KR101821855B1 - 페북소스타트의 공결정 및 그의 제조방법 - Google Patents

페북소스타트의 공결정 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 신규한 페북소스타트의 공결정 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 페북소스타트 공결정은 우수한 용해도, 중성 매질에서의 높은 용출속도를 나타낸다.

Description

페북소스타트의 공결정 및 그의 제조방법{Co-crystals of Febuxostat and methods of preparing therof}
본 발명은 페북소스타트(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid)와 방향족 다가 알콜을 포함하는 페북소스타트의 신규 공결정 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 페북소스타트의 신규 공결정은 향상된 용해도, 용출속도를 나타낸다.
페북소스타트는 통풍 및 고요산혈증 치료제로서 Xanthine oxydase/xanthine dehydrogenase (XOD) 억제제의 탐색연구를 기초로 하여 합성된 2-arylthiazole 유도체이며 XOD 억제에 기초한 요산 합성 억제제이다. 페북소스타트의 경우 다른 요산 합성 억제제에 비해 비퓨린계 선택적 XOD 억제제로서 산화형과 환원형 모두를 억제하며 간으로 대사된다. 기존의 통풍 및 고요산 혈증 치료제인 알로푸리놀과 같이 간에서 요산 합성에 관여하며 효소의 작용을 억제하는 효과를 가지나 알로푸리놀에 비해 적은 용량으로도 요산치를 떨어뜨리며 알로푸리놀에 대한 부작용을 가지거나 신기능장애가 있는 경우에도 사용가능하다. 보통용량에서 90%정도의 환자가 요산치 6.0mg/dl 이하에 도달할 수 있으며 비록 간독성, 설사 등의 부작용이 보고되고 있지만 기존의 통풍 치료제 보다 덜하며 비교적 안정적이고 효과적인 약물이다.
현재 페북소스타트는 ULORIC®로 미국과 유럽에서 정제로 시판되고 있다.
그러나 이와 같이 우수한 효능을 나타내는 페북소스타트는 용해도가 낮아 그 효능을 발휘하기에 쉽지 않으며, 이와 같은 용해도의 향상을 위해 페북소스타트의 결정다형(polymorph)에 대한 연구도 진행되었으나 현재까지 개발된 페북소스타트만의 결정다형(polymorph) 역시 충분히 용해도를 나타내지 못하고 그 결과 체내에서 충분한 용출을 보여주지 못하고 바람직한 치료 효과를 나타내지 못하는 문제가 있다.
US 2010-03317702 WO 2012-098501 A1
D. Maddileti, S. K. Jayabun, Ashwini Nangia, Soluble cocrystals of the xanthine oxidase inhibitor febuxostat, Crystal Growth and Design, 13 (2013) 3188-3196
본 발명의 목적은 신규한 페북소스타트 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 페북소스타트의 공결정의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페북소스타트(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid) 및 방향족 다가 알콜을 포함하는, 페북소스타트의 신규한 공결정을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015062735979-pat00001
본 발명에 있어서, 상기 페북소스타트와 방향족 다가 알콜의 공결정은 페북소스타트 또는 페북소스타트의 결정다형(polymorph)들과 대비하여 우수한 용해도를 나타내며 그 결과 중성 매질에서 보다 높은 용출속도를 나타낼 수 있다.
지난 2013년 4월에 미국 보건복지부(DHHS)와 식약처(FDA)가 최종 공표한 "산업지침: 제약 공결정의 법적 분류"(Guidance for Industry: Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals)에 의하면, 공결정은 동일한 격자(lattice) 내에 둘 혹은 그 이상의 분자로 구성된 결정 고체물질로 정의된다. 그래서 공결정은 약물(API)의 고체상 다형(polymorph)과는 구분된다. 일반적으로 말해서, 결정격자 내에 오직 약물분자만을 포함하는 다형과는 다르게, 공결정은 결정격자 내에 약물과 중성을 띄는 공형성제(coformer) 성분으로 구성된다. 이와 유사하게 결정격자 내의 성분들이 이온화 상태인 염(salt)과는 달리, 공결정 성분들이 중성 상태로 존재하므로 비이온성 상호작용으로 결합되는 것이라고 정의하였다.
본 발명에 있어서, 상기 방향족 다가 알콜은 공형성제로서 기능한다. 상기 방향족 다가 알콜은 상온에서 고체 상태인 방향족 다가 알콜일 수 있으며 바람직하게는 벤젠 다이올(benzenediol)일 수 있으며 가장 바람직하게는 레조시놀, 카테콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 상기 페북소스타트 공결정은 페북소스타트와 상기 방향족 다가 알콜을 분쇄하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 공결정은 페북소스타트와 방향족 다가 알콜을 1:0.5 내지 1:3의 몰비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 페북소스타트와 방향족 다가 알콜을 1: 1의 몰비로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페북소스타트(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid) 및 방향족 다가 알콜을 포함하는, 페북소스타트의 신규한 공결정의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015062735979-pat00002
본 발명의 상기 페북소스타트 및 방향족 다가 알콜의 공결정은 페북소스타트 및, 방향족 다가 알콜을 분쇄하는 단계를 포함하는 고상법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 페북소스타트와 방향족 다가 알콜의 분쇄는,
상기 페북소스타트 및 방향족 다가 알콜을 유기 용매 없이 분쇄하는 건식 분쇄에 의해 수행되거나 또는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방향족 다가 알콜은 공형성제로서 기능한다. 상기 방향족 다가 알콜은 상온에서 고체 상태인 방향족 다가 알콜일 수 있으며 바람직하게는 벤젠 다이올(benzenediol)일 수 있으며 가장 바람직하게는 레조시놀, 카테콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 분쇄하는 단계가 유기 용매의 존재 하에서 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행되는 경우, 상기 유기 용매는 C2 내지 C5의 니트릴(nitrile), C2 내지 C10의 설폭사이드, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3 내지 C10의 에스테르, C3 내지 C10의 케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 상기 고상법에 있어서, 유기 용매의 첨가량은 적절하게 조절될 수 있으며, 페북소스타트와 레조시놀 또는 카테콜 중에서 선택된 방향족 다가 알콜을 합하여 1mmol에 대하여 유기 용매 5㎕ 내지 30㎕가 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 유기 용매 10㎕ 내지 25㎕, 보다 바람직하게는 20㎕가 첨가될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 분쇄하는 단계는, 상기 페북소스타트와 상기 방향족 다가 알콜을 유발에 첨가하여 분쇄하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 공결정의 제조방법은 상기 페북소스타트 및 상기 방향족 다가 알콜을 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
상기 페북소스타트, 상기 방향족 다가 알콜, 금속 볼(ball) 및 유기 용매를 밀링 포트에 첨가하는 단계; 및
상기 밀링 포트를 회전시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 밀링 포트를 회전시키는 단계는, 상기 밀링 포트를 롤러 상에서 150rpm 내지 350rpm의 속도로 회전시키는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 밀링 시간은 사용되는 페북소스타트와 상기 방향족 다가 알콜의 함량에 따라 적절하게 조절될 수 있으며, 바람직하게는 10시간 내지 30시간, 보다 바람직하게는 20시간 내지 25시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 페북소스타트 및 방향족 다가 알콜의 공결정은 페북소스타트 및, 방향족 다가 알콜을 유기 용매에 용해시키는 단계를 포함하는 액상법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법은,
페북소스타트와 레조시놀 및 카테콜 중에서 선택된 하나 이상의 방향족 다가 알콜을 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3-C10의 에스테르, C2-C10의 에테르 및 C3-C10의 케톤으로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유기 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 상기 유기 용매를 증발시키는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 건조 시간을 고려하여 실온 또는 상온에서 상기 용액을 방치하여 상기 유기 용매를 증발시켜 수행될 수 있거나 또는 감압 건조 등 통상적으로 알려진 건조 방법을 사용하거나 두 방법을 혼합하여 수행될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페북소스타트(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid) 및 레조시놀을 포함하는 페북소스타트의 신규한 공결정을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015062735979-pat00003
상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정은 종래의 페북소스타트의 결정다형(polymorph)과 비교하여 향상된 용해도와 용출속도를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정은 종래 페북소스타트의 결정형 (A 형 다형체)과 비교하여 증가된 고유용출속도(IDR)을 나타내며, 구체적으로 중성매질에서 약 1.5배 내지 2.5배의 향상된 고유용출속도(IDR)를 나타낸다.
본 발명에 있어 상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정에서 상기 레조시놀은 공형성제로서 기능한다.
본 발명에 있어 상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정은 페북소스타트와 레조시놀을 1:0.5 내지 1:3의 몰 비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1:1의 몰 비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 5.50o, 6.20o, 9.05o, 13.3o, 13.85o, 15.15o, 18.00o, 18.55o, 21.35o, 23.20o, 23.40o, 25.55o, 25.90o 및 27.10o에서 선택된 2θ (±0.2o) 값을 포함하며 상기 공결정의 분말 XRD 회절 패턴은 도 1로 도시될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 143.5 내지 146.5℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내며, 바람직하게는 145℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타낸다.
상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정은, 고체 상태의 페북소스타트와 고체 상태의 레조시놀을 분쇄하는 고상법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 페북소스타트와 레조시놀의 분쇄는,
상기 페북소스타트 및 레조시놀을 유기 용매 없이 분쇄하는 건식 분쇄에 의해 수행되거나 또는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 페북소스타트와 레조시놀의 분쇄 전에, 상기 페북소스타트와 레조시놀을 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 제조방법은,
상기 페북소스타트 및 레조시놀을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
유발 상에서 유기 용매 존재 하에 상기 페북소스타트 및 레조시놀을 분쇄하는 단계를 포함한다.
또는 본 발명에 있어, 상기 제조방법은,
상기 페북소스타트, 레조시놀, 밀링 볼 및 유기 용매를 밀링 포트에 투입하는 단계; 및
상기 밀링 포트를 회전시켜 페북소스타트과 레조시놀을 분쇄하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 밀링 포트는 롤러 상에서 150rpm 내지 350rpm의 속도로 회전될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 밀링 시간은 사용되는 페북소스타트와 레조시놀의 함량에 따라 적절하게 조절될 수 있으며, 바람직하게는 10시간 내지 30시간, 보다 바람직하게는 20시간 내지 25시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 고상법에 있어서, 상기 유기 용매는 C2 내지 C5의 니트릴(nitrile), C2 내지 C10의 설폭시드, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3 내지 C10의 에스테르, C3 내지 C10의 케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤 일 수 있다.
상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정은, 페북소스타트와 레조시놀을 용해시키는 액상법으로 제조될 수 있다.
상기 페북소스타트와 레조시놀의 공결정은,
페북소스타트와 레조시놀을 유기 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 상기 용액으로부터 용매를 증발시키는 것일 수 있다. 예를 들면, 유기 용매를 제거하는 단계는 건조 시간을 고려하여 실온 또는 상온에서 상기 용액을 방치하여 상기 유기 용매를 증발시켜 수행되거나 또는 감압 건조 등 통상적으로 알려진 건조 방법을 사용하거나 두 방법을 혼합하여 수행될 수 있다.
본 발명의 액상법에 있어서 상기 유기 용매는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3-C10의 에스테르, C2-C10의 에테르, C3-C10의 케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 메틸에틸케톤 일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페북소스타트(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid) 및 카테콜을 포함하는 페북소스타트의 신규한 공결정을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015062735979-pat00004
본 발명에 있어 상기 페북소스타트와 카테콜의 공결정에서 상기 카테콜은 공형성제로서 기능한다.
본 발명에 있어 상기 페북소스타트와 카테콜의 공결정은 페북소스타트와 카테콜을 1:0.5 내지 1:3의 몰 비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1:1의 몰 비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 신규한 페북소스타트-카테콜 공결정은 분말 XRD 회절 패턴이 6.25o, 6.95o, 8.70o, 9.65o, 13.85o, 19.55o, 23.90o, 24.65o, 27.95o 및 28.80o에서 선택된 2θ (±0.2o) 값을 포함하며 상기 공결정의 분말 XRD 회절 패턴은 도 12로 도시될 수 있다.
상기 페북소스타트와 카테콜의 공결정은,
고체 상태의 페북소스타트와 고체 상태의 카테콜을 분쇄하는 고상법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 페북소스타트와 카테콜의 분쇄는,
상기 페북소스타트 및 카테콜을 유기 용매 없이 분쇄하는 건식 분쇄에 의해 수행되거나 또는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 페북소스타트와 카테콜의 분쇄 전에, 상기 페북소스타트와 카테콜을 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 페북소스타트와 카테콜이 유기 용매 존재 하에 습식 분쇄되는 경우, 상기 유기 용매는 C2 내지 C5의 니트릴(nitrile), C2 내지 C10의 설폭시드, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3 내지 C10의 에스테르, C3 내지 C10의 케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 제조방법은,
상기 페북소스타트 및 카테콜을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
유발 상에서 유기 용매 존재 하에 상기 페북소스타트 및 카테콜을 분쇄하는 단계를 포함한다.
또는 본 발명에 있어, 상기 제조방법은,
상기 페북소스타트, 카테콜, 밀링 볼 및 유기 용매를 밀링 포트에 투입하는 단계; 및
상기 밀링 포트를 회전시켜 페북소스타트과 카테콜을 분쇄하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 밀링 포트는 롤러 상에서 150rpm 내지 350rpm의 속도로 회전될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 밀링 시간은 사용되는 페북소스타트와 카테콜의 함량에 따라 적절하게 조절될 수 있으며, 바람직하게는 10시간 내지 30시간, 보다 바람직하게는 20시간 내지 25시간 동안 수행될 수 있다.
상기 페북소스타트와 카테콜의 공결정은, 페북소스타트와 카테콜을 용해시키는 액상법으로 제조될 수 있다.
상기 페북소스타트와 카테콜의 공결정은,
페북소스타트와 카테콜을 유기 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 상기 용액으로부터 용매를 증발시키는 것일 수 있다. 예를 들면, 유기 용매를 제거하는 단계는 건조 시간을 고려하여 실온 또는 상온에서 상기 용액을 방치하여 상기 유기 용매를 증발시켜 수행되거나 또는 감압 건조 등 통상적으로 알려진 건조 방법을 사용하거나 두 방법을 혼합하여 수행될 수 있다.
본 발명의 액상법에 있어서 상기 유기 용매는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3-C10의 에스테르, C2-C10의 에테르, C3-C10의 케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 메틸에틸케톤 일 수 있다.
본 발명은 상기 페북소스타트의 신규한 공결정을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어 상기 페북소스타트의 신규한 공결정은 페북소스타트와 방향족 다가 알콜을 포함하는 공결정일 수 있다. 상기 공결정에서 상기 방향족 다가 알콜은 상온에서 고체인 방향족 다가 알콜일 수 있으며, 바람직하게는 벤젠다이올 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 레조시놀, 카테콜 또는 이들의 혼합물 일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물은 상기 페북소스타트의 신규한 공결정과 함께 부형제로서 통상적으로 사용되는 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구 투여 또는 비경구 투여 될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물의 1일 유효 투여량은 성인을 기준으로 1mg 내지 3000mg이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 페북소스타트의 공결정은 종래의 페북소스타트 (A 형 다형체)와 비교하여 용해도 및 중성 매질에서의 용출속도가 모두 우수하며, 페북소스타트의 치료 효과를 보다 극대화 할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 습식 분쇄의 고상법(실시예 1 내지 실시예 5)에 의해 제조된 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정의 분말 X선 회절(XRD) 패턴이다. 도 1에서 첨가된 용매에 따른 공결정이 모두 동일한 XRD 패턴을 보이고, 기존의 페북소스타트의 X선 회절 패턴(도 2)과 레조시놀의 X선 회절 패턴(도 3)과 비교했을 때 서로 다른 결정임을 확인 할 수 있다. 따라서 도 1은 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정이 형성되었음을 알 수 있다.
도 2는 기존의 페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China)의 X선회절(XRD) 패턴이다.
도 3은 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO)의 X선 회절 (XRD) 패턴이다.
도 1 내지 도 3의 가로축은 2θ (Brag angle, o)이고, 세로축은 X 선의 강도(cps)이다.
도 4는 본 발명에 따른 습식 분쇄의 고상법에 의해 제조된 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
도 5는 기존의 페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China)의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
도 6은 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO)의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
상기 도 4 내지 도 6에서 상기 가로축은 온도(℃)를 나타내며, 세로축은 열유속(mW)을 나타낸다.
도 4 내지 도 6에서 보면 기존의 페북소스타트(도 5)는 210℃ 부근에서 뚜렷한 흡열 피크를 보여주고, 레조시놀(도 6)은 105-110℃ 부근에서 뚜렷한 흡열 피크를 보여주는 반면, 페북소스타트-레조시놀 공결정은 도 4에서 보는 바와 같이 145℃ 부근에 새로운 흡열 피크가 나타나 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정이 형성되었음을 알 수 있다.
도 7 및 도 8은 본 발명에 따른 ball-mill의 고상법(실시예 6)에 의해 제조된 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정의 분말 X선 회절(XRD) 패턴 (도 7) 및 시차주사열량 (DSC) 그래프 (도 8) 이다. 도 7 및 도 8을 도 1 내지 도 3 및 도 4 내지 도 6과 비교하여 보면 실시예 1 내지 5에서 제조한 공결정과 동일한 결정임을 알 수 있다.
도 9 및 도 10은 본 발명에 따른 액상법(실시예 7 내지 실시예 10)에 의해 제조된 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정의 분말 X선 회절(XRD) 패턴 (도 9) 및 시차주사열량 (DSC) 그래프 (도 10) 이다. 도 9 및 도 10을 도 1 내지 도 3 및 도 4 내지 도 6과 비교하여 보면 실시예 1 내지 5에서 제조한 공결정과 동일한 결정임을 알 수 있다.
도 11는 본 발명에 따른 신규한 페북소스타트-레조시놀 공결정과 기존의 페북소스타트 결정형 (A형 다형체)의 중성 매질 대한 용출속도를 보여준다. 도 11에서 상기 가로축은 시간(분)을 나타내며, 세로축은 페북소스타트의 농도(mg/L)를 나타낸다. 그 결과 중성 매질에서 본 발명에 따른 페북소스타트-레조시놀 공결정의 용출속도가 기존의 페북소스타트 보다 현저히 증가했다.
도 12은 본 발명에 따른 습식 분쇄의 고상법(실시예 11)에 의해 제조된 신규한 페북소스타트-카테콜 공결정의 분말 X선 회절(XRD) 패턴이다. 도 12를 기존의 페북소스타트의 X선 회절 패턴(도 2)과 카테콜의 X선 회절 패턴(도 13)과 비교했을 때 서로 다른 결정임을 확인 할 수 있다. 따라서 도 12은 신규한 페북소스타트-카테콜 공결정이 형성되었음을 알 수 있다.
도 13은 카테콜 (99%, Samchun Pure Chemical Co., Ltd, Korea)의 X선 회절 (XRD) 패턴이다.
도 12와 도 13의 가로축은 2θ (Brag angle, o)이고, 세로축은 X선의 강도(cps)이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 고상법(liquid assisted grinding)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 1
페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China) 158.2 밀리그램(mg)과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 55 밀리그램(mg)을 칭량하여 마노 유발에 넣고 혼합한 후 아세토니트릴 20㎕ 를 첨가하였다. 유봉으로 20분 동안 분쇄 한 후 분말을 회수한 다음 하룻밤 동안 감압건조하여 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 2> 고상법(liquid assisted grinding)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 2
아세토니트릴 대신 메탄올 20㎕ 를 첨가한 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 3> 고상법(liquid assisted grinding)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 3
아세토니트릴 대신 에탄올 20㎕ 를 첨가한 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 4> 고상법(liquid assisted grinding)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 4
아세토니트릴 대신 에틸아세테이트 20㎕ 를 첨가한 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 5> 고상법(liquid assisted grinding)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 5
아세토니트릴 대신 메틸에틸케톤 20㎕ 를 첨가한 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 6> 고상법(ball-mill)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 6
페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China) 3.164그램(g)과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 1.10 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL의 지르코니아 재질의 밀링 포트에 넣었다. 여기에 지르코니아 볼(ball)을 넣은 후, 에틸아세테이트 200㎕ 를 첨가하고 단단하게 밀봉하였다. 상기 밀링 포트를 롤러에 올려놓고 250 rpm의 회전속도로 밀링하였다. 24시간의 밀링 후, 포트 안의 분말을 회수하여 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 7> 액상법(evaporation)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 7
페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China) 0.791 그램(g)과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.275 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL 비이커에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 100 mL를 가하고 비이커의 뚜껑을 덮은 다음 상온에서 30분 동안 교반하면서 페북소스타트와 레조시놀을 충분히 용해시켰다. 이 후 용액이 담긴 비이커의 뚜껑을 제거하여, 에틸아세테이트가 후드 내에서 증발하도록 방치하였다. 용매가 충분히 건조되면 비이커에 남아있는 고체를 회수한 후, 이를 하룻밤 동안 감압건조하여 본 발명의 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 8> 액상법(evaporation)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 8
에틸아세테이트 대신 메탄올 100mL를 첨가한 점을 제외하고 실시예 7과 동일한 방법으로 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 9> 액상법(evaporation)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 9
에틸아세테이트 대신 에탄올 100mL를 첨가한 점을 제외하고 실시예 7과 동일한 방법으로 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 10> 액상법(evaporation)을 통한 페북소스타트-레조시놀 공결정 제조방법 10
에틸아세테이트 대신 메틸에틸케톤 100mL를 첨가한 점을 제외하고 실시예 7과 동일한 방법으로 페북소스타트-레조시놀 공결정을 얻었다.
<실시예 11> 고상법(liquid assisted grinding)을 통한 페북소스타트-카테콜 공결정 제조방법
페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China) 158.2 밀리그램(mg)과 카테콜 (99%, Samchun Pure Chemical Co., Ltd, Korea) 55 밀리그램(mg)을 칭량하여 마노 유발에 넣고 혼합한 후 아세토니트릴 20㎕를 첨가하였다. 유봉으로 20분 동안 분쇄 한 후 분말을 회수한 다음 하룻밤 동안 감압건조하여 페북소스타트-카테콜 공결정을 얻었다.
<실험예 1> X선 회절(XRD) 분석
실시예 1 내지 10 에서 수득된 페북소스타트-레조시놀 공결정, 페북소스타트 및 레조시놀에 대해 분말 X선 회절(XRD) 분석을 수행하였다.
분말 XRD 회절 패턴은 Rigaku DMAX-2200 X선 회절 분석 장비를 사용하여 파장이 0.154 nm인 Cu-Kα X선을 40kV/40mA의 조건에서 발생시켜 수득하였다.
각 시료의 분말 200mg을 취하여 미리 준비된 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후 스텝 사이즈가 0.05o이고 각 스텝당 3초의 goniometer 속도의 조건에서 5~35o범위의 Bragg 각(2θ)을 측정하였다.
실시예 1 내지 10 에서 수득된 페북소스타트-레조시놀 공결정의 X선 회절(XRD) 분석 결과는 도 1, 도 7 및 도 9 에 도시하였다.
한편, 출발물질로 사용된 페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China) 및 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO)의 XRD 패턴 분석 결과는 도 2 및 도 3에 도시하였다.
상기 도 1 내지 도 3 및 도 7, 도 9를 통해 알 수 있는 바와 같이 상기 실시예 1 내지 실시예 10에서 합성된 페북소스타트-레조시놀 공결정은 페북소스타트 결정형 및 레조시놀과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 페북소스타트-레조시놀 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
한편, 상기 실시예 11의 페북소스타트-카테콜 공결정 및 카테콜에 대해서도 동일하게 XRD 패턴을 분석하였으며, 그 결과는 12 및 도 13에 도시하였다. 상기 도 12, 도 2 및 도 11에서 알 수 있는 바와 같이 페북소스타트-카테콜 공결정은 페북소스타트 결정형 및 카테콜과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 페북소스타트-카테콜 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
<실험예 2> 시차주사열량 (DSC) 분석
실시예 1 내지 실시예 10에서 수득된 페북소스타트-레조시놀 공결정, 페북소스타트 및 레조시놀의 흡열 특성은 DSC-60 (Shimadzu, Japan)분석 장비를 통해 측정하였다.
각 시료의 분말 약 5mg을 알루미늄 용기에 장착하고 이를 reference인 빈 알루미늄 용기와 같이 DSC 값을 측정하였다. DSC 측정은 30~300℃의 온도범위에서 질소 분위기 하에 10℃/분의 승온 속도 조건에서 측정하였다.
실시예 1 내지 실시예 10 에서 수득된 페북소스타트-레조시놀 공결정의 DSC 측정 결과는 도 4, 도 8 및 도 10 에 도시하였다.
한편, 출발물질로 사용된 페북소스타트 (A형 다형체, ≥99.8%, Shanghai Boylechem Co., Ltd, Shanghai, China) 및 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO)의 DSC 측정 결과는 도 5 및 도 6에 도시하였다.
상기 DSC 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본원 발명의 실시예 1 내지 실시예 10 에서 합성된 페북소스타트-레조시놀 공결정은 145℃ 부근에서 하나의 흡열 피크를 나타내었으며, 페북소스타트와 레조시놀은 각각 210℃ 및 105-110℃ 부근에서 흡열 피크를 나타내었다. 이로부터 상기 페북소스타트 결정형 및 레조시놀과는 상이한 페북소스타트-레조시놀 공결정이 수득되었음을 알 수 있었다.
<실험예 3> 에탄올과 물을 혼합한 공용매 용해도 측정
10ml (에탄올: 물=6:4(v/v))의 공용매에 실시예 1 에서 수득된 페북소스타트-레조시놀 공결정 분말을 용해되지 않은 분말이 존재할 정도로 충분히 가하여 제조된 현탁액을 25℃ 항온 수조에서 24시간 동안 교반 시킨 후, 용액 중 용해된 페북소스타트의 농도를 UV-3600 (Shimadzu, Japan) 분광분석 장비를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 실시예 1 에서 합성된 페북소스타트-레조시놀 공결정의 에탄올과 물을 혼합한 상기 공용매에서의 용해도는 16.54mg/L로 측정되었으며, 이는 종래 페북소스타트 결정형 (A형 다형체)의 에탄올과 물을 혼합한 상기 공용매에서의 용해도인 10.03mg/L에 비해 약 60% 이상 향상되었음을 알 수 있었다.
<실험예 4> 용출속도의 대비
페북소스타트와 페북소스타트-레조시놀 공결정의 고유용출속도(IDR)를 비교·측정하기 위하여, 120mg의 페북소스타트와 167.7mg의 실시예 2의 페북소스타트-레조시놀 공결정을 일정한 표면적 타입의 펠렛으로 다수 제작한 후 용출 시험을 수행하였다.
각 시료의 분말을 13mm pellet die (specac, UK) 에 넣고 유압압축기(specac, UK) 를 이용하여 0.5 톤의 무게를 1분간 가하여 표면적이 1.33cm2 으로 일정한 펠렛을 제작하였다.
상기 제조된 펠렛을 37℃, 900mL의 시험액 (pH 6.8 인산염 완충액) 중에 고정시킨 다음 50rpm으로 작동하는 USP 장치 2 (paddle method)로 시험액을 교반하면서 상기 펠렛으로부터 방출된 페북소스타트의 농도를 측정하였다.
상기 시험액으로부터 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120분에 각각 3mL의 용액을 채취하였고 채취된 용액 중 페북소스타트의 농도는 UV-3600 (Shimadzu, Japan) 분광분석 장비를 사용하여 측정하였다.
pH 6.8 인산염 완충액에 대한 페북소스타트(FBS)와 페북소스타트-레조시놀 공결정(FBS-Res cocrystal)의 용출시험 결과는 도 11에 도시하였고, 상기 결과로부터 고유용출속도(intrinsic dissolution rate)를 산출하여 아래와 같이 표 1에 비율로 나타내었다.
[표 1]
Figure 112015062735979-pat00005
위의 표에서 명확하게 알 수 있듯이, 페북소스타트-레조시놀 공결정은 페북소스타트보다 중성매질에서 1.89배의 크게 향상된 용출속도를 보여줌을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에서 제조된 페북소스타트-레조시놀의 공결정은 향상된 용출속도를 나타내며 그로 인해 치료 효과면에서도 현저히 우수한 효과를 나타낼 것임을 알 수 있다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 페북소스타트(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid); 및 카테콜을 포함하는 공결정(co-crystal).
    [화학식 1]
    Figure 112017008383374-pat00020
  5. 제4항에 있어서, 상기 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 6.25o, 6.95o, 8.70o, 9.65o, 13.85o, 19.55o, 23.90o, 24.65o, 27.95o 및 28.80o에서 선택된 2θ (±0.2o) 값을 포함하는 것인 공결정.
  6. 제4항에 있어서, 상기 공결정은 페북소스타트와 카테콜을 1:0.5 내지 1:3의 몰 비로 포함하는 것인 공결정.
  7. 제4항에 있어서, 상기 공결정은 페북소스타트와 카테콜을 1:1의 몰 비로 포함하는 것인 공결정.
  8. 삭제
  9. 페북소스타트 및 카테콜을 분쇄하는 단계를 포함하는 것인 제4항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 따른 공결정의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 방법은
    상기 페북소스타트 및 카테콜을 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매의 존재 하에 수행되는 것인 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제9항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
    상기 페북소스타트와 카테콜을 유발에 첨가하여 분쇄하는 것인 공결정의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
    상기 페북소스타트, 카테콜, 밀링 볼(milling ball) 및 유기 용매를 밀링 포트에 투입하는 단계; 및
    상기 밀링 포트를 회전시키는 단계를 포함하는 것인 공결정의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 회전시키는 단계는,
    상기 밀링 포트를 롤러 상에서 150rpm 내지 350rpm의 속도로 회전시키는 것인 공결정의 제조방법.
  16. 페북소스타트와 카테콜을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하는 단계를 포함하는 것인 제4항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 공결정의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 제16항에 있어서, 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 상기 유기 용매를 증발시키는 것인 공결정의 제조방법.
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