KR101873580B1 - 세포 치료제 생산 시스템 - Google Patents

세포 치료제 생산 시스템 Download PDF

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KR101873580B1 KR1020180027868A KR20180027868A KR101873580B1 KR 101873580 B1 KR101873580 B1 KR 101873580B1 KR 1020180027868 A KR1020180027868 A KR 1020180027868A KR 20180027868 A KR20180027868 A KR 20180027868A KR 101873580 B1 KR101873580 B1 KR 101873580B1
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안두백
박상희
김윤수
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에이티아이 주식회사
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Abstract

본 발명은 스토리지 핸들러(100), 액체 핸들러(200) 및 인큐베이터 핸들러(300)을 포함하는 세포 치료제 생산 시스템에 있어서, 상기 스토리지 핸들러(100)는 용기(410, 420, 430, 440)이 놓여지는 랙(110)과 상기 랙(110) 위에 놓여지는 용기를 액체 핸들러(200)로 이송시키는 그립퍼 로봇(170)을 포함하고, 상기 액체 핸들러(200)는 주사기 펌프를 사용하여 용액을 흡입 및 분주하는 자동 피펫 모듈(7), 석션 펌프를 이용하여 용액을 흡입하는 석션 모듈(8), 용기의 뚜껑을 열고 닫기 위한 디캡퍼(9), 용기를 집기 위한 그립퍼(10) 및 상기 자동 피펫 모듈(7), 석션 모듈(8), 디캡퍼(9) 및 그립퍼(10)를 X축 및 Y축으로 이동시키기 위한 가로 수평축(27C) 및 세로 수평축(27A, 27B)을 포함하고, 상기 인큐베이터 핸들러(300)는 액체 핸들러(200) 내부의 용기를 인큐베이터 핸들러의 랙(33)으로 이송하는 그립퍼 로봇(340)을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템에 관한 것이다.

Description

세포 치료제 생산 시스템{System for producing cellular therapeutic agents}
본 발명은 세포 치료제 생산 시스템에 관한 것이다.
생물체로부터 분리한 세포를 분리하여 배양하는 과정. 생체조직을 무균적으로 선발해서 트립신이나 프로나아제 등의 소화 효소로 처리하여 단세포로 분리하여 초대배양을 한다. 또 계대중인 세포계나 세포주를 같은 효소처리로 분산시켜 얻어낸 단세포를 증식배지에 이식, 접종하여 다음의 계대배양을 한다. 이와 같이 단백질분해효소 등의 처리로 단세포를 분산해서 배양하는 방법을 세포배양이라 한다.
1900년 초부터 시작한 동물조직의 배양을 조직배양이라고 불러왔다. 이는 생체조직을 무균적으로 선발하여 가위나 면도칼 등으로 가늘게 절단하여 생긴 조직단편들을 배양하거나, 증식한 세포집단을 라버폴리스민 등으로 배양기 벽에서 긁어내어 분상, 계대하였다. 따라서 단세포를 배양하는 것은 아니었다. 1950년대에 들어와서 트립신처리에 의한 세포분산법을 개발하여 소위 세포배양을 시작했다. 세포배양법의 개발은 생체를 구성하고 있던 세포를 단세포생물처럼 취급하는 것이 가능하게 되었다.
이 방법으로 대장균 등에서 얻어낸 지식이나 기술을 기초로 동물세포를 해석하는 흐름을 확립하게 되었다. 이 결과, 세포의 기본적 대사, 증식, 분화, 노화, 발암 바이러스 감염 등을 세포 수준에서 정량적으로 취급할 수 있게 되었다. 세포배양에는 세포가 배양기에 부착하여 증식하는 단층배양과 세포가 부착 · 신전하는 일이 없이 부유 상태로 증식하는 현탁배양이 있다. 또한, 단일의 세포를 배양하여 콜로니를 형성하는 단세포배양이나, 역으로 대량의 세포를 배양하는 대량배양이 있다.
배양된 세포는 상피유사, 섬유아유사, 림프구 상의 형태를 나타낸다. 생체에서 분리, 배양을 시작한 초대배양세포는 정상 2배체 염색체의 염색체구성을 한다. 또한, 초대배양세포는 정상성질을 갖고 있으나 계대함에 따라 증식능, 염색체, 형태 등의 변화(형질변환)를 수반하여 종양성을 갖게 된다. 그 세포의 유래조직에 있던 분화기능은 때로는 소실하기도 한다. 최근에 이 분화기능을 유지한 세포주가 다량으로 수립되고 있다.
동물 세포치료제 생산을 위한 인력 확보에 교육/시설 투자가 필요하며, 숙련된 인력을 확보하더라도 작업자간의 차이 등으로 인해 생산 로트(lot) 별 성능, 수득률 차이 발생으로 치료제 효과가 반감되는 문제가 있다.
본 발명은 세포를 배양, 증식, 분화하는 단계를 포함하는 자동화 시스템으로 숙련된 인력확보의 어려움 해결과 작업자간의 차이 최소화를 통해 생산 공정의 표준화로 치료제의 효과를 극대 시킬 수 있도록 하고자 한다.
본 발명의 동물 세포치료제 생산 시스템 주요 기능은 세포 해동, 세포 증식 및 배양, 세포 분화, 세포 포집을 하고자 하는 것이다.
세포 배양과 관련하여 등록 실용 신안 20-0417508가 있으나 이는 세포치료제를 생산할 수 있는 CT(Cell Therapy)모듈(1), 청정도를 유지하는 공정실(20), 미생물에 오염이 되었는지를 검사하는 무균검사실(30), 청정도유지하는 설비실(50)로 이루어 지고 있을 뿐 본 발명과 같이 배양하고자 하는 세포를 튜브에 넣고 배양액을 플라스크에 넣은 후 자동으로 튜브와 플라스크를 이동하여 인큐베이터에서 배양하고 자동 분리하는 시스템과는 차이가 있다.
또한 공개 특허 2017-0007092에는 인큐베이터, 세포 상태를 관찰하기 위한 현미경, 용기의 위치를 이동시키기 위한 로봇암, 용기로 액체를 유입시키거나 용기로부터 액체를 유출시키기 위한 액체 취급기 및 제어 디바이스를 포함하는 자동 세포 배양기가 공개되어 있으나, 본 발명은 사용자가 용기를 적재하는 랙을 포함하는 스토리지 핸들러(100), 상기 랙에 놓여진 용기를 액체 핸들러(200)에 이송한 후 인큐베이터 핸들러(300)에서 세포를 배양하고자 하는 것으로 구성에 있어서 차이가 있다.
특히, 공개 특허 2017-0007092에는 플라스크 용기에서 다른 플라스크 용기로 내용물을 이전 시키는 구성에 대해서는 전혀 없다.
본 발명은 세포 치료제를 자동으로 생산하는 시스템을 제작하여 숙련된 인력확보의 어려움 해결과 작업자간의 차이 최소화를 통해 생산 공정의 표준화로 치료제의 효과를 극대 시키고자 한다.
또한, 본 발명에서는 175 T-Flask 용기로 세포 증식이 되는 경우에 수십개의 용기가 필요하며, 이에 따라 인큐베이터 크기가 커지거나 여러대의 인큐베이터가 필요하고 용기 내의 배지 의 교체는 짧은 시간에 이루어져야 하는데 액체 핸들러의 작업 공간을 무한히 할 수가 없는 문제점이 있다. 또한, 세포가 증식함에 따라 175 T-Flask 여러 개를 5 Layer Flask 또는 Hyper Flask 용기를 이용할 수 있지만, 5 Layer Flask 또는 Hyper Flask 는 용기 내부가 각각 5층 및 10층 구조로 되어 있어서, 피펫으로 흡입할 수 가 없다.
따라서, 본 발명에서는 용기들의 주둥이 부분을 서로 맞대어서 용기내의 내용물을 신속하게 이전하고자 한다.
또한, 본 발명에서는 과산화 수소 센서를 설치하여 과산화 수소가 핸들러 내에 있는지를 파악하여 이를 제거하는 작업을 하여 세포 배양에 문제가 없는 환경을 제공하고자 한다.
본 발명은 스토리지 핸들러(100), 액체 핸들러(200) 및 인큐베이터 핸들러(300)을 포함하는 세포 치료제 생산 시스템에 있어서, 상기 스토리지 핸들러(100)는 용기(410, 420, 430, 440)가 놓여지는 랙(110)과 상기 랙(110) 위에 놓여지는 용기를 액체 핸들러(200)로 이송시키는 그립퍼 로봇(170)을 포함하고, 상기 액체 핸들러(200)는 주사기 펌프를 사용하여 용액을 흡입 및 분주하는 자동 피펫 모듈(7), 석션 펌프를 이용하여 용액을 흡입하는 석션 모듈(8), 용기의 뚜껑을 열고 닫기 위한 디캡퍼(9), 용기를 집기 위한 그립퍼(10) 및 상기 자동 피펫 모듈(7), 석션 모듈(8), 디캡퍼(9) 및 그립퍼(10)를 X축 및 Y축으로 이동시키기 가로 수평축(27C) 및 세로 수평축(27A, 27B)을 포함하고, 상기 인큐베이터 핸들러(300)는 액체 핸들러(200) 내부의 용기를 인큐베이터 핸들러의 랙(330)으로 이송하는 그립퍼 로봇(340)을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템에 관한 것이다.
또한, 본 발명에서 상기 액체 핸들러(200)는 3축 플라스크 핸들러 로봇(220, 240), 4축 플라스크 핸들러 로봇(210, 230) 및 상기 4축 핸들러 로봇(210, 230)이 좌우(X축 방향)로 이동하기 위한 홈(219, 239)을 포함하고, 상기 3축 및 4축 핸들러 로봇은 기본 몸체(211), 상기 기본 몸체(211)에 대하여 수직 방향(Z축 방향) 움직임이 가능한 수직 몸체(212) 및 X축 중심 및 Z축 중심으로 용기를 회전할 수 있는 그립퍼 모듈(243)을 포함하고, 상기 4축 플라스크 핸들러 로봇(210, 230)과 3축 플라스크 핸들러 로봇(220, 240)에 고정된 용기들이 서로 맞대는 방식으로 서로의 내용물을 이전할 수 있는 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 액체 핸들러는 스토리지 로더(21) 및 인큐베이터 로더(22)를 포함하고, 상기 스토리지 로더(21)는 스토리지 핸들러(100)의 그립퍼 로봇(170)에 의하여 이송되는 작업 용기가 놓여지고, 상기 인큐베이터 로더(22)에는 인큐베이터 핸들러(300)의 그립퍼 로봇(340)에 의하여 이송되는 작업 용기가 놓여지며, 상기 스토리지 로더(21) 및 인큐베이터 로더(22)는 작업 용기를 회전 및 기울기가 행해지게 할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 액체 핸들러(200)는 용기에 붙어 있는 바코드를 읽어 용기 내의 세포 정보를 획득할 수 있는 바코드 리더(23)와 장비 내의 과산화 수소를 모니터링 하기 위한 과산화 수소 센서(24)를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 액체 핸들러(200)는 용기 내의 내부 물질을 분리하기 위한 원심 분리기(18) 및 용기 내의 세포의 배양 상태를 모니터링 하기 위한 현미경(19)을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 그립퍼 모듈(243)은 용기를 잡기 위해 솔레노이드(243f, 243h)의 작동에 의하여 폭이 조정되는 가이드(243e, 243g), 상기 솔레노이드와 가이드를 포함하는 그립퍼 부분(243), 상기 그립퍼 부분(243d)을 회전 시키기 위한 모터가 내장된 그립퍼 모듈의 몸체(243c), 상기 그립퍼 모듈의 몸체(243c)를 회전시키기 위한 틸트축(243ba)이 내부에 설치된 틸트 지지체(243b), 상기 틸트 지지체(243b)가 상면에 설치된 바닥 플레이트(243a), 상기 바닥 플레이트(243a)의 하부에 설치되어 상기 틸트 축(243ba)을 회전 시키기 위한 모터 (243i)를 포함할 수 있다.
본 발명은 세포 치료제를 자동으로 생산하는 시스템으로 숙련된 인력확보와 작업자간의 차이 없이 표준화된 치료제를 제작할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 작업 용기내의 내용물을 피펫에 의하여 옮기는 것이 아니라 3축 및 4축 플라스크 핸들러 로봇에 의하여 용기와 용기를 직접 맞대어 용기속의 내용물을 옮길 수 있어 많은 양의 내용물을 신속하게 옮길 수 있다.
또한, 이러한 구조는 175 T-Flask 여러 개를 5 Layer Flask 또는 Hyper Flask 용기를 이용할 수 있지만, 5 Layer Flask 또는 Hyper Flask 는 용기 내부가 각각 5층 및 10층 구조로 되어 있어서, 피펫으로 흡입할 수 가 없는 문제점을 해결할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 과산화 수소 센서를 설치하여 과산화 수소가 핸들러내에 있는지를 파악하여 세포 배양에 문제가 없는 환경을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 사용되는 작업 용기이다.
도 2a는 본 발명 시스템의 정면도이다.
도 2b은 본 발명 시스템의 평면도이다.
도 2c는 본 발명 시스템에서 커버를 제거한 상태의 평면도이다.
도 3은 본 발명 내부의 사시도이다.
도 4는 본 발명 스토리지(storage) 핸들러의 외관 사시도이다.
도 5는 본 발명 액체(liquid) 핸들러의 외관 사시도이다.
도 6은 본 발명 액체 핸들러의 내부 사시도이다.
도 7은 본 발명 액체 핸들러의 튜빙 펌프 스테이지의 사시도이다.
도 8는 본 발명 액체 핸들러의 히팅 블럭의 사시도이다.
도 9는 본 발명 액체 핸들러의 자동 피펫 모듈의 사시도이다.
도 10은 본 발명 액체 핸들러의 석션 모듈의 사시도이다.
도 11은 본 발명 액체 핸들러의 디캡퍼의 사시도이다.
도 12는 본 발명 액체 핸들러의 그립퍼의 사시도이다.
도 13은 본 발명 액체 핸들러의 4축 플라스크 핸들러 로봇(210)의 용기에서 3축 핸들러(220)의 용기에 내용물을 이전할 수 있는 상태의 도면이다.
도 14는 본 발명 축 플라스크 핸들러 로봇의 그립퍼 모듈의 사시도이다.
도 15 및 16은 본 발명 축 플라스크 핸들러 로봇의 그립퍼 모듈의 분해 사시도이다.
도 17은 도 15 및 16의 그립퍼의 모듈의 작동 상태도이다.
도 18은 본 발명 액체 핸들러의 플라스크 스테이지의 사시도이다.
도 19는 본 발명 액체 핸들러의 팁 박스 및 C-튜브 스테이지의 사시도이다
도 20은 본 발명 액체 핸들러의 원심 분리기의 사시도이다.
도 21은 본 발명 액체 핸들러의 마이크로 스코프의 사시도이다
도 22는 본 발명 액체 핸들러의 바코드 리더 및 과산화 수소 센서의 사시도이다.
도 23는 본 발명 액체 핸들러의 스토리지 로더(21) 및 인큐베이터 로더(22)의 사시도이다.
도 24은 본 발명 액체 핸들러의 폐기 스테이지의 사시도이다.
도 25는 본 발명 액체 핸들러의 패스 박스 로더의 사시도이다.
도 26는 본 발명 액체 핸들러의 패스 박스의 사시도이다.
도 27은 본 발명 인큐베이터 핸들러의 내부 사시도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
첨부된 도면은 본 발명의 예시적인 형태를 도시한 것으로, 이는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적인 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 사용되는 작업 용기를 도시하고 있으며, 본 발명에서는 50mL C-튜브(410), 175 T-플라스크(420), 5층 플라스크(430, 5 Layer Flask) 및 하이퍼 플라스크(440, Hyper Flask)가 사용된다. 또한, 도 6 및 7에 도시된 것과 같은 용기(5, BOTTLE)를 사용하여 media, PBS 및 효소를 보관한다.
도 2a 에서 2c에 도시된 것과 같이, 본 발명 시스템은 스토리지 핸들러 (100, storage handler), 액체 핸들러 (200, Liquid handler) 및 이산화 탄소 인큐베이터 핸들러(300, CO2 Incubator Handler)로 구성된다.
도 2b은 본 발명 시스템의 평면도이고 도 2c는 본 발명 시스템에서 커버를 제거한 상태의 평면도이다.
도 3 및 도 6은 본 발명 시스템의 내부 사시도로서, 용기(5), 튜빙 펌프 스테이지 (6, tubing pump stage), 4축 플라스크 핸들러 로봇(210), 4축 플라스크 핸들러의 수평 방향 홈(219), 석션 피펫 모듈(8, Suction Pipette Module), 폐기 스테이지(15, Waste Stage), 플라스크 스테이지(16, Flask Stage), 팁 박스 및 C-튜브 스테이지(17, Tip Box and C-Tube Stage), 원심 분리기(18, Centrifuge) 등이 도시되어 있다.
도 4에는 랙(110), 글로브(120), 내부 패스 박스 도어(130), 외부 패스 박스 도어(140), 필터(150) 및 측면 도어(160)를 도시한다.
사용자는 외부 패스 박스 도어(140)를 열고, 작업 용기(410, 420, 430, 440)를 패스 박스에 넣는다.
사용자는 글러브(120)를 끼고, 내부 패스 박스 도어(130)를 열고, 작업 용기(410, 420, 430, 440)를 꺼내어 랙(110)에 올려 놓는다. 작업 용기 종류는 일회용 팁(450, Disposable tip; 도 9에 도시), C-튜브(410), T-플라스크(420), 5층 플라스크(430), 하이퍼 플라스크(440) 등이다.
외부 패스 박스 도어(140)와 내부 패스 박스 도어(130)는 동시에 열거나 닫을 수 없도록 센서를 이용하여 로킹(locking)을 한다.
측면 도어(160)는 스토리지 핸들러(100) 내의 용기를 액체 핸들러(200)로 이동시키는 통로이며 필터(150, HEFA Filter)를 이용하여 장비 내부를 클린(clean) 상태로 유지한다.
사용자가 랙(110)에 올려 놓은 작업 용기는 랙 바닥면에 있는 센서에 의해 인식된다. 프로그램에서 특정 작업 용기가 선택되면, 레일(171)을 따라 움직이는 그립퍼 로봇(170)이 랙(110)에 있는 작업 용기를 집어서 측면 도어(160)를 통해서 액체 핸들러(200, Liquid Handler) 내부로 이송한다.
그립퍼 로봇(170, Gripper Robot)은 상하 좌우로 이동이 가능하며, 그립퍼 부분에는 여러 개의 관절(172a, 172b, 172c)로 구성되어 그립퍼(174)를 앞뒤로 이송할 수 있다. 그립퍼(174)는 작업 용기의 크기에 따라서 폭 조절을 하여 용기를 집을 수 있다.
도 5는 본 발명 액체(liquid) 핸들러의 외관 사시도이고 도 6은 본 발명 액체 핸들러의 내부 사시도이며, 외부 패스 박스 도어(1), 내부 패스 박스 도어(2), 글러브(3), 히팅 블록(4), 용기(5), 튜빙 펌프 스테이지(6, Tubing pump stage), 자동 피펫 모듈(7), 석션 피펫 모듈(8), 디캡퍼(9), 그립퍼(10), 4축 플라스크 핸들러 로봇(210, 230), 4축 플라스크 핸들러의 수평 방향 홈(219, 239), 3축 플라스크 핸들러(220, 240), 폐기 스테이지(15, Waste Stage), 플라스크 스테이지(16, Flask Stage), 팁 박스 및 C-튜브 스테이지(17, Tip Box and C-Tube Stage), 원심분리기(18, Centrifuge), 현미경(19, Microscope), 비젼 액체 수위 검사기(20), 스토리지 로더(21), 인큐베이터 로더(22), 바코드 리더(23), 과산화수소 센서(24), 패스 박스 로더(25), 패스 박스(26) 가 도시되어 있다.
또한, 자동 피펫 모듈(7), 석션 피펫 모듈(8), 디캡퍼(9) 및 그립퍼(10)를 수평 방향 (X방향)으로 옮기기 위한 가로 수평축(27C)와 상기 가로 수평축(27C)을 세로 방향(Y 방향)으로 옮기기 위한 세로 수평축(27A, 27B)이 도시되어 있다.
도 7은 본 발명 액체 핸들러의 튜빙 펌프 스테이지의 사시도로서 분주 모듈(27), 튜빙 펌프(6), 용기(5)를 도시하며 도 8은 본 발명 액체 핸들러의 히팅 블록(4)을 도시한다.
사용자는 외부 패스 박스 도어(1)를 열고, Vial 및 Media 용기(5)를 패스 박스(26)에 넣는다. 사용자는 글러브를 끼고, 내부 패스 박스 도어(2)를 열고, Vial 및 Media 용기(5)를 꺼내어 장비에 올려 놓는다.
외부 패스 박스 도어(1)와 내부 패스 박스 도어(2)는 동시에 열거나 닫을 수 없도록 센서를 이용하여 로킹(locking)을 한다.
용기(5, Bottle)에 있는 Media 또는 효소는 튜빙 펌프(6)를 이용하여 플라스크 용기(420)에 분주한다. 분주 모듈(27)은 플라스크 용기 위치에 이동할 수 있다. 냉동 보관된 세포를 담고 있는 Vial을 히팅 블록(4, Heating Block)에 올려 놓고 해동을 시킨다.
히팅 블록(4, Heating Block)에 있는 온도 센서로 온도를 감지하고, 전기 히터에 전류를 공급하여 온도를 제어한다.
도 9는 본 발명 액체 핸들러의 자동 피펫 모듈(7)의 사시도이고 도 10은 본 발명 액체 핸들러의 석션 모듈(8)의 사시도이다.
자동 피펫 모듈(7)은 주사기 펌프(Syringe Pump)를 사용하여 용액을 흡입 및 분주한다. 일회용 팁(450)이 장착될 때 위치 센서를 이용하여 상기 팁(450)의 탈착 여부를 확인한다. 솔레노이드(7a)를 이용하여 가이드(7c)를 밀어서 일회용 팁(450)을 분리한다.
석션 모듈(8)은 석션 펌프를 이용하여 용액을 흡입하여, 폐기 용기로 이송한다.
도 11은 본 발명 액체 핸들러의 디캡퍼(9)의 사시도이고 도 12는 본 발명 액체 핸들러의 그립퍼(10)의 사시도이다.
디캡퍼(9, Decapper)는 C-튜브(410) 및 플라스크 용기(420, 430, 440)의 뚜껑을 열고 닫는다. 디캡퍼(9, Decapper)는 3개의 가이드(9b)가 안쪽으로 좁혀지면서 뚜껑을 잡아서 고정한 후, 회전을 하면서 뚜껑을 열고 닫는다.
뚜껑 감지 센서(9a)를 이용하여 뚜껑 열기/닫기 후에 뚜껑의 상태를 확인 한다. 그립퍼(10)는 플라스크 용기(420, 430, 440)를 집어서 이송을 한다. 그립퍼(10)는 솔레노이드 밸브(10b, Solenoid Valve)를 이용하여 가이드(10a, Guide)를 좁혀서 용기를 잡는다.
도 13은 본 발명 액체 핸들러의 4축 플라스크 핸들러 로봇(210)의 용기에서 3축 핸들러(220)의 용기에 내용물을 이전할 수 있는 상태의 도면이다.
도 14는 본 발명 3축 및 4축 플라스크 핸들러 로봇의 그립퍼 모듈의 사시도이다.
도 15 및 16은 본 발명 축 플라스크 핸들러 로봇의 그립퍼 모듈의 분해 사시도이고 도 17은 도 15 및 16의 그립퍼의 모듈의 작동 상태도이다.
플라스크 핸들러 로봇(210, 220, 230, 240)은 C-튜브(410), T-플라스크(420), 5층 플라스크(430) 및 하이퍼 플라스크(440) 용기를 회전, 흔들기, 기울기 등 다양한 위치로 제어한다.
3축 및 4축 플라스크 핸들러 로봇은 동일한 형태의 그립퍼 모듈(213, 223, 243)을 포함한다. 도면 번호 213은 4축 플라스크 핸들러 로봇(210)의 그립퍼 모듈을, 223은 3축 플라스크 핸들러 로봇(220)의 그립퍼 모듈을 243은 3축 플라스크 핸들러 로봇(240)의 그립퍼 모듈을 지칭하고 이하 편의상 그립퍼 모듈(243)을 통해 설명한다.
상기 그립퍼 모듈(243)은 솔레노이드(243f, 243h)의 작동에 의하여 가이드(243e, 243g)의 폭이 조정되면서 용기(410, 420, 430, 440)를 잡을 수 있고, 그립퍼 부분(243d)은 그립퍼 모듈의 몸체(243c)에 내장된 모터의 작동에 의하여 회전이 가능하다. 도 15 및 도 16을 보면 가이드(243e)의 폭을 조정하여 용기(410)을 잡을 수 있고, 가이드(243g)의 폭을 조정하여 용기(420)를 잡을 수 있다.
또한, 도 15에 도시된 것과 같이 바닥 플레이트(243a)의 하부에는 모터(243i)가 설치되어 있고 상부에는 틸트 지지체(243b)가 설치되어 있다. 상기 모터(243i)의 축은 틸트 지지체(243b)의 내부에서 기울기용 틸트 축(243ba)과 벨트에 의해 연결되어 있어, 모터(243i)의 구동에 의하여 그립퍼 모듈의 몸체(243c)는 기울어진다.
이와 같이 그립퍼 모듈(243)에 의해 고정된 용기(410, 420)는 그립퍼 부분(243d)의 회전 (Z축을 중심으로 하는 회전)과 틸트 축(243ba)의 회전(X축을 중심으로 하는 회전)에 의하여 2개의 회전이 가능하다.
또한, 4축 플라스크 핸들러 로봇(210)은 기본 몸체(211) 및 상기 기본 몸체(211)에 대하여 상하(Z축 방향)로 움직이는 수직 몸체(212)를 포함한다.
4축 플라스크 핸들러 로봇(210, 230)은 상기 기본 몸체(211)가 도 6에 도시된 홈(219, 239)을 따라 X축 방향으로 이동된다.
이에 비하여 3축 플라스크 핸들러 로봇(220, 240)은 X축 이동이 없으며 따라서 4축 플라스크 핸들러 로봇의 홈(219, 239)에 대응되는 홈이 없다.
3축 및 4축 플라스크 핸들러 로봇(210, 220)의 그립퍼 모듈의 가이드(243e, 243g)에 고정되는 용기들은 입구들이 서로 맞대게 배치될 수 있어 서로의 내용물을 옮길수 있다.
도 13의 왼쪽이 4축 플라스크 핸들러이고 오른쪽에 공중에 떠 있는 것이 3축 플라스크 핸들러의 그립퍼 모듈(223)이며 용기들의 입구들이 서로 맞대는 것이 도시되어 있다.
용기들은 그립퍼(10)에 의하여 집어져 세로 수평축(27A, 27B) 및 가로 수평축(27C)을 따라 이송을 하며 그립퍼 모듈(243)에 의하여 고정된 용기들은 디캡퍼(9)에 의해 뚜껑이 열리고 닫힌다.
4축 플라스크 핸들러의 그립퍼 모듈에 고정된 용기가 상하 좌우(Z축, X축) 이동 및 2개의 회전(Z축 및 X축 방향 회전)을 하고 3축 플라스크 핸들러의 그립퍼 모듈에 고정된 용기는 상하 (Z축) 이동 및 2개의 회전(Z축 및 X축 방향 회전)을 통해 서로의 용기의 위치를 조정하여 용기들의 내용물을 다른 용기에 이전시킬수 있다.
예를 들어, T-플라스크(420) 용기 내의 세포가 인큐베이터 핸들러(300) 안에서 배양되어 양이 많아지면 5층 플라스크(430)로 이전되고 더욱 많아지면 하이퍼 플라스크(440)용기로 이전하는 식으로 배양된 세포는 용기를 달리하여 이전되는데 이런 경우 하나의 용기는 4축 플라스크 핸들러에서 고정되고, 나머지 하나는 3축 플라스크 핸들러에 고정되어 용기의 입구를 서로 맞대어 용기 로부터 용기로의 내용물 이전이 가능하다.
도 18은 플라스크 스테이지(16)를 도시하는 것으로 T-플라스크(420), 5층 플라스크(430) 및 하이퍼 플라스트(440) 용기를 그립퍼 모듈(16A)로 집어서 고정시킨다. 그립퍼 모듈(16A)은 솔레노이드 밸브(16Aa)를 이용하여 가이드(16Ab)의 간격을 조절하여 용기(420)를 집는다.
플라스크 용기(420)에 용액을 분주할 때는 하부에 위치하는 모터(16B)를 구동하여 그립퍼 모듈(16A)을 회전 시켜서 플라스크 주입구가 위로 향하도록 한다.
도 19는 본 발명 액체 핸들러의 팁 박스 및 C-튜브 스테이지(17)의 사시도이며, 팁 박스 및 C-튜브 스테이지(17)에서는 C-튜브 용기(410)를 그립퍼 모듈(17c)로 집어서 고정시킨다. 그립퍼 모듈(17c)은 솔레노이드 밸브(17d)를 이용하여 가이드(17a)의 간격을 조절해서 C-튜브 용기(410)를 집는다.
디캡퍼(10)로 C-튜브의 뚜껑을 열고 상기 뚜껑을 캡 버퍼(17e)에 올려 놓는다.
도 20은 본 발명 액체 핸들러의 원심 분리기(18)의 사시도이다. 원심분리용 모터(18b)를 이용하여 C-튜브 용기(410) 내부 물질의 원심분리를 한다.
원심분리용 모터(18b)가 완전히 정지한 후, 스토퍼(18d)로 회전축을 잡아서 고정하고 정위치 제어용 모터(18c)를 회전시켜서, C-튜브 용기(410)를 도어(18a) 위치로 이동시킨다.
C-튜브 용기(410)를 로딩/언로딩하는 동안에는 도어(18a)가 개방되고, 원심분리를 하는 동안에는 도어(18a)가 닫힌다.
도 21은 본 발명 액체 핸들러의 현미경(19)의 사시도이고, 도 22는 본 발명 액체 핸들러의 바코드 리더(23) 및 과산화 수소 센서(24)의 사시도이다.
현미경(19)은 투과 조명(19b)이 플라스크 용기(420)을 비추고, 플라스크 용기(420)내의 배양 중인 세포를 카메라(19a)에서 획득한 영상으로 세포 배양 상태를 모니터링 한다. 플라스크 용기(420)는 그립퍼를 이용하여, 상/하로 이동하여 포커스(focus)를 맞추고, 좌/우로 이동하면서 영상을 획득 한다.
바코드 리더(23, Barcode Reader)는 용기에 붙어 있는 바코드(barcode)를 읽어서, 세포 정보를 획득한다. 과산화수소로 장비 내부를 훈증한 후에 장비 내부에 과산화수소가 남아 있는지 모니터링 한다. 과산화수소가 감지되면, 세포 배양을 할 수 없는 상태라는 것을 사용자에게 알린다.
도 23는 본 발명 액체 핸들러의 스토리지 로더(21) 및 인큐베이터 로더(22)의 사시도이다. 스토리지 핸들러(100)의 그립퍼 로봇(170)이 액체 핸들러(200)로 작업 용기(410, 420, 430, 44)를 이송할 때 스토리지 로더(21)에 작업 용기를 올려놓는다.
인큐베이터 핸들러(300)의 그립퍼 로봇(340)이 액체 핸들러(200)로 작업 용기를 이송할 때 인큐베이터 로더(22)에 작업 용기를 올려놓는다.
스토리지 로더(21) 및 인큐베이터 로더(22)는 플라스크 핸들러의 그립퍼 모듈과 같은 구조로 되어 있어서, 작업 용기를 회전 및 기울기가 행해질 수 있다.
액체 핸들러에서는 세로 수평축(27A, 27B)과 가로 수평축(27C)의 이동에 의하여 이동되는 석션 피펫 모듈(8), 디캡퍼(9) 및 그립퍼(10)에 의하여 용기를 이동시킬수 있으며 용기의 뚜껑을 열고 닫으며 내용물을 다른 용기로 이동시킬수 있다.
도 24은 본 발명 액체 핸들러의 폐기 스테이지(15)의 사시도이고 도 25는 본 발명 액체 핸들러의 패스 박스 로더(25)의 사시도이며 도 26은 본 발명 액체 핸들러의 패스 박스(26)의 사시도이다.
폐기 스테이지(15)는 작업 용기를 폐기 하기 위해 작업 용기를 외부로 배출하고 패스 박스 로더(25)는 장비 내부의 C-튜브(410)를 패스 박스로 내보낸다. 또한, 패스 박스는 내부/외부 도어로 구성되어 있으며, 동시에 열리지 않는다.
도 27은 본 발명 인큐베이터의 내부 사시도이다.
그립퍼 로봇(340)이 랙(330)에 올려 놓은 작업 용기는 랙 바닥면에 있는 센서에 의해 인식된다. 프로그램에서 특정 작업 용기가 선택되면, 그립퍼 로봇(340)이 랙(330)에 있는 작업 용기를 집어서 백 도어(320)를 통해서 액체 핸들러(200) 내부로 이송된다.
그립퍼 로봇(340)은 상하 좌우로 이동이 가능하며, 그립 부분은 여러 개의 관절(341, 342, 343, 344)로 구성되어 그립퍼(345)를 앞뒤로 이송할 수 있다. 그립퍼(345)는 용기의 크기에 따라서 폭 조절을 하여 용기를 집을 수 있다. 컨트롤러(310)는 CO2, 온도, 습도를 실시간 모니터링 하여 세포 배양 환경을 제어한다.
이상의 설명은 본 발명의 기술사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서 본 발명에 개시된 실시예는 본 발명의 기술사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것 이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래 의 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술사상은 본 발명의 권리범위 에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 스토리지 핸들러(100), 액체 핸들러(200) 및 인큐베이터 핸들러(300)을 포함하는 세포 치료제 생산 시스템에 있어서,
    상기 스토리지 핸들러(100)는 용기(410, 420, 430, 440)가 놓여지는 랙(110)과 상기 랙(110) 위에 놓여지는 용기를 액체 핸들러(200)로 이송시키는 그립퍼 로봇(170)을 포함하고,
    상기 인큐베이터 핸들러(300)는 액체 핸들러(200) 내부의 용기를 인큐베이터 핸들러의 랙(330)으로 이송하는 그립퍼 로봇(340)을 포함하고,
    상기 액체 핸들러(200)는 3축 플라스크 핸들러 로봇(220, 240), 4축 플라스크 핸들러 로봇(210, 230) 및 상기 4축 핸들러 로봇(210, 230)이 좌우(X축 방향)로 이동하기 위한 홈(219, 239)을 포함하고,
    상기 3축 및 4축 핸들러 로봇 각각은 기본 몸체(211), 상기 기본 몸체(211)에 대하여 수직 방향(Z축 방향) 움직임이 가능한 수직 몸체(212) 및 X축 중심 및 Z축 중심으로 용기를 회전할 수 있는 그립퍼 모듈(213, 223, 243)을 포함하고,
    상기 4축 플라스크 핸들러 로봇(210, 230)과 3축 플라스크 핸들러 로봇(220, 240)에 고정된 용기들이 서로 맞대는 방식으로 서로의 내용물을 이전할 수 있는 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 액체 핸들러(200)는 주사기 펌프를 사용하여 용액을 흡입 및 분주하는 자동 피펫 모듈(7), 석션 펌프를 이용하여 용액을 흡입하는 석션 모듈(8), 용기의 뚜껑을 열고 닫기 위한 디캡퍼(9), 용기를 집기 위한 그립퍼(10) 및 상기 자동 피펫 모듈(7), 석션 모듈(8), 디캡퍼(9) 및 그립퍼(10)를 X축 및 Y축으로 이동시키기 위한 가로 수평축(27C) 및 세로 수평축(27A, 27B)을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    액체 핸들러(200)는 스토리지 로더(21) 및 인큐베이터 로더(22)를 포함하고,
    상기 스토리지 로더(21)는 스토리지 핸들러(100)의 그립퍼 로봇(170)에 의하여 이송되는 작업 용기가 놓여지고, 상기 인큐베이터 로더(22)에는 인큐베이터 핸들러(300)의 그립퍼 로봇(340)에 의하여 이송되는 작업 용기가 놓여지며,
    상기 스토리지 로더(21) 및 인큐베이터 로더(22)는 작업 용기를 회전 및 기울어지는 것이 가능한 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 액체 핸들러(200)는 용기에 붙어 있는 바코드를 읽어 용기 내의 세포 정보를 획득할 수 있는 바코드 리더(23)와 장비 내의 과산화 수소를 모니터링 하기 위한 과산화 수소 센서(24)를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 액체 핸들러(200)는 용기 내의 내부 물질을 분리하기 위한 원심 분리기(18) 및 용기 내의 세포의 배양 상태를 모니터링 하기 위한 현미경(19)을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 그립퍼 모듈(213, 223, 243)은 용기를 잡기 위하여 솔레노이드(243f, 243h)의 작동에 의하여 폭이 조정되는 가이드(243e, 243g), 상기 솔레노이드와 가이드를 포함하는 그립퍼 부분(243d), 상기 그립퍼 부분(243d)을 회전 시키기 위한 모터가 내장된 그립퍼 모듈의 몸체(243c), 상기 그립퍼 모듈의 몸체(243c)를 회전시키기 위한 틸트축(243ba)이 내부에 설치된 틸트 지지체(243b), 상기 틸트 지지체(243b)가 상면에 설치된 바닥 플레이트(243a), 상기 바닥 플레이트(243a)의 하부에 설치되어 상기 틸트 축(243ba)을 회전 시키기 위한 모터 (243i)를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 치료제 생산 시스템.




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