KR101875471B1 - 바이오 센서 기판, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 바이오 센서 - Google Patents

바이오 센서 기판, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 바이오 센서 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이오 센서 기판, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 바이오 센서에 관한 것이다.

Description

바이오 센서 기판, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 바이오 센서{SUBSTRATE FOR BIOSENSOR, METHOD FOR PREPARING THE SAME, AND BIOSENSOR COMPRISING THE SAME}
본 발명은 다중 진단용 바이오 센서를 제조하는데 사용되는 바이오 센서 기판 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
현재까지 다양한 바이오/화학 센서가 개발되고 있고, 그 중 헬스케어 진단 산업 분야에서 위해요소(hazard)를 감지하는 바이오 센서(예를 들어, PCR, 진단 키트 등)는 정확성과 정밀성에서 우수한 결과를 보여줌으로써 산업용으로 널리 활용되고 있다.
상기 바이오 센서의 기판(플랫폼)은 유리, 실리콘, 또는 고분자 등의 소재로 이루어져 있으며, 바이오 센서의 용도에 따라 기판의 소재가 결정되고 있다. 예를 들어 리얼타임 피씨알(RT-PCR)이나 바이오 칩과 같은 바이오 센서는 유리 또는 실리콘 소재의 기판이 사용되고 있다.
이러한 바이오 센서의 측정은 유체역학에 기반을 두고 있어, 바이오 센서의 성능은 기판의 표면 성질에 따라 확연한 차이를 나타낸다. 예를 들어, 바이오 칩은 그 표면이 친수성인지 소수성인지에 따라 유체의 흐름이 달라져 반응속도의 차이를 가져오며, 이는 바이오 센서의 반응시간과 민감도에 중요한 영향을 끼치게 된다. 따라서 바이오 센서의 성능을 향상시키기 위해서는 어떠한 표면처리를 실시하여 제조된 기판을 사용할 것인지에 대해 중요하게 고려되어야 한다.
그런데 현재 바이오 센서의 기판을 제조함에 있어 기판의 선택적 표면 기능화의 기술 개발이 부족한 상태임에 따라 다중 진단용 바이오 센서를 얻는데 한계가 있다. 또한 목표 물질을 검출하기 위한 바이오 탐침(항원, 압타머, 단백질 등)을 기판에 부착하기 위해 복잡한 후처리 공정이 요구됨에 따라 바이오 센서의 제조 효율이 떨어지는 문제점도 있다.
대한민국 공개특허공보 제2012-0036623호
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위해, 다중 진단용 바이오 센서를 효율적으로 제공할 수 있는 바이오 센서 기판을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또, 본 발명은 상기 바이오 센서 기판의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 바이오 센서 기판을 포함하는 바이오 센서를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또, 본 발명은 상기 바이오 센서의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명은, 고분자를 포함하는 기판부; 및 상기 기판부의 표면에 결합되며, 빛 감응형 유도체를 포함하는 개질부;를 포함하고, 상기 빛 감응형 유도체가 노르보나디엔(Norbornadiene)계 유도체인 것인 바이오 센서 기판을 제공한다.
상기 노르보나디엔계 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 가질 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112017032983568-pat00001
상기 고분자는 폴리스티렌(PS), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에스테르(PE), 폴리카보네이트(PC), 폴리이미드(PI), 폴리우레탄(PU), 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF), 폴리아미드(PA), 폴리에테르설폰(PES), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 개질부는 상기 기판부의 표면에 복수 개로 결합될 수 있다.
본 발명은, a) 고분자를 포함하는 기판부를 준비하는 단계; b) 상기 준비된 기판부를 카테콜아민계 화합물과 반응시키는 단계; c) 상기 카테콜아민계 화합물과 반응한 기판부에 노르보나디엔(Norbornadiene)계 유도체가 분자 말단에 결합된 아민 함유 화합물을 도입하여 개질부를 형성하는 단계;를 포함하는 바이오 센서 기판의 제조방법을 제공한다.
상기 카테콜아민계 화합물은 도파민일 수 있다.
상기 아민 함유 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112017032983568-pat00002
상기 화학식 2에서 n은 100 내지 1,000,000의 정수이다.
상기 C) 단계는, C-1) 노르보나디엔계 화합물과 아민 함유 링커 화합물을 반응시켜 상기 아민 함유 화합물을 합성하는 단계; 및 C-2) 상기 합성된 아민 함유 화합물을 상기 기판부와 반응시키는 단계;를 포함할 수 있다.
또한, 상기 C) 단계는, C-1) 상기 기판부를 아민 함유 링커 화합물과 반응시키는 단계; 및 C-2) 상기 아민 함유 링커 화합물과 반응한 기판부를 노르보나디엔계 화합물과 반응시키는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 노르보나디엔계 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112017032983568-pat00003
상기 아민 함유 링커 화합물은 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine), 트리스(2-아미노에틸)아민(Tris(2-aminoethyl)amine) 및 2,2'-(에틸렌디옥시)비스(에틸아민)(2,2'-(ethylenedioxy)bis(ethylamine))으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명은, 상기 바이오 센서 기판; 및 상기 바이오 센서 기판의 개질부에 결합된 바이오 탐침부;를 포함하는 바이오 센서를 제공한다.
상기 바이오 탐침부는 복수 개로 포함되며, 상기 복수 개의 바이오 탐침부는 서로 상이한 표적물질을 탐침할 수 있다.
본 발명은, A) 상기 바이오 센서 기판을 준비하는 단계; B) 상기 바이오 센서 기판의 일부 영역을 마스킹(maskin)하고, 빛을 조사하여 활성화된 개질부와 비활성화된 개질부를 형성하는 단계; C) 상기 활성화된 개질부에 바이오 탐침부를 결합시키는 단계; D) 상기 비활성화된 개질부를 활성화시키는 단계; 및 E) 상기 D) 단계에서 활성화된 개질부에 상기 C) 단계에서 결합된 바이오 탐침부와 상이한 표적물질을 탐침하는 바이오 탐침부를 결합시키는 단계;를 포함하는 바이오 센서의 제조방법을 제공한다.
상기 D) 단계에서 비활성화된 개질부의 활성화는 열처리 또는 전이금속 과의 반응에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 바이오 센서 기판은 빛에 의해 선택적으로 활성화 또는 비활성화되는 개질부를 포함하기 때문에 이를 이용하여 바이오 센서를 제조할 경우 다중 진단용 바이오 센서를 효율적으로 제공할 수 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 바이오 센서 기판을 설명하기 위한 참고도이다.
도 3은 본 발명의 바이오 센서 기판의 제조방법을 설명하기 위한 참고도이다.
도 4는 본 발명의 바이오 센서를 설명하기 위한 참고도이다.
도 5는 본 발명의 바이오 센서의 제조방법을 설명하기 위한 참고도이다.
도 6 내지 도 8은 본 발명의 실험예 1 내지 3을 각각 설명하기 위한 참고도이다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명은 바이오 센서의 베이스 기재가 되는 바이오 센서 기판의 표면을 개질함에 있어, 표면을 전체적 또는 일괄적으로 개질하던 종래의 방법(예를 들어, 플라즈마 처리)과 달리 표면을 선택적으로 개질하여 다양한 바이오 탐침부를 결합시킬 수 있도록 한 것이 특징으로, 이에 대해 도면을 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1. 바이오 센서 기판
도 1을 참조하면, 본 발명의 바이오 센서 기판은 기판부(10)와 개질부(20)를 포함한다.
본 발명의 바이오 센서 기판에 포함되는 기판부(10)는 바이오 센서 기판의 베이스 역할을 하는 것으로, 고분자를 포함할 수 있다.
구체적으로 기판부(10)는 폴리스티렌(PS), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에스테르(PE), 폴리카보네이트(PC), 폴리이미드(PI), 폴리우레탄(PU), 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF), 폴리아미드(PA), 폴리에테르설폰(PES), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자로 이루어질 수 있다.
본 발명의 바이오 센서 기판에 포함되는 개질부(20)는 기판부(10)의 표면에 결합되어 존재한다. 상기 개질부(20)는 바이오 센서 기판의 제조과정에서 기판부(10)의 표면개질 과정을 거침에 따라 형성되는 것으로, 빛 감응형 유도체를 포함한다.
상기 빛 감응형 유도체는 노르보나디엔(Norbornadiene)계 유도체인 것으로, 상기 노르보나디엔계 유도체에 의해 개질부(20)는 빛(예를 들어, 자외선)이 조사될 경우 선택적으로 활성화 또는 비활성화될 수 있다. 상기 노르보나디엔계 유도체는 특별히 한정되지 않으나, 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 것이 바람직하다. 상기 노르보나디엔계 유도체가 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 가짐에 따라 빛에 대한 반응성이 우수하면서 특정 조건에 따라 개질부(20)의 활성화와 비활성화의 유도를 용이하게 실시할 수 있기 때문이다.
[화학식 1]
Figure 112017032983568-pat00004
이러한 노르보나디엔계 유도체는 카테콜아민계 화합물의 중합물(예를 들어, 폴리도파민)과 아민 함유 링커화합물이 결합된 구조를 포함하는 링커(linker)에 의해 기판부(10)에 결합될 수 있다. 즉, 개질부(20)는 링커와 노르보나디엔계 유도체로 이루어지며, 상기 링커에 포함된 카테콜아민계 화합물의 중합물이 기판부(10)의 표면에 결합되고, 상기 링커에 포함된 아민 함유 링커화합물의 분자 말단에 노르보나디엔계 유도체(상기 화학식 1의 구조에서 *는 아민 함유 링커화합물의 분자 말단에 결합되는 위치를 의미함)가 결합되어 개질부(20)가 기판부(10)의 표면에 고정될 수 있다.
한편 개질부(20)는 도 2에 도시된 바와 같이 복수 개로 기판부(10)의 표면에 결합될 수 있다.
2. 바이오 센서 기판의 제조방법
본 발명은 상술한 바이오 센서 기판의 제조방법을 제공하는데, 이에 대해 도 3을 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
a) 기판부(10)의 준비
먼저, 고분자를 포함하는 기판부(10)를 준비한다. 상기 기판부(10)의 준비는 통상적으로 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다.
b) 카테콜아민계 화합물과의 반응
상기 준비된 기판부(10)를 카테콜아민계 화합물(제1 링커화합물)과 반응시킨다. 구체적으로, 기판부(10)를 염(salt) 형태의 카테콜아민계 화합물(예를 들어, 도파민 히드로클로라이드)과 버퍼 용액(예를 들어, Tri-HCl 등)이 혼합된 용액에 담그고 일정 시간 동안 반응시켜 기판부(10)의 표면에 빛 감응형 화합물의 유도체를 고정시킬 수 있는 링커의 일부(L1)를 결합시킨다.
상기 카테콜아민계 화합물은 특별히 한정되지 않으나, 도파민(dopamine)인 것이 바람직하다.
상기 기판부(10)와 카테콜아민계 화합물의 반응은 상온에서 이루어질 수 있고, 반응 시간은 특별히 한정되지 않으나 2 내지 4 시간일 수 있다.
c) 개질부(20)의 형성
상기 카테콜아민계 화합물과 반응한 기판부(10)에 노르보나디엔(Norbornadiene)계 유도체가 분자 말단에 하나 이상 결합된 아민 함유 화합물을 도입하여 개질부(20)를 형성한다.
상기 개질부(20)의 형성은 노르보나디엔계 유도체가 분자 말단에 하나 이상 결합된 아민 함유 화합물을 직접적으로 기판부(10)와 반응시키거나, 아민 함유 링커화합물(제2 링커화합물)과 노르보나디엔계 화합물을 기판부(10)와 순차적으로 반응시켜 형성할 수 있다.
구체적으로, 노르보나디엔계 화합물과 아민 함유 링커화합물을 반응시켜 아민 함유 화합물을 합성한 후, 합성된 아민 함유 화합물을 카테콜아민계 화합물과 반응한 기판부(10)와 반응시켜 개질부(20)를 형성하거나,
카테콜아민계 화합물과 반응한 기판부(10)를 아민 함유 링커화합물과 반응시켜 링커의 나머지 부분을 형성한 후, 이를 노르보나디엔계 화합물과 반응시켜 개질부(20)를 형성할 수 있다.
상기 링커화합물이란 노르보나디엔계 화합물을 개질부(20)에 연결(결합)시키기 위해 다리 역할을 하는 링커를 형성하는데 사용되는 반응물을 의미한다.
상기 노르보나디엔계 화합물은 특별히 한정되지 않으나, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 3]
Figure 112017032983568-pat00005
상기 아민 함유 링커화합물은 특별히 한정되지 않으나, 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine)(Mw: 100,000 이하), 트리스(2-아미노에틸)아민(Tris(2-aminoethyl)amine)(Mw: 800 이하) 및 2,2'-(에틸렌디옥시)비스(에틸아민)(2,2'-(ethylenedioxy)bis(ethylamine))(Mw: 25,000 이하)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 폴리에틸렌이민인 것이 더욱 바람직하다. 구체적으로 상기 아민 함유 화합물은 특별히 한정되지 않으나, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 2]
Figure 112017032983568-pat00006
상기 화학식 2에서, n은 100 내지 1,000,000의 정수이다.
3. 바이오 센서
본 발명은 다양한 바이오 표적물질을 탐침(검출)할 수 있는 바이오 센서를 제공하는데, 이에 대해 도 4를 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 바이오 센서는 바이오 센서 기판(100)과 바이오 탐침부(200)를 포함한다.
본 발명의 바이오 센서에 포함되는 바이오 센서 기판(100)은 바이오 센서의 베이스 기재 역할을 하는 것으로, 이에 대한 설명은 상기 '1. 바이오 센서 기판'에서 설명한 바와 동일하므로 생략한다.
본 발명의 바이오 센서에 포함되는 바이오 탐침부(200)는 바이오 센서 기판(100)의 개질부(20)에 결합(구체적으로, 개질부(20)의 노르보나디엔계 유도체에 결합)되는 것으로, 바이오 표적물질(예를 들어, 표적 헥산, 혈당, 당화 단백질 등)을 탐침 및 검출한다. 상기 바이오 탐침부(200)는 바이오 센서 기판(100)의 개질부(20)와 결합되는 작용기(예를 들어, -S- 등)와 바이오 표적물질과 결합할 수 있는 반응기(예를 들어, 항원, 압타머, 단백질 등)를 갖는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.
한편 바이오 센서 기판(100)에 개질부(20)가 복수 개일 경우, 바이오 센서에 포함되는 바이오 탐침부(200)도 복수 개로 구비될 수 있다. 이때, 복수 개의 바이오 탐침부는 서로 상이한 바이오 표적물질을 탐침할 수 있는 것으로, 이로 인해 본 발명은 다중 진단용 바이오 센서를 제공할 수 있다.
4. 바이오 센서의 제조방법
본 발명은 상술한 바이오 센서의 제조방법을 제공하는데, 이에 대해 도 5를 참조하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
A) 바이오 센서 기판(100)의 준비
먼저, 상술한 바이오 센서 기판(100)을 준비한다.
B) 활성화된 개질부(20a)와 비활성화된 개질부(20b)의 형성
상기 준비된 바이오 센서 기판(100)의 일부 영역을 마스킹(masking)하고, 빛(예를 들어, 자외선)을 조사하여 활성화된 개질부(20a)와 비활성화된 개질부(20b)를 형성한다.
구체적으로, 바이오 센서 기판(100)에서 바이오 탐침부(200)를 결합시키고자 하는 영역을 선택한 후, 선택된 영역 위에 마스크를 올려놓고 빛을 조사하면 선택된 영역의 개질부(20a)는 활성화 상태를 유지하게 되고, 선택되지 않은 영역의 개질부(20b)는 빛 감응형 유도체와 빛의 반응에 의해 비활성화 상태에 놓이게 되어 활성화된 개질부(20a)와 비활성화된 개질부(20b)를 형성할 수 있다.
C) 바이오 탐침부(200a)의 결합
상기 활성화된 개질부(20a)에 바이오 탐침부(200a)를 결합시킨다. 상기 바이오 탐침부(200a)의 결합은 통상적으로 공지된 방법(예를 들어, 바이오-티올레이션(bio-thiolation))에 의해 이루어질 수 있다.
D) 비활성화된 개질부(20b)의 활성화
상기 바이오 탐침부(200a)를 결합시킨 후 비활성화된 개질부(20b)를 활성화시킨다. 상기 비활성화된 개질부(20b)를 활성화시키는 방법은 특별히 한정되지 않으나, 열처리 또는 전이금속과의 반응에 의해 이루어질 수 있다.
상기 개질부(20b)의 열처리 조건은 특별히 한정되지 않으나, 50 내지 80 ℃에서 12 내지 24 시간 동안 이루어질 수 있다.
상기 개질부(20b)와 전이금속의 반응도 특별히 한정되지 않으나, 은(Ag), 코발트(Co), 또는 주석(Sn)이 함유된 용액에 바이오 센서 기판(100)을 담그고 10 내지 14 시간 동안 반응시키는 것으로 이루어질 수 있다.
E) 바이오 탐침부(200b)의 결합
상기 D) 단계를 통해 활성화된 개질부(20b)에 상기 C) 단계에서 결합된 바이오 탐침부(200a)와 상이한 바이오 표적물질을 탐침하는 바이오 탐침부(200b)를 결합시킨다.
구체적으로, 바이오 탐침부(200a)가 결합된 개질부(20a) 영역과, 이미 결합된 바이오 탐침부(200a)와 상이한 바이오 표적물질을 탐침하는 새로운 바이오 탐침부(200b)를 결합시킬 개질부(20b) 영역을 마스킹(masking)하고 빛(예를 들어, 자외선)을 조사하여 마스킹되지 않은 영역을 비활성화시킨 후, 새로운 바이오 탐침부(200b)를 결합시키는 과정을 거쳐 상기 C) 단계에서 결합된 바이오 탐침부(200a)와 상이한 바이오 표적물질을 탐침하는 바이오 탐침부(200b)를 결합시킬 수 있다.
상기 바이오 탐침부(200a)와 상이한 바이오 표적물질을 탐침하는 바이오 탐침부(200b)의 결합은 통상적으로 공지된 방법(예를 들어, 바이오-티올레이션(bio-thiolation))에 의해 이루어질 수 있다.
이상에 따른 본 발명은 빛이 조사될 경우 비활성화되었다가 특정 조건(예를 들어, 열처리, 전이금속과의 반응 등)에 의해 활성화되는 가역 반응이 가능한 빛 감응형 화합물을 이용하여 바이오 센서 기판 및 이를 포함하는 바이오 센서를 제조하기 때문에 다중 진단용 바이오 센서의 제조 효율을 높일 수 있다.
구체적으로 본 발명은 빛 감응형 유도체가 결합된 개질부를 포함하는 바이오 센서 기판에 빛을 조사함에 있어, 원하는 영역별로 빛을 조사하여 바이오 센서 기판을 선택적으로(영역별로) 활성화 또는 비활성화시키고, 활성화된 영역에 다양한 바이오 탐침부를 결합시켜 바이오 센서를 제조함에 따라 다중 진단용 바이오 센서를 효율적으로 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 마스크를 사용하여 바이오 센서 기판의 활성화와 비활성화를 선택적으로(영역별로) 유도할 수 있기 때문에 초소형이면서 마이크로 패턴을 갖는 바이오 센서를 용이하게 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[원료 물질 및 기기 ]
디시클로펜타디엔(dicyclopentadiene), 2-부틴디오익산(2-butynedioic acid), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide)을 각각 알드리치(Aldrich)사로부터 구입하여 정제없이 사용하였다. 측정 기기(Instrumentation)로는 A JEOL 3700를 사용하였다.
[ 합성예 1] 노르보르나딘 -2,3- 디카르복시산 ( Norbornadiene -2,3-dicarboxylic acid)의 합성
디시클로펜타디엔(7 ㎖, 52 mmol)을 증류하여 모노머릭 시클로펜타디엔(monomeric cyclopentadiene)을 얻었다. 얻어진 모노머릭 시클로펜타디엔(2.0 g, 30 mmol)을 쿨링 시스템(ice-water bath) 하의 1,4-디오닉산(20 ㎖) 및 2-부틴디오익산(3.0 g, 26.3 mmol)이 혼합된 용액에 첨가하였다. 다음, 모노머릭 시클로펜타디엔이 첨가된 용액을 상온에서 밤새도록 저어준 후 헥산(5 ㎖)을 첨가하고 수집하는 과정을 거쳐 고체 침전물(4.18 g, 수율: 88 %)을 얻었다.
[ 합성예 2] 2,5- 노르보르나딘 -2,3- 디카르복시산 무수물(2,5-Norbornadiene-2,3-dicarboxylic acid anhydride)의 합성
합성예 1에서 합성된 노르보르나딘-2,3-디카르복시산(500 mg, 2.78 mmol, 1.0 eq)과 아세톤(28 ㎖)이 혼합된 혼합물을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(573 mg, 2.78 mmol, 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 다음, 혼합물이 첨가된 용액을 상온에서 밤새도록 저어준 후 여과 및 증발 과정(evaporating process)을 거쳐 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 숏 컬럼 크로마토그래피(short column chromatography)를 통해 정제하여 정제된 생성물(215 mg, 수율: 43 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): d 2.71 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.98 (s, 2H).
[ 합성예 3] 아민 함유 화합물의 합성
합성예 2에서 합성된 2,5-노르보르나딘-2,3-디카르복시산 무수물(100 mg)과 Polyethyleneimine(300 mg)을 디메틸포름아미드(dimethylformamide, 10 ㎖)에 녹인 후 혼합하고 상온에서 1 시간 동안 저어 주는 과정을 거쳐 노르보르나딘 함유 용액을 제조하였다. 다음, 회전증발(rotary evaporation)을 통해 상기 용액에서 디메틸포름아미드를 제거하고 추가적인 정제없이 진공 건조하여 아민 함유 화합물(수율: 100 %)를 얻었다.
[ 실시예 1]
10 mM의 Tri-HCl 버퍼 용액(pH 8.5)에 도파민 히드로클로라이드(Dopamine hydrochloride, 2 ㎎/㎖)를 용해시켜 용액을 제조하였다. 제조된 용액에 폴리스티렌으로 이루어진 기판(폴리스티렌 필름)을 담근 후 상온에서 3 시간 동안 흔들어 주는 과정을 거쳐 폴리도파민으로 기능화된 기판을 얻었다.
다음, 폴리도파민으로 기능화된 기판을 탈이온수로 세정하고 질소 가스로 건조시켰다.
그 다음, 합성예 3에서 합성된 아민 함유 화합물(100 mg)과 10 mM의 Tri-HCl 버퍼 용액(pH 8.5, 20 ㎖)이 혼합된 용액에 폴리도파민으로 기능화된 기판을 담그고, 상온에서 밤새도록 흔들어(shaking) 주었다. 다음, 탈이온수로 세정하고 질소 가스로 건조시켜 폴리도파민으로 기능화된 기판에 아민 함유 화합물을 도입하였다.
[ 실시예 2]
폴리스티렌으로 이루어진 기판 대신에 폴리프로필렌으로 이루어진 기판을 적용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 폴리도파민으로 기능화된 기판에 아민 함유 화합물을 도입하였다.
[ 실시예 3]
폴리스티렌으로 이루어진 기판 대신에 폴리비닐클로라이드로 이루어진 기판을 적용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 폴리도파민으로 기능화된 기판에 아민 함유 화합물을 도입하였다.
[ 실시예 4]
10 mM의 Tri-HCl 버퍼 용액(pH 8.5)에 도파민 히드로클로라이드(Dopamine hydrochloride, 2 ㎎/㎖)를 용해시켜 용액을 제조하였다. 제조된 용액에 폴리스티렌으로 이루어진 기판(폴리스티렌 필름)을 담근 후 상온에서 3 시간 동안 흔들어 주는 과정을 거쳐 폴리도파민으로 기능화된 기판을 얻었다. 이후, 폴리도파민으로 기능화된 기판을 탈이온수로 세정하고 질소 가스로 건조시켰다.
다음, Polyethyleneimine(1 g)과 10 mM의 Tri-HCl 버퍼 용액(pH 8.5, 20 ㎖)이 혼합된 용액에 폴리도파민으로 기능화된 기판을 담그고, 상온에서 밤새도록 흔들어(shaking) 주었다. 이후, 기판을 탈이온수로 세정하고 질소 가스로 건조시켜 폴리도파민으로 기능화된 기판에 Polyethyleneimine을 도입하였다.
그 다음, 합성예 2에서 합성된 2,5-노르보르나딘-2,3-디카르복시산 무수물(100 mg)을 디메틸포름아미드(dimethylformamide, 10 ㎖)에 녹여 얻어진 용액에 Polyethyleneimine이 도입된 기판을 담그고, 상온에서 밤새도록 흔들어(shaking) 주었다.
다음, 기판을 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 탈이온수로 세정하고 질소 가스로 건조시켜 폴리도파민으로 기능화된 기판에 아민 함유 화합물을 도입하였다.
[ 제조예 1]
아민 함유 화합물이 도입된 실시예 1의 폴리스티렌 기판의 일부 표면을 마스크(hand-made mask)로 커버하였다. 다음, 기판의 표면에 자외선(≤300 nm)을 조사하여 마스크로 커버되지 않은 기판의 표면을 비활성화시켜(quadricyclane form) thiolation 반응이 일어나지 않도록 하였다(A) 및 B) 단계).
그 다음, 형광 라벨(fluorescence label)된 thiol-terminal bioprobe(펩타이드(HS-CDMSPPWHK-K-FITC, Lusen Sci.,))가 함유된 10 ㎕의 용액에 일부 표면만이 활성화된 기판을 담그고 12 시간 동안 반응시킨 후 탈이온수로 세정하였다(C) 단계).
다음, thiol-terminal bioprobe와 반응한 기판을 AgClO4와 메탄올이 혼합된 용액에 담그고 12 시간 동안 반응시켜 비활성화되었던 기판의 표면을 활성화시켰다(D) 단계).
이후, 상기 A) 내지 D) 단계를 반복하여 다른 thiol-terminal bioprobe(압타머(HS-TATCAGTTCTTTGACCTTTGTCA-FAM-3', Bioneer))가 결합된 바이오 센서를 제조하였다.
[ 제조예 2]
실시예 1의 폴리스티렌 기판 대신에 실시예 2의 폴리프로필렌 기판을 적용한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 과정을 거쳐 바이오 센서를 제조하였다.
[ 제조예 3]
실시예 1의 폴리스티렌 기판 대신에 실시예 3의 폴리비닐클로라이드 기판을 적용한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 과정을 거쳐 바이오 센서를 제조하였다.
[ 실험예 1]
제조예 2에서 제조된 폴리프로필렌 기판에 thiol-terminal bioprobe가 결합되었는지를 확인하기 위해 thiol-terminal bioprobe의 말단의 형광레이블의 emission을 단계별로 형광 현미경(EVOS FL cell imaging system, Thermo Fisher scientific)으로 확인하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 참조하면, 폴리프로필렌 기판에 서로 다른 thiol-terminal bioprobe가 잘 결합되어 있음을 확인할 수 있다.
[ 실험예 2]
제조예 2에서 C) 단계까지 진행하여 얻어진 폴리프로필렌 기판에 thiol-terminal bioprobe(펩타이드(HS-CDMSPPWHK-K-FITC, Lusen Sci.,))가 결합되었는지를 확인하기 위해 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 형광을 측정하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 이때, thiol-terminal bioprobe가 결합되기 전인 실시예 2의 폴리프로필렌 기판을 비교대상으로 하였다.
도 7을 참조하면, thiol-terminal bioprobe가 결합된 폴리프로필렌 기판에서 FITC 흡광도가 나타나는 것을 확인 할 수 있다. 이러한 점은 폴리도파민 및 아민 함유 화합물이 도입된 폴리프로필렌 기판에 thiol-terminal bioprobe가 잘 결합됨을 뒷받침하는 것이다.
[ 제조예 4]
실시예 2의 폴리프로필렌 기판(PP)에 -SH를 가지고 있는 S. aureus 전장 유전체가 결합된 bioprobe를 통상적인 방법으로 결합시켜 바이오 센서를 제조하였다.
[ 제조예 5]
실시예 3의 폴리비닐클로라이드 기판(PVC)에 -SH를 가지고 있는 S. aureus 전장 유전체가 결합된 bioprobe를 통상적인 방법으로 결합시켜 바이오 센서를 제조하였다.
[ 실험예 3]
제조예 3 및 제조예 4에서 제조된 바이오 센서를 이용하여 통상적인 방법으로 핵산등온증폭 실험을 진행하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8을 참조하면, 각 기판이 S. aureus 균에 대해 positive 한 결과를 잘 나타내고 있는 것을 확인할 수 있다.
10: 기판부
20: 개질부
100: 바이오 센서 기판
200: 바이오 탐침부

Claims (15)

  1. 고분자를 포함하는 기판부; 및
    상기 기판부의 표면에 결합되며, 빛 감응형 유도체를 포함하는 개질부;를 포함하고,
    상기 빛 감응형 유도체가 노르보나디엔기를 포함하는 노르보나디엔(Norbornadiene)계 유도체인 것인 바이오 센서 기판.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 노르보나디엔계 유도체가 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 것인 바이오 센서 기판.
    [화학식 1]
    Figure 112017032983568-pat00007
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 고분자가 폴리스티렌(PS), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에스테르(PE), 폴리카보네이트(PC), 폴리이미드(PI), 폴리우레탄(PU), 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF), 폴리아미드(PA), 폴리에테르설폰(PES), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인 바이오 센서 기판.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 개질부가 상기 기판부의 표면에 복수 개로 결합된 것인 바이오 센서 기판.
  5. a) 고분자를 포함하는 기판부를 준비하는 단계;
    b) 상기 준비된 기판부를 카테콜아민계 화합물과 반응시키는 단계;
    c) 상기 카테콜아민계 화합물과 반응한 기판부에, 노르보나디엔기를 포함하는 노르보나디엔(Norbornadiene)계 유도체가 분자 말단에 결합된 아민 함유 화합물을 도입하여 개질부를 형성하는 단계;를 포함하는 바이오 센서 기판의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 카테콜아민계 화합물이 도파민인 것인 바이오 센서 기판의 제조방법.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 아민 함유 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인 바이오 센서 기판의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112017032983568-pat00008

    상기 화학식 2에서 n은 100 내지 1,000,000의 정수이다.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 C) 단계는,
    C-1) 노르보나디엔계 화합물과 아민 함유 링커화합물을 반응시켜 상기 아민 함유 화합물을 합성하는 단계; 및
    C-2) 상기 합성된 아민 함유 화합물을 상기 기판부와 반응시키는 단계;를 포함하는 것인 바이오 센서 기판의 제조방법.
  9. 청구항 5에 있어서,
    상기 C) 단계는,
    C-1) 상기 기판부를 아민 함유 링커 화합물과 반응시키는 단계; 및
    C-2) 상기 아민 함유 링커 화합물과 반응한 기판부를 노르보나디엔계 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는 것인 바이오 센서 기판의 제조방법.
  10. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서,
    상기 노르보나디엔계 화합물이 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것인 바이오 센서 기판의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112017032983568-pat00009
  11. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서,
    상기 아민 함유 링커 화합물이 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine), 트리스(2-아미노에틸)아민(Tris(2-aminoethyl)amine) 및 2,2'-(에틸렌디옥시)비스(에틸아민)(2,2'-(ethylenedioxy)bis(ethylamine))으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 바이오 센서 기판의 제조방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 바이오 센서 기판; 및
    상기 바이오 센서 기판의 개질부에 결합된 바이오 탐침부;를 포함하는 바이오 센서.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 바이오 탐침부가 복수 개로 포함되며,
    상기 복수 개의 바이오 탐침부는 서로 상이한 표적물질을 탐침하는 것인 바이오 센서.
  14. A) 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 바이오 센서 기판을 준비하는 단계;
    B) 상기 바이오 센서 기판의 일부 영역을 마스킹(maskin)하고, 빛을 조사하여 활성화된 개질부와 비활성화된 개질부를 형성하는 단계;
    C) 상기 활성화된 개질부에 바이오 탐침부를 결합시키는 단계;
    D) 상기 비활성화된 개질부를 활성화시키는 단계; 및
    E) 상기 D) 단계에서 활성화된 개질부에 상기 C) 단계에서 결합된 바이오 탐침부와 상이한 표적물질을 탐침하는 바이오 탐침부를 결합시키는 단계;를 포함하는 바이오 센서의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 D) 단계에서 비활성화된 개질부의 활성화는 열처리 또는 전이금속 과의 반응에 의해 이루어지는 것인 바이오 센서의 제조방법.
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