KR20210092408A - 세포 클러스터를 이용한 생체 전자약 장치 - Google Patents

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KR20210092408A
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홍영준
박혜진
강서경
방소영
김상준
배치성
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Abstract

일 실시예에 따른 생체 전자약 장치는 생체 재료에 트랩된 오가노이드로 된 3차원 구조체인 세포 클러스터에 전기 신호를 인가하여 오가노이드에 의한 유효 물질을 분비할 수 있다.

Description

세포 클러스터를 이용한 생체 전자약 장치{BIO-ELECTROCEUTICAL DEVICE USING CELL CLUSTER}
이하, 세포 클러스터를 이용한 유효 물질 분비 기술이 제공된다.
인공 장기 중 인공 췌장(artificial pancreas)은 당뇨병을 치료할 목적으로 제작된 인공장기로서, 췌장의 랑게르한스 섬(Langerhans Islet)의 기능을 대행할 수 있다. 예를 들어, 동종 또는 종류가 다른 동물의 랑게르한스 섬이 면역거부반응을 방지하기 위한 반투막 내에 봉입된 후에 생체 내로 이식될 수 있다.
일 실시예에 따르면 생체 전자약 장치(Bio-electroceutical device)는, 유효 물질을 분비 가능한 오가노이드(organoid)와 생체 재료(biomaterial)가 융합된 세포 클러스터(cell cluster); 전기 신호를 이용하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드에 의한 상기 유효 물질(active component)의 분비를 제어하는 세포 제어기(cell controller)를 포함할 수 있다.
상기 세포 클러스터는, 하이드로겔(hydrogel) 및 상기 하이드로겔에 트랩된 베타 세포 오가노이드(Beta cell organoid)를 포함할 수 있다.
생체 전자약 장치는 대상 분자(target molecule)를 센싱하는 전기화학 센서를 더 포함하고, 상기 세포 제어기는, 상기 대상 분자를 센싱한 결과에 기초하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 유효 물질 생성율을 조절할 수 있다.
상기 전기화학 센서는, 상기 대상 분자와 효소 간의 반응에 의해 생성되는 전기 신호를 센싱할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 상기 센싱된 대상 분자의 농도에 기초하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진(facilitate)하는 전기 자극 인가 및 상기 세포 클러스터에 대한 전기 자극 중단 중 하나를 수행할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 상기 센싱된 대상 분자의 농도에 기초하여 체내 대사 상태(in-body metabolism state)를 판별하고, 상기 판별된 체내 대사 상태에 따라 상기 세포 클러스터로의 전기 자극을 인가할 지 여부를 결정할 수 있다.
상기 전기화학 센서는, 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드가 전기 자극에 응답하여 변화된 유효 물질 생성율로 상기 유효 물질을 분비한 후, 상기 대상 분자의 변화된 농도를 센싱하고, 상기 세포 제어기는, 상기 변화된 농도에 기초하여 상기 체내 대사 상태를 재판별하고, 상기 재판별된 체내 대사 상태에 따라 상기 세포 클러스터로의 전기 자극을 인가할 지 여부를 재결정할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 상기 센싱된 대상 분자의 농도 레벨이 제1 범위(first range) 내인 경우에 응답하여, 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진하는 전기 자극을 상기 세포 클러스터에 인가하고, 상기 센싱된 대상 분자의 농도 레벨이 제2 범위 내인 경우에 응답하여, 상기 세포 클러스터로의 전기 자극을 중단할 수 있다.
상기 전기화학 센서는, 체내의 혈당 레벨을 센싱하고, 상기 세포 제어기는, 상기 센싱된 혈당 레벨이 임계 레벨(threshold level)을 초과하는 경우에 응답하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 인슐린 분비를 촉진하는 전기 자극을 상기 세포 클러스터에 인가할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 상기 대상 분자를 센싱한 결과에 기초하여 목표 생성율을 결정하고, 상기 결정된 목표 생성율에 따라 상기 세포 클러스터에 가해지는 전기 신호의 펄스 폭(pulse width), 세기(magnitude), 주파수, 위상, 및 파형 중 하나 이상을 결정할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 베타 주파수 대역, 40Hz를 포함하는 감마 주파수 대역 및 400Hz를 초과하는 스파이크 주파수 대역 중 한 주파수 대역 내에서 상기 세포 클러스터에 가해지는 전기 신호의 주파수를 결정할 수 있다.
생체 전자약 장치는 상기 세포 클러스터로 전기 신호를 인가 가능하게 배치되는 제어 채널 전극; 상기 세포 클러스터 및 혈관 사이에 배치되는 유효 물질 채널 전극, 및 상기 혈관으로 전기 신호를 인가 가능하게 배치되는 신체 채널 전극을 더 포함할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 이식 모드인 경우에 응답하여, 유효 물질 채널 전극 및 신체 채널 전극을 통해 상기 생체 전자약에 인접한 모세 혈관의 재생을 촉진할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 치료 모드인 경우에 응답하여, 제어 채널 전극을 통해 상기 세포 클러스터에 전기 신호를 인가함으로써 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드에 의한 유효 물질 분비를 촉진할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 치료 모드인 경우에 응답하여 유효 물질 채널 전극을 통해 외부로 전기 신호를 인가함으로써, 상기 생체 전자약 장치의 외부로 배출된 후 이온 운반체(ion transporter)와 결합된 유효 물질의 혈관으로의 이동을 유도할 수 있다.
상기 세포 제어기는, 상기 유효 물질 채널 전극에 DC 자극(direct current stimulation) 및 저주파 AC 자극(alternate current stimulation) 중 하나를 인가함으로써 상기 유효 물질 채널 전극 및 상기 혈관 간에 전기 경로를 형성할 수 있다.
생체 전자약 장치는 상기 세포 클러스터를 수용하고, 상기 세포 제어기로부터 탈착 가능한 세포 저장소(cell reservoir)를 더 포함할 수 있다.
상기 세포 저장소는, 외부로부터 추가 세포 클러스터(additional cell cluster)를 주입받을 수 있는 로딩 포트(loading port)를 포함할 수 있다.
상기 세포 저장소는, 내부에 상기 세포 클러스터 및 전기화학 센서를 수용하고, 상기 세포 제어기와 전기적으로 연결 가능하게 외부에 배치된 전극을 포함할 수 있다.
일 실시예에 따른 생체 전자약 장치는, 체내의 대상 분자를 센싱하는 전기화학 센서; 유효 물질을 분비 가능한 오가노이드가 생체 재료에 트랩된 세포 클러스터를 수용하는 세포 저장소; 및 상기 세포 클러스터에, 상기 대상 분자를 센싱한 결과에 기초하여 상기 유효 물질의 분비를 유도하는 전기 신호를 인가하는 세포 제어기를 포함할 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 개괄적인 구성을 도시한 블록도이다.
도 2는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 세부적인 구성을 도시한 블록도이다.
도 3은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 세포 클러스터의 배양, 이식, 및 세포 클러스터를 이용한 치료를 설명하는 도면이다.
도 4는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치에서 전기 자극을 통해 세포 클러스터 내 오가노이드에 의한 유효 물질(active component)을 생성하는 동작을 설명하는 도면이다.
도 5a 내지 도 5c는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 전기화학 센서의 예시적인 구성을 설명하는 도면이다.
도 6 및 도 7은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치가 세포 클러스터에 인가하는 전기 자극을 설명하는 도면이다.
도 8은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 세분화된 전극 채널들을 설명하는 도면이다.
도 9는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치가 이식 동작을 수행하는 예시를 설명한다.
도 10은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 치료 모드에서의 동작 예시를 설명한다.
도 11은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치가 유효 물질 흡수를 촉진하는 동작을 수행하는 예시를 설명한다.
도 12는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 일체형 구조를 설명하는 도면이다.
도 13은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 예시적인 적용(exemplary application)을 설명하는 도면이다.
도 14 및 도 15는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치로부터 탈착 가능한 세포 전달 시스템의 예시적인 구조들을 설명하는 도면이다.
도 16은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치를 이용한 유효 물질 분비 방법을 설명하는 흐름도이다.
이하, 실시예들을 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 설명한다. 그러나, 특허출원의 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 각 도면에 제시된 동일한 참조 부호는 동일한 부재를 나타낸다.
아래 설명하는 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있다. 아래 설명하는 실시예들은 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 이들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 실시예를 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수 개의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조 부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
도 1은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 개괄적인 구성을 도시한 블록도이다.
일 실시예에 따른 생체 전자약 장치(100)(Bio-electroceutical device)는 세포 클러스터(110)(cell cluster) 및 세포 제어기(120)(cell controller)를 포함할 수 있다.
세포 클러스터(110)는 생체 재료(biomaterial)에 오가노이드가 트랩된 것으로서, 생체 재료 및 오가노이드의 융합체를 나타낼 수 있다. 오가노이드(organoid)는 유효 물질(active component)을 생성 가능한 세포들의 3차원 구조체로서, 체외(in-vitro) 환경에서 줄기 세포로부터 배양 및 분화된 세포들의 집합일 수 있다. 일 실시예에 따르면, 오가노이드는 어그레솜(aggresome) 또는 스페로이드(spheroid)라고도 나타낼 수 있다.
유효 물질은 질병의 진단, 치료, 완화, 처치, 예방, 또는 인체의 생리기능에 영향을 주는 약리학적 활성을 가지는 물질을 나타낼 수 있다. 본 명세서에서 유효 물질은 주로 인체의 생리 기능에 영향을 주는 약리학적 활성을 가지는 물질로서 인슐린을 주로 설명한다. 인슐린은 당뇨병을 치료, 완화, 처치 또는 예방하는 물질일 수 있다. 다만, 유효 물질을 인슐린으로 한정하는 것은 아니고, 다른 유효 물질에도 본 명세서의 설명이 적용될 수 있다.
생체 전자약 장치(100)가 유효 물질로서 인슐린을 분비 가능하도록 설계된 경우, 세포 클러스터(110)는 생체재료로서 하이드로겔에 트랩된 베타 세포 오가노이드(Beta cell organoid)를 포함할 수 있다. 베타 세포 오가노이드는 췌장 베타 세포의 분화 마지막 단계 또는 그 전 단계인 전구체를 하나 이상 포함하는 세포의 덩어리일 수 있다. 다만, 세포 클러스터(110)가 베타 세포 오가노이드만 포함하는 것으로 한정하는 것은 아니고, 다른 세포 또는 물질을 더 포함할 수도 있다. 예를 들어, 세포 클러스터(110)는 베타 세포 오가노이드와 함께 알파 세포 오가노이드를 포함할 수도 있다.. 다만, 이로 한정하는 것은 아니고, 세포 클러스터(110)는 각 세포의 생존율 및 효율을 높이기 위한 성분을 더 포함할 수도 있다. 세포 클러스터(110)는 오가노이드의 안정성을 위한 추가 팩터(additional factor)를 더 포함할 수도 있다. 추가 팩터는 예를 들어, 배지(culture medium)일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 세포 클러스터(110)는 특정 세포의 오가노이드를 주로 포함할 수 있다. 세포 클러스터(110)는 다른 세포보다 특정 세포의 오가노이드를 더 많이 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 클러스터(110)는 베타 세포 오가노이드를 포함하거나, 베타 세포 오가노이드와 함께 알파 세포 오가노이드, 델타 세포 오가노이드, 및 그 외 다른 췌장 세포 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 이 때, 세포 클러스터(110)는 랑게르한스 섬(Islets of langerhans)과는 다른 세포 비율을 가질 수 있다. 예를 들어, 세포 클러스터(110)에 포함된 오가노이드들 중 베타 세포 오가노이드가 차지하는 비율은 임계 비율 이상일 수 있다. 세포 클러스터(110)에서 베타 세포 오가노이드가 차지하는 비율은 85%이상일 수 있다. 이로 한정하는 것은 아니고, 세포 클러스터(110)에서 베타 세포 오가노이드가 차지하는 비율은 90%이상일 수도 있다.
더 나아가, 세포 클러스터(110)는 인젝션 가능(injectable)한 형태(form)일 수 있다. 생체 재료가 하이드로겔(hydrogel)인 경우, 하이드로겔과 오가노이드가 융합된 세포 클러스터(110)는 유로(fluid path)를 통해 인젝션 가능할 수 있다. 따라서 아래 도 14에서 후술하는 바와 같이 세포 클러스터(110)는 인젝션에 의해 보충될 수 있다.
세포 제어기(120)는 세포 클러스터(110)에 전기 신호를 인가함으로써, 세포 클러스터(110) 내 오가노이드에 의한 유효 물질의 분비를 제어할 수 있다. 일 실시예에 따르면 세포 제어기(120)는 제어 채널의 자극 채널 및 센싱 채널을 통해 세포 클러스터(110)를 제어할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(120)는 자극 채널의 전극을 통해 세포 클러스터(110)에 전기 자극을 가함으로써 세포 클러스터(110) 내 오가노이드의 유효 물질 생성을 촉진(facilitate)할 수 있다. 세포 제어기(120)는 센싱 채널의 전극을 통해 전기화학 센서(Electro-chemical Sensor)에 의해 대상 분자가 센싱된 결과를 획득하고, 센싱 결과에 기초하여 세포 클러스터(110) 내 오가노이드의 유효 물질 생성율을 조절할 수 있다. 전기화학 센서에 대해서는 아래 도 2, 도 5a 내지 도 5c에서 설명한다.
상술한 바와 같이, 세포 제어기(120)는 제어 채널의 센싱 채널을 통해 전기 화학적 센서에서 획득된 정보를 이용 및 판단 후 제어 채널의 자극 채널을 통해서 세포 클러스터(110)를 제어할 수 있다. 따라서 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치(100)는 폐루프 시스템(closed-loop system)으로서 동작하면서, 유효 물질 분비량을 대상 분자의 양에 따라 조정할 수 있다. 유효 물질 분비량의 조정에 따라, 체내 대상 분자의 양도 조절될 수 있다.
도 2는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 세부적인 구성을 도시한 블록도이다.
일 실시예에 따르면 세포 제어기(220)는 채널 스위치(221), 자극기(222), 프로세서(223), 전기화학 센서(224), 전력 관리부(225), 배터리(226), 및 에너지 하베스터(227)를 포함할 수 있다.
채널 스위치(221)는 전기 신호를 인가 및 수신하는 채널 전극과의 연결을 스위칭할 수 있다. 채널 스위치(221)는 자극기(222) 및 전기화학 센서(224)의 동작시, 세포 클러스터(210)와 전기적으로 연결되거나 인접하게 배치된 제어 채널의 전극들(예를 들어, 작동 전극(Working Electrode), 기준 전극(Reference Electrode), 상대 전극(Counter Electrode)과의 연결을 동작 모드 별로 변경할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(220)는 대상 분자의 양을 측정하기 위해 채널 스위치(221)를 통해 센싱 채널의 전극 및 전기화학 센서(224)를 연결할 수 있다. 다른 예를 들어, 세포 제어기(220)는 세포 클러스터(210) 내 오가노이드에 의한 유효 물질을 분비하기 위해 채널 스위치(221)를 통해 자극 채널의 전극 및 자극기(222)(stimulator)를 연결할 수 있다. 다만, 전극의 채널들을 이로 한정하는 것은 아니다.
자극기(222)는 프로세서(223)에 의해 결정된 전기 신호를 자극 채널의 전극에 인가할 수 있다. 예를 들어, 자극기(222)는 프로세서(223)에 의해 결정된 진폭(amplitude), 세기(magnitude), 주파수, 위상, 및 파형을 가지는 전기 신호를 자극 채널에 인가할 수 있다. 자극 채널의 전극은 예를 들어, 세포 클러스터(210)에 전기 신호를 제공할 수 있도록 세포 클러스터(210)에 인접하게 배치될 수 있다.
전기화학 센서(224)는 전기화학적으로 대상 분자를 센싱할 수 있다. 예를 들어, 전기화학 센서(224)는 일종의 트랜스듀서(transducer)로서, 대상 분자와 화학적으로 반응하여 전기를 생성하는 물질(예를 들어, 효소) 및 해당 물질이 도포되거나 해당 물질에 접촉 또는 연결되는 전극을 포함할 수 있다. 다만, 전기화학 센서(224)를 이로 한정하는 것은 아니다.세포 제어기(220)는 전기화학 센서(224)를 통해 체내에서 대상 분자의 농도를 전기 화학적으로 모니터링할 수 있다. 전기화학 센서(224)는 하기 도 5a 내지 도 5c에서 설명한다.
프로세서(223)는 채널 스위치(221), 자극기(222), 전기화학 센서(224), 및 전력 관리부(225) 등을 제어할 수 있다. 또한, 프로세서(223)는 대상 분자의 센싱 결과에 따라 체내 대사 상태(in-body metabolism state)를 판별하고, 판별된 체내 대사 상태에 따라 각 소자의 동작을 제어할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(223)는 대상 분자의 농도에 따라 체내 대사 상태를 판별하고, 판별된 체내 대사 상태에 따라 세포 클러스터(210)로 전기 자극을 인가할 지 여부를 결정할 수 있다. 체내 대사 상태는 체내에 존재하는 대상 분자의 양, 농도, 및/또는 레벨에 따라 분류될 수 있고, 예를 들어, 유효 물질 투입이 요구되는 상태 및 유효 물질 투입이 필요 없는 상태를 포함할 수 있다. 참고로, 아래 도 13에서 대상 분자는 혈당이고, 체내 대사 상태는 고혈당 상태, 정상 상태, 및 저혈당 상태 등으로 분류될 수 있다.
전력 관리부(225)는 세포 제어기(220)의 전력을 관리할 수 있다. 예를 들어, 전력 관리부(225)는 에너지 하베스터(227)에 의해 생성된 전력을 이용하여 배터리(226)를 충전할 수 있다. 전력 관리부(225)는 배터리(226)에 저장된 전력을 이용하여 다른 모듈들(예를 들어, 채널 스위치(221), 자극기(222), 프로세서(223), 및 전기화학 센서(224) 등)을 동작시킬 수 있다. 또한, 전력 관리부(225)는 에너지 하베스터(227)에 의해 생성되는 전력을 이용하여 세포 제어기(220)를 동작시킬 수도 있다.
배터리(226)는 세포 제어기(220)를 동작시키기 위한 전력을 저장할 수 있다.
에너지 하베스터(227)는 외부 신호에 응답하여 전력을 생성할 수 있다. 예를 들어, 에너지 하베스터(227)는 매질을 통해 진동하는 신호(예를 들어, 초음파 신호 및 전자기파 신호 등)를 수신하는 경우에 응답하여, 압전 소자를 이용하여 전력을 생성할 수도 있다.
통신부(228)는 외부 장치와 무선 통신을 수립할 수 있다. 예를 들어, 통신부(228)는 무선 통신을 통해 외부 장치로 신호를 전송하거나 외부 장치로부터 신호를 수신할 수 있다. 통신부(228)는 외부 장치로 생체 전자약 장치(200)에 의해 수집되는 정보(예를 들어, 대상 분자의 농도와 관련된 정보 등) 및 생체 전자약 장치(200)의 동작과 관련된 정보(예를 들어, 약물 분비를 위한 전기 자극의 시점 및 전기 자극 펄스 등)를 전송할 수 있다. 또한, 통신부(228)는 외부 장치로부터 생체 전자약 장치(200)에 대한 제어 신호를 수신할 수도 있다.
따라서 생체 전자약 장치는 세포 제어기(220)를 통해 세포 클러스터(210) 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 활성화함으로써, 세포 클러스터(210)의 효능을 개선 및 약효를 증대시킬 수 있다.
도 3은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 이식 및 세포 클러스터를 이용한 치료를 설명하는 도면이다.
일 실시예에 따르면 세포 클러스터(313)는 오가노이드(312) 및 생체 재료가 융합된 3차원 구조체일 수 있다. 오가노이드는 모델 장기(organ)(예를 들어, 췌장)의 특이적 세포(예를 들어, 베타 세포)가 포함된 3차원 세포 집합체일 수 있다. 참고로, 오가노이드(312)는 줄기 세포(311)로부터 분화된 것으로서, 예를 들어 ,베타 세포 오가노이드일 수 있다.
오가노이드(312)는 생체 장기와 유사한 구조(Structure), 세포의 구성 (Cellular Component), 및 기능(Function)중 하나 이상을 보유하는 3차원 세포 덩어리로서, 이식(implantation)에 의해 생체 유사도(biosimilarity)가 증가되면 인공 장기로서 기능할 수 있다. 예를 들어, 세포 클러스터(313)는 이식이 완료된 오가노이드(312)를 포함할 수 있다. 참고로, 베타 세포 오가노이드 는 하나 이상의 베타 세포 전구체(beta cell precursor) 또는 베타 세포를 포함하는 세포의 집합체일 수 있다.
참고로, 세포 클러스터(313)는 세포 생존율을 증대하기 위해서 세포 집합체를 융합된 생체 소재(Biomaterial) 및 활성 인자 등을 포함할 수 있다. 다만, 생체 소재 및 활성 인자로 한정 하는 것은 아니고 베타 세포 오가노이드의 생존율, 안정성 및 유효성을 높이기 위한 타 물질을 포함할 수 있다.
세포 제어기(320)는 앞서 설명한 바와 같이 전기 화학 센싱과 전기 자극을 활용하여 세포 클러스터(313) 내 오가노이드의 유효 물질 분비능을 증대시킬 수 있다. 다만, 세포 제어기(320)의 동작을 치료 모드(treatment mode)로 한정하는 것은 아니고, 세포 제어기(320)는 세포 클러스터(313)의 생존에 작용할 수도 있다.
도 4는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치에서 전기 자극을 통해 세포 클러스터 내 오가노이드에 의한 유효 물질을 분비하는 동작을 설명하는 도면이다.
일 실시예에 따른 세포 제어기(420)는, 대상 분자(451)를 센싱한 결과에 기초하여 세포 클러스터(410) 내 오가노이드의 유효 물질 생성율을 조절할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(420)는, 센싱된 대상 분자(451)의 농도에 기초하여 세포 클러스터(410) 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진(facilitate)하는 전기 자극을 세포 클러스터(410)에 인가하거나 세포 클러스터(410)에 대한 전기 자극을 중단할 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같이, 세포 제어기(420)에 연결된 자극 채널(422)의 전극들(STIM_WE, STIM_CE) 및 센싱 채널(421)의 전극들(EC_CE, EC_WE, EC_RE)은 세포 클러스터(410)와 전기적으로 연결되거나 인접한 위치에 배치될 수 있다. 예를 들어, 자극 채널(422)의 전극들(STIM_WE, STIM_CE) 및 센싱 채널(421)의 전극들(EC_CE, EC_WE, EC_RE)은 세포 클러스터(410)를 수용하는 세포 저장소(419)의 내부에 배치될 수 있다. 자극 채널(422) 및 센싱 채널(421)의 전극들은 생체 전자약 장치의 외부로부터 격리될(isolated) 수 있다.
세포 제어기(420)는 세포 저장소(419) 내부로 유입된 대상 분자(451)를 센싱 채널(421)의 전극들을 통해 센싱할 수 있다. 아래 도 5a 내지 도 5c에서 후술하겠으나, 전기화학 센서는 센싱 작동 전극(EC_WE)에 도포된 효소와 대상 분자(451) 간의 화학 반응에 의해 유발되는 전기 신호를 센싱할 수 있다. 세포 제어기(420)는 화학 반응에 의해 유발되는 전기 신호의 세기(예를 들어, 전압 및 전류 등)로부터, 세포 저장소(419) 내부의 대상 분자(451)의 농도를 결정할 수 있다. 세포 저장소(419) 내부의 대상 분자(451)의 농도는 체내 대상 분자(451)의 농도에 대응할 수 있다.
세포 제어기(420)는 자극 채널(422)의 전극들(STIM_WE, STIM_CE)을 통해 세포 클러스터(410)에 전기 신호를 인가할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(420)는 자극 작동 전극(STIM_WE)으로부터 하나 이상의 세포 클러스터(410)를 경유하여 자극 상대 전극(STIM_CE)까지 전극 채널을 통해 전기 신호를 인가할 수 있다. 전기 신호에 의해 자극된 세포 클러스터(410) 내 오가노이드는 유효 물질(452)을 분비할 수 있다. 예를 들어, 세포 클러스터(410) 내 오가노이드는 자극 이전보다 증가된 생성율로 유효 물질(452)을 분비할 수 있다. 세포 클러스터(410) 내 오가노이드에 의해 분비된 유효 물질(452)은 세포 저장소(419) 외부로 배출될 수 있다.
예를 들어, 세포 제어기(420)는, 대상 분자(451)를 센싱한 결과에 기초하여 목표 생성율을 결정하고, 결정된 목표 생성율에 따라 세포 클러스터(410)에 가해지는 전기 신호의 펄스 폭(pulse width), 세기(magnitude), 주파수, 위상, 및 파형 중 하나 이상을 결정할 수 있다. 세포 제어기(420)에 의해 결정 및 제어되는 전기 신호의 파라미터는 하기 도 6 및 도 7에서 설명한다. 자극 채널(422)의 전극들(STIM_WE, STIM_CE)은 세포 제어기(420)에 의해 결정된 전기 신호를 세포 클러스터(410)로 제공함으로써, 세포 클러스터(410) 내 오가노이드에 대해 목표 생성율에 따른 유효 물질 분비를 유도할 수 있다.
세포 저장소(419)는 대상 분자(451) 및 유효 물질(452)을 통과시키는 소재(material)로서 세포 클러스터(410)를 수용 가능한 구조로 구현될 수 있다. 예를 들어, 세포 저장소(419)는 세포 클러스터(410)를 둘러싸서(enclose) 수용하는 다공성 멤브레인(490)(porous membrane)을 포함할 수 있다. 다공성 멤브레인(490)은 대상 분자(451) 및 유효 물질(452)을 통과시킬 수 있다. 다공성 멤브레인(490)은 다층 레이어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다공성 멤브레인(490)은 제1 멤브레인 레이어(491), 제2 멤브레인 레이어(492), 및 지지 섬유 레이어(support fiber layer)(493)를 포함할 수 있다. 참고로, 본 명세서에서는 세포 저장소(419)의 외곽 전체를 둘러싸는 다공성 멤브레인(490)을 설명하였으나, 이로 한정하는 것은 아니다. 세포 저장소(419)는 세포 저장소(419)의 외곽의 적어도 일부를 커버(cover)하는 다공성 멤브레인(490) 및 외곽의 나머지를 커버하는 다른 커버부를 포함할 수도 있다.
제1 멤브레인 레이어(491)는 체내의 면역 세포가 세포 저장소(419)로 침투하는 것을 방지할 수 있다. 제1 멤브레인 레이어(491)는 폴리테트라플루오로에틸렌(Polytetrafluoroethylene) 소재로 구성될 수 있고, 대략 30um의 두께 및 0.5um 미만의 구멍(pore)을 가질 수 있다. 제2 멤브레인 레이어(492)는 폴리테트라플로오로에틸렌 소재로 구성될 수 있고, 대략 15um의 두께 및 5um 정도의 구멍(pore)을 가질 수 있다. 지지 섬유 레이어(493)는 기계적 및 물리적인 구조를 지지함으로써 신체 내에서 압력 등과 같은 물리적 외력에 의한 내부 요소들(예를 들어, 세포 클러스터 및 세포 제어기 등)의 손상을 방지하는 레이어로서, 폴리에스테르(polyester) 소재로 구성될 수 있고, 150um를 초과하는 두께 및 100 um를 초과하는 구멍을 가질 수 있다. 각 레이어의 두께는 상술한 바로 한정하는 것은 아니고, 설계에 따라 달라질 수 있다. 제1 멤브레인 레이어(491)는 세포 저장소의 내부에서 세포 클러스터에 인접하게 배치될 수 있고, 지지 섬유 레이어(493)는 세포 저장소의 외부에 배치될 수 있다. 제2 멤브레인 레이어(492)는 제1 멤브레인 레이어(491) 및 지지 섬유 레이어(493) 사이에 배치될 수 있다. 상술한 다공성 멤브레인(490)의 구조로 인해, 유효 물질(452) 및 대상 분자(451)의 출입이 자유롭고, 면역 세포의 유입이 차단될 수 있다.
상술한 바와 같이, 세포 클러스터(410) 내 오가노이드에 의해 분비된 유효 물질(452)은 세포 저장소(419) 외부로 배출되며 체내로 주입될 수 있다. 체내에 주입된 유효 물질(452)이 신체에 작용함으로써 대사 상황이 조절되고, 대상 분자(451)의 농도가 변화할 수 있다. 생체 전자약 장치는 세포 제어기(420)에 의한 매 유효 물질 분비 촉진 후에 변화된 체내 대사 상태 및/또는 일정 시간마다 신진대사에 의해 변화된 체내 대사 상태를 재판별할 수 있다.
예를 들어, 전기화학 센서는, 세포 클러스터(410)가 전기 자극에 응답하여 변화된 유효 물질 생성율로 유효 물질(452)을 분비한 후, 대상 분자(451)의 변화된 농도를 센싱할 수 있다. 따라서 생체 전자약 장치는 세포 클러스터(410)에 전기 자극 신호를 인가한 후, 세포 클러스터(410) 내 오가노이드에 의해 유효 물질(452)이 분비된 결과에 따른 피드백을 모니터링할 수 있다. 세포 제어기(420)는, 변화된 농도에 기초하여 체내 대사 상태를 재판별하고, 재판별된 체내 대사 상태에 따라 세포 클러스터(410)로의 전기 자극을 인가할 지 여부를 재결정할 수 있다. 따라서 세포 제어기(420)는, 유효 물질 분비의 매 촉진 및 억제 후에, 체내 대상 분자(451)(Target Molecule)의 농도를 측정하고, 치료가 필요한 지 여부를 판단할 수 있다.
도 5a 내지 도 5c는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 전기화학 센서의 예시적인 구성을 설명하는 도면이다.
일 실시예에 따르면 생체 전자약 장치는 대상 분자(target molecule)를 센싱하는 전기화학 센서를 포함할 수 있다. 도 5a 내지 도 5c는 전기화학 센서의 예시적인 구성들을 도시한다. 예를 들어, 전기화학 센서는, 대상 분자와 효소 간의 반응에 의해 생성되는 전기 신호를 센싱할 수 있다. 센싱 채널의 센싱 작동 전극(EC_WE)에 효소가 도포될 수 있고, 전기화학 센서는 효소와 대상 분자 간의 화학적 반응에 의해 유발되는 전기 신호(예를 들어, 전기 신호의 전압 및/또는 전류)를 센싱 작동 전극(EC_WE)을 통해 센싱할 수 있다. 예를 들어, 혈당(Glucose) 농도에 비례하여 효소가 도포된 부위에서 전위 전압(Potential Voltage) 변화가 발생하고, 생체 전자약 장치는 해당 전위 전압으로부터 체내 혈당 농도를 센싱할 수 있다.
도 5a에 도시된 전기화학 센서(510)는 전위차계(Potentiometry)로서 전위 전압(Potential Voltage)을 측정할 수 있다. 예를 들어, 구동 전력(driving power) 없이, 전기화학 센서(510)는 센싱 작동 전극(EC_WE) 및 센싱 기준 전극(EC_RE) 간의 전위 전압을 센싱할 수 있다. 전기화학 센서(510)는 분자 각인된 중합체(Molecularly Imprinted Polymer)로 구현될 수 있다.
도 5b에 도시된 전기화학 센서(520)는 전류계(Amperometry)로서 전류를 측정할 수 있다. 예를 들어, 구동 전력 없이, 전기화학 센서(520)는 센싱 작동 전극(EC_WE)로부터 센싱 상대 전극(sensing counter electrode)(EC_CE)으로 흐르는 전류를 센싱할 수 있다. 전기화학 센서(520)는 포도당 산화 효소(Glucose Oxidase Enzyme (GOx))로 구현될 수 있다.
도 5c에 도시된 전기화학 센서(530)는 순환 볼타메트리(Cyclic Voltammetry) 또는 EIS(electrochemical impedance spectroscopy)로서 동작할 수 있다. 예를 들어, 도 5c에 도시된 전기화학 센서(530)에서는, 센싱 작동 전극(CE_WE) 및 센싱 기준 전극(EC_RE) 간의 전위 전압이 구동 전력으로서 제공되고, 전기화학 센서(530)는 센싱 작동 전극(EC_WE)로부터 센싱 상대 전극(EC_CE)으로 흐르는 전류를 센싱할 수 있다. 전기화학 센서(530)는 보론 산(Boronic Acid)을 이용하여 구현될 수 있다.
도 6 및 도 7은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치가 세포 클러스터에 인가하는 전기 자극을 설명하는 도면이다.
도 6은 세포 클러스터의 자극에 사용되는 전기 신호의 파라미터를 설명하는 도면이다.
세포 제어기는 펄스의 폭, 전류 세기, 펄스의 주파수, 위상, 및 파형을 제어할 수 있다. 세포 제어기는 개별 펄스(610), 펄스들의 집합인 펄스 트레인(620)(pulse-train), 및 펄스 트레인(620)의 집합인 트레인 그룹(630)(train group)의 파라미터를 결정 및 제어할 수 있다.
펄스 폭은 개별 펄스(610)에서 온 구간의 폭을 나타낼 수 있다. 온 구간은 양(positive) 또는 음(negative)의 전기 신호가 존재하는 구간을 나타낼 수 있다. 양 또는 음의 전기 신호는 작동 전극에 인가되는 신호의 부호를 나타낼 수 있다. 위상 폭(phase width), 펄스간 공간(inter-pulse space), 트레인간 공간(inter-train space), 및 그룹간 공간(inter-group space)은 오프 구간이고, 오프 구간은 전기 신호가 결여된 구간을 나타낼 수 있다. 도 6에서는 설명의 편의를 위하여 트레인 그룹(630)이 단일 펄스 트레인(620)을 포함하고, 해당 펄스 트레인(620)이 단일 펄스를 포함하는 것으로 도시되었으나, 이로 한정하는 것은 아니다. 펄스 트레인(620) 당 펄스의 개수, 트레인 그룹(630)당 펄스 트레인(620)의 개수, 및 그룹의 개수는 설정 및 사용자의 제어에 따라 변경될 수 있다.
전기 신호를 단시간 동안 인가하는 경우, 세포 제어기는 모노 페이직 펄스(mono-phasic pulse)를 세포 클러스터에 인가할 수 있다. 모노 페이직 펄스는 양의 전기 신호만 가지는 펄스를 나타낼 수 있다.
세포 제어기는 도 6에 도시된 바와 같이 대칭 바이 페이직 펄스(symmetric Bi-phasic pulse)를 세포 클러스터에 인가할 수 있다. 바이 페이직 펄스는 양의 전기 신호 및 음의 전기 신호를 교대로(alternately) 가지는 펄스를 나타낼 수 있다. 바이 페이직 펄스는 세포 클러스터 내의 전하 밸런스를 보존하므로 모노 페이직 펄스에 비해 장시간 사용될 수 있다. 대칭 바이 페이직 펄스는 양의 펄스의 세기 및 펄스 폭이 음의 펄스의 세기 및 펄스 폭과 동일한 펄스를 나타낼 수 있다. 다만, 도 6에 도시된 바로 한정하는 것은 아니고 비대칭 바이 페이직 펄스(asymmetric bi-phasic pulse)가 세포 클러스터에 인가될 수도 있다. 비대칭 바이 페이직 펄스는 양의 펄스의 세기 및 펄스 폭이 음의 펄스의 세기 및 펄스 폭과 다른 펄스를 나타낼 수 있다. 개별 펄스(610)의 전류 세기는 0 내지 8mA, 펄스 폭은 5 내지 2000us, 주파수는 0.1 내지 40000Hz일 수 있다.
도 7은 세포 제어기에 의해 제어 가능한 펄스 주파수 대역들을 나타낼 수 있다.
일 실시예에 따르면, 세포 제어기는 생체 신호 스펙트럼(bio-signal spectrum)에 따라 전기 자극의 주파수를 조절할 수 있다. 도 7에 도시된 바와 같이, 세포 제어기에 의해 조절 가능한 주파수 대역들은, 0.1 내지 4Hz의 델타 주파수 대역(710), 4 내지 8Hz의 세타 주파수 대역(720), 8 내지 13Hz의 알파 주파수 대역(730), 13 내지 30Hz의 베타 주파수 대역(740), 30 내지 70Hz의 느린 감마 대역(750), 70 내지 150Hz의 빠른 감마 대역(760), 200 내지 300 Hz의 느린 발진 주파수 대역(770), 300 내지 400Hz의 빠른 발진 주파수 대역(780), 및 400Hz 이상의 스파이크 주파수 대역(790) 등으로 구분될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 세포 제어기는, 상술한 주파수 대역들 중 한 주파수 대역 내의 주파수를 가지는 펄스들의 전기 신호를 통해 세포 클러스터 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진할 수 있다. 예시적으로 세포 제어기는 베타 주파수 대역(740), 40Hz를 포함하는 감마 주파수 대역(750, 760) 및 400Hz를 초과하는 스파이크 주파수 대역(790) 중 한 주파수 대역 내에서 세포 클러스터에 가해지는 전기 신호의 주파수를 결정할 수 있다.
예를 들어, 세포 클러스터의 베타 오가노이드는 아드레날린 수용체(Adrenergic receptor)를 포함할 수 있고, 아드레날린 수용체는 알파 주파수 대역(730) 및 베타 주파수 대역(740)에 반응할 수 있다. 따라서, 세포 제어기는 알파 주파수 대역(730)의 주파수를 가지는 전기 신호를 인가함으로써 유효 물질(예를 들어, 인슐린)의 분비를 억제할 수 있다. 다른 예를 들어, 세포 제어기는 베타 주파수 대역(740)의 주파수를 가지는 전기 신호를 인가함으로써 인슐린의 분비를 촉진할 수 있다. 다만, 이로 한정하는 것은 아니고, 세포 제어기는 40Hz 정도의 주파수를 가지는 전기 신호를 베타 세포 오가노이드를 포함하는 세포 클러스터에 인가함으로써 인슐린의 분비를 촉진할 수도 있다.
또한, 세포 제어기는 스파이크 주파수 대역(790)의 전기 신호를 세포 클러스터에 인가함으로써 세포 클러스터 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진할 수도 있다. 예를 들어, 세포 제어기는 세포 클러스터 내 오가노이드의 세포 이온 게이트(Cell Ion Gate)를 활성화하기 위해 스파이크 주파수 대역(790)의 주파수를 가지는 전기 펄스를 인가할 수 있다. 또한, 세포 제어기는 세포 클러스터 내 오가노이드의 세포 이온 게이트를 활성화시키기 위해, 전기 자극의 펄스 폭을 조절할 수도 있다.
다만, 세포 제어기의 주파수 대역을 상술한 바로 한정하는 것은 아니다. 세포 클러스터 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진하기 위해, 세포 제어기는 나머지 주파수 대역을 가지는 자극 펄스를 인가할 수도 있다.
도 8은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 세분화된 전극 채널들을 설명하는 도면이다.
일 실시예에 따르면 세포 제어기(820)는 채널 스위치(821), 자극기(822), 프로세서(823), 전기화학 센서(824), 전력 관리부(825), 배터리(826), 에너지 하베스터(827), 및 통신부(828)를 포함할 수 있다. 자극기(822), 전기화학 센서(824), 전력 관리부(825), 배터리(826), 에너지 하베스터(827), 및 통신부(828)는 도 2에서 상술한 바와 유사하게 동작하므로 자세한 설명을 생략한다.
생체 전자약 장치는 앞서 설명한 바와 같이 세포 클러스터(810) 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진 및 억제하기 위한 제어 채널 외에도 추가적인 전극 채널들을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 제어 채널은 세포 클러스터(810) 및 세포 제어기(820) 간의 채널, 신체 채널은 신체(890) 및 세포 제어기(820) 간의 채널, 유효 물질 채널은 세포 클러스터(810) 및 신체(890) 간의 채널일 수 있다. 생체 전자약 장치는 개별 채널에 대해 제어 채널 전극, 신체 채널 전극, 및 유효 물질 채널 전극을 포함할 수 있다.
제어 채널 전극은 세포 클러스터(810)로 전기 신호를 인가 가능하게 배치되는 전극으로서, 앞서 설명한 자극 채널 전극 및 센싱 채널 전극을 포함할 수 있다.
유효 물질 채널 전극은 세포 클러스터(810) 및 신체(890)(예를 들어, 혈관) 사이에 배치되는 전극으로서, 생체 전자약 장치의 이식 및 세포 클러스터(810) 내 오가노이드에 의해 분비된 유효 물질의 흡수와 관련이 있다.
신체 채널 전극은 신체(890)(예를 들어, 혈관)으로 전기 신호를 인가 가능하게 배치되는 전극으로서, 생체 전자약 장치의 이식과 관련이 있다.
도 9는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치가 이식 동작을 수행하는 예시를 설명한다.
생체 전자약 장치는 자신을 신체에 생착시키는 이식 동작을 수행할 수 있다. 생체 전자약 장치가 신체 내에 이식된 후, 생착될 때까지 시간이 소요될 수 있다. 세포 제어기(920)는 주로 체외 환경에서 유효 물질 채널 및 신체 채널을 통해 생체 전자약 장치를 생착율을 증가시키기 위한 센싱 동작 및 자극 동작을 수행할 수 있다. 세포 제어기(920)는 유효 물질 채널 및 신체 채널을 통해 생체 전자약 장치가 삽입된 부위의 주변 부위, 예를 들어, 혈관 및 모세혈관의 치료를 유도하는 전기 자극을 통해 유효 물질 수용성을 강화할 수 있다. 유효 물질 채널 및 신체 채널을 통해 모세 혈관(992)에 전기 자극이 인가됨으로써, 모세 혈관(992)의 재생이 촉진되어 유효 물질 수용성이 강화될 수 있다.
일 실시예에 따르면 세포 제어기(920)는, 이식 모드(implantation mode)인 경우에 응답하여, 유효 물질 채널 전극 및 신체 채널 전극을 통해 생체 전자약에 인접한 모세 혈관(992)의 재생을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(920)는 유효 물질 채널(923)의 유효 물질 작동 전극(DC_WE)으로부터 유효 물질 상대 전극(DC_CE)로 전기 신호를 인가함으로써, 생체 전자약 장치의 외부에 인접한 혈관(991) 및 모세 혈관(992)에 전기 자극을 가할 수 있다. 또한, 세포 제어기(920)는 신체 채널(924)의 신체 작동 전극(BC_WE)로부터 신체 상대 전극(BC_CE)로 전기 신호를 인가함으로써 혈관(991) 및 모세 혈관(992)에 전기 자극을 가할 수도 있다. 세포 제어기(920)는 유효 물질 채널(923)의 전기 자극을 통해 세포외기질(extracellular matrix, ECM)의 증착(deposition)을 촉진함으로써 EGF(Epidermal Growth Factor) 및 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)를 높일 수 있다. 따라서 모세 혈관(992)의 치유 및 재생 효과가 기대될 수 있다. 상술한 바와 같이, 전기적으로 자극된 모세 혈관(992)의 재생이 촉진될 수 있고, 따라서 모세 혈관(992)이 생체 전자약 장치에 대해 보다 인접한 위치까지 생장할 있다. 따라서 모세 혈관(992) 및 생체 전자약 장치의 연결성이 강화될 수 있다. 생체 전자약 장치에서 유효 물질이 배출되는 위치(예를 들어, 다공성 멤브레인 외면)와 모세 혈관(992) 간의 간격이 감소되기 때문이다. 따라서 생체 전자약 장치의 생착율이 보다 증대될 수 있다.
세포 제어기(920)는 상술한 바와 같이 이식 모드 동안 모세 혈관(992)의 재생을 촉진하기 위해 이온영동 자극(Iontophoretic Stimulation)으로서 DC 자극 또는 저주파 AC 자극을 인가할 수 있다. 저주파 AC 자극의 주파수는 도 7에서 상술한 델타 주파수 대역 또는 세타 주파수 대역 내에 속할 수 있다.
도 10은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치가 치료 동작을 수행하는 예시를 설명한다.
치료 모드는 생체 전자약 장치가 치료를 위한 유효 물질을 분비하는 단계를 나타낼 수 있다. 세포 제어기(1020)는 제어 채널 및 신체 채널을 통해 체내의 대상 분자의 농도를 모니터링할 수 있다. 세포 제어기(1020)는 제어 채널을 통해 세포 클러스터(1010) 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 활성화하는 전기 자극을 제공하거나 전기 자극을 종료할 수 있다. 생체 전자약 장치는 센싱된 정보를 이용하여 유효 물질 생성율을 조정함으로써 약효를 증대시킬 수 있다.
일 실시예에 따르면 세포 제어기(1020)는 치료 모드인 경우에 응답하여, 제어 채널 전극을 통해 세포 클러스터(1010)에 전기 신호를 인가함으로써 세포 클러스터(1010) 내 오가노이드에 의한 유효 물질 분비를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(1020)는 자극 채널(1021)의 자극 작동 전극(STIM_WE)으로부터 자극 상대 전극(STIM_CE)로 특정 주파수의 전기 신호(도 7 참조)를 인가함으로써 세포 클러스터(1010)에 전기 자극을 가할 수 있다. 전기 자극이 가해진 세포 클러스터(1010) 내 오가노이드는 유효 물질(1052)을 분비할 수 있다. 세포 클러스터(1010) 내 오가노이드에 의해 분비된 유효 물질(1052)은 세포 저장소 외부로 배출되고, 배출된 유효 물질(1052)은 모세 혈관(1092)으로 흡수될 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 세포 제어기(1020)는 센싱 채널 전극 및 신체 채널 전극을 통해 세포 저장소 내부로 유입된 대상 분자의 농도 및 신체 내부에 존재하는 대상 분자의 농도를 모니터링하고, 모니터링 결과에 따라 전기 자극을 제공함으로써 세포 클러스터(1010) 내 오가노이드에 의한 유효 물질 분비를 활성화할 수 있다. 따라서 생체 전자약 장치는 전기 자극을 통해 세포 클러스터(1010) 내 오가노이드에 의한 유효 물질(1052)의 분비능을 개선하여 약효를 증대시킬 수 있다. 더 나아가, 도 9에서 상술한 바와 같이 모세 혈관(1092)이 생체 전자약 장치에 보다 인접하게 생장된 경우, 생체 전자약 장치에 의해 분비된 유효 물질(1052)이 인체에 보다 잘 흡수될 수 있다.
도 11은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치가 유효 물질 흡수를 촉진하는 동작을 수행하는 예시를 설명한다.
일 실시예에 따르면 세포 제어기(1120)는 치료 모드 동안, 유효 물질 채널 전극을 통해 외부로 전기 신호를 인가함으로써, 이온화된 유효 물질(1154)의 확산 속도 및 확산 방향을 제어할 수 있다. 다시 말해, 세포 제어기(1120)는 치료 모드인 경우에 응답하여 유효 물질 채널 전극을 통해 외부로 전기 신호를 인가함으로써, 생체 전자약 장치의 외부로 배출된 후 이온 운반체(ion transporter)와 결합된 유효 물질의 혈관으로의 이동을 유도할 수 있다.
예를 들어, 도 11에 도시된 바와 같이 생체 전자약 장치의 외부로 다공성 멤브레인을 통해 배출된 유효 물질(1152)은, 생체 전자약 장치의 주변에 존재하는 이온 운반체(ion transporter)(1155)와 결합되어 이온화될 수 있다. 이온 운반체(1155)와 결합된 유효 물질을 이온화된 유효 물질(1154)이라고 나타낼 수 있다. 이온 운반체(1155)는 예를 들어, 체내에 존재하는 칼슘(Ca2+) 이온 또는 소듐(Na+) 이온일 수 있다. 소듐은 혈당(glucose)과 결합될 수 있고, 칼슘은 인슐린과 결합될 수 있다.
도 11에서 자극 채널을 통해 세포 클러스터 내 오가노이드에 의한 유효 물질 분비를 촉진하는 동작과 독립적으로, 세포 제어기(1120)는 유효 물질 채널(1123)을 통해 전기 신호를 인가할 수 있다. 세포 제어기(1120)는 유효 물질 작동 전극(DC_WE)으로부터 유효 물질 상대 전극(DC_CE)으로 전기 신호를 인가함으로써, 생체 전자약 장치의 전극으로부터 모세 혈관을 경유하는 전기 경로를 형성할 수 있다. 극성을 띄는 이온화된 유효 물질(1154)은 전기 경로를 따라 가속될 수 있으므로, 세포 제어기(1120)는 유효 물질 채널(1123)을 통해 전기 경로를 형성함으로써 이온화된 유효 물질(1154)의 확산 방향을 제어할 수 있다. 또한, 세포 제어기(1120)는 유효 물질 채널(1123)에 인가되는 전기 신호의 세기를 변경함으로써 이온화된 유효 물질(1154)의 확산 속도를 제어할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(1120)는 유효 물질 채널(1123)에 인가되는 전기 신호의 세기를 증가시킴으로써, 이온화된 유효 물질(1154)의 확산 속도를 증가시킬 수 있다. 참고로, 세포 제어기(1120)는 이온영동 자극(Iontophoretic Stimulation)으로서 DC 전기 신호 또는 저주파 AC 전기 신호를 유효 물질 채널(1123)에 인가할 수 있다.
따라서, 생체 전자약 장치는 추가적인 전기 자극으로서 미세 전류를 이용하여 이온 운반체(Ion Transporter)와 결합된 형태의 이온화된 유효 물질(1254)을 분비 및 전달함으로써, 유효 물질(1252)의 혈관 투입율을 향상시킬 수 있다.
도 12은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 일체형 구조를 설명하는 도면이다.
일 실시예에 따르면 생체 전자약 장치(1200)는 도 1 내지 도 11에서 설명한 다양한 채널들을 이용하여 동작하고, 신체(1290)로 유효 물질을 제공할 수 있다.
생체 전자약 장치(1200)는 세포 클러스터(1210) 및 세포 제어기(1220)가 일체화된 시스템으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 다공성 멤브레인이 세포 클러스터(1210)를 포함하는 세포 저장소 및 세포 제어기(1220)를 모두 수용할 수 있다. 다만, 이로 한정하는 것은 아니고, 세포 클러스터(1210)를 포함하는 세포 저장소가 다공성 멤브레인 내부에 배치되고, 세포 제어기(1220)가 다공성 멤브레인 외부에 별도의 패키징으로 배치되어, 세포 저장소가 세포 제어기(1220)로부터 탈착 가능한 구조로도 구현될 수 있다.
아래 도 13은 다공성 멤브레인이 세포 클러스터(1210) 및 세포 제어기(1220)를 일체로 수용하는 구조를 설명하고, 도 14 및 도 15는 세포 저장소가 세포 제어기(1220)로부터 탈착 가능한 구조를 설명한다.
도 13은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치의 예시적인 적용(exemplary application)을 설명하는 도면이다.
일 실시예에 따르면 생체 전자약 장치는 세포 클러스터(1310) 및 세포 제어기(1320)가 일체로 통합된 장치일 수 있다. 예를 들어, 다공성 멤브레인(1330, 도 4 참조)이 세포 클러스터(1310)를 수용하는 세포 저장소 및 세포 제어기(1320)를 수용할 수 있다.
세포 제어기(1320)는, 센싱된 대상 분자의 농도 레벨이 제1 범위(first range) 내인 경우에 응답하여, 세포 클러스터(1310) 내 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진하는 전기 자극을 세포 클러스터(1310)에 인가할 수 있다. 세포 제어기(1320)는 센싱된 대상 분자의 농도 레벨이 제2 범위 내인 경우에 응답하여, 세포 클러스터(1310)에 대한 전기 자극을 중단할 수 있다. 상술한 제1 범위 및 제2 범위는 서로 다를 수 있다. 따라서 생체 전자약 장치는 대상 분자의 농도 레벨이 제1 범위 내로 판단되는 경우, 세포 클러스터(1310) 내 오가노이드를 촉진시켜 유효 물질을 분비함으로써 대상 분자의 농도 레벨을 제2 범위로 조정할 수 있다. 제1 범위가 제2 범위보다 높은 경우, 생체 전자약 장치는 세포 클러스터(1310) 내 오가노이드에 의해 분비되는 유효 물질을 통해 대상 분자의 농도를 제1 범위로부터 제2 범위까지 감소시킬 수 있다. 다만, 이로 한정하는 것은 아니고, 반대로 제1 범위가 제2 범위보다 낮은 경우, 생체 전자약 장치는 세포 클러스터(1310) 내 오가노이드에 의해 분비되는 유효 물질을 통해 대상 분자의 농도를 제1 범위로부터 제2 범위까지 증가시킬 수 있다. 제1 범위는 비정상 범위, 제2 범위는 정상 범위일 수 있다.
도 13에 도시된 바와 같이, 생체 전자약 장치는 대상 분자로서 혈당(1311)을 센싱하고, 베타 세포 오가노이드를 포함하는 세포 클러스터(1310) 내 오가노이드는 혈당(1311)에 대한 유효 물질로서 인슐린(1312)을 분비할 수 있다.
다공성 멤브레인(1330)은 상술한 세포 클러스터(1310) 및 세포 제어기(1320)에 더하여 제어 채널의 전극들(예를 들어, 자극 채널(1321) 및 센싱 채널(1322))로 수용할 수 있다. 다공성 멤브레인(1330)은 혈당(1311) 및 산소를 내부로 유입시키고 인슐린(1312)을 배출 가능한 구조로서 세포 클러스터(1310), 세포 제어기(1320), 및 제어 채널의 전극들을 둘러쌀 수 있다. 세포 클러스터(1310)는 도 13에 도시된 바와 같이 베타 세포 오가노이드 및 하이드로젤이 융합된 3차원 구조체일 수 있다. 센싱 채널(1322)의 전극에 형성되는 전기화학 센서는, 체내의 혈당 레벨(glucose level)을 센싱할 수 있다.
세포 제어기(1320)는, 센싱된 혈당 레벨이 임계 레벨(threshold level)을 초과하는 경우에 응답하여 세포 클러스터(1310) 내 오가노이드의 인슐린 분비를 촉진하는 전기 자극을 세포 클러스터(1310)에 인가할 수 있다. 따라서 줄기세포로부터 유래된, 인슐린(1312) 분비능을 가지는 융합체를 포함하는 세포 클러스터(1310)를 이용하여, 생체 전자약 장치는 당뇨병 환자를 치료할 수 있는 인슐린(1312)을 분비할 수 있다. 따라서 생체 전자약 장치는 체내의 혈당량을 정상 범위로 유지할 수 있다.
도 13에서 생체 전자약 장치는 전기화학 센서, 세포 클러스터(1310), 및 세포 제어기(1320)가 일체로 통합된 구조로 도시되었으나, 이로 한정하는 것은 아니다. 아래 도 14에서는 세포 클러스터(1410) 및 세포 제어기(1420)가 분리 가능한 구조를 설명한다.
도 14 및 도 15는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치로부터 탈착 가능한 세포 전달 시스템의 예시적인 구조들을 설명하는 도면이다.
도 14는 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치에서 세포 전달 시스템이 탈부착 가능한 구조를 설명하는 도면이다.
생체 전자약 장치(1400)는 세포 제어기(1420) 및 세포 제어기(1420)로부터 탈착 가능하게 구성되는 세포 저장소(cell reservoir) (1430)를 포함할 수 있다.
세포 제어기(1420)는 앞서 도 2 및 도 8에서 설명한 바와 유사하게, 자극기(1422), 프로세서(1423), 전기화학 센서(1424), 전력 관리부(1425), 배터리(1426), 및 에너지 하베스터(1427)를 포함하고, 안테나(1428)를 포함할 수 있다. 세포 제어기(1420)는 밀봉 패키징(hermetic packaging)될 수 있고, 세포 제어기(1420)의 각 소자들은 밀봉 패키징에 의해 이물질 및 액체 등의 유입으로부터 보호될 수 있다. 안테나(1428)는 밀봉 패키징의 외부로 노출될 수 있고, 통신부(예를 들어, 도 2의 228, 및 도 8의 828)를 통해 신체 외부의 장치와 무선 통신을 수립하거나, 외부 장치로부터 무선으로 전력을 수신할 수 있다. 또한, 세포 제어기(1420)는 세포 저장소(1430)와 전기적 연결을 수립할 수 있는 커넥터로서, 제어 채널에 대응하는 피드스루커넥터(feedthrough connector)(1429)를 포함할 수 있다.
세포 저장소(1430)는 세포 클러스터를 수용하고, 세포 제어기(1420)로부터 탈착 가능할 수 있다. 세포 저장소(1430)는 신체(1490)로 전기 신호를 인가할 수 있는 유효 물질 채널의 전극들을 포함할 수 있다. 세포 저장소(1430)는 세포 제어기(1420)와 전기적 연결을 형성하고, 세포 제어기(1420)의 제어에 따라 유효 물질 채널의 전극들에 전기 신호가 인가될 수 있다. 세포 제어기(1420)는 신체 채널을 통해 신체(1490)로 전기 신호를 인가할 수 있다. 세포 저장소(1430) 및 세포 제어기(1420)는 제어 채널을 통한 인터페이스에 의해 전기적으로 연결될 수 있다. 세포 저장소(1430)의 외곽은 다공성 멤브레인(1419)(Porous Membrane)을 통해 패키징될 수 있다.
세포 수용 공간(1410)은 세포 저장소(1430) 내부의 공간으로서, 세포 코어(1411) 및 세포 코어(1411)에 대한 코팅(1412)을 수용할 수 있다. 세포 코어(1411)는, 예를 들어, 베타 췌장 세포 오가노이드(Beta Pancreatic Cell organoid)이고, 코팅(1412)은 생체 소재(Bio Material)로서 하이드로겔(Hydrogel)일 수 있다. 세포 수용 공간(1410)은 세포 코어(1411) 및 코팅(1412)이 융합된 하나 이상의 세포 클러스터를 수용할 수 있다.
세포 저장소(1430)는 세포 수용 공간(1410)과 함께 제어 채널 및 유효 물질 채널에 대응하는 전극들을 포함할 수 있다. 세포 저장소(1430)의 다공성 멤브레인(1419) 내측에는 전기 자극을 위한 자극 작동 전극(STIM_WE) 및 자극 상대 전극(STIM_CE)이 배치될 수 있다. 전기화학 센서를 위한 센싱 작동 전극(EC_WE), 센싱 기준 전극(EC_RE), 및 센싱 상대 전극(EC_CE)도 다공성 멤브레인(1419) 내측에 배치될 수 있다. 도 14에서는 세포 저장소(1430) 내측에 배치되는 제어 채널에 대응하는 전극을 설명하였으나, 이로 한정하는 것은 아니고, 유효 물질 채널에 대응하는 전극이 세포 저장소(1430) 외측에 추가로 배치될 수 있다.
또한, 세포 저장소(1430)는 효소 저장소(1440)를 더 포함할 수 있다. 효소 저장소(1440)는 대상 분자와 화학 반응을 통해 전기 신호를 발생시키는 효소를 저장할 수 있다. 예를 들어, 대상 분자가 혈당인 경우, 효소 저장소(1440)는 포도당 산화 효소(glucose oxidase enzyme)를 저장할 수 있다. 효소 저장소(1440)는 센싱 채널의 전극(예를 들어, 센싱 작동 전극(EC_WE))에 인접하여 배치될 수 있다.
세포 저장소(1430)는 교체 가능하게 구성될 수 있다. 세포 클러스터가 소진되는 경우, 사용자는 기존의 세포 저장소(1430)를 새로운 세포 저장소로 교환할 수 있다.
더 나아가, 세포 저장소(1430)는 세포 클러스터를 재주입 가능한 구조로 구현될 수 있다. 상술한 바와 같이 세포 클러스터는 오가노이드 및 생체 재료의 융합체로서, 주입 동안 생체 재료에 의해 오가노이드가 보호될 수 있으므로, 세포 클러스터가 로딩 포트(1431)를 통해 인젝션될 수 있다. 세포 저장소(1430)에 저장된 세포 클러스터가 소진되는 경우, 사용자는 세포 저장소(1430)에 세포 클러스터를 보충할 수 있다. 예를 들어, 상술한 세포 저장소(1430) 및 효소 저장소(1440)는 로딩 포트들(1431, 1532)을 통해 재주입가능하게 구성될 수 있다. 세포 저장소(1430)는, 외부로부터 추가 세포 클러스터(additional cell cluster)를 주입받을 수 있는 제1 로딩 포트(1431)를 포함할 수 있다. 세포 저장소(1430)는, 외부로부터 추가 효소를 주입받을 수 있는 제2 로딩 포트(1432)를 포함할 수 있다.
도 15에 도시된 생체 전자약 장치에서 탈착 가능한 세포 저장소(1530)가 팟(pod) 형태로 구성될 수 있다. 생체 전자약 장치는 피부 아래의 신체, 예를 들어, 진피층(1591)에 삽입될 수 있다. 진피층(1591)은 대략 피하 5mm까지의 층일 수 있다. 생체 전자약 장치는 피하지방층(1592) 및 피부 사이에 주입될 수 있다.
세포 제어기(1520)는 체액 흐름(body fluid flow)(1599)을 통과시킬 수 있는 유로(flow path)를 포함할 수 있다. 또한, 세포 제어기(1520)는 유로 내에 세포 저장소(1530)를 수용할 수 있고, 유로를 통해 유입된 체액 흐름(1599)을 세포 저장소(1530)를 경유하여 배출할 수 있다. 세포 제어기(1520)는 예를 들어, 전단부에 형성된 유입구를 통해 체액을 유입시키고, 말단부에 형성된 개구부(1529)를 통해 체액을 배출할 수 있다.
또한, 세포 저장소(1530)는 세포 제어기(1520) 내부로 삽입 가능한 형태의 하우징을 포함할 수 있고, 개구부(1529)를 통해 교환될 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(1520) 내부에 장착됐던 세포 저장소(1530)는 세포 제어기(1520)의 길이 방향을 따라 이동 가능하며, 개구부(1529)를 통해 뽑혀짐(pull)으로써 탈착될 수 있다. 반대로, 세포 저장소(1530)는 개구부(1529)를 통해 삽입되고, 세포 제어기(1520)의 길이 방향을 따라 이동 가능하며 세포 제어기(1520)와 결합될 수 있다.
세포 저장소(1530)는, 내부에 세포 클러스터 및 전기화학 센서(1524)를 수용하고, 세포 제어기(1520)와 전기적으로 연결 가능하게 외부에 배치된 전극을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 제어기(1520) 및 세포 저장소(1530)가 결합될 시, 세포 제어기(1520)의 제어 채널의 전극 커넥터(1521)가 세포 저장소(1530)의 자극 채널 전극들(1531) 및 센싱 채널 전극들(1532)과 전기적으로 연결 가능하도록 배치될 수 있다. 도 15에서 신체 채널 전극 및 유효 물질 채널 전극은 세포 제어기(1520)의 외부에 배치된 것으로 도시되었으나, 이로 한정하는 것은 아니다.
전기화학 센서(1524)는 세포 저장소(1530)의 내부에 형성될 수 있다. 예를 들어, 세포 저장소(1530)는 유체를 유입하는 유입구(1538), 유체를 배출하는 배출구(1539), 및 유입구(1538)와 배출구(1539) 사이에 형성된 유로를 포함할 수 있다. 배출구(1539) 및 유입구(1538)에 다공성 멤브레인이 배치될 수도 있다. 세포 저장소(1530)의 내면(1504)이 유로를 정의할 수 있다. 세포 저장소(1530)의 내면(1504)에 대상 분자(예를 들어, 혈당)와 반응 가능한 효소가 도포될 수 있다. 도포된 효소와 세포 저장소(1530) 외부로 노출된 센싱 작동 전극은 전기적으로 연결될 수 있다. 따라서 유로를 통해 유입된 대상 분자는 효소와 반응할 수 있다.
또한, 세포 저장소(1530)는 유로의 일부 공간(예를 들어, 세포 수용 공간(1510))에 세포 클러스터를 수용할 수 있다. 세포 저장소(1530)의 외부로 노출된 자극 채널 전극(1531)은 세포 저장소(1530)의 내부 세포 수용 공간(1510)과도 연결될 수 있다. 세포 제어기(1520)의 프로세서(1522)에 의해 결정된 전기 자극에 따라 세포 클러스터 내 오가노이드가 유효 물질을 분비할 수 있다. 세포 클러스터 내 오가노이드에 의해 분비된 유효 물질은 배출구(1539)를 통해 배출될 수 있다.
참고로, 도 15에서는 세포 저장소(1530)가 원기둥 형태로 도시되었으나, 이는 예시적인 것으로서 세포 저장소(1530) 및 세포 제어기(1520)의 형태를 이로 한정하는 것은 아니다.
도 16은 일 실시예에 따른 생체 전자약 장치를 이용한 유효 물질 분비 방법을 설명하는 흐름도이다.
일 실시예에 따른 체내에 삽입된 생체 전자약(Bio-electroceuticals)을 제어하는 방법이 설명된다. 예를 들어, 생체 전자약 장치는 전기화학 센서, 세포 저장소, 및 세포 제어기를 포함할 수 있다.
우선, 단계(1610)에서는 전기화학 센서가 체내의 대상 분자를 센싱할 수 있다. 예를 들어, 생체 전자약 장치는 체내의 혈당 농도를 전기화학적으로 센싱할 수 있다.
그리고 단계(1620)에서 생체 전자약 장치는 유효 물질을 분비 가능한 오가노이드가 생체 재료에 트랩된 세포 클러스터에, 대상 분자를 센싱한 결과에 기초하여, 상기 유효 물질의 분비를 유도하는 전기 신호를 인가할 수 있다.
일 실시예에 따르면 생체 전자약 장치는 세포 상태 별로 전기 자극을 인가함으로써 생착율을 증대시키며, 유효 물질 분비능(예를 들어, 인슐린 분비능)을 개선할 수 있다. 또한, 전기화학 센서를 이용함으로써 생체 전자약 장치는 높은 혈당 탐지능을 나타낼 수 있다. 따라서 생체 전자약 장치는 신체의 상태에 따라 필요한 양의 유효 물질을 정확하게 분비하여 제공할 수 있다.
다만, 생체 전자약 장치의 제어 방법을 이로 한정하는 것은 아니고, 도 1 내지 도 15에서 상술한 동작들 중 적어도 하나와 병렬적으로 또는 순차적으로 수행될 수 있다.
이상에서 설명된 장치는 하드웨어 구성요소, 소프트웨어 구성요소, 및/또는 하드웨어 구성요소 및 소프트웨어 구성요소의 조합으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 실시예들에서 설명된 장치 및 구성요소는, 예를 들어, 프로세서, 콘트롤러, ALU(arithmetic logic unit), 디지털 신호 프로세서(digital signal processor), 마이크로컴퓨터, FPA(field programmable array), PLU(programmable logic unit), 마이크로프로세서, 또는 명령(instruction)을 실행하고 응답할 수 있는 다른 어떠한 장치와 같이, 하나 이상의 범용 컴퓨터 또는 특수 목적 컴퓨터를 이용하여 구현될 수 있다. 처리 장치는 운영 체제(OS) 및 운영 체제 상에서 수행되는 하나 이상의 소프트웨어 애플리케이션을 수행할 수 있다. 또한, 처리 장치는 소프트웨어의 실행에 응답하여, 데이터를 접근, 저장, 조작, 처리 및 생성할 수도 있다. 이해의 편의를 위하여, 처리 장치는 하나가 사용되는 것으로 설명된 경우도 있지만, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 처리 장치가 복수 개의 처리 요소(processing element) 및/또는 복수 유형의 처리 요소를 포함할 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 처리 장치는 복수 개의 프로세서 또는 하나의 프로세서 및 하나의 콘트롤러를 포함할 수 있다. 또한, 병렬 프로세서(parallel processor)와 같은, 다른 처리 구성(processing configuration)도 가능하다.
소프트웨어는 컴퓨터 프로그램(computer program), 코드(code), 명령(instruction), 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 포함할 수 있으며, 원하는 대로 동작하도록 처리 장치를 구성하거나 독립적으로 또는 결합적으로(collectively) 처리 장치를 명령할 수 있다. 소프트웨어 및/또는 데이터는, 처리 장치에 의하여 해석되거나 처리 장치에 명령 또는 데이터를 제공하기 위하여, 어떤 유형의 기계, 구성요소(component), 물리적 장치, 가상 장치(virtual equipment), 컴퓨터 저장 매체 또는 장치, 또는 전송되는 신호 파(signal wave)에 영구적으로, 또는 일시적으로 구체화(embody)될 수 있다. 소프트웨어는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템 상에 분산되어서, 분산된 방법으로 저장되거나 실행될 수도 있다. 소프트웨어 및 데이터는 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 기록 매체에 저장될 수 있다.
실시예에 따른 방법은 다양한 컴퓨터 수단을 통하여 수행될 수 있는 프로그램 명령 형태로 구현되어 컴퓨터 판독 가능 매체에 기록될 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 매체는 프로그램 명령, 데이터 파일, 데이터 구조 등을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 매체에 기록되는 프로그램 명령은 실시예를 위하여 특별히 설계되고 구성된 것들이거나 컴퓨터 소프트웨어 당업자에게 공지되어 사용 가능한 것일 수도 있다. 컴퓨터 판독 가능 기록 매체의 예에는 하드 디스크, 플로피 디스크 및 자기 테이프와 같은 자기 매체(magnetic media), CD-ROM, DVD와 같은 광기록 매체(optical media), 플롭티컬 디스크(floptical disk)와 같은 자기-광 매체(magneto-optical media), 및 롬(ROM), 램(RAM), 플래시 메모리 등과 같은 프로그램 명령을 저장하고 수행하도록 특별히 구성된 하드웨어 장치가 포함된다. 프로그램 명령의 예에는 컴파일러에 의해 만들어지는 것과 같은 기계어 코드뿐만 아니라 인터프리터 등을 사용해서 컴퓨터에 의해서 실행될 수 있는 고급 언어 코드를 포함한다. 상기된 하드웨어 장치는 실시예의 동작을 수행하기 위해 하나 이상의 소프트웨어 모듈로서 작동하도록 구성될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 특허청구범위의 범위에 속한다.

Claims (20)

  1. 생체 전자약 장치(Bio-electroceutical device)에 있어서,
    유효 물질을 분비 가능한 오가노이드(organoid)와 생체 재료(biomaterial)가 융합된 세포 클러스터(cell cluster);
    전기 신호를 이용하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드에 의한 상기 유효 물질(active component)의 분비를 제어하는 세포 제어기(cell controller)
    를 포함하는 생체 전자약 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 세포 클러스터는,
    하이드로겔(hydrogel) 및 상기 하이드로겔에 트랩된 베타 세포 오가노이드(Beta cell organoid)를 포함하는,
    생체 전자약 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    대상 분자(target molecule)를 센싱하는 전기화학 센서
    를 더 포함하고,
    상기 세포 제어기는,
    상기 대상 분자를 센싱한 결과에 기초하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 유효 물질 생성율을 조절하는,
    생체 전자약 장치.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 전기화학 센서는,
    상기 대상 분자와 효소 간의 반응에 의해 생성되는 전기 신호를 센싱하는,
    생체 전자약 장치.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    상기 센싱된 대상 분자의 농도에 기초하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진(facilitate)하는 전기 자극 인가 및 상기 세포 클러스터에 대한 전기 자극 중단 중 하나를 수행하는,
    생체 전자약 장치.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    상기 센싱된 대상 분자의 농도에 기초하여 체내 대사 상태(in-body metabolism state)를 판별하고, 상기 판별된 체내 대사 상태에 따라 상기 세포 클러스터로의 전기 자극을 인가할 지 여부를 결정하는,
    생체 전자약 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 전기화학 센서는,
    상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드가 전기 자극에 응답하여 변화된 유효 물질 생성율로 상기 유효 물질을 분비한 후, 상기 대상 분자의 변화된 농도를 센싱하고,
    상기 세포 제어기는,
    상기 변화된 농도에 기초하여 상기 체내 대사 상태를 재판별하고, 상기 재판별된 체내 대사 상태에 따라 상기 세포 클러스터로의 전기 자극을 인가할 지 여부를 재결정하는,
    생체 전자약 장치.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    상기 센싱된 대상 분자의 농도 레벨이 제1 범위(first range) 내인 경우에 응답하여, 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 유효 물질 분비를 촉진하는 전기 자극을 상기 세포 클러스터에 인가하고,
    상기 센싱된 대상 분자의 농도 레벨이 제2 범위 내인 경우에 응답하여, 상기 세포 클러스터로의 전기 자극을 중단하는,
    생체 전자약 장치.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 전기화학 센서는,
    체내의 혈당 레벨을 센싱하고,
    상기 세포 제어기는,
    상기 센싱된 혈당 레벨이 임계 레벨(threshold level)을 초과하는 경우에 응답하여 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드의 인슐린 분비를 촉진하는 전기 자극을 상기 세포 클러스터에 인가하는,
    생체 전자약 장치.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    상기 대상 분자를 센싱한 결과에 기초하여 목표 생성율을 결정하고, 상기 결정된 목표 생성율에 따라 상기 세포 클러스터에 가해지는 전기 신호의 펄스 폭(pulse width), 세기(magnitude), 주파수, 위상, 및 파형 중 하나 이상을 결정하는,
    생체 전자약 장치.
  11. 제3항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    베타 주파수 대역, 40Hz를 포함하는 감마 주파수 대역 및 400Hz를 초과하는 스파이크 주파수 대역 중 한 주파수 대역 내에서 상기 세포 클러스터에 가해지는 전기 신호의 주파수를 결정하는,
    생체 전자약 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 세포 클러스터로 전기 신호를 인가 가능하게 배치되는 제어 채널 전극;
    상기 세포 클러스터 및 혈관 사이에 배치되는 유효 물질 채널 전극, 및
    상기 혈관으로 전기 신호를 인가 가능하게 배치되는 신체 채널 전극
    를 더 포함하는 생체 전자약 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    이식 모드인 경우에 응답하여, 유효 물질 채널 전극 및 신체 채널 전극을 통해 상기 생체 전자약에 인접한 모세 혈관의 재생을 촉진하는,
    생체 전자약 장치.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    치료 모드인 경우에 응답하여, 제어 채널 전극을 통해 상기 세포 클러스터에 전기 신호를 인가함으로써 상기 세포 클러스터 내 상기 오가노이드에 의한 유효 물질 분비를 촉진하는,
    생체 전자약 장치.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    치료 모드인 경우에 응답하여 유효 물질 채널 전극을 통해 외부로 전기 신호를 인가함으로써, 상기 생체 전자약 장치의 외부로 배출된 후 이온 운반체(ion transporter)와 결합된 유효 물질의 혈관으로의 이동을 유도하는,
    생체 전자약 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 세포 제어기는,
    상기 유효 물질 채널 전극에 DC 자극(direct current stimulation) 및 저주파 AC 자극(alternate current stimulation) 중 하나를 인가함으로써 상기 유효 물질 채널 전극 및 상기 혈관 간에 전기 경로를 형성하는,
    생체 전자약 장치.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 세포 클러스터를 수용하고, 상기 세포 제어기로부터 탈착 가능한 세포 저장소(cell reservoir)
    를 더 포함하는 생체 전자약 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 세포 저장소는,
    외부로부터 추가 세포 클러스터(additional cell cluster)를 주입받을 수 있는 로딩 포트(loading port)를 포함하는,
    생체 전자약 장치.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 세포 저장소는,
    내부에 상기 세포 클러스터 및 전기화학 센서를 수용하고, 상기 세포 제어기와 전기적으로 연결 가능하게 외부에 배치된 전극을 포함하는,
    생체 전자약 장치.
  20. 생체 전자약 장치에 있어서,
    체내의 대상 분자를 센싱하는 전기화학 센서;
    유효 물질을 분비 가능한 오가노이드가 생체 재료에 트랩된 세포 클러스터를 수용하는 세포 저장소; 및
    상기 세포 클러스터에, 상기 대상 분자를 센싱한 결과에 기초하여 상기 유효 물질의 분비를 유도하는 전기 신호를 인가하는 세포 제어기
    를 포함하는 생체 전자약 장치.
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