KR101881087B1 - 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물 - Google Patents

고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)에 생체적합성 열안정제를 첨가하여 3차원 프린팅 후에도 기계적 물성을 유지하는 생분해성 3차원 구조물을 제조하고, 이를 조직공학용 지지체(scaffold)에 응용할 수 있다.

Description

고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물{A process of preparing elastic biodegradable 3-dimensional construct and elastic biodegradable 3-dimensional construct prepared thereby}
본 발명은 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 고탄성을 갖는 생분해성 3차원 구조물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)에 생체적합성 열안정제를 첨가하여 3차원 프린팅 후에도 기계적 물성을 유지하는 생분해성 3차원 구조물을 제조하고, 이를 조직공학용 지지체(scaffold)에 응용하는 기술에 관한 것이다.
조직공학(tissue engineering)은 손상되었거나 기능을 상실한 조직과 장기를 생명과학, 의학, 공학 등의 기존 과학 영역의 기본 개념과 기술을 활용하여 복원, 재생 또는 대체하여 정상적인 기능을 수행하도록 하려는 학문 분야이다. 전통적인 조직공학에서는 지지체, 세포, 신호전달을 주요 3요소로 보고 있다.
기존의 조직공학용 지지체 가공 방법은 단결정 소금을 혼합하여 건조한 후 소금을 물에 용해시켜 내는 염 침출법, 상분리, 프로토타이핑/고체 프리-폼 구조물 등이 있다[비특허문헌 1/ 비특허문헌 2/ 비특허문헌 3].
최근, 기존 인공지지체의 한계를 극복하기 위하여, 쾌속 조형 기술에서 발전된 3차원 프린팅 기술(3D printing) 이 적용되면서, 원하는 디자인의, 원하는 기계적 물성치(공극률, 공극간 연결성 등)를 갖는 인공지지체를 제작하는 것이 가능해졌다. 3D 프린팅은 사용되는 재료에 따라 액상, 분말, 고형기반 3가지 방식으로 구분, 각방식별로 SLA(Stereo Lithography), SLS(Selective laser Sintering), FDM(Fused Deposition Modeling) 기술 등이 대표적이며 기타 여러 가지 방식이 사용되고 있다. 일반적으로 생분해성 고분자 기반의 지지체는 압출(extrusion) 방식으로 고분자에 열을 가하여 노즐을 통해서 토출을 시키는 방법이 사용되어지고 있다.
조직공학용 지지체(scaffold)의 소재로 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 락타이드/글라이콜라이드 공중합체 (PLGA), 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체(PLCL) 등 생분해성 고분자 재료가 주로 이용되고 있다. 폴리락트산(PLA)과 폴리락트산/글리콜산 공중합체(PLGA) 등과 같은 합성 생분해성 고분자들은 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용이 가능도록 승인되어 지지체로서 사용되고 있으며, 생체 내에서 분해 및 분해산물은 일반 물질대사 경로를 따르는 것으로 알려져 있다[비특허문헌 4].
현재 생분해성 고분자를 기반으로하는 3D 프린팅용 소재는 폴리카프로락톤 및 폴리락타이드가 주로 사용되고 있다. 이 소재들은 3D 프린팅용 필라멘트로의 가공이 용이하고, 프린팅 시 토출 및 적층이 잘 되는 장점을 갖는다. 이들 소재는 높은 기계적 물성을 가지며, 그로 인해 환자 맞춤형의 두개골 및 안면 윤곽 성형을 위한 골 대체재로 사용되고 있다.
다양한 종류의 생분해성 고분자들 중 현재까지 그 사용의 범위는 넓지 않다. 특히, 연조직 재생에 많이 사용되어지는 고탄성 생분해성 고분자인 락타이드/ε-카프로락톤의 공중합체는 elastomer의 점도 특성상, 저온에서 토출 및 적층이 어려우며, 점도를 낮추기 위하여 고온에서 가압을 할 경우, 열 분해를 일으키며, 물성의 저하가 커서 탄성체로서의 기계적 특성을 잃게 된다. 이로 인해 현재 3D 프린팅용 소재로써의 활용에 한계를 갖는다.
비특허문헌 1. Whang K, Thomas CH, Healy KE, Nuber G. Polymer 1995;36:837 비특허문헌 2. Chen VJ, Ma PX. Biomaterials 2004; 25: 2065-73 비특허문헌 3. Hutmacher DW. Biomaterials 2000;21:2529 비특허문헌 4. Gopferich A. Mechanisms of polymer degradation and erosion. Biomaterials 1996; 17: 103-14
본 발명은 상기와 같은 문제점을 고려하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)에 생체적합성 열안정제를 첨가하여 3차원 프린팅 후에도 기계적 물성을 유지하는 생분해성 3차원 구조물을 제조하고, 이를 응용한 조직공학용 지지체(scaffold)를 제공하고자 하는 것이다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 (a) 유기용매 상에서 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)(PLCL) 및 생체적합성 열안정제인 α-토코페롤을 혼합하는 단계; 및 (b) 상기 혼합물을 3차원 프린팅 하는 단계;를 포함하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 PLCL은 L-락타이드 및 ε-카프로락톤의 몰비가 4 내지 6 : 6 내지 4, 수평균 분자량이 100000 내지 300000, 중량평균 분자량이 200000 내지 600000일 수 있다.
상기 생체적합성 열안정제는 α-토코페롤일 수 있다.
상기 생체적합성 열안정제는 상기 PLCL 대비 0.001 내지 2 중량% 혼합할 수 있다.
상기 3차원 프린팅은 상기 혼합물을 150 내지 250 ℃에서 5 내지 20 분 동안 가열한 후 노즐을 통하여 토출하여 수행될 수 있다.
상기 토출은 600 내지 900 kPa의 공압으로 수행될 수 있다.
상기 생체적합성 열안정제는 α-토코페롤이고; 상기 PLCL은 L-락타이드 및 ε-카프로락톤의 몰비가 4.5 내지 5.5 : 5.5 내지 4.5, 수평균 분자량이 100000 내지 300000, 중량평균 분자량이 200000 내지 600000이며; 상기 생체적합성 열안정제는 상기 PLCL 대비 0.1 내지 0.5 중량% 혼합되며; 상기 유기용매는 상기 PLCL 대비 0.0005 내지 0.002 중량% 혼합되며; 상기 3차원 프린팅은 200 내지 230 ℃에서 10 내지 20 분 동안 가열한 후 노즐을 통하여 600 내지 900 kPa의 공압으로 토출하는 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)에 생체적합성 열안정제를 첨가하여 3차원 프린팅 후에도 기계적 물성을 유지하는 생분해성 3차원 구조물을 제조하고, 이를 응용한 조직공학용 지지체(scaffold)를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 여러 형태의 이미지이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 2로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물, 및 비교예 1로부터 제조된 3차원 구조물의 3차원 프링팅 전과 후의 수평균 분자량(Mn) 및 중량평균 분자량(Mw)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 3차원 프린팅 전과 후의 (a) 탄성계수(E-modulus) 및 (b) 연신율(elongation)을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 세포독성 실험 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 in vivo 염증반응 실험 결과 이미지이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 측면은 (a) 유기용매 상에서 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)(PLCL) 및 생체적합성 열안정제인 α-토코페롤을 혼합하는 단계; 및 (b) 상기 혼합물을 3차원 프린팅 하는 단계;를 포함하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법에 관한 것이다.
종래 3차원 프린팅용 생분해성 고분자로는 폴리카프로락톤 및 폴리락타이드가 용이하게 사용되었으며, 연조직 재생에 많이 사용되어지는 고탄성 생분해성 고분자인 PLCL은 점도가 높아 저온에서 토출 및 적층이 어려우나, 점도를 낮추기 위해 75 ℃ 이상의 고온에서 가압할 경우에는 열분해를 일으키며, 물성의 저하가 일어나 탄성체로서의 기계적 특성을 잃는 문제점이 존재하였다. 본 발명에서는 상기한 문제점을 해결하기 위하여, 생체적합성 열안정제를 첨가하여 PLCL의 열분해 현상을 방지함으로써, 열을 이용한 프린팅 공정 이후에 발생하는 분자량 감소 현상을 줄여 고탄성의 기계적 물성이 유지되도록 하였다.
상기 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 클로로포름 및 디클로로메탄 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 테트라하이드로퓨란일 수 있다.
상기 PLCL은 L-락타이드 및 ε-카프로락톤의 몰비가 4 내지 6 : 6 내지 4, 수평균 분자량이 100000 내지 300000, 중량평균 분자량이 200000 내지 600000일 수 있다. PLCL이 상기 몰비, 수평균 분자량 및 중량평균 분자량에서는 고탄성의 기계적 물성을 갖으며, 영하 20 내지 0 ℃의 유리전이온도(Tg)를 갖아, 상온에서는 탄성체로서의 물성을 갖으며, 열을 가하면 고분자 체인에 유동성이 생겨 점도가 낮아지게 되어 3차원 프린팅 노즐로 토출이 가능하게 된다.
상기 생체적합성 열안정제는 α-토코페롤일 수 있다. 특히, 생체적합성 열안정제로서, α-토코페롤을 사용할 경우에는 열을 이용한 3차원 프린팅 공정에 의해 생성되는 생분해성 3차원 구조물의 탄성계수 및 연신율이 3차원 프린팅 전에 비하여 현저히 향상됨을 확인하였다. 또한, α-토코페롤은 세포독성이 없고, 염증반응을 일으키지 않기 때문에 생체적합성을 유지하면서 3차원 프린팅을 가능하게 한다.
상기 생체적합성 열안정제는 상기 PLCL 대비 0.001 내지 2 중량% 혼합할 수 있다. 상기와 같이 생체적합성 열안정제의 미량 첨가만으로도 열분해를 방지할 수 있으며, 상기 중량 범위 하한치 미만일 경우에는 열분해 방지 효과가 미미하며, 상한치 초과일 경우에는 필요 이상의 생체적합성 열안정제를 사용하게 되어 경제성이 떨어지게 된다.
상기 3차원 프린팅은 상기 혼합물을 150 내지 250 ℃에서 5 내지 20 분 동안 가열한 후 노즐을 통하여 토출하여 수행될 수 있고, 상기 토출은 600 내지 900 kPa의 공압으로 수행될 수 있다.
특히, 하기 실시예 또는 비교예 등에는 명시적으로 기재하지는 않았지만, 상기 PLCL 및 생체적합성 열안정제의 혼합물을 이용한 3차원 프린팅을 통하여 생분해성 3차원 구조물을 제조하는 과정에 있어서, 다양한 종류의 생체적합성 열안정제에 대하여, PLCL 내의 L-락타이드와 ε-카프로락톤의 몰비, PLCL의 수평균 분자량과 중량평균 분자량, PLCL 대비 생체적합성 열안정제의 비율, PLCL 대비 유기용매의 비율, PLCL과 생체적합성 열안정제의 가열 온도와 시간 및 토출 압력을 달리하여 제조된 생분해성 3차원 구조물에 대하여 비틀림 강도를 측정하였으며, 주사전자현미경(SEM)을 통하여 외부 표면의 거칠기를 확인하였다.
그 결과, 다른 종류의 생체적합성 열안정제와 다른 수치 범위에서와는 달리, 아래 조건이 모두 만족하였을 때 300 회 비틀림 강도 측정 후에도 전혀 파괴되지 않았고, 초기 외부 표면의 거칠기가 상당히 매끄러웠을 뿐만 아니라, 300 회 비틀림 강도 측정 후에도 외부 표면의 거칠기의 변화 및 결점이 관찰되지 않았다.
다만, 아래 조건 중 어느 하나라도 충족되지 않는 경우에는 비틀림 강도 측정에 따른 파괴가 일어났을 뿐만 아니라, 외부 표면에 상당한 결점 및 거칠기 변화가 관측되었다.
(ⅰ) 생체적합성 열안정제는 α-토코페롤, (ⅱ) PLCL 내의 L-락타이드 및 ε-카프로락톤의 몰비는 4.5 내지 5.5 : 5.5 내지 4.5, (ⅲ) PLCL의 수평균 분자량은 100000 내지 300000, (ⅳ) PLCL의 중량평균 분자량은 200000 내지 600000, (ⅴ) PLCL 대비생체적합성 열안정제의 비율은 0.1 내지 0.5 중량%, (ⅵ) PLCL 대비 유기용매의 비율은 0.0005 내지 0.002 중량%, (ⅶ) PLCL과 생체적합성 열안정제의 가열 온도는 200 내지 230 ℃, (ⅷ) PLCL과 생체적합성 열안정제의 가열 시간은 10 내지 20 분, (ⅸ) 토출 압력은 600 내지 900 kPa.
이하에서는 본 발명에 따른 제조예 및 실시예를 첨부된 도면과 함께 구체적으로 설명한다. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 실시예 및 실험예에 의해 한정되지는 않는다.
실시예 1: 생분해성 3차원 구조물의 제조
수평균 분자량 163000, 중량평균 분자량 215000인 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤) 공중합체(L-락타이드 및 ε-카프로락톤의 몰비 5:5) 800 mg을 5 mm 이하의 크기로 잘게 자른 후, 상기 공중합체 대비 0.2%의 α-토코페롤을 800 ㎕의 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액과 고르게 혼합하여 혼합물을 수득하였다. 그 다음, 3차원 프린터 장비 내 10 mL 사이즈의 디스펜서에 상기 혼합물을 투입한 후, 디스펜서를 210 ℃에서 15 분 동안 가열하고, 노즐을 통해 860 kPa의 공압으로 토출하여 생분해성 3차원 구조물을 제조하였다.
실시예 2: 생분해성 3차원 구조물의 제조
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 상기 공중합체 대비 0.02%의 α-토코페롤을 사용하여 생분해성 3차원 구조물을 제조하였다.
비교예 1
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 생체적합성 열안정제(α-토코페롤)를 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액을 혼합하지 않고, 상기 공중합체를 3차원 프링팅 하여 3차원 구조물을 제조하였다.
도 1은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 여러 형태의 이미지이다.
도 1에서 볼 수 있듯이, PLCL 및 α-토코페롤의 혼합물을 이용하여 다양한 형태의 생분해성 3차원 구조물을 제조할 수 있다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 2로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물, 및 비교예 1로부터 제조된 3차원 구조물의 3차원 프링팅 전과 후의 수평균 분자량(Mn) 및 중량평균 분자량(Mw)을 나타낸 그래프이다.
도 2를 참조하면, α-토코페롤를 첨가한 경우에는 첨가하지 않은 경우에 비하여 분자량 감소가 37.42% 줄어든 것을 확인할 수 있다.
도 3은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 3차원 프린팅 전과 후의 (a) 탄성계수(E-modulus) 및 (b) 연신율(elongation)을 나타낸 그래프이다.
도 3을 참조하면, PLCL에 α-토코페롤을 첨가할 경우, 3차원 프린팅 이후에도 탄성계수의 수치 및 연신률 측면에서 유연소재가 갖는 기계적 물성이 유지되는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 세포독성 실험 결과 그래프이다.
도 4를 참조하면, α-토코페롤이 함유된 PLCL 소재가 음성 대조군와 같이 세포 독성이 없는 것을 나타내는 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 생분해성 3차원 구조물의 in vivo 염증 실험 결과 이미지이다.
도 5를 참조하면, 동물 피하에서 마크로파지 유입을 확인해 보았을 때, α-토코페롤이 함유된 PLCL 3차원 구조물과 원재료인 PLCL에서 비슷한 양의 마크로파지 마커 발현이 관찰되었으며, 그 양을 보았을 때, 이식 후 초기에 나타나는 반응의 정도이므로, 본 소재가 염증반응을 유발하지 않는다고 할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따르면, 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)에 생체적합성 열안정제를 첨가하여 3차원 프린팅 후에도 기계적 물성을 유지하는 생분해성 3차원 구조물을 제공할 수 있으며, 이를 이용하여 조직공학용 지지체(scaffold)에 응용할 수 있다.

Claims (7)

  1. (a) 유기용매 상에서 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)(PLCL) 및 생체적합성 열안정제인 α-토코페롤을 혼합하는 단계; 및
    (b) 상기 혼합물을 3차원 프린팅 하는 단계;를 포함하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 PLCL은 L-락타이드 및 ε-카프로락톤의 몰비가 4 내지 6 : 6 내지 4, 수평균 분자량이 100000 내지 300000, 중량평균 분자량이 200000 내지 600000인 것을 특징으로 하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 열안정제는 상기 PLCL 대비 0.001 내지 2 중량% 혼합하는 것을 특징으로 하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 3차원 프린팅은 상기 혼합물을 150 내지 250 ℃에서 5 내지 20 분 동안 가열한 후 노즐을 통하여 토출하는 것을 특징으로 하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 토출은 600 내지 900 kPa의 공압으로 수행되는 것을 특징으로 하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 열안정제는 α-토코페롤이고;
    상기 PLCL은 L-락타이드 및 ε-카프로락톤의 몰비가 4.5 내지 5.5 : 5.5 내지 4.5, 수평균 분자량이 100000 내지 300000, 중량평균 분자량이 200000 내지 600000이며;
    상기 생체적합성 열안정제는 상기 PLCL 대비 0.1 내지 0.5 중량% 혼합되며;
    상기 유기용매는 상기 PLCL 대비 0.0005 내지 0.002 중량% 혼합되며;
    상기 3차원 프린팅은 200 내지 230 ℃에서 10 내지 20 분 동안 가열한 후 노즐을 통하여 600 내지 900 kPa의 공압으로 토출하는 것을 특징으로 하는 생분해성 3차원 구조물의 제조방법.
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