KR101813213B1 - 베타-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 활동을 측정하기 위한 센서, 그러한 센서의 제조 및 사용 - Google Patents

베타-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 활동을 측정하기 위한 센서, 그러한 센서의 제조 및 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 마이크로전극 어셈블리(21); 상기 마이크로전극 어셈블리(21) 상에 배양된 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)을 포함하는 센서(2)와 관련되며; 마이크로전극 어셈블리(21)가, 생리적 활성화에 따라 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)에 의해 생성되는 전기 신호들(V)을, 연속적이고 실시간으로, 동적으로 측정하도록 된 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한, 임의량의 인슐린을 투여하기 위한 인슐린 투여기를 포함하는 환자의 신체 내에 매립가능한 디바이스 분야에 관련된다. 본 발명은 또한 그러한 센서를 제조하기 위한 방법 및 그러한 센서의 사용 및 그러한 디바이스에 관한 것이다.

Description

베타-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 활동을 측정하기 위한 센서, 그러한 센서의 제조 및 사용{SENSOR FOR MEASURING THE ACTIVITY OF BETA-PANCREATIC CELLS OR OF ISLETS OF LANGERHANS, MANUFACTURE AND USE OF SUCH A SENSOR}
본 발명은 특히 인슐린 투여에 의한 당뇨병 치료에서 사용하기 위한 센서 분야에 관한 것이나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 임의량의 인슐린을 투여하기 위한 인슐린 투여기(insulin dispenser)를 포함하는, 환자의 신체에 매립(implant)될 수 있는 디바이스 분야에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 센서와 이러한 디바이스를 생산하기 위한 공정 및 이러한 센서의 사용에 관한 것이다.
진성 당뇨병(diabetes mellitus)은 과도하게 높은 혈당치(blood glucose level)(혈당(glycemia))에 의해 야기된다. 이는 환자의 신체가 포도당(glucose)을 대사시킬 수 없음을 의미한다.
포도당의 대사는 췌장 내의 랑게르한스섬(islets of Langerhans)의 β-췌장 세포들에 의해 분비되는 호르몬인 인슐린에 의존적이다.
진성 당뇨병을 지닌 일부 환자들의 경우, β-췌장 세포들이 파괴되거나 불충분하고, 더 이상 인슐린 분비가 없거나 불충분한 양의 인슐린이 분비된다("타입-1" 당뇨병이라 칭해짐).
소위 "타입-1" 당뇨병과 관련하여, 치료는 일반적으로 환자의 신체에, 때때로 하루에 수회, 투여량의 인슐린(doses of insulin)을 주입(injection)하는 것과, 그리고 환자의 식이(diet)를 모니터링하는 것으로 이루어진다.
"타입-2"로 칭해지는 또 다른 타입의 진성 당뇨병(인슐린을 이용하여 포도당을 포획 및 이용하도록 되어있는 환자의 세포들이 인슐린에 대해 무감각(insensitive)해짐)을 지닌 제한된 수의 사람들이 또한 인슐린 주입을 사용한다.
인슐린 주입에 부가하여, 환자가 환자의 건강에 해로운 저혈당 상태에 있지 않다는 것을 확인하기 위하여 하루에 몇 번씩 환자의 혈당치를 모니터링하는 것이 또한 필요하다.
또한, 인슐린 필요(insulin needs)는 사람의 물리적 및 지적 상태 그리고 활동에 의존적이고 호르몬에 의해 조절된다.
혈당을 결정하기 위하여, 하기의 과정이 일반적으로 수행된다.
혈액 한방울을 내기 위하여 환자의 손가락이 바늘로 찔리고 눌려진다. 혈당을 판단하도록 된 디바이스에 연결된 탭이 이 혈액 방울에 적용된다. 디바이스는, 일반적으로 LCD 스크린 상에, 환자의 혈당치(혈당)를 표시한다. 따라서, 이 동작은 복잡하고 번거롭다.
이러한 이유로, 혈당이 모니터링 될 수 있게 해줌과 아울러 환자의 필요에 더 잘 부합하는 인슐린 주입 레이트를 보장하기 위한 덜 제한적인 해법이 추구된다.
최근의 발전은 연속적인 혈당 모니터링을 가능하게 하였다.
한가지 해법은 효소(enzyme), 즉 포도당 산화효소(glucose oxidiase)에 링크된 전극들(electrodes)을 포함하는 전기 화학적 센서들을 환자의 신체 내에 넣는 것으로 이루어진다. 포도당 산화효소는, 산소가 존재하는 경우에, 과산화 수소수(oxygenated water) 및 글루코노락톤(gluconolactone)을 생성하기 위하여 혈액 내에 존재하는 포도당과 반응한다. 과산화 수소수는 이후 산화되어 전극들에 의해 물(water)로 변환되고, 전극들은 이후 혈당 농도에 비례하는 전류를 생성한다.
이 해법의 주요한 단점은 이 해법이 인슐린 필요에 대한 정보가 수집될 수 있게 하지 못한다는 것인데, 그 이유는 이용되는 기술이, 혈당만을 검출하고 다른 호르몬 조절기 또는 포도당 대사를 검출하지 않으며, 포도당 항상성(즉, 신체를 혈당 균형으로부터 멀어지게 하려는 외부적 제약에도 불구하고 혈당 균형을 유지할 수 있게 하는 신체의 능력)을 고려하지 않기 때문이다. 더구나, 정보가 실시간으로 수집되지 못한다.
하기와 같은 비외과적(non-invasive) 해법들이 존재한다.
- 표면 증강 라만 분광(surface-enhanced raman spectroscopy);
- 형광 분광(fluorescence spectroscopy);
- 역이온 영동(reverse iontophoresis);
- 광음향 분광(photoacoustic spectroscopy);
- 열적 또는 임피던스 분광(thermal or impedance spectroscopy); 또는
- 전자기장 측정.
그러나, 이 비외과적 해법들은 예를 들어, 병원 환경에서의 지속적인 의료용 모니터링 외의 사용에는 적합하지 않다.
위에서 언급된 종래의 해법들 모두는 인슐린 및/또는 포도당의 필요를 결정하기 위하여 단일 파라미터, 즉, 혈당치를 사용하지만, 다른 화합물들(예컨대, 다른 호르몬들, 지질(lipids) 및 특정 아미노산(amino acids))이 인슐린 및/또는 포도당 필요를 생리적으로 조절한다. 따라서, 혈당치가 항상 단독으로 인슐린 및/또는 포도당에 대한 실제 필요를 반영하는 것은 아니다. 이러한 이유로, 단일 파라미터의 사용을 극복하기 위하여 생리적 상황을 고려하는 복잡한 알고리즘이 필요하다.
또한, 그러한 해법들은 환자의 건강에 위험한 저혈당 상태의 검출시 덜 신뢰적인 결과를 산출한다.
마지막으로, 이들은 인슐린이 파상으로(in waves) 투여될 수 있게 한다. 파상으로 인슐린을 투여하는 것은 인슐린 저항(insulin resistance)(즉, 인슐린이 존재함에도 불구하고, 환자의 신체가 포도당을 성공적으로 대사하지 못하는 경우)을 피할 수 있게 할 것이다.
또한, β-췌장 세포에 대한 연구 분야에서, 새로운 치료법 또는 부유독(toxic agent)에 대한 연구들은 검사(screening) 기법에 있어 상대적으로 복잡하고 어렵다. 이 연구들은 또한 β-췌장 세포의 본래 상태(native state)를 변경하는 유전자 치료(gene theraph)의 사용을 필요로 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 위에서 언급한 단점들 중 적어도 하나를 극복하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 전기적 활동에 대한 물질의 영향을 설명하기 위한 β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 상태에 대한 장기 관측(long-term observation)에 관한 것이다.
청구항 제1 항에 따른 센서가 본 발명에 의해 제안된다.
β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들을 사용하는 것의 한가지 이점은 센서가 위에서 기술된 포도당 센서들보다 환자의 생리적 상태에 더 근접한 정보를 제공할 수 있다는 것이다.
또 다른 이점은 그러한 센서가 또한 클론(clonal) β-췌장 세포들 또는 주요(primary) β-췌장 세포들 또는 체외섬들(ex-vivo islets)을 연구하기 위하여, 특히, 독성 분자들(toxic molecules) 또는 치료 목적의 분자들을 검사할 목적으로 β-췌장 세포들 또는 섬들을 연구하기 위해 사용될 수 있다는 것이다.
그러한 센서는 또한 줄기 세포들로부터 β-췌장 세포들로의 분화(differentiation) 및 선택적으로 이들의 랑게르한스섬들로의 조직화(structuring) 동안 세포들이 모니터링될 수 있게 한다.
이 센서의 다른 선택적이고 비-제한적인 특징들은 청구항 제2 항 내지 10항에서 다루어진다.
본 발명은 청구항 제11 항 또는 12 항에 따른 디바이스에 관한 것이다.
청구항 제13 항에 따르면, 본 발명은 또한 그러한 센서 및 그러한 디바이스를 생산하기 위한 공정에 관한 것이다.
청구항 제14 항에 따르면, 본 발명은 또한 그러한 센서의 사용에 관한 것이다.
β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들을 사용하는 것의 이점은 센서가 위에서 언급된 포도당 센서들보다 환자의 생리적 상태에 더 근접한 정보를 제공할 수 있다는 것이다.
본 발명의 추가적인 특징들, 목적들 및 이점들이, 설명적이고 비-제한적인 목적으로 제공된 본 도면들을 참조로 하기의 상세한 설명에서 개시될 것이다.
도 1은 전극들 및 β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 수준에서 센서의 평면도를 부분적으로 보여준다.
도 2는 β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 수준에서, 포도당 응답 금지(glucose response inhibition)로 알려져 있는 약리적 물질(pharmacological agent)인 디아족사이드(diazoxide), 전기 신호를 활성화하는 포도당이 존재하는 경우의 β-췌장 세포들의 반응을 보여주는 그래프이다.
도 3은 두개의 서로 다른 농도의 포도당의 존재시 β-췌장 세포들의 반응에서의 변동(variation)을 보여주는 그래프이다.
도 4는 인크레틴(incretin) 호르몬 GLP-1의 존재시 β-췌장 세포의 반응, 즉 포도당 응답의 생리적 증폭(physiological amplifier)을 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 인슐린 투여 디바이스를 보여주는 도면이다.
도 6은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 인슐린 투여 디바이스를 보여주는 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 인슐린 투여 디바이스를 보여주는 도면이다.
도 8은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 인슐린 투여 디바이스를 보여주는 도면이다.
도 9는 센서 생산 과정의 구현예를 보여주는 흐름도이다.
이 도면들 전체에서, 유사한 구성요소들은 동일한 참조번호로 표시된다.
센서
본 발명에 따른 센서(2)가 도 1 및 도 5 내지 도 7을 참조로 하기에서 설명된다.
센서(2)는 인슐린 투여에 의한 타입-1 또는 타입-2 당뇨병의 치료에 적합한 디바이스에서 사용될 수 있다.
센서(2)는 주로 마이크로전극들(21)의 세트; 및 상기 마이크로 전극들의 세트(21) 위에 배양된 β-췌장 세포(23)를 포함하는 랑게르한스섬들(230) 또는 β-췌장 세포들(23)을 포함한다.
마이크로전극들(21)의 세트는 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)의 생리적 활성화 동안 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)에 의해 생산되는 전기 신호(V)를 실시간으로 그리고 연속적으로 측정하는데 적합하다.
도 1에 도시된 바와 같이, 센서(2) 위의 마이크로전극들(21)의 분포는 마이크로전극들(21)이, 규칙적이고 관용적인 기하구조(geometry)에 따라, 센서(2)를 균일하게 덮게끔 하는 것이다. 마이크로전극들(21)은 50 내지 200 ㎛의 거리로 이격되어 있다. 마이크로전극들(21)의 세트는 제곱 밀리미터당 20 내지 200 개의 마이크로전극들의 밀도를 갖는다.
도 1에 도시된 예시적인 실시예에서, 센서(2)는 1 mm2 에 분포된 60개 마이크로 전극들의 세트를 포함한다. 마이크로전극들(21)은 직경 10 ㎛의 디스크 형상을 갖는다.
센서(2)는 또한 60개 마이크로전극들(21)의 세트 상에 배양된(in culture) β-췌장 세포들(23)을 포함한다.
센서(2)는 이것이 혈당만을 측정하지는 않는다는 점에서 종래의 타입-1 또는 타입-2 당뇨병 치료 디바이스에서 사용되는 센서들과 구분된다. 사실, 위에서 설명된 바와 같이, 종래의 센서들은 포도당을 간접적으로 측정하기 위하여 글루코노락톤을 사용하며, 혈액 내의 포도당 수준이 인슐린에 대한 환자의 필요를 반영하는 것으로 가정되나, 위에서 보인 바와 같이, 이는 반드시 정확한 것이 아니다.
β-췌장 세포(23)의 사용은 타입-1 또는 타입-2 당뇨병을 지닌 개인(환자)에서 재현(reproduce)하고자 하는 건강한 개인의 췌장의 본래의 생물학적 기능에 더 가까워 질 수 있게 한다. 사실, β-췌장 세포는 인슐린을 분비함으로써 혈당을 조절한다. β-췌장 세포의 생리적 활성화는 전기 신호들, 예컨대, 전위들(electrical potentials)을 생성한다. 따라서, β-췌장 세포의 생리적 활성화는 그 멤브레인 양측의 전위에 있어서의 동적 변동(dynamic variation)을 수반한다. 이 동적 변동은, β-췌장 세포들의 생리적 행동을 반영하며 따라서 환자의 인슐린 필요를 반영하는, 파형이라 칭해지는 시간-의존적 진폭 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 전위 임계치 너머의 전위에서 빠르고 증폭된 변동에 대응하는, 당업자에게 알려져 있는 활동 전위(action potentials)이라 칭해지는 특정 프로파일이 있다. 이 활동 전위는 식별될 수 있다.
β-췌장 세포들의 경우, 활동 전위의 주파수가 인슐린의 분비에 따라 증가한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 전위는 밀리초 스케일로, 실시간으로 그리고 연속적으로, 즉, 동적으로, 측정된다.
랑게르한스섬들의 사용은, 랑게르한스섬들의 세포들의 2/3을 대표하는 β-췌장 세포들이 이들 본래의 환경에 있기 때문에, 본래의 생리적 기능에 더욱 근접할 수 있게 한다.
β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 사용은 인슐린에 대한 환자의 필요에 관한 정보를 얻을 수 있게 하며, 환자의 혈당을 건강한 개인의 혈당 조절과 유사한 방식으로 조절될 수 있게 한다.
센서(2)는 또한 처리 유닛들(25)의 적어도 일 세트를 포함할 수 있다. 각각의 마이크로전극(21)은 이후, 측정되는 전기 신호들(V)을 형성하고, 그리고 인슐린 필요를 표시하는 적어도 하나의 파라미터(P)를 추출하기 위한 단일의 처리 유닛(25)에 연결된다.
파라미터(P)는 또한 생리적 연구를 위해 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)의 전기적 활동 상태를 표시할 수 있다. 이 생리적 연구는 독성 분자들의 검사 또는 줄기 세포들로부터 β-췌장 세포들로의 세포들의 분화, 즉, 세포들의 랑게르한스섬들로의 조직화를 연구하는 맥락에서 수행될 수 있다. 이 생리적 연구는 또한 치료적 목적으로 수행될 수 있다.
마이크로전극(21)마다 하나의 처리 유닛(25)을 제공하는 것의 이점은 이것이 측정되는 전기 신호들(V)의 연속적인 실시간 처리를 가능하게 한다는 것이다.
바람직하게는, 처리 유닛들(25)은 예컨대, 서브-마이크로 CMOS 기술을 사용하여 생산된 특화된 아날로그 마이크로전기 회로들이다. 이 마이크로전기 집적 해법은 높은 회로 집적 밀도(수 mm2) 및 낮은 에너지 소비를 얻기에 최적이므로, 센서(2) 사용의 지속 기간을 더 길게 해줄 수 있고 센서(2) 주변의 온도 증가를 제한할 수 있다. 신호들의 아날로그 처리는 사실 (표준 또는 전용 프로세서 상에서) 디지털 계산 없이 할 수 있게 해주며, 따라서 단일 와이어 상에서 각각의 신호들을 코딩함으로써 회로에 대한 내부 연결들을 최소화할 수 있다. 부가적으로, 표준 CMOS 기술 처리 유닛들(25)의 생산은 비용이 적게든다.
처리 유닛(25)은 서브-유닛(251) 및 서브-유닛(253)을 포함한다.
신호들의 형성은 마이크로전극들(21)로부터 전기 신호들(V)을 수신하여 이 신호들을 증폭 및/또는 필터링-타입 수학적 함수들에 따라 처리하는 서브-유닛(251)에 의해 수행된다. 전위를 측정하는 경우에, 서브-유닛(251)은 특히 활동 전위를 검출할 수 있다.
파라미터(P)의 추출은 추출 서브-유닛(253)에 의해 수행되며, 파라미터(P)의 값은 형성된 전기 신호들(V) 및 셋-포인트 값(set-point value)(Vc)을 포함하는 서브-유닛(253)의 입력 신호들에 근거하여 계산된다. 셋-포인트 값(Vc)은 β-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들(230)의 보통의 활성화(normal activation)를 나타낸다.
센서(2)는 또한 인슐린 투여기(3)를 제어하기 위하여 인슐린에 대한 필요를 나타내는 파라미터(P)를 제어 신호(C)로 변환하기 위한 조절기(regulator)(26)를 포함할 수 있다. 처리 유닛들(25) 모두에 조절기(26)가 존재한다. 획득되는 제어 신호(C)는 처리 유닛(25)에 의해 추출되는 파라미터(P)와 셋-포인트 값(Vc) 사이의 차는 물론 이 차의 미분(derivative)에 의존한다. 특히, 제어 신호(C)는, (측정되는 전기 신호들(V)에 대한 임시적 및 통계적 처리(temporal and statistical processing)로 인하여) 형성된 전기 신호들(V)의 파형에 의존하며 그리고/또는 형성된 전기 신호들(V)의 주파수 특성들에 의존한다. 조절기(26)는 또한 투여될 인슐린의 양에 대한 상대적 및 절대적 제한 및/또는 투여될 인슐린 양의 변동에 대한 제한과 같은 안전 셋-포인트(safety set-point)들을 고려한다.
예를 들어, 조절기(26)는 형성된 전기 신호(V) 또는 오실레이션 주파수의 표준 편차에 따라 임계값 검출 변수(threshold detection variable); 웨이블릿 필터링; 등을 구현할 수 있다.
마이크로전극들(21)의 세트 및/또는 처리 유닛들(25)의 세트 및/또는 조절기(26)는 반도체 물질, 예를 들어 실리콘 상에 생성 또는배치될 수 있다.
마이크로전극들(21)의 세트 및/또는 처리 유닛들(25)의 세트 및/또는 조절기(26)는 개별 기판들 상에 또는 동일한 반도체 기판 상에 제조 또는 배치될 수 있고, 그후 (금속화된 트랙들(metalized tracks)(M) 또는 가요성 연결들(flexible connections)(F)로 인한) 결과로서 전기적으로 상호연결된다.
예를 들어, 도 5 내지 도 7에 도시된 바와 같이, 마이크로전극들(21)의 세트, 처리 유닛들(25)의 세트, 및 조절기(26)가 개별 실리콘 기판들(21s, 25s, 26s) 위에 생성되고 가요성 연결들(F)에 의해 연결된다(도 5 내지 도 7 참조). 선택적으로, 개별 실리콘 기판들(21s, 25s, 26s)이 동일 기판(28) 상에 배치될 수 있고, 그후 당업자에게 알려져 있는 방식으로 서로 전기적으로 연결될 수 있다(도 6 참조).
도 7의 예에서, 마이크로전극들(21)의 세트 및 처리 유닛들(25)의 세트가 동일한 실리콘 기판(21-25s) 상에 직접 생성되고 금속화 트랙들(M)에 의해 전기적으로 연결된다.
도 8의 예에서, 마이크로전극들(21)의 세트, 처리 유닛들(25)의 세트 및 조절기(26)가 동일한 실리콘 기판(21-25-26s) 상에 직접 생성되고 금속화 트랙들(M)에 의해 전기적으로 연결된다.
반도체 기판 위에 직접 처리 유닛들(25)의 세트를 생성하는 것의 이점은 이 방법이 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)에 의해 생성되며 마이크로전극(21)의 세트에 의해 측정되는 전기 신호들(V)의 열화(degradation), 및 전기 신호들(V)의 체외 처리(extracorporeal processing)와 관련된 정보의 손실을 방지해준다는 것이다.
반도체 기판들(21s, 23s, 25s, 21-25s, 21-25-26s) 상에 마이크로전극들(21)의 세트, 처리 유닛들(25)의 세트, 및 조절기(26)의 생성하는 것은 당업자에게는 이미 알려져 있고 하기에서 자세히 설명하지 않기로 한다. 마이크로전극 어레이(MEA) 기법의 예가 참조될 것이다.
센서(2)는 도 5 내지 도 8에 도시된 바와 같이 환자(9)의 신체에 적어도 부분적으로 매립되도록 되어 있을 수 있다. 센서(2)가 환자의 신체(9) 내에 부분적으로 매립될 수 있다면, 적어도 마이크로전극들(21)의 세트 및 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)이 환자의 신체(9) 내부에 있다. 바람직하게는, 처리 유닛들(25)의 세트가 또한 환자의 신체(9) 내부에 있다(도 7). 또한 마이크로전극들(21)의 세트, β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230), 처리 유닛들(25)의 세트 및 조절기(26)를 포함하며 환자의 신체(9)에 완전히 매립될 수 있는 센서(2)를 생산하는 것이 또한 가능하다(도 8).
센서(2)는 바람직하게는 환자의 신체(9)의 동맥 또는 복막 근처에서 세포간 조직 내에 매립된다.
이식(graft)의 경우에 그러하듯이, 신체의 항체(antibodies)는 이질적이거나 환자의 신체(9)의 면역 시스템과 맞지 않는 것으로 간주되는 모든 분자들을 공격한다.
이 거부반응을 피하기 위하여, 센서(2)는 또한, β-췌장 세포에 액세스해야만 하는 액체, 예컨대, 혈액을 필터링하기에 적합한 반투과성 막(semi-permeable membrane)(27)을 포함하여 액체 내에 포함된 중량이 65 kDA(킬로달톤; 1Da = 1.67*10-24g)보다 큰 임의의 분자를 차단할 수 있다. 따라서, 환자(9)의 면역 시스템에 맞는 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)을 선택할 필요가 없다. 막(27)의 존재시에, 거부반응의 위험이 감소되며 면역억제제를 처방할 필요가 없다.
센서(2)의 전원은 내부 전원 또는 외부 전원일 수 있다. 후자의 경우에, 전원은 이동식이어야 하며 환자(9)가 움직임에 따라 환자(9)에 동반될 수 있어야 한다. 외부 전원은 외부 유도(external induction)에 의해 생성될 수 있다. 내부 전원은 배터리에 의해 생성될 수 있다.
β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)은 돼지(porcine), 쥣과의 동물(murine)(예컨대, 생쥐 또는 쥐) 또는 사람에 기원(origin)한 것일 수 있다. β-췌장 세포들(23)은 또한 복제에 기원한 것(clonal origin)(즉, 이들이 하나 이상의 β-췌장 세포들로부터 복제되었음)이거나 줄기 세포들로부터(즉, 임의의 타입의 세포로 변환될 수 있으며 아직 분화되지 않은 셀들로부터) 얻어진 것일 수 있다. 인간의 β-췌장 세포는 또한 시신으로 부터 얻어진 것, 즉, 기증자의 생리적 기능이 사망 후 영향을 받기 전에 기증자로부터 온 것일 수 있다.
마이크로전극들(21) 상의 β-췌장 세포들(23)의 양은 건강한 개인의 췌장 내의 β-췌장 세포들의 양의 0.01 내지 1% 이다. 바람직하게는, β-췌장 세포들(23)의 양은 건강한 개인의 췌장 내의 β-췌장 세포들의 양의 0.1%이다.
랑게르한스섬들(230)의 개수는 이 랑게르한스섬들(230) 내에 포함된 β-췌장 세포들의 양이 건강한 개인의 췌장 내의 β-췌장 세포들의 양의 0.01 내지 1%이도록 결정된다. 바람직하게는, 랑게르한스섬들(230)의 개수는 β-췌장 세포들의 양이 건강한 개인의 췌장 내의 β-췌장 세포들의 양의 0.1%이도록 결정된다.
센서(2)는 인슐린 요법 이외의 목적으로 사용될 수 있다. 사실, 센서(2)는 검사(screening)와 같은 다양한 테스트들(수백 및 심지어 수천 개의 컴포넌트(component)들이 적어도 동수의 센서들 위에 배치되는 테스트) 또는 실험적 분석(예컨대, 포도당의 필요에 대한 체외 측정)을 위해 사용될 수 있다.
얻어진 결과
도 1의 센서(2)에 대해 실험실 테스트가 수행되었다.
도 2는 포도당 및 디아족사이드의 존재시 센서(2)의 β-췌장 세포들의 활성화를 보여준다.
체내에서(in vivo), 포도당의 존재는 전기 신호들을 예컨대, 그 전위 프로파일이 건강한 개인의 β-췌장 세포들에서의 활동 전위 형태를 가질 수 있는 형태로 생성되게 한다. β-췌장 세포들은 이후 인슐린을 방출한다. 체내에서, 디아족사이드가 건강한 개인의 β-췌장 세포들에 대한 포도당의 영향을 막는 것으로 알려져 있다. 즉, 포도당과 디아족사이드의 결합된 존재시 β-췌장 세포들이 활동 전위를 생성하지 않고 따라서 인슐린을 분비하지 않는다.
도 2의 제1 라인은 포도당이 20 mM로 존재하는 시간, 즉, 0 내지 50 min을 명시한다. 제2 라인은 디아족사이드가 200
Figure 112012064841943-pct00001
로 존재하는 시간, 즉, 약 13 내지 16 min 및 약 27 내지 35 min을 명시한다. 제3 라인에서, 각각의 바(bar)는 전기 신호 V로 식별된 활동 전위의 발생을 나타낸다. 제4 라인은 시간(분)의 함수로서 이 활동 전위의 순시 주파수(instantaneous frequency)(헤르츠 단위의 IFR)를 보여준다.
센서(2)의 β-췌장 세포들은 디아족사이드가 없는 경우 포도당의 존재시에 일관된 생리적 활동을 가지며, 반면 디아족사이드가 존재하는 경우에는, 센서(2)의 β-췌장 세포들(23)이 기초적인 생리적 활동(basal physiological activity)(0개의 β-췌장 세포들(23)의 활성화)를 가지는 것을 볼 수 있다.
디아족사이드의 영향이 확정적(definitive)이지 않다는 것 또한 볼 수 있다. 사실, 더 이상의 다이족사이드가 존재하지 않을 때, 포도당이 단독으로 존재하는 경우에 센서(2)의 β-췌장 세포들(23)의 전기적 활성화가 다시 유지되게 된다.
센서(2)의 β-췌장 세포들(23)은 따라서 디아족사이드와 관련된 생리적 행동을 갖는다.
도 3은 β-췌장 세포들(23)에서 측정된 전기 신호(V)로 식별된 활동 전위의 발생에 있어서의 변동을 포도당 농도의 함수로서 보여준다. 제1 라인은 포도당 농도를 보여준다. 제2 라인에서, 각각의 바는 활동 전위의 발생을 보여준다. 제4 라인은 아날로그 형태로 그리고 연속적으로 동적으로 측정된 것과 같은 전기 신호(V)를 보여준다. 활동 전위 파형은 점선으로된 수직선에서 볼 수 있다.
도 3에서 포도당 농도가 20 mM일 때의 전기 신호(V)의 활동 전위의 발생이 포도당 농도가 2.8 mM일 때보다 높은 것을 볼 수 있다.
β-췌장 세포들(23)의 전기적 활동은 따라서 포도당 농도에 따라 변하고 활동 전위의 발생이 이에 따라 증가하는바, 이는 건강한 개인의 췌장의 β-췌장 세포들에서 발생하는 현상에 대응한다.
도 4는 센서(2)의 β-췌장 세포들(23)에서 활동 전위의 생성에 대한 인크레틴 호르몬 GLP-1의 영향을 보여준다. 건강한 개인에서, 인크레틴 호르몬 GLP-1은 β-췌장 세포들에서의 활동 전위의 생성을 증가시키고 따라서 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
도 4의 제1 라인은 센서(2)의 β-췌장 세포들(23)이 인크레틴 호르몬 GLP-1과 접촉하게 되는 시간을 명시한다(수직 화살표로 보여짐). 제2 라인은 아래쪽 피크들의 형태에서 볼 수 있는 활동 전위의 발생에 따라, 실시간으로 그리고 연속적으로 동적으로 측정된 전기 신호(V)를 보여준다.
센서(2)의 β-췌장 세포들(23)의 전기적 활성화가 인크레틴 호르몬 GLP-1의 주입 후 20 초 정도에 현저히 증가함을 볼 수 있다. 이는 건강한 개인의 췌장의 β-췌장 세포들의 본래의 환경에서 관측될 수 있는 것을 분명하게 재현한다.
센서 생산을 위한 방법
도 9를 참조로, 위에서 기술된 센서(2)를 생산하기 위한 방법이 설명된다.
본 방법은 하기의 단계들을 포함한다.
- 마이크로전극들(21)의 세트를 갖는 기판(21s, 21-25s, 21-25-26s), 및 선택적으로 처리 유닛들(25)의 세트 및/또는 조절기(26)를 제공하는 단계(E1);
- 기판(21s, 21-25s, 21-25-26s)을 플라즈마에 의해 세정(cleaning)하는 단계(E2); 그리고
- 마이크로전극들(21)의 세트 상에β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들을 배양하는 단계(E3).
기판을 플라즈마("플라즈마 세정기(plasma cleaner)")로 세정하는 단계(E2)는 기판(21s, 21-25s, 21-25-26s)의 표면을 소수성(hydrophobic)으로 만들 수 있으며, 기판(21s, 21-25s, 21-25-26s) 위에 β-췌장 세포들을 접착하기 위해 기판을 준비할 수 있게 해준다.
β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)은 종래의 방식으로 얻어진다.
인슐린 투여 디바이스( Insulin dispensing device )
인슐린을 투여하기 위한 가능한 디바이스(1)의 예가 도 5 내지 도 8을 참조로 하기에서 설명된다.
디바이스(1)는 임의량의 인슐린을 환자의 신체(9)에 투여하기 위한 인슐린 투여기(3)를 포함한다.
디바이스(1)은 또한 위에서 기술된 센서(2)를 포함한다.
인슐린 투여기(3)는 환자의 신체(9)에 매립될 수 있다. 인슐린 투여기(3)가 또한 환자의 신체(9) 외부에 있을 수 있기 때문에 이는 의무적인 것은 아니다.
만약 인슐린 투여기(3) 및 센서(2)가 환자의 신체(9)에 완전히 매립된다면, 환자(9)는 그의 신체에 연결된 외부 물체의 존재에 의해 방해받지 않을 것이다. 또한, 이는 심미적으로 그리고 심리적으로 유익할 것이다. 디바이스(1)의 전원은 센서(2)의 전원과 동일할 수 있다.
혈당 조절은 폐쇄 루프(closed loop)로 이 디바이스(2)에 의해 수행된다. 사실, β-췌장 세포들(23)은 인슐린에 대한 환자(9)의 필요의 함수로서 전기 신호들(V)을 생성하며, 마이크로전극들(21)의 세트가 이 전기 신호들(V)을 측정하고 처리 유닛들(25)의 세트가 이들을 형성하여 이들로부터 파라미터(P)를 추출한다. 이 파라미터(P)가 조절기(26)에 의해 수신되며, 조절기(26)는, 이 파라미터(P)에 근거하여, 제어 신호(C)를 발생시키고 이 제어 신호(C)를 인슐린 투여기(3)에 송신한다. 인슐린 투여기(3)는 제어 신호(C)에 대응하는 인슐린양을 투여한다. 투여된 인슐린이 혈당에 작용하여 환자(9)의 후속적인 인슐린 필요량을 수정하고 혈당 감소는 활동 전위의 주파수 감소에 따라 β-췌장 세포들의 활동을 감소시키며, 따라서 제어 신호(C)가 기준치(baseline)로 복귀되게 하고 또 다른 혈당 증가(예컨대, 식사 중)가 있을 때까지 제어 신호(C)가 정지되게 한다.

Claims (14)

  1. 센서(sensor)(2)로서,
    - 마이크로전극들(microelectrodes)(21)의 세트(set)와; 그리고
    - 상기 마이크로전극들(21)의 세트 상의 배양(culture)된 β-췌장 세포들(β-pancreatic cells)(23) 또는 랑게르한스섬들(islets of Langerhans)(230)을 포함하여 구성되며,
    상기 마이크로전극들(21)의 세트는, 상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)의 생리적 활성화(physiological activation) 동안 상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)에 의해 생성되는 전기 신호들(electrical signals)(V)을 실시간으로 연속해서 동적으로 측정할 수 있도록 되어 있고,
    상기 센서(2)는 또한, 처리 유닛들(processing units)(25)의 적어도 하나의 세트를 포함하고, 여기서 각각의 처리 유닛(25)은 마이크로전극(21)에 연결되어,
    - 측정되는 상기 전기 신호들(V)을 처리하는 것과; 그리고
    - 환자(9)에 의한 인슐린(insulin)의 필요를 표시하는 적어도 하나의 파라미터(parameter)(P)를 실시간으로 연속해서 추출하는 것을 수행할 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로전극들(21)의 세트는 전위(electric potentials)의 형태로 전기 신호들을 측정할 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 센서.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 처리 유닛(25)은 활동 전위(action potential)를 검출할 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 센서.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 센서(2)는 또한, 조절기(regulator)(26)를 포함하고, 상기 조절기(26)는 상기 인슐린의 필요를 표시하는 상기 파라미터(P)를 인슐린 투여기(insulin dispenser)(3)를 제어하기 위한 제어 신호(C)로 변환하는 것을 특징으로 하는 센서.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 센서(2)는 또한, 반도체 기판(21s, 21-25s, 21-25-26s)을 포함하고, 상기 반도체 기판(21s, 21-25s, 21-25-26s)은 적어도 상기 마이크로전극들(21)의 세트를 포함하는 것을 특징으로 하는 센서.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 센서(2)는 또한, 반투과성 막(semi-permeable membrane)(27)을 포함하고, 상기 반투과성 막(27)은,
    - 상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)에 대한 액세스(access)를 필요로 하는 액체(liquid)를 필터링(filtering)하는 것과, 그리고
    - 상기 액체의 분자들(molecules) 중 중량(weight)이 65kDa(kilodalton)을 초과하는 분자들을 차단(blocking)하는 것을 수행할 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 센서.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 센서(2)는 환자 신체(9) 내에 매립(implant)될 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 센서.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)은 돼지(porcine), 쥣과의 동물(murine), 또는 인간을 기원(origin)으로 하는 것인 것을 특징으로 하는 센서.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 처리 유닛들(25)의 적어도 하나의 세트 내의 각각의 처리 유닛(25)은 또한, 마이크로전극(21)과 연결되어,
    - 측정되는 상기 전기 신호들(V)을 처리하는 것과; 그리고
    - 독성 분자들(toxic molecules)을 검사(screening)하기 위한 생리학적 연구, 또는
    치료 목적의 생리학적 연구, 또는
    줄기 세포들(stem cells)로부터 β-췌장 세포들로의 세포들의 분화(differentiation)를 모니터링(monitoring)하기 위한 생리학적 연구를 위해,
    상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)의 전기적 활동(electrical activity)의 상태를 표시하는 적어도 하나의 파라미터(P)를 추출하는 것을 수행할 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 센서.
  11. 인슐린 투여기(3)를 포함하는 디바이스(1)로서,
    상기 인슐린 투여기(3)는 인슐린의 임의의 양(amount)을 환자 신체(9)에 투여하며, 상기 디바이스(1)는 또한, 제1항에 기재된 센서(2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 디바이스(1)는 환자 신체(9) 내에 매립될 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 디바이스.
  13. 마이크로전극들(21)의 세트와, 그리고 β-췌장 세포들(23) 또는 랑게르한스섬들(230)을 포함하는 센서(2)를 제조하기 위한 방법으로서,
    - 상기 마이크로전극들(21)의 세트를 기판(21s, 21-25s, 21-25-26s) 상에 생성하는 단계와;
    - 상기 기판을 플라즈마(plasma)로 세정(cleaning)하는 단계와; 그리고
    - 상기 세정된 기판의 상기 마이크로전극들(21)의 세트 상에 상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)을 배양하는 단계를 포함하여 구성되며,
    상기 마이크로전극들(21)의 세트는, 상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)의 생리적 활성화 동안 상기 β-췌장 세포들(23) 또는 상기 랑게르한스섬들(230)에 의해 생성되는 전기 신호들(V)을 실시간으로 연속해서 동적으로 측정할 수 있도록 되어 있고,
    상기 센서(2)는 또한, 처리 유닛들(25)의 적어도 하나의 세트를 포함하고, 여기서 각각의 처리 유닛(25)은 마이크로전극(21)에 연결되어,
    - 측정되는 상기 전기 신호들(V)을 처리하는 것과; 그리고
    - 환자(9)에 의한 인슐린의 필요를 표시하는 적어도 하나의 파라미터(P)를 실시간으로 연속해서 추출하는 것을 수행할 수 있도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 센서 제조 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 센서(2)는
    - 독성 분자들을 검사하기 위한 생리학적 연구, 또는
    - 치료 목적의 생리학적 연구, 또는
    - 줄기 세포들로부터 β-췌장 세포들로의 세포들의 분화를 모니터링하기 위한 생리학적 연구를 위해,
    사용되는 것을 특징으로 하는 센서.
KR1020127021254A 2010-01-13 2011-01-12 베타-췌장 세포들 또는 랑게르한스섬들의 활동을 측정하기 위한 센서, 그러한 센서의 제조 및 사용 KR101813213B1 (ko)

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