KR101814255B1 - 신규 비스(４―히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
신규 비스(４―히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물은 에스트로겐 수용체에 결합하여 유방암, 자궁암의 암세포를 억제하는 효과가 우수하여 에스트로겐 수용체 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강식품 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
에스트로겐 수용체("ER")는 내인성 에스트로겐과의 상호작용을 통해 다양한 생물학적 효과의 유도를 매개하는, 리간드에 의해 활성화되는 전사 조절 단백질이다. 내인성 에스트로겐은 17β-에스트라디올(E2) 및 에스트론을 포함한다. ER은 2개의 동형체(isoform), 즉 ER-α 및 ER-β를 갖는 것으로 발견되었다.
에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 다수의 질환 또는 병태, 예컨대, 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁암 및 다른 질환 또는 병태와 관련되어 있다.
에스트로겐 수용체에 결합하는 화합물은 넓은 범위의 질병 상태 치료에 유용할 가능성이 있다. 여기에는 에스트로겐 결핍(예를 들어, 폐경기 이후의 여성에서의 골다공증, 심근 질환 및 신경 변성 질환)과 관련된 질환의 치료를 위한 에스트로겐 효능제(agonists) 및 유방암과 자궁암의 치료를 위한 에스트로겐 길항제 (antagonists)가 포함된다. 또한, 어떤 종류의 리간드는 혼합된 효능/길항 작용을 나타내고(즉, 이들은 다른 조직의 에스트로겐 수용체에 결합하였을 때 에스트로겐 효능제, 에스트로겐 길항제, 또는 부분적 에스트로겐 길항제이기도 하다), 이러한 화합물은 골 소실(bone loss)을 방지하고 동시에 유방암의 위험을 감소시킬 수도 있다.
종래 에스트로겐 수용체 관련 질환 치료를 위해 사용되던 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 효능제(ER agonist)는 유방암을 발병할 수 있다는 문제점이 있어서 타목시펜과 같은 다른 항암제와 함께 사용하는 불편함이 있었다. 따라서 유방암 세포에 대해서는 유방암을 유발하지 않으면서 에스트로겐 수용체 결함으로 유발되는 질환에는 효과적인 약리작용을 유도할 수 있는 새로운 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
종래 에스트로겐 수용체 조절 활성을 가지는 화합물에 관하여는 WO 2005/018636에 에스트로겐 수용체 조절 활성을 가지는 어떤 인돌 유도체이되, 상기 인돌은 모두 옥심(oximes)인 어떤 인돌 유도체가 개시되어 있다.
그러나, 여전히 부정적인 부작용 없이 에스트로겐 대체 요법으로서 동일한 긍정적 반응을 나타낼 수 있으며, 신체의 상이한 조직에 대해 특이적 효과를 나타내는 에스트로겐 유사 화합물이 요구된다.
이에 본 발명자들은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물이 에스트로겐 수용체에 쉽게 결합할 수 있으며, 에스트로겐 수용체 관련 질환 중 하나인 유방암, 자궁암 세포주에 있어서 우수한 항암 활성을 나타냄을 규명함으로써 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료제로 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 억제용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 그 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물은
1) 비스(4-히드록시페닐)메타논 옥심;
2) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-프로필 옥심;
3) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-부틸 옥심;
4) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-부트-3-엔-1-일 옥심;
5) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-펜틸 옥심;
6) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-펜트-4-엔-1-일 옥심;
7) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-헵트-6-엔-1-일 옥심;
8) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-이소부틸 옥심;
9) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-이소펜틸 옥심;
10) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(3-메틸부트-2-엔-1-일) 옥심;
11) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-시클로헥실메틸 옥심;
12) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(2-히드록시에틸) 옥심;
13) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(2-메톡시에틸) 옥심; 및
14) 2-(비스(4-히드록시페닐)메틸렌)아미노옥시아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물의 제조 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 에스트로겐 수용체 관련 질환은 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 갱년기, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 척수손상, 뇌졸중, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 유방암, 자궁암, 난소암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 에스트로겐 수용체 관련 질환은 갱년기, 유방암, 난소암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 억제용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물은 에스트로겐 수용체에 대하여 효능제(agonist)로서 작용하며, 유방암, 자궁암 등의 에스트로겐 수용체 관련 질환에 대한 억제 효과가 우수하므로, 에스트로겐 수용체 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강식품 조성물로서 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물의 에스트로겐 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물의 유방암 세포주(MCF7) 생존능력에 대한 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12c)의 용량에 따른 에스트로겐 수용체 매개 전사적 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12e)의 용량에 따른 에스트로겐 수용체 매개 전사적 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12h)의 용량에 따른 에스트로겐 수용체 매개 전사적 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12i)에 의한 (A) 유방암 세포주(MCF7) 및 (B) 자궁암 세포주(Ishikawa)의 증식 억제 정도를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12c)의 에스트로겐 수용체-α(ERα)에 대한 분자 도킹 모델을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물의 유방암 세포주(MCF7) 생존능력에 대한 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12c)의 용량에 따른 에스트로겐 수용체 매개 전사적 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12e)의 용량에 따른 에스트로겐 수용체 매개 전사적 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12h)의 용량에 따른 에스트로겐 수용체 매개 전사적 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12i)에 의한 (A) 유방암 세포주(MCF7) 및 (B) 자궁암 세포주(Ishikawa)의 증식 억제 정도를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물(12c)의 에스트로겐 수용체-α(ERα)에 대한 분자 도킹 모델을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 그 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
(상기 식에서, R은 H; 비치환 또는 OH, C1 -6 알콕시기, 시클로 C1 -6 알킬기 또는 카복시기로 치환된 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알케닐; 및 비치환 또는 하나 이상의 C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다)
바람직하게는, 상기 R은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소부틸, 이소펜틸, 부테닐, 페테닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 카복시메틸, 시클로헥실메틸, 및 디메틸알릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 화합물은
1) 비스(4-히드록시페닐)메타논 옥심;
2) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-프로필 옥심;
3) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-부틸 옥심;
4) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-부트-3-엔-1-일 옥심;
5) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-펜틸 옥심;
6) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-펜트-4-엔-1-일 옥심;
7) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-헵트-6-엔-1-일 옥심;
8) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-이소부틸 옥심;
9) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-이소펜틸 옥심;
10) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(3-메틸부트-2-엔-1-일) 옥심;
11) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-시클로헥실메틸 옥심;
12) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(2-히드록시에틸) 옥심;
13) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(2-메톡시에틸) 옥심; 및
14) 2-(비스(4-히드록시페닐)메틸렌)아미노옥시아세트산이다.
본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 몰 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유기산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알카리토 금속염은, 예를들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트 숙시네이트 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은, 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기 용매 존재 하에 화학식 2의 비스(4-히드록시) 벤조페논 화합물을 알콕시아민 염과 축합 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
<반응식 1>
(상기 반응식 1에서, R은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
본 발명에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 유기 용매로는 에탄올, 다이클로로메탄, 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 상온에서 2-24 시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
생성물은 세척, 농축, 에틸 아세테이트 추출, 건조, 컬럼 크로마토 그래피 등의 추가 단계를 통하여 정제할 수 있으며, IR, NMR, 녹는점(mp) 측정 등을 통하여 구조 및 물리화학적 특성을 분석할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상기와 같은 방법으로 수득한 본 발명의 화합물이 에스트로겐 수용체에 결합하여 유방암, 자궁암과 같은 에스트로겐 수용체와 관련된 질환에서 암세포를 효과적으로 억제하는 효과가 있어 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 사용하기 적합함을 규명하였다.
본 발명에서 상기 "에스트로겐 수용체 관련 질환"은 에스트로겐 수용체 활성과 관련된 질환을 뜻하며, 통상적으로 에스트로겐 수용체 활성과 관련하여 발생하는 골손실, 골절, 골다공증, 퇴행성관절염, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 갱년기, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 척수손상, 뇌졸중, 자가면역질환, 염증, 염증성장질환, 과민성대장증후군, 불감증, 고혈압, 망막변성, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암 등이 포함된다.
그러므로 본 발명에 따른 상기 조성물은 에스트로겐 수용체 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
상기 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본 명세서에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 에스트로겐 수용체 관련 질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 에스트로겐 수용체 관련 질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 에스트로겐 수용체 관련 질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 에스트로겐 수용체 관련 질환을 경감시킴.
(4) 에스트로겐 수용체 관련 질환의 재발을 예방함, 및
(5) 에스트로겐 수용체 관련 질환의 증상을 완화함(palliating).
본 발명에 따른 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 에스트로겐 수용체 관련 질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물 또는 그의 염의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 에스트로겐 수용체 관련 질환 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 "약학적으로 허용 가능한"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 에스트로겐 수용체 관련 질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제공할 수 있으며, 나아가 본 발명은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
한편, 본 발명은 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 에스트로겐 수용체 관련 질환의 증상을 개선 또는 예방할 수 있는 식품용 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 식품용 조성물은 에스트로겐 수용체 관련 질환 증상의 개선 또는 예방에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본 발명에서 상기 "식품"이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본 발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 "기능성 식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내 조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 "음료"란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 면역질환 증상의 개선 또는 예방용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본 발명의 에스트로겐 수용체 관련 질환 증상의 개선 또는 예방을 위한 식품용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
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참고예
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시약 및 재료
특별한 언급이 없이는, 모든 반응은 오븐에 건조된 유리기구 내에서 아르곤 분위기 하에서 수행되었다. 출발 물질들 및 용매들을 포함하는 모든 시약들은 Aldrich Chemical Co. 또는 TCI에서 구입하였으며 추가 정제 없이 사용되었다. 실리카겔 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)를 포함하는 크로마토그래피를 Merck 실리카겔 60, 230400 메쉬 및 Merck 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행하였다. UV, p-아니스알데히드, 닌히드린, 및 과망간산칼륨 (KMnO4) 염색의 조합을 이용하여 TLC 플레이트를 가시화하였다. Bruker 400 (1H에 대하여 400 MHz; 13C에 대하여 100 MHz) 스펙트로미터 상에서 NMR 스펙트럼이 기록되었다. 1H 및 13C NMR 화학적 이동은 내부 기준물질로서 사용된 잔여 용매 피크와 함께 TMS(테트라메틸실란)에 대하여 ppm단위로 보고하였다. 신호는 m (다중항), s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), bs (넓은 단일항), bd (넓은 이중항), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항), 또는 dq (사중항의 이중항)로 보고되었고; 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위로 보고되었다. 저해상도 질량 스펙트럼을 AccuTOF 단일-반사 비행시간형 질량 분석계(single-reflection time-of-flight mass spectrometer) (JEOL Ltd., Tokyo, Japan) 또는 VG Trio-2 GCMS 상에서 얻었다.
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실시예
>
<실시예 1>
비스(4-히드록시페닐)메타논
옥심
(12a)
EtOH (2 mL) 내의 비스(4-히드록시)벤조페논 (100 mg, 0.46 mmol) 용액에 히드록실아민 HCl (69 mg, 0.99 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 상에서 출발 물질이 모두 소비될 때까지 교반시키고, H2O로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOA로 희석하고, 유기상을 H2O및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 5 내지 1 : 3)를 통해 잔사를 정제하여 무색 액체의 화합물 12a를 90 mg (84 %) 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.49 (2H, s), 0.92 (1H, s); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.4, 157.8, 157.3, 131.2, 131.2, 129.4, 129.4, 128.9, 124.7, 114.7, 114.7, 114.4, 114.4; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)230;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 230.0817; 실험치 230.0823.
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실시예
2>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-프로필
옥심
(12b)
화합물 12b를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 58 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.72 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.6, 157.9, 157.0, 131.2, 131.2, 129.5, 129.5, 128.6, 124.8, 114.7, 114.7, 114.3, 114.3, 75.4, 22.3, 9.7; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)272;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 272.1287; 실험치 272.1283.
<
실시예
3>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-부틸
옥심
(12c)
화합물 12c를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 48 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.12 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.63-1.69 (2H, m), 1.34-1.38 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.6, 157.9, 157.0, 131.2, 131.2, 129.5, 129.5, 128.6, 124.8, 114.7, 114.7, 114.3, 114.3, 73.6, 31.2, 19.1, 13.1; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)286;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 286.1443; 실험치 286.1443.
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실시예
4>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-
부트
-3-엔-1-일
옥심
(12d)
화합물 12d를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 70 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.29 (2H, s,), 5.80 (1H, m), 5.03 (2H, d, J = 10.2 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.45 (2H, m, J = 6.6 Hz); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.6, 157.9, 157.2, 135.2, 131.3, 131.3, 129.6, 129.6, 128.5, 124.7, 115.7, 114.8, 114.8, 114.2, 114.2, 73.1, 33.7; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)284;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 284.1287; 실험치 284.1296.
<
실시예
5>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-
펜틸
옥심
(12e)
화합물 12e를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 72 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.95 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.66-1.70 (2H, m), 1.30-1.52 (2H, m), 1.24-1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ 157.1, 156.4, 131.8, 130.2, 129.5, 125.7, 115.5, 115.5, 115.1, 115.1, 74.7, 29.0, 28.3, 28.3, 22.7, 22.7, 14.3,14.3; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)300;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 300.1600; 실험치 300.1599.
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실시예
6>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-
펜트
-4-엔-1-일
옥심
(12f)
화합물 12f를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 78 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.29 (2H, s), 5.78 (1H, m), 4.92-5.01 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.06-2.09 (2H, m), 1.75-1.79 (2H, m); 13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ 157.1, 156.4, 138.4, 131.8, 131.8, 130.1, 130.1, 129.5, 125.7, 115.5, 115.5, 115.2, 115.2, 73.9, 30.4, 30.4, 28.5, 28.5; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)298;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 298.1443; 실험치 298.1439.
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실시예
7>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-
헵트
-6-엔-1-일
옥심
(12g)
화합물 12g를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 60 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.12-4.16 (2H, m), 3.30 (2H, s), 2.01-2.05 (2H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 1.27 (1H, m); 13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ 157.1, 156.4, 139.1, 131.8, 131.8, 130.4, 130.4, 129.5, 125.7, 115.5, 115.5, 115.1, 115.1, 114.6, 114.6, 74.6, 33.9, 29.1, 28.8, 25.6; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)326;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 326.1756; 실험치 326.1754.
<
실시예
8>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-이소부틸
옥심
(12h)
화합물 12h를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 99 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.42 (2H, s), 2.05 (1H, s), 0.91 (6H, d, J = 6.7 Hz); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.6, 157.9, 157.0, 131.2, 131.2, 129.5, 129.5, 128.5, 124.8. 114.8, 114.8, 114.4, 114.4, 80.5, 28.1, 18.5, 18.5; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)286;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 286.1443; 실험치 286.1435.
<
실시예
9>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-
이소펜틸
옥심
(12i)
화합물 12i를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 53 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.64 (1H, m), 1.56-1.60 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.1 Hz), 0.89 (6H, d, J = 6.5 Hz);13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ 156.9, 156.2, 131.7, 131.7, 130.0, 130.0, 129.8, 125.9, 115.4, 115.4, 115.0, 115.0, 73.3, 38.1, 25.4, 22.9, 22.9, 22.9; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)300;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 300.1600; 실험치 300.1605.
<
실시예
10>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-(3-
메틸부트
-2-엔-1-일)
옥심
(12j)
화합물 12j를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 63 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.44 (1H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.71 (2H, s), 1.74 (3H, s), 1.70 (3H, s); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.6, 157.9, 157.2, 137.2, 131.3, 131.3, 129.5, 129.5, 128.6, 124.7, 120.5, 114.7, 114.7, 114.4, 114.4, 70.4, 24.8, 17.1; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)298;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 298.1443; 실험치 298.1453.
<
실시예
11>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-
시클로헥실메틸
옥심
(12k)
화합물 12k를 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 87 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.94 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.65-1.76 (6H, m), 1.16-1.28 (3H, m), 0.90-0.99 (2H, m); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.6, 157.9, 156.9, 131.2, 131.2, 129.5, 129.5, 128.5, 124.8, 114.7, 114.7, 114.3, 114.3, 79.5, 37.7, 29.8, 29.8, 26.5, 25.8, 25.8; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)326;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 326.1756; 실험치 326.1754.
<
실시예
12>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-(2-
히드록시에틸
)
옥심
(12l)
화합물 12l을 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 87 %): 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.23 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.87-3.89 (2H, m), 3.48 (2H, s), 1.26 (1H, t, J = 7.0); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.7, 158.0, 157.4, 131.4, 131.4, 129.6, 129.6, 128.5, 124.6, 114.8, 114.8, 114.4, 114.4, 75.1, 60.5; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)274;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 274.1079; 실험치 274.1079.
<
실시예
13>
비스(4-히드록시페닐)메타논
O
-(2-
메톡시에틸
)
옥심
(12m)
화합물 12m을 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 95 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.29 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.71 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.78 (3H, s); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.7, 158.0, 157.6, 132.4, 131.4, 131.4, 129.7, 129.7, 128.3, 124.6, 114.8, 114.8, 114.4, 114.4, 73.0, 70.9; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)288;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 288.1236; 실험치 288.1237.
<
실시예
14>
2-(
비스(4-히드록시페닐)메틸렌
)
아미노옥시아세트산
(12n)
화합물 12n을 화합물 12a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 95 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.67 (2H, s), 4.13 (2H, s), 1.26 (1H, s); 13C-NMR(MeOD,125MHz)δ 158.9, 158.4, 158.1, 131.4, 131.4, 129.8, 129.8, 128.3, 128.0, 124.4, 114.8, 114.8, 114.3, 114.3, 70.2; LR-MS (FAB) m/z (M+H+)288;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 288.0872; 실험치 288.0880.
<
비교예
>
<비교예 1>
(E)
-1-(4-
히드록시페닐
)
에타논
O
-부틸
옥심
(14a)
EtOH (1 mL) 내의 4-히드록시아세토페논 (30mg, 0.22mmol) 용액에 히드록실아민 HCl (33 mg, 0.26 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 상에서 출발 물질이 모두 소비될 때까지 교반시키고, H2O로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOA로 희석하고, 유기상을 H2O및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 6 내지 1 : 5)를 통해 잔사를 정제하여 무색 액체의 화합물 14a를 36 mg (79 %) 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.52 (1H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 1.64-1.71 (2H, m), 1.38-1.44 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz); LR-MS(FAB) m/z (M+H+)208;(M+H+)에 대하여 계산된 HR-MS (FAB) 208.1338; 실험치 208.1346.
<
비교예
2>
(E)
-1-(4-
히드록시페닐
)
에타논
O
-
이소펜틸
옥심
(14b)
화합물 14b를 14a의 합성과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. (수율 : 53 %): 1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.18 (1H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 1.76 (1H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 0.93 (6H, d, J = 6.4 Hz); LR-MS (FAB) m/z (M+H+)222;HR-MS (FAB) 계산치 222.1494; 실험치 222.1495.
<실험예 1>
ERE-루시페라아제 분석법에 의한 에스트로겐 활성 평가
본 발명자들은 상기 실시예에서 준비된 본 발명의 화합물들의 에스트로겐 효과를 분석하기 위하여 하기와 같이 실험을 진행하였다.
유방암 세포주인 MCF7 세포들을 에스트로겐 반응 요소 (ERE)-Luc 및 티미딘 키나아제-레닐라(Renilla) (pRL-TK) 발현 플라스미드로 함께 감염시키고, 10% CS-FBS(charcoal-stripped FBS)을 함유하는 페놀-레드-프리(phenol-redfree) RPMI 내에 1일 동안 두었다. 세포들을 24 시간 동안 실시예 및 비교예의 화합물들로 처리하고, 이중-루시페라아제 분석법 (Promega, Madison, WI)을 수행하여 분석하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 대부분의 합성된 화합물은 10 μM에서 강력한 ERα 효능제 중의 하나로 알려진 비스페놀 A (4)와 유사하게 현저한 에스트로겐 활성을 나타내었다. 특히, 4-6개의 탄소 사슬을 가진 화합물 x-y 은 다른 유사체보다 상대적으로 우수한 ER 작용 활성을 가졌다. 그리고 두번째 페놀기가 도입되지 않았던 화합물 13은 다른 유사체들보다 낮은 활성을 나타냈다. 이로부터 강력한 결합을 위해 화합물과 hER LBD의 수소 결합을 만드는 데에 추가적인 페놀이 필수적임을 알 수 있다.
<실험예 2>
MTT에 의한 화합물의 세포독성 평가
MCF7 및 MDA-MB-231 유방암 세포주 및 Ishikawa 자궁암 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 세포독성을 MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 세포 생존율 분석법을 이용하여 측정하였다. 96-웰 플레이트 내의 세포들을 실시예 및 비교예에서 제조된 화합물의 농도를 증가시키면서 48시간 동안 처리하였다. 20 μl의 MTT (5 mg/ml)를 함유하는 새 매체로 치환한 후, 세포들을 추가 4 시간 동안 배양하고, 200 μl의 DMSO로 용해시켰다. 용해물의 흡광도를 마이크로플레이트리더(microplate reader)를 이용하여 570 nm에서 측정하였다. 화합물에 의한 아팝토시스성(apoptotic) 세포사멸을 관찰하기 위해, 세포들을 커버슬립(coverslip) 상에 씨딩하고, 추가 24시간 동안 17β-에스트라디올(E2) 또는 화합물로 처리하였다. 세포들을 4% 파라포름알데히드-PBS로 고정시키고, PBS로 세척하였다. 0.1% 트리톤(Triton)-X-100으로의 투과화 후에, 세포들을 DAPI 용액으로 5분 동안 염색하고 형광 현미경 하에서 관찰하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 12c, 12e 및 12h는 암종 세포에 대해 중간 세포독성을 나타내었다.
화합물의 ER 효능제로서의 효능을 추가로 분석하기 위하여, 12c, 12e 및 12h의 EC50 값을 측정하였으며, 그 결과를 도 3 내지 5에 나타내었다.
도 3 내지 5에 나타낸 바와 같이, ER 활성 분석법으로부터 얻은 화합물 12c, 12e 및 12h의 EC50 값은 각각 0.075 μM, 0.046 μM 및 0.077 μM이었으며, 이는 ER 활성화에 대하여 현저하게 효능이 있음을 나타낸다.
또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 12i의 경우, 10 μM의 낮은 농도로도 MCF7 세포 및 자궁암 세포의 증식을 명확하게 억제했으나, 동일한 농도의 17β-에스트라디올(E2)은 MCF7 세포 증식에 현저한 영향을 미치지 못했다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물은 강한 에스트로겐 활성을 나타내며, 에스트로겐 수용체의 활성과 관련된 유방암, 자궁암과 같은 암종에 대한 세포독성을 나타내므로, 에스트로겐 수용체 관련 질환의 치료에 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 3>
분자 모델링을 이용한 도킹(docking) 분석
신규 ER 효능제로서 식별된 비스(4-히드록시) 벤조페논 유사체의 결합 모드를 조사하기 위해, 화합물 12c와 hER LBD 활성 부위의 도킹 분석을 Autodock 4.2 프로그램 (Molecular Graphic Laboratory)을 사용하여 수행하였다.
상기 AutoDock 프로그램이 선택된 이유는 이 프로그램은 유전자 알고리즘을 사용하기 때문이며, Lamarckian 버젼의 유전자 알고리즘을 사용하여 리간드 내부의 알려진 또는 예상되는 결합 부위의 형태를 형성시키고, 여기서 제자리(in situ) 최적화 후에 분자들에 의해 채택된 입체배열의 변화는 파생물(offspring)의 후속 형태로서 사용된다. 도킹 실험 후에, 3D X-선 좌표로부터 물을 제거한 반면, AutoDock suite로부터 툴(tool)을 사용하여 p38 MAPK의 활성화 부위와 화합물 12c가 함께 있는 X-선 구조 상에 Gasteiger 전하를 위치시켰다. 리간드 도킹 실험을 위해 11.466, -18.150, -32.019 지점으로 정의된 p38 MAPK 도메인 중심 그리드 박스 및 0.37 간격이 선택되었다. 도킹 파라미터들은 150까지의 분포 크기, 27000까지의 발생 수, 및 25000000까지의 평가 수로 고려되는 반면, 도킹 수행 수는 50으로 세팅하였으며 각 도킹 수행의 그룹핑(grouping)에 대한 루트-평균-제곱 허용 오차를 1 으로 제한하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 12c는 활성 부위에 잘 맞았다. 측정된 자유 결합 에너지는 -8.19 kcal/mol이었다. 본 발명의 유사체 내의 두 개의 페놀 모이어티는 Glu353 및 His 524와 수소결합을 통해 hER LBD와 상호작용하는 반면 n-부틸기는 by Thr 347, Leu346, Leu 384 및 Trp 383에 의해 둘러싸인 친유성 포켓을 점유하여, 반데발스 상호작용을 형성하는 것 같다. 따라서, 본 발명의 화합물의 결합 모드는 비스페놀 A (4)와 일치한다고 생각된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 그 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
<화학식 1>
상기 식에서, R은 비치환 또는 OH, C1-6 알콕시기 또는 시클로 C1-6 알킬기로 치환된 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; 및 비치환 또는 하나 이상의 C1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
상기 R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소부틸, 이소펜틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 시클로헥실메틸, 및 디메틸알릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물은
1) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-프로필 옥심;
2) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-부틸 옥심;
3) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-펜틸 옥심;
4) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-이소부틸 옥심;
5) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-이소펜틸 옥심;
6) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(3-메틸부트-2-엔-1-일) 옥심;
7) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-시클로헥실메틸 옥심;
8) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(2-히드록시에틸) 옥심; 및
9) 비스(4-히드록시페닐)메타논 O-(2-메톡시에틸) 옥심인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 유기 용매 존재 하에 화학식 2의 비스(4-히드록시) 벤조페논 화합물을 알콕시아민 염과 축합 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물의 제조 방법:
<반응식 1>
상기 반응식 1에서, R은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다. - 제 4 항에 있어서,
상기 유기 용매로는 에탄올, 다이클로로메탄 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상온에서 2-24 시간 동안 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물의 제조 방법. - 제 1 항의 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 그 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 에스트로겐 수용체 관련 질환은 골손실, 골절, 골다공증, 자궁내막증, 자궁근종, 일과성 열감, LDL 콜레스테롤의 수치 증가, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이 연관 가벼운 인지기능장애, 퇴행성뇌질환, 재협착, 여성유방증, 혈관평활근세포증식, 비만증, 실금, 불안, 우울증, 갱년기, 폐경기우울증, 산후우울증, 월경전증후군, 조울병, 치매, 강박신경증상, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 수면장애, 과민반응, 충동성, 분노관리, 청각장애, 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머질환, 헌팅톤질환, 루게릭병, 척수손상, 뇌졸중, 자가면역질환, 불감증, 고혈압, 망막변성, 유방암, 자궁암, 난소암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물. - 삭제
- 제 1 항의 신규 비스(4-히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 그 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 억제용 건강기능식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150154922A KR101814255B1 (ko) | 2015-11-05 | 2015-11-05 | 신규 비스(４―히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020150154922A KR101814255B1 (ko) | 2015-11-05 | 2015-11-05 | 신규 비스(４―히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020150154922A KR101814255B1 (ko) | 2015-11-05 | 2015-11-05 | 신규 비스(４―히드록시) 벤조페논 옥심 에테르 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| WO1997012866A1 (en) * | 1995-10-03 | 1997-04-10 | Abbott Laboratories | Bis-heteroarylylmethoxyphenylketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
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2015
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Patent Citations (1)
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