KR101832056B1 - 항 콕사키바이러스 활성을 갖는 백두구 추출물 - Google Patents
항 콕사키바이러스 활성을 갖는 백두구 추출물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 콕사키바이러스 증식 억제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 백두구 추출물의 콕사키바이러스 증식 억제 효능과 관련된 것이다.
본 발명의 백두구 추출물은 콕사키바이러스 감염과 함께 처리될 경우 화합물의 세포 성장신호 조절을 통해 세포에 감염된 콕사키바이러스의 증식을 억제한다. 또한 본 발명의 대상 물질은 심근염을 일으키는 콕사키바이러스에 대한 항바이러스 효능을 가지고 있어 콕사키바이러스에 의해 발병하는 심장 염증 등에 처리하여 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 백두구 추출물은 콕사키바이러스 감염과 함께 처리될 경우 화합물의 세포 성장신호 조절을 통해 세포에 감염된 콕사키바이러스의 증식을 억제한다. 또한 본 발명의 대상 물질은 심근염을 일으키는 콕사키바이러스에 대한 항바이러스 효능을 가지고 있어 콕사키바이러스에 의해 발병하는 심장 염증 등에 처리하여 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 콕사키바이러스 증식 억제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 백두구 추출물의 콕사키바이러스 증식 억제 효능과 관련된 것이다.
본 발명의 백두구 추출물은 콕사키바이러스 감염과 함께 처리될 경우 화합물의 세포 성장신호 조절을 통해 세포에 감염된 콕사키바이러스의 증식을 억제한다. 또한 본 발명의 대상 물질은 심근염을 일으키는 콕사키바이러스에 대한 항바이러스 효능을 가지고 있어 콕사키바이러스에 의해 발병하는 심장 염증 등에 처리하여 유용하게 이용될 수 있다.
세균(박테리아)에 의해 야기되는 질환은 다양한 형태의 예방 백신, 항생제가 개발됨에 따라 어느 정도 예방되고 있으나, 바이러스가 일으키는 각종 질환에 대한 치료 및 예방은 아직까지 효율적이지 못할 뿐만 아니라 오히려 최근에는 환경오염으로 인하여 바이러스 질환이 더욱 늘어나고 있다.
특히, 독감을 유발하는 인플루엔자 바이러스, 수포성 구내염 등을 유발하는 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스 등에 의한 기존의 질환 외에도, 최근 조류독감(avian influenza, AI), 중증급성호흡기증후군(Severe Acute Respiratory, SARS)을 유발하는 신종 바이러스의 출현으로 인하여 인간과 가축의 생명이 심각하게 위협받고 있다. 이에 따라 다양한 바이러스 질환의 예방 및 치료에 대한 관심이 지구촌 전체에 고조되고 있다.
현재 상용화되고 있는 항바이러스제로는 뉴클레오사이드(nucleoside) 유도체나 interferon(IFN)과 같은 단백질이 대부분이지만, 이들 물질은 세포독성, 간독성, 과-내성 등 여러 가지 부작용을 나타낸다. 따라서 부작용이 적고 저가이며 안전한 신규 항바이러스 물질 개발의 필요성은 지속적으로 요구되고 있으며, 기존 화학합성 의약품의 부작용을 회피하기 위해서 부작용이 적고 안전한 천연물질로부터 항바이러스 활성을 갖는 물질을 탐색하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
본 발명과 관련이 있는 콕사키바이러스(Coxsackie viruses)는 외피 지질을 갖지 않는 RNA 바이러스(non-enveloped RNA virus)로서, 단일 가닥의 양성 센스(single-stranded positive sense)의 RNA 게놈(약 7.4 kb)을 가지고 있다. 콕사키바이러스(Coxsackieviruses)는 피코르나바이러스(Picornaviridae) 패밀리에 속하며, 또한 폴리오바이러스(Poliovirus)와 함께 엔테로바이러스(Enterovirus) 속에 속한다.
콕사키바이러스 B3(CVB3)은 정상인의 심장에서 약하게 발현되는 콕사키-아데노 바이러스 수용체에 결합하는 심장-감염성(cardiotropic)을 특성으로 하며, 심근염과 확장성 심근병증을 유발하는 바이러스이다. 또한 일반감기를 일으키는 특징을 가진다. 따라서 콕사키 바이러스 증식 억제 물질의 개발은 매우 중요하고 파급효과가 크다.
본 발명자는 이전에도 coxsakievirus type B3와 B4 (CVB3, CVB4)에 대하여, 오리방풀에서 추출한 ORI-2 화합물의 바이러스 증식 억제 효능을 확인하였으며, 이러한 천연 추출물은 세포 독성이 없는 새로운 coxsakievirus 감염 억제제로의 개발에 매우 유용할 것으로 생각된다.
이번에 우리는 또 다른 수백 종의 천연식물로부터 추출물을 얻었고 coxsakievirus B3 (CVB3) 감염 HeLa cell을 사용한 cell survival assay를 통하여 실험하였으며, 이를 통해 바이러스 증식 억제 효과가 뛰어난 백두구(Amomi Cardamomi Fructus) 식물 추출물을 얻을 수 있었다.
본 발명자들이 주목한 백두구는 캄보디아, 베트남, 태국, 인도네시아에서 자생하며 중국의 남부에서 재배하며 황녹색을 띤 성숙한 과실에서 열매자루(과병)와 열매껍질(과피)를 제거하고 햇볕에 말려 사용한다. 비위에 습기를 제거하고 건위, 소화 및 복부창만, 구토, 임신구토, 딸국질 등에 효과가 있다. 약리작용은 위액분비촉진, 장관흥분, 방향성 건위작용 등이 보고되었다. 본 발명에서는 백두구 처리가 세포에 감염된 바이러스의 증식과 주변 세포로의 확산을 지연하여 장내바이러스 치료 약물로서 개발될 수 있는 가능성을 입증하였다.
전술한 내용에 의해서 시사되었듯이, 본 발명의 목적은 기존 항바이러스제의 문제점을 해결하면서도, 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있을 뿐 아니라, 콕사키 바이러스 증식 억제 효과가 뛰어난 물질을 제공하는 데 있다.
또한, 상기와 같은 물질을 유효성분으로 함유하는 감기 치료 및 예방용 조성물을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
또한, 상기와 같은 물질을 유효성분으로 함유하는 심장 염증 치료 및 예방용 조성물을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
본 발명자들은 동결건조 방법을 통해 백두구 추출물을 정제하고 바이러스 증식 억제 효능과 작용 메커니즘을, HeLa cell을 사용하여 coxsakievirus 증식 세포신호 Akt의 활성을 관찰하였으며 바이러스 감염 후 백두구 추출물을 처리한 세포 상등액의 바이러스 농도와 세포 내 바이러스 RNA를 측정하여 바이러스의 감염과 증식 억제 효과를 검증하였다.
CVB3 감염 HeLa cell의 생존율은 백두구 추출물의 처리 농도가 증가함에 따라 유의하게 향상되었다. coxsakievirus 세포 감염 후 증식 시 활성화되는 세포신호로 잘 알려진 Akt의 활성도 백두구의 처리에 의해 강하게 억제되었으며 바이러스 막 단백질 VP1의 발현과 eIF4G1의 절단이 효과적으로 억제됨을 관찰하였다. 이러한 결과는 백두구 추출물이 바이러스 증식을 억제하는 중요한 항바이러스 효과가 있다는 것을 입증하며 백두구 추출물의 coxsakievirus 감염 억제 치료제로의 개발 가능성을 확인해 준다.
전술한 바와 같이, Coxsakievirus B3(CVB3)는 picornavirus과로, poliovirus와 마찬가지로 장내바이러스속에 속한다. CVB3는 숙주세포를 감염시키는 coxsakie-adenovirus receptor와 결합하는 cardiotropic virus이다. 대부분의 장내바이러스의 감염은 증상이 없음에도 불구하고, 이러한 감염에 의한 급성 심근염은 심각한 부정맥과 돌연심장사를 유발하고, 또한 만성 심근염과 확장성 심근병증의 발달을 유도한다.
이전의 연구에서 화학적 화합물로 이루어진 몇몇 항바이러스 약물을 보고했다. CVB3에 감염된 쥐에 enterovirus protease 3C inhibitor(3CPI)를 처리했을 때 쥐의 생존율이 극적으로 증가하는 것을 확인하였다. 그리고 이러한 3CPI가 쥐의 바이러스 심근염 model에서 강한 항바이러스 효과를 보이며 심장에서 바이러스 복제와 심근장애를 상당히 감소시키는 것을 증명하였다. 이러한 결과들은 바이러스 복제를 억제하는 것이 장내바이러스 치료에 효과적인 방법이 될 수 있다는 것을 시사한다.
우리는 새로운 항 장내바이러스 시약을 발견하기 위해, 천연 화합물이 장내바이러스 복제를 억제하고 Akt와 같은 세포 생존 신호 분자를 조절하는 능력을 심사하였다. 그리하여 백두구 (Amomi Cardamomi Fructus)로부터 분리한 천연추출물이 HeLa cell에서 CVB3의 복제를 억제하고 특히 HeLa cell survival assay에서 강한 항바이러스 효과를 가지는 것을 확인하였다.
상기와 같은 본 발명은 백두구 추출물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 콕사키바이러스 증식 억제제를 제공한다.
또한 백두구 추출물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 콕사키바이러스 증식 억제용 건강식품을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 콕사키바이러스 증식 억제제를 함유하는 감기 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한 상기 콕사키바이러스 증식 억제제를 함유하는 심근염 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 백두구 추출물은 독성이 없고 우수한 콕사키바이러스 증식 억제효과를 나타내므로 항바이러스 치료제 또는 건강식품 등으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 백두구 추출물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 예컨대 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 백두구 추출물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 형용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유리산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 백두구 추출물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 콕사키바이러스 증식 억제 효능 및 VP1 발현 억제 효과 등을 측정한 결과, 우수한 콕사키바이러스 증식 저해 활성을 가짐을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 백두구 추출물은 비정상적으로 유발하는 콕사키바이러스 증식에 대한 억제효능에 대한 치료조성물 및 건강식품을 제조하는 데 이용될 수 있다.
상기 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용 등으로 투여할 수 있으며, 일반적인 의약품 및 건강식품의 형태로 사용될 수 있다.
또한 상기 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제(elixirs)로 제제화될 수 있다.
정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 본 발명의 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식에 의한다. 비 경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는, 이를 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
또한, 본 발명의 유효성분은 일반적으로 성인 환자 체중 1 kg 당 1 내지 50 mg/일이고, 바람직하기로는 5 내지 20 mg/일의 유효용량을 가지며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 2~3회 분할하여 투여될 수 있다.
또한 전술한 건강식품이란, 상기 유효성분을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명한다. 다만 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아님을 밝혀둔다.
<백두구 추출방법>
백두구 추출물은 다음과 같이 획득하였다.
즉, 건조된 200 g 백두구를 분쇄한 후 95 % 에탄올로 2주간 추출한 다음 감압 농축하여 에탄올 추출물 1.08 g을 획득하여 수율 0.54% 확보하였으며 사용 용도에 따라 DMSO에 녹여 100 mg/ml의 고농도 시약을 제조하고 세포배양 액체 배지에 희석하여 실험에 사용하였다.
<실험예 1: 백두구 추출물의 콕사키바이러스 B3 증식 억제효과 측정>
백두구 추출물로 표시되는 화합물의 콕사키바이러스 B3의 증식과 세포독성억제 효능을 확인하기 위하여 다음과 같이, HeLa 세포를 사용하여 실험을 실시하였다.
전술한 백두구 추출물을 96well 세포배양 접시에 배양된 HeLa 세포에 100-0.0001 μg/ml 농도별로 백두구 추출물을 세포배양액에 첨가하여 처리하고 콕사키바이러스 B3(CVB3)를 105 pfu/ml 로 18시간 동안 감염시킨 후 세포의 증식 검출 시약인 Cell Counting Kit 8 (CCK-8) 10 μl를 넣고 2시간 동안 더 배양하였다. 그다음 Microplate reader (Molecular device, USA)를 사용하여 450nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 생존을 확인하여 항바이러스 효능을 확인하였다.
상기 결과를 표현한 Fig. 1과 같이 HeLa 세포의 생존율은 콕사키바이러스 B3(CVB3)의 감염 후 백두구 추출물의 처리에 의존적으로 증가하였으며, 이로부터 백두구 추출물의 우수한 콕사키바이러스 B3 증식과 세포 독성 억제 효능을 확인할 수 있다.
<실험예 2:
백두구 추출물의 VP1 발현 억제 효과 확인>
상기 백두구 추출물의 VP1의 발현 억제효과에 대해 웨스턴 블럿(Western blot) 분석을 통하여 확인하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
HeLa 세포에 백두구 추출물을 100-10 ug/ml 농도로 처리하여 콕사키바이러스 B3(CVB3)를 104 pfu/ml 감염시키고 37 ℃, 5% CO2에서 18시간 동안 배양하였다. 배양된 세포로부터 단백질을 추출하여 완충용액을 이용하여 세포 분해 산물(total cell lysates)을 제조하여 웨스턴 블럿(Western blot)을 수행하였다.
Fig. 2는 백두구 추출물에 의한 세포로부터 추출한 단백질에서 콕사키바이러스 B3(CVB3) 의 막 단백질 VP1의 단백질 발현 억제효과를 웨스턴 블럿(Westernblot)으로 분석한 결과로서, 이로부터 백두구 추출물의 직접적인 콕사키바이러스 B3(CVB3)의 증식 억제 효능을 확인하였으며 백두구 추출물의 농도에 따라 콕사키바이러스의 증식이 조절됨을 확인하였다. 특히, 바이러스가 증식할 때 생산되는 바이러스의 프로테아제(protease) 2A 효소에 의해 절단되는 전사요소 단백질 eIF4GI는 세포의 단백질 생산과 생존에 매우 중요한 단백질로 바이러스 증식시 세포의 단백질 생산 억제를 위해 CVB3 바이러스 protease 2A에 파괴된다. 상기 화합물의 처리농도에 따라 eIF4GI의 파괴가 급격히 감소하여 윗부분의 정상 단백질이 많이 남았으며 상기 화합물을 처리하지 않았을 때는 바이러스 증식에 의한 protease 2A의 생산에 의해 정상 단백질은 모두 파괴되고 밑부분의 잘려진 단백질만 일부 확인되었다. 이러한 결과는 백두구 추출물이 CVB3에 감염된 Hela 세포에서 CVB3 복제 억제에 효과적인 것을 보여 주고 있다.
<실험예 3: 콕사키바이러스 감염 심근염 동물모델을 사용한 항바이러스 B3 효능 검증 실험>
5주령 마우스에 백두구추출물 100ug/ml를 복강주사를 통해 전달한 그룹 (n=20)과 백두구추출물이 포함되지 않은 주사액을 복강주사 한 그룹 (n=20)을 각각 준비하고 바로 콕사키바이러스 2 x 103 pfu/ml을 복강주사를 통해 감염시켰다. 바이러스 감염 후 20일까지 바이러스 감염 전기의 생쥐의 생존을 관찰하여 화합물의콕사키바이러스 증식 억제 효능을 검증하였다. 백두구 추출물을 투여한 그룹의 생쥐 생존율은 50%로 투여하지 않은 그룹의 27%와 비교하여 매우 높은 생존율 증가를 기록하였다(Fig. 3).
본 결과를 통해 화학식 1의 화합물의 콕사키바이러스 증식 억제와 감염으로 인한 세독 독성 억제 효과가, 배양된 세포뿐만 아니라 실험동물 모델에서도 유의하게 나타남을 확인하였다.
이상의 실험 결과에서 확인된 바와 같이, 본 발명에 따른 백두구 추출물은 항바이러스 치료제로 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
Claims (4)
- 백두구 추출물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 콕사키바이러스 증식 억제제.
- 백두구 추출물과 이의 식품학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 콕사키바이러스 증식 억제용 건강식품.
- 삭제
- 제1항의 콕사키바이러스 증식 억제제를 함유하는 심근염 치료 및 예방용 약학 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020160061948A KR101832056B1 (ko) | 2016-05-20 | 2016-05-20 | 항 콕사키바이러스 활성을 갖는 백두구 추출물 |
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| KR1020160061948A KR101832056B1 (ko) | 2016-05-20 | 2016-05-20 | 항 콕사키바이러스 활성을 갖는 백두구 추출물 |
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| KR101326870B1 (ko) | 2012-11-08 | 2013-11-13 | 한국 한의학 연구원 | 천연물 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 급성신부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
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- 2016-05-20 KR KR1020160061948A patent/KR101832056B1/ko active IP Right Grant
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 약재료 - 백두구 (네이버 블로그, http://blog.naver.com/bwpp/120164528532) (2012.07.22.) |
| 콕사키바이러스감염증 (네이버 지식백과, http://terms.naver.com/entry.nhn?docId=2694178&cid=42411&categoryId=42411)(출처: 생명과학대사전, 강영희, 초판 2008년, 개정판 2014년, 도서출판 여초) |
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