서의 전류 i pb 를 사용함에 있어서, 본 출원인들은 검사 스트립(62)에 대한 주위 온도의 효과에 대해 보정해야 했다. 온도 보정은 글루코스값 G1에 수행되어야 하므로, 본 출원인들은 이제 '899 출원에 나타내고 기술된 이 실시 형태를 "필수적-온도-보정-글루코스-농도(mandatory-temperature-compensated-glucose-concentration)"로 지정할 것이다.
이러한 필수적-온도-보정-글루코스-농도 계산에서, i pb 는 대략 1.1 초에 측정된 전류이고; i pc 는 대략 4.1 초에 스트립(62)의 전극으로부터 측정된 전류이며; iss는 대략 5 초에 측정된 전류이다. 표시를 용이하게 하기 위하여, 이러한 필수적-온도-보정-글루코스-농도 계산을 위한 수학식 8.1은 하기의 수학식 8.2와 같은 표시로 나타낼 수 있다:
[수학식 8.2]
Figure 112013013659811-pct00017
본 출원인들은, 스트립에 인가된 전압(도 6a)이 300 ㎷ 미만(바람직하게는 100 ㎷ 미만, 가장 바람직하게는 약 20 ㎷)일 때 전류 i pb 를 측정한다면, 글루코스 반응에 대한 주위 온도의 효과가 유의적으로 감소한다는 것을 발견하였다. 본 출원인들에게 특히 의외였던 것은, 인가된 전압이 약 20 ㎷인 지속 기간 후에, 그리고 구동 전압이 300 ㎷로 승압되기 전에, 이 간격에서의 측정 전류(도 6b에서 i pb 대신에 i pa 에 표시됨)는, 스트립(62) 상에서 일어나는 전기화학적 반응에 영향을 미치는 주위 온도로 인한 온도 보정에 대한 임의의 필요성 없이 글루코스 농도의 결정을 가능하게 한다는 발견이었다.
결과적으로, 본 출원의 바람직한 실시 형태에서, 이 간격에서의 측정 전류는 낮은 전압(예를 들어, 20 ㎷)으로부터 더 높은 전압(예를 들어, 300 ㎷)으로의 변환시(표시선 TL), 또는 그 전의 임의의 시간에서의 측정 전류이도록 선택된다. 변환선 TL(도 6a에서 낮은 전압 E1이 더 높은 전압 E2로 변환되는)이 어디에서 도 6b의 과도 전류 CT 상에 반영되는지를 결정하는 단계의 부정확성 때문에, 본 출원인들은 과도 전류를 1 초에 측정하기로 선택하였다. 따라서, 수학식 8.1에서, i pc 및 iss는 수학식 8.3에서와 동일한 값을 가지지만, 기간 t 2 에서의 측정 전류는 대략 1 초에(또는, 인가된 전압이 300 ㎷ 미만으로 유지되는 가운데 변환선 TL 또는 그 전의 임의의 시간에) 측정된 전류이다. 다른 제조 파라미터 b를 변화시킬 필요가 없도록, 여기에서는 이 측정 전류를 수학식 8.3에서 척도 인자 "c"를 동반하는 i pa 로 지정한다.
[수학식 8.3]
Figure 112013013659811-pct00018
일반적으로 제조 파라미터 b는 제조 과정 중에 일정하게 유지되므로, 일단 이러한 파라미터 b가 결정되었으면, 파라미터 b가 사전에 결정된 것과 동일하게 제조 과정 중에 유지될 수 있도록 수학식 8.3에서의 척도 인자 c는 약 5 내지 약 25(바람직하게는 약 20)일 수 있다.
표시를 용이하게 하기 위하여, 본 실시 형태에 적용되는 바와 같이, 수학식 8.3은 하기의 수학식 8.4와 같은 표시로 나타낼 수 있다:
[수학식 8.4]
Figure 112013013659811-pct00019
수학식 8.3에서 변환선 TL 또는 그 전에(또는, 계산을 용이하게 하기 위하여, 1.0 초에) 검사 전류를 측정하는 것은 온도 변동에 더욱 민감한 것으로 믿어지는 검사 전류의 값을 제공한다. 다시 말하면, 인가된 전압이 300 ㎷ 미만, 바람직하게는 약 20 ㎷인 중에 변환선 TL 또는 그 전에 측정되거나 샘플링된 전류 i pb 를 취하는 경우, '899 출원에 제공되는 바와 같이 특정 알고리듬을 사용하는 추가의 보정 없이 글루코스 농도가 본질적으로 정확하다고 믿어진다. 제2 전압 E2로 완전히 변환되기 전에 출력 전류 i pa 를 측정하는 것의 의외의 이익을 이제 도 7a 내지 7e와 관련하여 입증할 것이다.
도 7a, 7b, 7c, 7d, 및 7e는 도 6b의 과도 전류 중의 상이한 기간에 취해진 측정 검사 전류, 및 검사 전류가 온도에 의해 어떻게 영향을 받는지를 나타내는 5개의 별도 플롯이다. 데이터가 실제 스트립 용법을 충분히 반영하도록 보장하기 위하여, 도 7a 내지 7e의 데이터는 70 ㎎/㎗ 내지 500 ㎎/㎗ 초과의 글루코스 농도 범위를 갖는 샘플을 포함하며, 몇 명의 혈액 공여자 및 정상 혈구용적 수준과 더불어 3개의 상이한 로트의 검사 스트립을 사용하였다. 도 7a에서, 도 6a의 인가된 전압이 섭씨 0 도 내지 섭씨 40 도의 선택된 주위 온도 범위에 걸쳐 대략 20 ㎷인 경우, 취해진 측정 전류는 도 7a에서 대략 8 마이크로암페어 이하 만큼 변동됨을 알 수 있다. 도 7b에 나타낸 바와 같이, 온도 범위에 걸쳐 도 6a의 구동 전압이 대략 300 ㎷인 경우, 측정 전류(약 2 초에 취해짐)는 최대 25 마이크로암페어 만큼 변동되며, 이는 측정 전류에 있어서 온도와 인가된 전압 사이에 상관관계가 있음을 의미한다. 도 7c 내지 7e는 이 상관관계를 추가로 입증한다. 검사 전류값과 온도 사이의 상관관계의 수준은 시간이 증가하면서 과도 전류로 변동되는 것으로 나타난다. 변환선 TL 또는 그 전에(1.0 초에) 도 7a에 도시된 과도 전류로 취해진 측정되거나 샘플링된 전류 i pa 는 온도와의 높은 상관관계를 나타낸다. 그러나, 이러한 온도 의존성은 도 7b 내지 7e에서 시간이 흐름에 따라 감소하는 것으로 나타나므로, 인가된 전압이 낮은 중에(300 ㎷ 미만, 바람직하게는 약 20 ㎷) 변환선 TL 또는 그 전에 취해진 측정되거나 샘플링된 전류 i pa (도 6b의 i pb 대신에)는 정확한 글루코스 농도 계산을 달성하기에 가장 적합한 것으로 믿어진다. 바람직한 실시 형태에서 인가된 전압은 양의 값으로 주어져 있으나, 본 발명의 의도하는 목적을 달성하기 위하여 음의 도메인 내의 동일한 전압 또한 이용할 수 있다.
도 8은 낮은 글루코스 농도(70 ㎎/㎗), 중간 글루코스 농도(250 ㎎/㎗), 또는 높은 글루코스 농도(500 ㎎/㎗)를 갖는 샘플에 있어서 20 ㎷로부터 300 ㎷로의 전압 변화 전의 간격에서(대략 1.0 초에) 측정된 검사 전류값 대 온도(℃)의 플롯을 나타낸다. 별개의 3가지 온도, 7 ℃, 23 ℃, 및 43 ℃에서 3가지 글루코스 농도의 측정을 실행하였다. 도 8은 각각의 온도에 대해 그들의 글루코스값을 기반으로 하여 분류된 데이터를 나타내며, 측정되거나 샘플링된 전류 i pa (변환선 TL 또는 그 전에 취해진)와 온도 사이의 강한 상관관계를 나타낸다. 추가로, 이 상승 간격 중에 측정되거나 샘플링된 검사 전류는, 그들이 글루코스 농도에 대해 상관관계를 갖는 것보다 온도에 대해 더 높은 상관관계를 갖는다. 샘플링된 전류가 온도에 대해 높은 상관관계를 갖기 때문에, 본 출원인들은 이들 전류값을 알고리듬에 사용하는 것이 계산된 글루코스 농도의 온도에 대한 민감성을 감소시킬 것이라고 믿으며, 따라서 글루코스 농도에 대한 추가의 온도 보정이 필요하지 않다.
변환선 TL 또는 그 전에 전압이 300 ㎷ 미만인 가운데 전류를 과도 전류 CT로 측정하는 것은 시간 간격 t1 이내의 마지막 측정점을 나타내며, 그 동안에는 예를 들어 +/- 20 ㎷와 같이 낮은 검사 전위가 인가될 수 있다. +/- 20 ㎷와 같이 낮은 전압은 전기화학적 셀에 대한 분극 전압 미만이므로, 글루코스 및 매개자 화학종이 실질적으로 비활성으로 유지된다. 그러므로, 본 출원인들은, 분극 전압 미만의 전압에서 샘플의 저항이 혈구용적 수준과 같은 샘플 특징 및 온도와 같은 환경적 인자에 주로 의존한다고 믿는다.
도 7a 내지 7e 및 8과 관련하여 기술된 동일한 온도 조건(7, 23 및 43 ℃)을 다시 사용하여, 도 9a는 1.0 초에(도 6b에서 변환선 TL 또는 그 전에) 취해진 온도에 대한 검사 전류의 측정을 나타내고, 도 9b는 약 1.1 초에(도 6b에서 변환선 TL 후에) 과도 전류 CT로 측정된 검사 전류를 나타낸다. 도 9b는, 변환선 TL 또는 그 전에 샘플링된 전류의 크기에 비교하여 변환선 TL 후에 샘플링된 전류의 훨씬 더 큰 크기를 나타낸다. 구체적으로 도 9a 및 9b는, 도 9b에 있어서 약 1.1초에 변환선 TL 후에, 즉 0.1 초 후에 취해진 전류의 측정(도 6b에서 i pb )에 비교하여, 도 9a에서 변환선 TL 또는 그 전의 측정(도 6b에서 약 1 초에서의 i pb )에 있어서 검사 전류와 온도 사이에 더 높은 상관관계가 있음을 나타낸다.
실시예 1: 온도 보정을 동반하지 않는 바이어스의 결정
3가지 상이한 글루코스 농도(즉, 73 ㎎/㎗, 250 ㎎/㎗, 및 500 ㎎/㎗)를 가지며, 혈구용적이 모두 정상인(예를 들어, 약 42%) 600개 이상의 전혈 샘플로 한 배치의 검사 스트립을 검사하였다(개수, n에 대해서는 하기 표 1을 참조한다). 동일한 세트의 전혈 샘플을 하기의 3가지 상이한 온도에서 검사하였다: 섭씨 5, 23, 및 45 도. 온도 보정을 사용하지 않고, ipb = 1.1(즉, 구 알고리듬) 및 ipb = 1.0(즉, 신 알고리듬)을 동반하는 상기 수학식 8을 사용하여 앞서 기술된 바와 같이 각각의 데이터 점에 대해 글루코스 농도를 결정하였다.
그 다음에, 구 알고리듬 및 신 알고리듬으로 결정한 각각의 글루코스 농도에 대하여, 글루코스 측정에서 상대 오류의 추산인 바이어스를 계산하였다. 각각의 글루코스 농도에 대한 바이어스를 하기 형태의 수학식으로 결정하였다:
[수학식 9]
바이어스abs = G계산 - G기준
(75 ㎎/㎗ 글루코스 미만의 G기준에 대하여) 및
[수학식 10]
Figure 112013013659811-pct00020
(75 ㎎/㎗ 글루코스 이상의 G기준에 대하여)
여기서, 바이어스abs는 절대 바이어스이고, 바이어스%는 퍼센트 바이어스이며, G계산은 구 알고리듬 또는 신 알고리듬에 의해 결정된 글루코스 농도이고 G기준은 기준 글루코스 농도이다.
도 10은, 1.0 초에 i pa (도 10에서 GSampleUG_Bias_2)를 측정함으로써 수학식 8 및 8.4(본 출원의 온도 보정이 없는 알고리듬)를 사용하여 계산한 글루코스 측정에 있어서 YSI 라이프 사이언시즈(YSI Life Sciences)(YSI) 표준품에 대해 보정하지 않은 바이어스의 플롯을, 약 1.1 초에 i pb (도 10에서 SampleUG_Bias)를 과도 전류로 측정하는 수학식 8 및 8.2('899 출원의 요구되는 온도 보정을 동반하는 알고리듬)를 사용하여 분석한 동일한 샘플 데이터와 비교한 것이다.
도 10의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 인가된 전압이 300 ㎷인 경우 나중에 변환선 TL 후에(약 1.1 초에) 측정하는 대신에, 인가된 전압이 300 ㎷ 미만인 경우 변환선 TL 전에 또는 약간 전에(인가된 전압이 약 20 ㎷인 경우 1.0 초에) 검사 전류를 과도 CT로 측정하는 것은, 예를 들어, 바이어스의 유의적인 개선을 제공하며, 이는 낮은 온도에서 특히 주목할 만하다. 이러한 바이어스의 개선은 전류 i pa 를(300 ㎷ 미만의 인가된 전압에서) 교정 인자 c를 동반하여 측정함으로써 달성되었으며, 예를 들어, 동일한 제조 파라미터 p, a, b, 및 Z의 추가의 개질이 요구되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, a는 대략 0.192이고; b는 대략 0.678이며; p는 대략 0.523이고, zgr은 대략 2이며, 척도 또는 교정 인자 c는 대략 약 15 내지 약 25, 가장 바람직하게는 약 20이다.
하기 표 1에 설명한 바와 같이, 도 10으로부터의 데이터는 또한, 상이한 ISO(국제 표준화 기구(International Standards Organization)) 바이어스 기준 이내에 들어오는 퍼센트로서 나타낼 수 있다.
[표 1]
Figure 112013013659811-pct00021
표 1의 데이터는 i pa 가 변환선 TL 전에, 즉, 1.0 초에 측정되는 경우에 각각의 ISO 바이어스 기준 이내에 들어오는 데이터의 퍼센트의 증가를 의미한다. ±20% 바이어스에서, 바이어스 기준 이내의 백분율은 현재 기술된 기술에 있어서 온도 보정 없이 96.9%이다. 이에 반해, 300 ㎷의 인가된 전압으로부터 얻어진 전류를 이용하는 기술은, 온도 보정을 이용하지 않았을 경우에 ±20% 바이어스에 부합하는 백분율이 90% 미만(약 86.5%)인 결과를 야기한다. 데이터를 86.5%로부터 95%로 개선하기 위해서는, 온도 보정을 실행해야 하므로, 글루코스 측정이 추가로 복잡해진다.
도 11은 본 명세서에 기술된 새로 발견된 기술을 사용하는 흐름도를 사용하여 글루코스 농도를 결정하는 일 방법을 설명한다. 사용자는 검사 스트립(62)을 검사 측정기(10)(이는 유체 검출 모드로 진입함) 내로 삽입한 후, 샘플을 검사 스트립(62)에 적용할 수 있다. 검사 측정기(10)는 그의 연계된 회로망으로 샘플의 존재를 검출하고(간결성을 위하여 샘플 검출은 나타내지 않음), 단계 1802에 나타낸 바와 같이 검사 전압을 인가하여, 만일 존재한다면, 혈액 샘플 내의 분석물(예를 들어, 글루코스)의 다른 화학적 산물로의 전환을 유발한다. 단계 1804에 나타낸 바와 같이, 검사 측정기(10)는 검사 전압에 반응하여 검사 전류를 측정한다. 이어서, 정확한 분석물(예를 들어, 글루코스) 측정이 결정되고 디스플레이될 수 있도록, 검사 측정기의 마이크로프로세서가 유발된 검사 전류값을 처리할 수 있다.
단계 1806에 나타낸 바와 같이, 본 방법의 다른 단계는 대조 용액(CS: control solution)/혈액 식별 검사를 수행하는 단계일 수 있다. 단계 1808에 표시된 바와 같이, CS/혈액 식별 검사가 샘플이 혈액인 것으로 결정한다면, 방법 1800은 혈중 글루코스 알고리듬 1810의 적용, 혈구용적 교정 1812, 및 오류 확인 1000을 포함하는 일련의 단계로 이동하고; CS/혈액 식별 검사가 샘플이 CS(즉, 혈액이 아님)인 것으로 결정한다면, 방법 1800은 CS 글루코스 알고리듬 1824의 적용, 및 오류 확인 1000을 포함하는 일련의 단계로 이동한다. 오류 확인 1000을 수행한 후에, 단계 1818을 수행하여 임의의 오류가 있는지를 결정할 수 있다. 단계 1820에 나타낸 바와 같이 오류가 없다면 검사 측정기(10)는 글루코스 농도를 알려주지만(예를 들어, 디스플레이, 통보, 또는 전송), 단계 1822에 나타낸 바와 같이 오류가 있다면 측정기(10)는 오류 메시지를 알려준다. 각각의 단계에 대한 특정 상세 사항은 본 출원 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 동시계류 중인 미국 특허 출원 공개 제2009/0301899호에 나타내고 기술된다.
추가로, 발명의 명칭이 "혈액으로부터 대조 용액을 식별하는 전기화학적 방법(Electrochemical Method of Discriminating Control Solution from Blood)"이고 2006년 3월 31일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제2007/0235347호; 발명의 명칭이 "생리학적 샘플로부터 대조 용액을 식별하는 시스템 및 방법(Systems and Methods of Discriminating Control Solution From a Physiological Sample)"이고 2007년 9월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제2009/0084687호, 및 발명의 명칭이 "샘플 내의 분석물을 측정하기 위한 시스템 및 방법(System and Method For Measuring an Analyte in a Sample)"이고 2008년 1월 17일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 제2009/0184004호, 및 2010년 7월 6일자로 특허 등록된 미국 특허 제7,749,371호가 있으며, 이들은 모두 이에 의해 각각 전체적으로 본 출원에 참고로 포함된다.
본 발명을 특정한 변화 및 설명적 도면으로 설명하였지만, 당업자는 본 발명이 설명된 변화 또는 도면에 제한되지 않음을 인지할 것이다. 추가로, 상기 설명된 방법 및 단계가 소정 순서로 일어나는 소정 사건을 나타내는 경우에, 당업자는 소정 단계의 순서가 변경될 수 있고, 그러한 변경은 본 발명의 변화에 따름을 인지할 것이다. 추가로, 소정 단계는 가능한 경우에 병렬 과정으로 동시에 수행될 수도 있고, 또한 상기 설명된 바와 같이 순차적으로 수행될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 개시 내용의 사상 내에 있거나 특허청구범위에서 발견되는 발명과 동등한 본 발명의 변화가 존재할 경우, 본 특허는 이들 변화를 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 검사 스트립(test strip) 및 검사 측정기(test meter)를 포함하는 글루코스 측정 시스템으로 혈중 글루코스 농도를 결정하는 방법으로서,
    상기 검사 측정기는 복수의 검사 전압을 상기 검사 스트립에 인가하고 상기 검사 스트립의 검사 챔버 내의 전기화학적 반응으로부터 유발되는 과도 전류(current transient) 출력을 측정하도록 구성된 마이크로컨트롤러를 가지며, 상기 방법은,
    상기 검사 스트립을 상기 검사 측정기의 스트립 포트 연결기 내로 삽입하여 상기 검사 스트립의 2개 이상의 전극을 스트립 측정 회로에 연결하는 단계;
    샘플을 놓은 후에 검사 순서를 개시하는 단계;
    검사 순서의 개시로부터 제1 시간 간격 동안 상기 검사 스트립의 상기 2개 이상의 전극에 제1 전압을 인가하여 상기 샘플 내의 글루코스의 화학적 전환을 유발하는 단계;
    상기 제1 전압을 상기 제1 전압과 상이한 제2 전압으로 변환하는 단계;
    상기 제2 전압을 상기 제1 전압 또는 상기 제2 전압과 상이한 제3 전압으로 변화시키는 단계;
    상기 제1 전압이 상기 제2 전압으로 변환되는 간격 중에, 그러나 상기 제2 전압으로 완전히 변환되기는 전에, 상기 전극으로부터 과도 전류의 제1 전류 출력을 측정하는 단계;
    상기 제2 전압에서 상기 제3 전압으로의 변화 후에 상기 전극으로부터 상기 과도 전류의 제2 전류 출력을 측정하는 단계;
    상기 제3 전압이 상기 전극에 유지된 후에 상기 과도 전류의 안정 상태 전류 출력을 추산하는 단계; 및
    글루코스 농도에 대한 온도 보정 없이 상기 과도 전류의 상기 제1, 제2 및 제3 전류 출력을 기반으로 혈중 글루코스 농도를 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 검사 스트립 및 검사 측정기를 포함하는 글루코스 측정 시스템으로 혈중 글루코스 농도를 결정하는 방법으로서,
    상기 검사 측정기는 복수의 검사 전압을 상기 검사 스트립에 인가하고 상기 검사 스트립의 검사 챔버 내의 전기화학적 반응으로부터 유발되는 과도 전류 출력을 측정하도록 구성된 마이크로컨트롤러를 가지며, 상기 방법은,
    상기 검사 스트립을 상기 검사 측정기의 스트립 포트 연결기 내로 삽입하여 상기 검사 스트립의 2개 이상의 전극을 스트립 측정 회로에 연결하는 단계;
    샘플을 놓은 후에 검사 순서를 개시하는 단계;
    검사 순서의 개시로부터 제1 시간 간격 동안 상기 검사 스트립의 상기 2개 이상의 전극에 제1 전압을 인가하여 상기 샘플 내의 글루코스의 화학적 전환을 유발하는 단계;
    상기 제1 전압을 상기 제1 전압과 상이한 제2 전압으로 변환하는 단계;
    상기 제2 전압을 상기 제1 전압 또는 상기 제2 전압과 상이한 제3 전압으로 변화시키는 단계;
    상기 제1 전압이 상기 제2 전압으로 변환되는 간격 중에, 그러나 상기 제2 전압으로 완전히 변환되기는 전에, 상기 전극으로부터 과도 전류의 제1 전류 출력을 측정하는 단계;
    상기 제2 전압에서 상기 제3 전압으로의 변화 후에 상기 전극으로부터 상기 과도 전류의 제2 전류 출력을 측정하는 단계;
    상기 제3 전압이 상기 전극에 유지된 후에 상기 과도 전류의 안정 상태 전류 출력을 추산하는 단계; 및
    글루코스 농도에 대한 온도 보정 없이 하기 형태의 수학식을 이용하여 상기 과도 전류의 상기 제1, 제2 및 제3 전류 출력을 기반으로 혈중 글루코스 농도를 계산하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure 112017097300191-pct00022
    ;
    여기서, G1 은 글루코스 농도를 포함하고;
    Figure 112017097300191-pct00023
    이며;
    Figure 112017097300191-pct00024
    이고;
    Figure 112017097300191-pct00025
    이며,
    여기서,
    a, b, c, p, zgr은 제조 파라미터를 포함하고;
    i4.1은 검사 순서의 개시 후 4.1 초에 측정된 전류이며;
    i5는 검사 순서의 개시 후 5 초에 측정된 전류이고;
    i1.0은 검사 순서의 개시 후 1 초에 측정된 전류이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 전류 출력의 측정이 검사 순서의 개시 후 1 초에 상기 2개 이상의 전극의 전류 출력을 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2 전류 출력의 측정이 검사 순서의 개시 후 4.1 초에 상기 2개 이상의 전극의 전류 출력을 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정 상태 전류 출력의 추산이 검사 순서의 개시 후 5 초에 상기 2개 이상의 전극의 전류 출력을 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 계산이 글루코스 농도를 계산하기 위한 하기 형태의 수학식을 사용하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure 112017097300191-pct00026
    ;
    여기서, G1 은 글루코스 농도를 포함하고;
    Figure 112017097300191-pct00027
    이며;
    Figure 112017097300191-pct00028
    이고;
    Figure 112017097300191-pct00029
    이며,
    여기서,
    a, b, c, p, zgr은 제조 파라미터를 포함하고;
    i4.1은 검사 순서의 개시 후 4.1 초에 측정된 전류이며;
    i5는 검사 순서의 개시 후 5 초에 측정된 전류이고;
    i1.0은 검사 순서의 개시 후 1 초에 측정된 전류이다.
  7. 혈중 글루코스 측정 시스템으로서,
    분석물 검사 스트립; 및
    분석물 측정기를 포함하며,
    상기 분석물 검사 스트립은:
    시약이 상부에 배치된 기판, 및
    검사 챔버 내에서 상기 시약에 근접해 있는 2개 이상의 전극들을 포함하며,
    상기 분석물 측정기는:
    상기 2개 이상의 전극들에 연결되도록 배치된 스트립 포트 연결기,
    전원, 및
    상기 검사 스트립이 상기 스트립 포트 연결기 내로 삽입되고 혈액 샘플 내의 글루코스의 화학적 전환을 위한 상기 검사 챔버 내에 혈액 샘플이 놓여질 때, 글루코스 농도에 대한 추가의 온도 보정 없이 마이크로컨트롤러에 의해 상기 혈액 샘플의 글루코스 농도가 결정되도록, 상기 스트립 포트 연결기 및 상기 전원에 전기적으로 커플링된 마이크로컨트롤러를 포함하는, 혈중 글루코스 측정 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 상기 마이크로컨트롤러가 상기 전극에 복수의 전압을 전달하고 상기 전극으로부터의 과도 전류 출력으로부터 하기 형태의 수학식으로 글루코스 농도를 계산하도록 프로그래밍된, 혈중 글루코스 측정 시스템:
    Figure 112017097300191-pct00030
    ;
    여기서, G1 은 글루코스 농도를 포함하고;
    Figure 112017097300191-pct00031
    이며;
    Figure 112017097300191-pct00032
    이고;
    Figure 112017097300191-pct00033
    이며,
    여기서,
    a, b, c, p, zgr은 제조 파라미터를 포함하고;
    i4.1은 검사 순서의 개시 후 4.1 초에 측정된 전류이며;
    i5는 검사 순서의 개시 후 5 초에 측정된 전류이고;
    i1.0은 혈액 샘플의 검사 순서의 개시 후 1초에 측정된 전류이다.
  9. 사용자의 생리학적 유체 내의 글루코스 농도를 측정하는 글루코스 측정 시스템으로서, 상기 시스템은,
    작동 전극, 상대 전극(counter electrode) 및 검사 영역 내에 매개자(mediator)를 갖는 시약 층을 갖는 전기화학적 셀을 포함하며, 상기 전극들은 상응하는 접촉 패드(contact pad)들에 연결되는, 검사 스트립; 및
    생리학적 유체가 상기 전극들 상에 놓인 후에 제1, 제2, 및 제3 전압을 인가하고, 측정기에 의해 측정된 제1 전압에서 제2 전압으로의 변화시 또는 그 전의 제1 측정 전류, 제2, 제3, 및 제4 측정 전류, 제2 전압에서 제3 전압으로의 변화 후의 측정 피크 전류, 및 안정 상태 전류로부터 글루코스 농도에 대한 임의의 온도 보정 없이 글루코스 농도를 결정하도록 측정기가 구성되도록, 상기 검사 스트립의 상기 접촉 패드들을 전기적으로 연결하는 검사 스트립 포트와 연결된 검사 회로 및 마이크로프로세서를 갖는 분석물 측정기를 포함하는, 글루코스 측정 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제1 측정 전류가 상기 생리학적 유체를 놓은 것으로부터 1.1 초 전에 측정된 전류를 포함하는, 글루코스 측정 시스템.
  11. 제9항에 있어서, 상기 측정기가 상기 전극들에 복수의 전압을 전달하고 상기 전극들로부터의 과도 전류 출력으로부터 하기 형태의 수학식으로 글루코스 농도를 계산하도록 프로그래밍된, 글루코스 측정 시스템:
    Figure 112018045120151-pct00034
    ;
    여기서, G1 은 글루코스 농도를 포함하고;
    Figure 112018045120151-pct00035
    이며;
    Figure 112018045120151-pct00036
    이고;
    Figure 112018045120151-pct00037
    이며,
    여기서,
    a, b, c, p, zgr은 제조 파라미터를 포함하고;
    i4.1 은 상기 생리학적 유체를 놓기 시작한 후 4.1 초에 측정된 전류이며;
    i5 는 상기 생리학적 유체를 놓기 시작한 후 5 초에 측정된 전류이고;
    i1.0 은 상기 생리학적 유체를 놓기 시작한 후 1 초에 측정된 전류이다.
  12. 제11항에 있어서, 제조 파라미터 a는 0.192를 포함하고; b는 0.678을 포함하며; p는 0.523을 포함하고, zgr은 2를 포함하며, 척도 또는 교정 인자 c는 20을 포함하는, 글루코스 측정 시스템.
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