KR101802290B1 - Apparatus and method for measuring of blood biophysical property based on microfluidic device - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법에 관한 것으로서, 측정대상유체의 점성, 점탄성 및 응집성을 동시에 측정하도록 미세유체소자에 상기 측정대상유체 및 기준유체가 통과하는 채널이 배치된 혈액의 생물성치 측정장치로서, 상기 채널은 미세유체소자에 일정 간격을 두고 각각 배치된 제1 사이드채널과 제2 사이드채널로 구성하되, 상기 제1 및 제2 사이드 채널의 상단부는 측정대상유체 및 기준유체의 주입구가 되고 하단부는 배출구가 되며, 상기 제1 및 제2 사이드채널 사이는 브리지채널로 연결하여, 상기 제1 사이드채널의 상단부에 채워지는 혈액의 혈유속 측정을 통해 점탄성을 측정하고, 상기 제1 사이드채널의 하단부에 채워지는 혈액의 이미지 강도를 통해 응집성을 측정하며, 상기 제2 사이드채널의 하단부에 채워지는 혈액과 식염수의 폭을 측정하여 혈액의 점성을 측정하도록 한 것이다.The present invention relates to an apparatus and a method for measuring the biological value of blood based on a microfluidic device, and more particularly, to an apparatus and a method for measuring the biological value of blood based on a microfluidic device, wherein the fluid to be measured and the reference fluid pass through the microfluidic device to simultaneously measure the viscosity, An apparatus for measuring the biological value of blood in which channels are arranged, the channels comprising a first side channel and a second side channel arranged at regular intervals in the microfluidic device, wherein an upper end of the first and second side channels The first side channel is connected to the first side channel by a bridge channel and the first side channel is connected to the first side channel by a blood flow velocity measurement, Measuring the cohesion through the image intensity of the blood filled in the lower end of the first side channel, It is one to measure the width of the blood and saline solution filled in the end to measure the viscosity of blood.

Description

미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법{Apparatus and method for measuring of blood biophysical property based on microfluidic device}TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to an apparatus and a method for measuring biological properties of a blood based on a microfluidic device,

본 발명은 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법에 관한 것으로서, 상세히는 미세유체소자에 나란히 배치된 제1 사이드채널과 제2 사이드채널 및 이들 사이를 연결한 브리지채널에 혈액 및 식염수를 주입하여 채워지는 과정을 통해 심혈관 질환의 조기진단 지표로 간주되는 혈액의 생물성치를 측정하도록 한 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법에 관한 것이다.The present invention relates to an apparatus and a method for measuring biological value of blood based on a microfluidic device, and more particularly, to an apparatus and method for measuring biological value of blood based on a microfluidic device, The present invention relates to an apparatus and a method for measuring the biological value of blood based on a microfluidic device which measures the biological value of blood, which is regarded as an early diagnosis index of cardiovascular disease, through the process of injecting blood and saline.

1. 본 발명의 개요1. Summary of the Invention

2009년 건강보험정책연구원의 분석에 의하면, 2008년 고혈압, 당뇨병, 심장질환 등의 심혈관계 질환 환자의 수는 각각 459만명, 178만명, 94만명이며, 매년 7.5%, 4.7%, 3.5% 증가하고 있다고 한다. 또한 미국심장학회에 의하면 심혈관 질환이 현대인들의 제1 사망원인(48%)이며, 국내에서도 제 2의 사망 원인(37.5%)으로 급격히 증가되고 있는 것이 현실이다.In 2009, the number of patients with cardiovascular diseases such as hypertension, diabetes, and heart disease increased by 7.5%, 4.7%, and 3.5%, respectively, to 4.59 million and 1.78 million, respectively, . According to the American Heart Association, cardiovascular disease is the first cause of death in modern people (48%) and the second cause of death in Korea (37.5%).

특히 동맥경화, 심근경색, 뇌출혈 등의 심혈관계 질환은 사전증상 없이 갑작스레 발병하여 사망 또는 심각한 합병증을 유발한다. 하지만, 기존의 생화학적인(Biochemical) 검출방법으로만 조기진단이 힘들기 때문에, 이에 대해 효과적으로 사전에 대처하기 위하여 생물리적(Biophysical) 진단기술이 필요하다.In particular, cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, myocardial infarction, and cerebral hemorrhage occur suddenly without any pre-symptom, leading to death or serious complications. However, since it is difficult to diagnose only by conventional biochemical detection method, biophysical diagnosis technology is needed to effectively cope with the early diagnosis.

최근에는 혈액 생물성치[점도, 점탄성, 적혈구 용적률(hematocrit), 변형성, 응집성 등]들 중 혈액의 점성, 즉 점도에 대한 많은 연구결과로부터, 혈액의 점도와 심혈관 질환과의 상관관계 보고들이 늘어나고 있고, 심혈관 질환의 진단 및 질병의 진행상태의 모니터링을 위해 혈액의 점도 측정은 중요하다.In recent years, there has been an increasing number of reports of blood viscosity and cardiovascular disease correlations with blood viscosity (viscosity, viscoelasticity, hematocrit, deformability, coherence, etc.) , The measurement of blood viscosity is important for the diagnosis of cardiovascular disease and for monitoring the progress of the disease.

2. 본 발명의 국내외 연구동향2. Research Trends of the Present Invention

상용의 점도계(conventional viscometer)는 실험실용으로 구입가격이 높고, 상대적으로 많은 샘플 소모량(∼mL)과 측정시간(∼hr)이 필요하며, 정확한 측정을 위하여 반복적인 점도측정이 필요하다. 부가적으로, 혈액점도 측정 후에 세척하여 사용하는 방식으로 임상현장에서 적용이 곤란하다. 이에 비하여, 미세유체소자 기반의 점도계는 샘플, 정확도, 실제 유동과의 유사성, 자유표면의 부재, 일회성 등의 고유한 장점이 있어 임상현장의 적용성에서 잠재성이 높다.Conventional viscometers are expensive for laboratories and require relatively high sample consumption (~ mL) and measurement time (~ hr), and repeated viscosity measurement is required for accurate measurement. In addition, it is difficult to apply it in a clinical field by a method of washing after measurement of blood viscosity. On the other hand, the microfluidic device-based viscometer has unique advantages such as sample, accuracy, similarity with actual flow, absence of free surface, and one-time, and thus has high potential in clinical application.

미세유체소자 기반의 점도계는 측정대상의 유체의 점도를 측정하기 위하여 미세유체 채널 내의 유체유동에 의하여 발생하는 마찰손실에 의한 압력강화 (pressure drop)를 기반으로 하여 다양한 방법들이 제안되었다. 이렇게 제안된 방법은 (1) 압력센서를 이용하여 압력강하를 직접적으로 측정하여 점도를 계산하는 직접법이 있고, (2) 기준유체(reference fluid)와 측정대상유체(sample fluid)의 점도차이에 의한 경계면의 이동을 검출하여, 각각의 유체가 차지하는 비율로 점도를 측정할 수 있는 방법이 있다. 또한, 미세유체 채널 어레이(microfluidic channel array) 내에 카운팅 채널(counting channel)을 설치하고, 유체역학 흐름 구획(hydrodynamic flow compartment) 개념을 이용하여 기준유체 대비 측정대상유체의 점도 차이에 의하여 두 유체가 카운팅 채널에 채워진 채널 개수를 카운팅하여 유체점도를 측정하는 방법이 있다. 마지막으로, 미세유체소자 기반의 휘트스톤 브리지 회로(Wheatstone-bridge circuit)를 이용하여 브리지 회로 내에 흐르는 유체의 역 흐름(reverse flow)이 발생하는 유속을 측정하여 점도를 측정하는 방법이 제안되었다.In order to measure the viscosity of a fluid to be measured, various methods have been proposed based on a pressure drop due to a friction loss caused by fluid flow in a microfluidic channel. The proposed method has a direct method to calculate viscosity by directly measuring the pressure drop by using a pressure sensor, (2) by a viscosity difference between a reference fluid and a sample fluid, There is a method of detecting the movement of the interface and measuring the viscosity at the ratio occupied by each fluid. In addition, a counting channel is provided in a microfluidic channel array, and the fluid is counted by the viscosity difference of the fluid to be measured with respect to the reference fluid using the concept of hydrodynamic flow compartment. There is a way to measure the fluid viscosity by counting the number of channels filled in the channel. Finally, a method has been proposed for measuring the viscosity of a fluid flowing through a bridge circuit using a wheatstone-bridge circuit based on a microfluidic device.

하지만, 상기한 종래의 방법들은 혈액투석기(hemodialysis) 및 체외순환장치 (cardiopulmonary-bypass procedure) 등의 폐쇄 유체 회로(closed fluidic circuit)에서 혈액을 채혈한 이후에 상용 점도계를 이용하여 혈액의 점도를 측정한다. 이때, 혈액의 유동학적인 정보(flow rate or shear rate)가 소실되는 문제가 있다. 또한 채널 크기에 따른 점도 영향성(즉 Fahraeus-Lindqvist 효과) 때문에 혈액점도의 차이가 발생한다. 이러한 이유로 인하여 Fahraeus-Lindqvist 효과의 영향을 최소화 할 수 있는 채널 크기 조건에서 다양한 전단 속도(shear rate)에 따라 점도측정을 진행하고 있다.However, the conventional methods described above can not measure the blood viscosity using a commercial viscometer after blood is collected from a closed fluidic circuit such as hemodialysis and cardiopulmonary-bypass procedure do. At this time, the flow rate or shear rate of the blood is lost. In addition, there is a difference in blood viscosity due to the influence of the viscosity depending on the channel size (that is, the Fahraeus-Lindqvist effect). For this reason, viscosity measurements are being made at various channel shear rates to minimize the effect of the Fahraeus-Lindqvist effect.

또한 혈액 체혈 후 보관시간에 따른 혈액의 특성변화 및 인공물(artifact)로 인하여 정확한 점도측정이 힘들고, 유량 및 압력 등의 동적변화에 대한 정보가 없기 때문에 박동(pulsatility)과 점탄성에 대한 정보를 제공해 주지 못하고 있으며, 순환기 질환과 상관성이 높은 혈액의 생물성치 중 점성과 점탄성 및 응집성에 대한 동시측정을 못하고 있다.In addition, it is difficult to measure the viscosity accurately due to changes in blood characteristics and artifacts due to blood storage time after blood clotting, and information on the pulsatility and viscoelasticity is provided because there is no information on dynamic changes in flow rate and pressure. And can not simultaneously measure the viscosity, viscoelasticity and cohesiveness among the biological properties of the blood, which are highly correlated with circulatory diseases.

더욱이 폐쇄 유체 회로에서 주기적인 혈액 채취 및 실험측정으로 인하여, 유체 회로 내에 잔존하는 혈액이 점점 감소하여 생리적학적인 문제로 인해 장시간 연속적인 모니터링이 힘들다는 문제가 있다.Moreover, due to periodic blood sampling and laboratory measurements in the closed fluid circuit, there is a problem that the blood remaining in the fluid circuit is gradually reduced, making it difficult to continuously monitor for a long time due to physiological problems.

3. 본 발명의 필요성 및 중요성3. Necessity and Importance of the Present Invention

심혈관계 질환의 위험인자로 알려진 고혈압, 당뇨, 흡연 등의 증상에서 혈액 생물성치가 상대적으로 높기 때문에, 혈액 생물성치 측정은 선행 증상 없이 발병하는 심혈관계 질환 환자의 조기진단을 위하여 필요하다.Since blood biochemical values are relatively high in the symptoms of hypertension, diabetes and smoking, which are known as risk factors of cardiovascular disease, blood bioassay is necessary for early diagnosis of cardiovascular disease patients without previous symptoms.

심혈관계 질환자의 질병진행 상태에 대한 모니터링 및 조기진단을 위하여 임상적용이 가능한 혈액 생물성치 바이오센서의 개발이 필요하다. 즉, 기존 상용 점도계로써는 혈액 생물성치에 대한 임상적용에 제약이 있기 때문에, 다양한 장점을 갖춘 미세유체소자 기반의 혈액 생물성치 측정 바이오센서에 대한 개발이 필요하다.It is necessary to develop a biosensor for blood biocompatibility that can be applied for clinical monitoring and early diagnosis of disease progression of cardiovascular disease patients. In other words, since conventional commercial viscometers are limited in clinical application to blood biosynthetic value, it is necessary to develop a biosensor for measurement of blood biological value based on a microfluidic device having various advantages.

미세유체소자 기반의 혈액 생물성치 측정에 대하여 제안된 방법들은 1) Fahraeus 효과에 의한 점도차이, 2) 압력, 유량, 박동 정보 소실, 3) 장시간 모니터 어려움 등의 단점을 가지고 있다. 이러한 단점을 개선하여 정확하고, 신뢰성 있고, 쉽고 & 간편한 조작 등의 특성을 갖춘 미세유체소자 기반의 생물성치 측정 바이오센서 개발이 필요하다.The proposed methods for the measurement of blood biological values based on microfluidic devices have disadvantages such as 1) viscosity difference due to Fahraeus effect, 2) loss of pressure, flow rate, and pulse information, and 3) difficulty in monitoring for a long time. It is necessary to develop biosensor measurement biosensor based on microfluidic device which has the characteristics such as accurate, reliable, easy & easy operation by improving these disadvantages.

궁극적으로, 심혈관계 질환자의 건강상태의 모니터링 및 사전진단용으로 현장(병원)에서 소량의 혈액 샘플을 이용하여 정확성 및 신뢰성 있는 혈액 생물성치를 제공하며, 임상적용이 가능한 미세유체소자 기반의 혈액 생물성치 측정 바이오센서의 개발이 필요하다.Ultimately, it provides accurate and reliable blood biological value using a small amount of blood sample in the field (hospital) for monitoring and pre-diagnosis of the health condition of cardiovascular disease patients, Development of a measurement biosensor is needed.

한국 등록특허공보 제10-0830653호Korean Patent Registration No. 10-0830653 한국 등록특허공보 제10-1123959호Korean Patent Registration No. 10-1123959

본 발명은 상기한 바와 같은 제반 문제점을 개선하기 위해 안출된 것으로서, 그 목적은 심혈관 질환의 조기진단 지표로 간주되는 점성과 점탄성 및 응집성의 혈액 생물성치를 미세유체소자에 배치된 채널에 혈액과 식염수를 주입하는 것에 의해 동시에 측정할 수 있도록 한 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법을 제공함에 있다.Disclosure of the Invention The present invention has been conceived to solve all of the problems as described above, and its object is to provide a method for diagnosing cardiovascular diseases in which a viscous and viscoelastic and cohesive blood biological values, And a method of measuring an organic biological value of a blood based on a microfluidic device.

상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명의 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치는, 측정대상유체의 점성, 점탄성 및 응집성을 동시에 측정하도록 미세유체소자에 상기 측정대상유체 및 기준유체가 통과하는 채널이 배치된 혈액의 생물성치 측정장치로서, 상기 채널은 미세유체소자에 일정 간격을 두고 각각 배치된 제1 사이드채널과 제2 사이드채널로 구성하되, 상기 제1 및 제2 사이드 채널의 상단부는 측정대상유체 및 기준유체의 주입구가 되고 하단부는 배출구가 되며, 상기 제1 및 제2 사이드채널 사이는 브리지채널로 연결한 것을 특징으로 하고 있다.In order to achieve the above object, an apparatus for measuring biological value of blood based on a microfluidic device according to the present invention is characterized in that the microfluidic device is provided with a microfluidic device for measuring the viscosity, viscoelasticity and cohesiveness of a fluid to be measured, There is provided an apparatus for measuring the biological value of blood in which a channel through which a fluid passes is provided, wherein the channel is constituted by a first side channel and a second side channel which are respectively disposed at predetermined intervals in the microfluidic device, The upper end of the channel serves as an inlet for the fluid to be measured and the reference fluid. The lower end serves as a discharge port, and the first and second side channels are connected by a bridge channel.

또 상기 측정대상유체는 혈액이고, 기준유체는 식염수이며, 상기 제1 및 제2 사이드채널의 각 주입구를 통해 혈액 및 식염수를 주입하는 각각의 시린지 펌프를 더 포함하는 것이 바람직하다Preferably, the fluid to be measured is blood, the reference fluid is saline, and each syringe pump for injecting blood and saline through each of the injection ports of the first and second side channels

또 상기 제1 사이드채널의 하단부의 배출구에 연결된 밸브를 더 포함하되, 상기 밸브는 핀치 밸브인 것이 바람직하다And a valve connected to a discharge port at a lower end of the first side channel, wherein the valve is a pinch valve

또 본 발명의 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정방법은, 측정대상유체의 점성, 점탄성 및 응집성을 동시에 측정하도록 미세유체소자에 배치된 상기 측정대상유체 및 기준유체가 통과하는 제1 사이드채널과 제2 사이드채널 및 상기 각 사이드채널을 연결하는 브리지채널을 이용한 혈액의 생물성치 측정방법으로서, 상기 제1 사이드채널의 주입구를 통해 측정대상유체를 주입하여 채우도록 하되, 브리지채널을 통해 제2 사이드채널의 일부에도 측정대상유체가 공급되는 단계; 상기 제2 사이드 채널의 주입구를 통해 기준유체를 주입하여 공급되는 측정대상유체와 함께 채워지도록 하는 단계; 및 상기 제1 사이드채널의 배출구를 폐쇄하여 혈액의 생물성치를 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고 있다.The method for measuring the biological value of blood based on the microfluidic device of the present invention is a method for measuring the biological value of blood based on the microfluidic device of the present invention, A method for measuring biological value of blood using a side channel, a second side channel, and a bridge channel connecting the respective side channels, comprising: injecting and filling a fluid to be measured through an inlet of the first side channel, Supplying a fluid to be measured to a part of the second side channel; Injecting a reference fluid through the injection port of the second side channel so as to be filled with the supplied fluid to be measured; And closing the outlet of the first side channel to measure the biological value of the blood.

또 상기 측정대상유체는 주기적인 펄스 형태로 주입구에 주입하고, 기준유체는 일정하게 유량제어를 하여 주입구에 주입하는 것이 바람직하다Preferably, the fluid to be measured is injected into the injection port in the form of a periodic pulse, and the reference fluid is injected into the injection port with a constant flow rate control

또 상기 제1 사이드채널의 배출구의 주기적인 개방 및 폐쇄는 핀치밸브에 의해 이루어지는 것이 바람직하다The periodic opening and closing of the outlet of the first side channel is preferably performed by a pinch valve

또 상기 측정대상유체는 혈액을 사용하고, 기준유체는 식염수를 사용하는 것이 바람직하다Further, it is preferable to use blood as the fluid to be measured and use saline as the reference fluid

또 상기 제1 사이드채널의 상단부에 채워지는 혈액의 혈유속 측정을 통해 점탄성을 측정하고, 상기 제1 사이드채널의 하단부에 채워지는 혈액의 이미지 강도를 통해 응집성을 측정하며, 상기 제2 사이드채널의 하단부에 채워지는 혈액과 식염수의 폭을 측정하여 혈액의 점성을 측정하는 것이 바람직하다.Measuring viscoelasticity by measuring the blood flow velocity of the blood filled in the upper end portion of the first side channel and measuring the coherency through the image intensity of the blood filled in the lower end portion of the first side channel, It is preferable to measure the viscosity of the blood by measuring the width of the blood and saline filled in the lower part.

또 상기 혈액의 점탄성은 제1 사이드채널의 상단부의 일정영역에서 마이크로-PIV(micro-PIV)를 수행하여 혈액의 속도를 측정하고, 이를 이용하여 유량 (QμPIV)을 계산하며, 혈액유량의 주기적인 변경에 따른 과도응답으로부터 시정수(time constant)를 측정하여 정량화하는 것이 바람직하다.The viscoelasticity of the blood is measured by measuring the velocity of blood by performing micro-PIV in a certain region of the upper side of the first side channel, calculating a flow rate (Q μPIV ) It is preferable to measure and quantify the time constant from the transient response due to the change.

또 상기 혈액의 응집성 (AI)은 시간에 증가에 따른 이미지 강도의 변화율 (Slope=ΔI/Δt), 이미지 강도의 최소값 기준을 일정시간 (ts=100s) 동안 적분한 값 (ALow=I0*ts), 100 초 동안 이미지 강도를 적분한 값에서 ALow를 뺀 값 (AUpp=

Figure 112016040060012-pat00001
-ALow), ARatio= AUpp/ALow의 4가지 특성치에 의해 정량화하는 것이 바람직하다.Also cohesion (AI) of the blood is the rate of change of intensity of the image according to the increase in time (Slope = ΔI / Δt), a value integrated for a certain period of time (t s = 100s) to a minimum value based on the image intensity (A Low = I 0 * t s ), the value obtained by integrating the image intensity for 100 seconds minus A Low (A Upp =
Figure 112016040060012-pat00001
-A Low ), and A Ratio = A Upp / A Low .

또 상기 혈액의 점성은 혈액과 식염수에 대한 동일한 압력강화(즉 ΔPBlood=ΔPPBS) 및 낮은 종횡비(low aspect ratio)[즉 폭(W)>>깊이(h)]를 갖는 동일한 채널의 높이를 고려한 혈액점도 μBlood=μPBS ·[αBlood/(W-αBlood)](αBlood는 혈액유량이 QBlood=Q0 일 때, 혈액이 채워진 폭. μPBS 및 QPBS=Q0는 식염수의 점도 및 유량)를 통해 측정하는 것이 바람직하다.The viscosity of the blood also increases with the height of the same channel with the same pressure enhancement (ie, ΔP Blood = ΔP PBS ) and low aspect ratio (ie width (W)> depth (h)] for blood and saline Considering the blood viscosity μ = μ blood PBS · [α blood / (W-blood α)] (α blood is when the blood flow rate Q = Q 0 blood, the width of blood-filled. μ PBS And Q PBS = Q 0 are preferably measured through the viscosity and flow rate of the saline solution).

본 발명의 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법에 의하면, 점성과 점탄성 및 응집성의 3가지 혈액 생물성치의 변화를 동시에 측정할 수 있고, 이러한 변화를 연속적 및 반복적으로 모니터링 할 수 있는 효과가 있다.According to the apparatus and method for measuring the biological value of blood based on the microfluidic device of the present invention, it is possible to simultaneously measure changes in three biological properties of blood, viscous, viscoelastic and cohesive, and continuously and repeatedly monitoring There is an effect that can be done.

또한 1회용 바이오칩인 미세유체소자를 이용하여 혈액의 생물성치를 측정함으로써 별도의 세척과정이 필요 없는 효과가 있다.In addition, by measuring the biological value of the blood using a microfluidic device which is a disposable biochip, there is no need for a separate washing process.

도 1은 본 발명에 따른 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치로서, 혈액 및 식염수 주입유량 제어, 핀치밸브의 on/off 제어를 보여주는 개략적인 구성도
도 2는 본 발명의 혈액의 생물성치 측정장치를 이용하여 혈액의 점도를 측정하기 위한 수학적 모델링의 도면
도 3은 본 발명의 혈액의 생물성치 측정장치를 이용하여 혈액의 점탄성을 측정하기 위한 수학적 모델링의 도면
도 4는 시간에 따른 유량 (QμPIV), 이미지 강도 (<I>Blood), 혈액이 채워진 폭 (Blood)의 변화 및 이를 이용한 혈액 3가지 물성치에 대한 측정을 위한 그래프
도 5는 본 발명의 혈액의 생물성치 측정장치를 이용한 혈액의 응집성 측정과 관련하여, 제1 사이드채널 하단에 ROI에 대한 이미지 강도(<I>Blood)의 시간에 따른 변화를 나타낸 것으로서, (a)는 ROI 기준으로 주기적인 이미지 강도(<I>Blood)를 보여주는 개념도, (b) 한 주기 (T1=240 s) 동안 유량 (QμPIV) 및 이미지 강도 변화 그래프, (c) 3가지 변수 (Slope, AUpp, ALow)를 이용한 혈액 응집성 (AI) 정량화BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a schematic diagram showing an apparatus for measuring biological value of blood based on a microfluidic device according to the present invention, which shows control of injection volume of blood and saline, on / off control of a pinch valve
2 is a diagram of mathematical modeling for measuring the viscosity of blood using the blood biological value measuring apparatus of the present invention
FIG. 3 is a drawing of mathematical modeling for measuring the viscoelasticity of blood using the blood biological value measuring apparatus of the present invention
FIG. 4 is a graph for measuring changes in flow rate (Q μPIV ), image intensity (<I> Blood ), blood filled width ( Blood )
5 is a graph showing changes in image intensity (< I > Blood ) with respect to ROI at the lower side of the first side channel with time, with reference to the coagulation measurement of blood using the apparatus for measuring biological value of blood of the present invention. ) Is a conceptual diagram showing periodic image intensity (<I> Blood ) based on ROI, (b) graph of flow rate (Q μPIV ) and image intensity change during one cycle (T 1 = 240 s), (c) Quantification of blood coagulation (AI) using Slope, A Upp , A Low

이하, 본 발명에 따른 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법의 바람직한 실시예를 첨부한 도면을 참조로 하여 상세히 설명한다. 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위하여 제공되는 것이다.DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Hereinafter, preferred embodiments of an apparatus and a method for measuring blood biological values based on a microfluidic device according to the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. It is to be understood that the present invention is not limited to the disclosed embodiments, but may be embodied in many different forms and should not be construed as limited to the embodiments set forth herein. Rather, these embodiments are provided so that this disclosure will be thorough and complete, It is provided to inform.

도 1은 본 발명에 따른 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치를 보여주는 개략적인 구성도이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a schematic diagram showing an apparatus for measuring biological value of blood based on a microfluidic device according to the present invention. FIG.

도 1에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치는 미세유체소자(1)를 휘트스톤 브리지 회로(Wheatstone-bridge circuit)를 모방한 "H" 형상으로 구성하되, H 형상의 한쪽(도면에서 왼쪽)은 제1 사이드채널(2), H 형상의 다른 쪽(도면에서 오른쪽)은 제2 사이드채널(3), 그리고 H 형상의 가운데 연결부, 즉 제1 사이드채널(2)과 제2 사이드채널(3)의 연결부는 브리지채널(4)로 구성한다. 또한 상기 제1 사이드채널(2)과 제2 사이드채널(3)의 상단부는 각각 주입구(5a)(5b)가 되고, 하단부는 각각 배출구(6a)(6b)가 된다.1, an apparatus for measuring the biological value of blood based on a microfluidic device according to the present invention includes a microfluidic device 1 having an "H" shape in which a wheatstone-bridge circuit is imitated (The left side in the drawing), the second side channel 3 and the H-shaped center connection portion, that is, the first side channel 2, the other side The connection between the one side channel 2 and the second side channel 3 is constituted by a bridge channel 4. The upper ends of the first side channel 2 and the second side channel 3 are injection ports 5a and 5b and the lower ends of the first side channel 2 and the second side channel 3 are respectively discharge ports 6a and 6b.

상기 제1 사이드채널(3)의 주입구(5a)에는 시린지 펌프(7a)를 통해 혈액과 같은 측정대상유체를 주입하고, 상기 제2 사이드채널(4)의 주입구(5b)에는 또 다른 시린지 펌프(7b)를 통해 식염수와 같은 기준유체를 주입한다. 또한 상기 제1 사이드채널(3)의 배출구(6a)에는 핀치밸브(8)를 연결하여, 상기 배출구(6a)는 핀치밸브(8)를 통해 주기적으로 혈액이 주입되는 동안에 일정 시간동안 (T2) 동안 개방하고 그 이후에는 폐쇄할 수 있도록 한다.A fluid to be measured such as blood is injected into the injection port 5a of the first side channel 3 through the syringe pump 7a and another syringe pump 5b is injected into the injection port 5b of the second side channel 4. [ 7b) to inject a reference fluid such as saline. Also during the first predetermined time during a first discharge port (6a) of the side channel (3), by connecting the pinch valve 8, the discharge port (6a) is a periodically blood is injected through the pinch valve 8 (T 2 ) And then to close it.

상기한 바와 같은 본 발명의 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치에 의해 측정대상유체인 혈액과 기준유체인 식염수를 각각의 시린지 펌프(7a)(7b)를 이용하여, 미세유체소자(1)에 주입함으로써, 혈액의 3가지 생물성치, 즉 점성과 점탄성 및 응집성을 동시에 측정하게 되는데, 이를 구현하기 위한 구체적인 과정은 다음과 같다.The blood, which is the fluid to be measured, and the saline solution, which is the standard fluid, are supplied to the microfluidic device 7a using the syringe pumps 7a and 7b, respectively, by the blood biological value measuring device based on the microfluidic device of the present invention, (1), three biological values of blood, that is, viscosity, viscoelasticity and cohesiveness, are simultaneously measured. A specific procedure for implementing this is as follows.

먼저 혈액(측정대상유체) 및 점도를 알고 있는 식염수(기준유체)를 1회용 시린지에 각각 채우고, 미세유체소자(1)에 주입하기 위하여 시린지 펌프(7a)(7b)에 각각 장착한다. First, the blood (fluid to be measured) and the saline solution (reference fluid) whose viscosities are known are filled in the disposable syringe and mounted on the syringe pumps 7a and 7b, respectively, for injection into the microfluidic device 1.

미세유체소자(1)의 내부에는 상기한 바와 같이, 휘트스톤 브리지 회로를 모방한 "H"형상으로, 제1 사이드채널(2)과 제2 사이드채널(3) 및 브리지채널(4)로 구성되어, 혈액 및 식염수가 미세유체소자(1)의 제1 사이드채널(2) 및 제2 사이드채널(3)에 각각 주입되면, 주입유량 조건에 따라 왼쪽의 제1 사이드채널(2)에는 혈액이 채워지게 되고, 오른쪽의 제2 사이드채널(3)의 하단부에는 혈액 및 식염수가 채워지게 된다.As described above, the microfluidic device 1 is constituted by the first side channel 2, the second side channel 3 and the bridge channel 4 in the "H" shape mimicking the Wheatstone bridge circuit When the blood and the saline solution are injected into the first side channel 2 and the second side channel 3 of the microfluidic device 1 respectively, And the lower side of the second side channel 3 on the right side is filled with blood and saline.

정지상태의 혈액유동 조건을 만들기 위하여, 왼쪽의 제1 사이드채널(2)의 하단부에 혈액으로 채우고, 배출구(6a)에 연결된 핀치밸브(8)를 폐쇄함으로써, 상기 배출구(6a)로 혈액유동은 제약되게 된다.By filling the lower side of the first side channel 2 on the left with blood and closing the pinch valve 8 connected to the outlet 6a to create a stationary blood flow condition the blood flow to the outlet 6a .

이때 시린지 펌프(7a)(7b)를 각각 이용하여, 혈액이 채워진 시린지의 유량을 "Q0→0→Q0" 식의 주기적인 펄스 형태로 미세유체소자(1)의 상기 제1 사이드채널(2)에 주입구(5a)를 통해 주입하고, 식염수가 채워진 시린지는 일정하게 유량제어를 하여 미세유체소자(1)의 상기 제2 사이드채널(3)에 주입구(5b)를 통해 주입한다.The syringe pump (7a) (7b) for using each blood-filled first side channel of the microfluidic device (1) as a periodic pulse in the form of a flow rate of a syringe "Q 0 → 0 → Q 0 " formula ( 2 is injected through the injection port 5a and the syringe filled with saline is injected through the injection port 5b into the second side channel 3 of the microfluidic device 1 with constant flow rate control.

이와 같이 미세유체소자(1)에 혈액은 펄스 형태로 주입하고, 식염수는 일정하게 유량제어를 하면서 주입하여 상기 혈액의 점도와 점탄성 및 응집성을 동시에 측정하는 방법을 각각 상세히 설명하면 다음과 같다.The method of injecting blood into the microfluidic device 1 in the form of pulses and simultaneously measuring the viscosity, viscoelasticity and cohesiveness of the blood by injecting the saline solution while controlling the flow rate will be described in detail as follows.

먼저 도 2를 참조한 혈액의 점도 측정방법을 보면, 혈액유량(Q0)의 안정된 전단 흐름(steady shear flow) 조건에서 오른쪽의 제2 사이드채널(3)의 하단부에 혈액 및 식염수가 흐르게 된다. 이때, 혈액이 채워진 폭(αBlood)을 측정함으로써 혈액의 점도를 측정할 수가 있다.Referring to FIG. 2, blood and saline flow at the lower end of the second side channel 3 on the right side under steady shear flow conditions of the blood flow (Q 0 ). At this time, the blood viscosity can be measured by measuring the blood-filled width (alpha Blood ).

혈액유량이 QBlood=Q0 일 때, 혈액이 채워진 폭이 αBlood로 측정된다. 식염수의 점도 및 유량은 각각 μPBS 및 QPBS=Q0로 주어진다. 이때, 두 유체에 대한 동일한 압력강화(즉 ΔPBlood=ΔPPBS) 및 낮은 종횡비(low aspect ratio)[즉 폭(W)>>깊이(h)]를 갖는 동일한 채널의 높이를 고려하면, 혈액점도는 μBlood=μPBS ·[αBlood/(W-αBlood)]이다.When the blood flow rate is Q Blood = Q 0 , the filling width of the blood is measured as α Blood . The viscosity and the flow rate of the saline solution are given by μ PBS and Q PBS = Q 0 , respectively. Considering the same channel height with the same pressure enhancement (i.e., ΔP Blood = ΔP PBS ) and low aspect ratio (ie, width (W)> depth (h)] for both fluids, Μ Blood = μ PBS · [α Blood / (W-α Blood )].

다음에 도 3을 참조한 혈액의 점탄성 측정방법을 보면, 혈액유량이 Q2→Q1로 변경될 때, 일시적인 전단흐름(transient shear flow) 조건하에서 혈액의 점탄성을 측정할 수 있다. 점탄성은 왼쪽의 제1 사이드채널(2)의 상단부의 일정영역에서 마이크로-PIV(micro-PIV)를 수행하여 혈액의 속도를 측정하고, 이를 이용하여 유량 (QμPIV)을 계산한다. 혈액유량의 주기적인 변경에 따른 과도응답으로부터 시정수(time constant)를 측정하여, 혈액의 점탄성을 정량화한다.Next, referring to FIG. 3, the viscoelasticity measurement method of blood can measure the viscoelasticity of blood under a transient shear flow condition when the blood flow rate is changed from Q 2 to Q 1 . In the viscoelasticity, micro-PIV (micro-PIV) is performed in a certain region of the upper part of the first side channel 2 on the left side to measure the blood velocity, and the flow rate (Q μPIV ) is calculated using this. The time constant is measured from the transient response due to periodic changes in the blood flow rate to quantify the viscoelasticity of the blood.

도 3과 같은, 혈액유동의 과도응답에 대하여 별개의 유동 요소(discrete fluid element)를 이용하여 모델링을 할 수가 있다.Modeling can be done using a discrete fluid element for the transient response of the blood flow, as in FIG.

RBlood 및 CBlood는 등가 유체저항 및 컴플라이언스(compliance)이다. 또한, 튜브 컴플라이언스(tube compliance)는 C0로 모델링 되었다. A점에 기준으로 질량보존법칙을 사용하면, 주입유량(QBlood)과 압력(P)의 관계식은 다음의 수학식 1과 같다.R Blood and C Blood are equivalent fluid resistance and compliance. Also, tube compliance was modeled as C 0 . If the mass conservation law is used based on point A, the relationship between the injection flow rate (Q Blood ) and the pressure (P) is expressed by the following equation (1).

Figure 112016040060012-pat00002
Figure 112016040060012-pat00002

제1 사이드채널(2)로 흐르는 유량(QμPIV=Q)은 Q=P/RBlood이고, 이를 상기의 수학식 1에 대입하면 다음의 수학식 2와 같다.Q = P / R Blood , which is the flow rate (Q PIV = Q) flowing to the first side channel 2, is substituted into Equation (1).

Figure 112016040060012-pat00003
Figure 112016040060012-pat00003

상기의 수학식 2에서, λ=RBlood·(C0+CBlood) 이를 수학식 2에 대입하면, 다음의 수학식 3과 같다.In Equation (2),? = R Blood (C 0 + C Blood ) is substituted into Equation (2).

Figure 112016040060012-pat00004
Figure 112016040060012-pat00004

유량(QμPIV)의 과도응답으로부터 시정수를 계산할 수가 있다. 시정수 관계식으로부터 혈액의 선형점탄성 모델인 Maxwell model을 기반으로, 시정수 관계식 (λ=μBlood/GBlood)을 이용하면, 혈액의 탄성계수 (GBlood)를 계산할 수 있다.The time constant can be calculated from the transient response of the flow rate (Q μPIV ). Based on the Maxwell model, which is a linear viscoelastic model of blood, the time constant (λ = μ Blood / G Blood ) can be used to calculate the elastic modulus of blood (G Blood ) from the time constant relationship.

다음에 도 5를 참조한 혈액의 응집성 측정방법을 보면, 도 5의 (a)에서와 같이, 혈액유량의 주기(T1=240 s)적인 변경(Q0→0→Q0) 조건하에서 혈액의 응집성을 측정하기 위하여 제1 사이드채널(2)의 하단부를 통과하는 유량을 제거하기 위하여 배출구(6a)를 핀치밸브(8)에 의해 막는다. 그러면, 혈액유량의 주기적인 변동에 의하여 적혈구가 응집 및 분산이 발생한다. 이를 정량화하기 위하여 특정관심영역(ROI)을 선정하고, 이를 기준으로 이미지 강도(image intensity)의 시간에 따른 그래프로부터 혈액의 응집성을 평가 할 수가 있다.Next look at the coherent method for measuring a blood reference to Figure 5, as shown in (a) of FIG. 5, the period of blood flow (T 1 = 240 s) of change (Q 0 → 0 → Q 0 ) of the blood under the conditions The outlet 6a is blocked by the pinch valve 8 to remove the flow rate passing through the lower end of the first side channel 2 in order to measure the cohesiveness. Then, the red blood cells flocculate and disperse by the periodic fluctuation of the blood flow rate. In order to quantify this, a specific ROI can be selected, and the cohesiveness of the blood can be evaluated based on the graph of the image intensity over time.

혈액의 응집성을 평가하기 위하여 적혈구를 식염수에 넣어서 제어 샘플을 준비하였고, 혈액의 응집성을 증가시키기 위하여 식염수에 Dextran 10 mg/mL을 첨가하였다. 도 5의 (b) 및 (c)에서와 같이, 혈액의 <I>가 혈액유동이 정지된 이후에 연속적으로 증가하는 경향을 보여주고 있다. 이러한 혈액의 응집성 (AI)을 정량화하기 위하여 4가지 특성치를 제안한다. 첫째, 시간에 증가에 따른 이미지 강도의 변화률 (Slope=ΔI/Δt), 둘째, 이미지 강도의 최소값 기준을 일정시간 (ts=100s) 동안 적분한 값 (ALow=I0*ts), 셋째, 100 초 동안 이미지 강도를 적분한 값에서 ALow를 뺀 값 (AUpp=

Figure 112016040060012-pat00005
-ALow), 마지막으로 ARatio= AUpp/ALow 등의 4가지로 혈액의 응집성 (AI)을 제안하고자 한다.Control samples were prepared by adding red blood cells to saline to evaluate the coagulability of blood, and Dextran 10 mg / mL was added to saline to increase the cohesiveness of the blood. As shown in FIGS. 5 (b) and 5 (c), the <I> of the blood shows a tendency to continuously increase after the blood flow is stopped. To quantify the cohesion (AI) of these blood, four characteristic values are suggested. First, the change rate (Slope = ΔI / Δt) of the image intensity according to the increase in time, second, the value (A Low = I 0 * t s ) obtained by integrating the minimum value standard of the image intensity for a certain time (t s = , Third, a value obtained by subtracting A Low from a value obtained by integrating image intensity for 100 seconds (A Upp =
Figure 112016040060012-pat00005
-A Low ), and finally A Ratio = A Upp / A Low .

이상의 예로부터, 제1 사이드채널(2)의 배출구(6a)를 핀치밸브(8)로 막은 후에 혈액의 주기적인 변동유량 조건하에서 혈액의 응집성을 정량화할 수 있음을 충분히 보여주고 있다.From the above example, it can be seen that the coagulation property of the blood can be quantified under the cyclic fluctuation flow condition of the blood after the outlet 6a of the first side channel 2 is blocked by the pinch valve 8. [

이와 같이 상기한 바와 같은 본 발명의 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치는 시린지 펌프, 미세유체소자, 그리고 미세유체소자 내의 혈액유동을 모니터링하기 위한 카메라를 포함하며, 상기 미세유체소자는 휘스톤-브리지 전기회로를 모방한 H 형상을 갖고, 측정대상유체인 혈액과 기준유체인 식염수의 2가지 유체의 주입 및 배출을 위한 주입구 및 배출구를 포함하고 있다. 또한 혈액의 배출구에 밸브를 연결하여 H 형상 채널의 왼쪽 하단부의 혈액 유동을 제어한다.As described above, the apparatus for measuring the biological value of blood based on the microfluidic device of the present invention as described above includes a syringe pump, a microfluidic device, and a camera for monitoring blood flow in the microfluidic device, Has an H shape that mimics a Wheatstone-bridge electric circuit, and includes an inlet and an outlet for injecting and discharging two fluids, blood as a measurement target fluid and saline as a reference fluid. A valve is also connected to the blood outlet to control the blood flow in the lower left portion of the H-shaped channel.

이러한 측정장치에 의한 혈액의 생물성치 측정의 실험절차 및 방법을 보면, 혈액(측정대상유체) 및 식염수(기준유체)를 1회용 시린지에 채운 후에 시린지 펌프에 장착한다. 상기 시린지 펌프를 이용하여 혈액은 주기적인 펄스 형태로 미세유체소자에 주입하고, 식염수는 일정한 유량으로 주입한다. 혈액 및 식염수를 미세유체소자를 채운 후, 혈액의 배출구를 막는다.Experimental procedures and methods for measuring the biological value of blood by such a measuring device are as follows. Blood (fluid to be measured) and saline solution (reference fluid) are filled in a disposable syringe and then mounted on a syringe pump. Using the syringe pump, the blood is injected into the microfluidic device in the form of periodic pulses, and the saline solution is injected at a constant flow rate. Fill blood and saline with the microfluidic device, and then block the blood outlet.

상기 실험절차 및 방법을 통한 혈액의 정량화 방법은 혈액을 펄스 형태의 주기적인 변동 유량으로 미세유체소자 내에 주입함에 따라서 혈액의 3가지 생물성치 (점성과 점탄성 및 응집성)를 동시에 측정 가능하게 된다. H 형상 채널의 3가지 위치(왼쪽 상단, 왼쪽 하단, 및 오른쪽 하단에서 각각의 유체유동을 측정함으로써, "점탄성과 응집성 및 점성"을 동시에 측정할 수 있다. 즉 (a) 왼쪽 상단부: 혈액유속 측정을 통한 점탄성 측정, (b) 왼쪽 하단부: 이미지 강도(Image intensity)의 변화 측정하여 응집성 측정, (c) 오른쪽 하단부: 혈액과 식염수가 채워진 폭을 측정하여 점성을 동시에 측정할 수 있다.The method of quantifying blood through the above-described experimental procedures and methods enables simultaneous measurement of three biological values (viscosity, viscoelasticity and coherence) of blood as blood is injected into a microfluidic device at a cyclically varying flow rate of pulses. By measuring the fluid flow at each of the three positions of the H-shaped channel (upper left, lower left, and lower right), it is possible to simultaneously measure "viscoelastic, cohesive and viscous": (a) upper left: blood flow measurement (B) coherence measurement by measuring the change of image intensity, (c) right lower end: the viscosity can be measured simultaneously by measuring the filled width of blood and saline.

이상과 같이 본 발명에 따른 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치 및 측정방법에 대해서 예시한 도면을 참조로 하여 설명하였으나, 본 명세서에 개시된 실시예와 도면에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상의 범위 내에서 당업자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있음은 물론이다.As described above, the apparatus and method for measuring biological value of blood based on a microfluidic device according to the present invention have been described with reference to the drawings. However, the present invention is limited by the embodiments and the drawings disclosed herein It is needless to say that various modifications can be made by those skilled in the art within the scope of the technical idea of the present invention.

1 : 미세유체소자 2 : 제1 사이드채널
3 : 제2 사이드채널 4 : 브리지채널
5a,5b : 주입구 6a,6b : 배출구
7a,7b : 시린지 펌프 8 : 핀치밸브1: microfluidic device 2: first side channel
3: second side channel 4: bridge channel
5a, 5b: Inlets 6a, 6b: Outlets
7a, 7b: syringe pump 8: pinch valve

Claims (13)

측정대상유체의 점성, 점탄성 및 응집성을 동시에 측정하도록 미세유체소자에 상기 측정대상유체 및 기준유체가 통과하는 채널이 배치된 혈액의 생물성치 측정장치로서,
상기 채널은 미세유체소자에 일정 간격을 두고 각각 배치된 제1 사이드채널과 제2 사이드채널로 구성하되, 상기 제1 및 제2 사이드 채널의 상단부는 측정대상유체 및 기준유체의 주입구가 되고 하단부는 배출구가 되며, 상기 제1 및 제2 사이드채널 사이는 브리지채널로 연결한 것을 특징으로 하며,
상기 측정대상유체의 점성은 측정대상유체와 기준유체에 대한 동일한 압력강화(즉 ΔPBlood=ΔPPBS) 및 낮은 종횡비(low aspect ratio)[즉 폭(W)>>깊이(h)]를 갖는 동일한 채널의 높이를 고려한 측정대상유체 점도 μBlood=μPBS·[αBlood/(W-αBlood)](αBlood는 측정대상유체 유량이 QBlood=Q0 일 때, 측정대상유체가 채워진 폭. μPBS 및 QPBS=Q0는 기준유체의 점도 및 유량)를 통해 측정하는 것을 특징으로 하고,
상기 측정대상유체의 점탄성은 제1 사이드채널의 상단부의 일정영역에서 마이크로-PIV(micro-PIV)를 수행하여 측정대상유체의 속도를 측정하고, 이를 이용하여 유량 (QμPIV)을 계산하며, 측정대상유체 유량의 주기적인 변경에 따른 과도응답으로부터 시정수(time constant)를 측정하여 정량화하는 것을 특징으로 하며,
상기 측정대상유체의 응집성 (AI)은 시간에 증가에 따른 이미지 강도의 변화율 (Slope=ΔI/Δt), 이미지 강도의 최소값 기준을 일정시간 (ts=100s) 동안 적분한 값 (ALow=I0*ts), 100 초 동안 이미지 강도를 적분한 값에서 ALow를 뺀 값 (AUpp=
Figure 112017056906626-pat00012
-ALow), ARatio= AUpp/ALow의 4가지 특성치에 의해 정량화하는 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치.1. An apparatus for measuring biological value of blood in which a channel through which a fluid to be measured and a reference fluid pass is arranged in a microfluidic device so as to simultaneously measure viscosity, viscoelasticity and cohesiveness of the fluid to be measured,
Wherein the first channel and the second channel are formed of a first side channel and a second side channel disposed at predetermined intervals in the microfluidic device, wherein an upper end of the first and second side channels serves as an inlet for a fluid to be measured and a reference fluid, And the first side channel and the second side channel are connected by a bridge channel,
The viscosity of the fluid to be measured is the same as that of the measurement fluid and the reference fluid with the same pressure intensification (i.e.,? P Blood =? P PBS ) and low aspect ratio (i.e. width (W) Μ Blood = μ PBS · [α Blood / (W-α Blood )] where α Blood is the width at which the fluid to be measured is filled when the fluid flow rate to be measured is Q Blood = Q 0 . μ PBS and Q PBS = Q 0 are measured through the viscosity and flow rate of the reference fluid,
The viscoelasticity of the fluid to be measured is measured by measuring the velocity of the fluid to be measured by performing micro-PIV in a certain region of the upper side of the first side channel, calculating the flow rate (Q μPIV ) The time constant is measured and quantified from the transient response according to the periodic change of the target fluid flow rate,
The value integrated during the aggregation properties (AI) of a measurement target fluid is the rate of change of intensity of the image according to the increase in time (Slope = ΔI / Δt), a certain period of time (t s = 100s) to a minimum value based on the image intensity (A Low = I 0 * t s ), the value obtained by integrating the image intensity for 100 seconds minus A Low (A Upp =
Figure 112017056906626-pat00012
-A Low ), and A Ratio = A Upp / A Low . The apparatus for measuring blood biological value based on microfluidic device. 제1항에 있어서,
상기 측정대상유체는 혈액이고, 기준유체는 식염수인 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치.The method according to claim 1,
Wherein the fluid to be measured is blood, and the reference fluid is saline. 제2항에 있어서,
상기 제1 및 제2 사이드채널의 각 주입구를 통해 혈액 및 식염수를 주입하는 각각의 시린지 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치.3. The method of claim 2,
Further comprising: a syringe pump for injecting blood and saline through each of the injection ports of the first and second side channels. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 사이드채널의 하단부의 배출구에 연결된 밸브를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치.4. The method according to any one of claims 1 to 3,
Further comprising a valve connected to a discharge port at a lower end of the first side channel. 제4항에 있어서,
상기 밸브는 핀치 밸브인 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정장치.5. The method of claim 4,
Wherein the valve is a pinch valve. &Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 8. &lt; / RTI &gt; 측정대상유체의 점성, 점탄성 및 응집성을 동시에 측정하도록 미세유체소자에 배치된 상기 측정대상유체 및 기준유체가 통과하는 제1 사이드채널과 제2 사이드채널 및 상기 각 사이드채널을 연결하는 브리지채널을 이용한 혈액의 생물성치 측정방법으로서,
상기 제1 사이드채널의 주입구를 통해 측정대상유체를 주입하여 채우도록 하되, 브리지채널을 통해 제2 사이드채널의 일부에도 측정대상유체가 공급되는 단계;
상기 제2 사이드 채널의 주입구를 통해 기준유체를 주입하여 공급되는 측정대상유체와 함께 채워지도록 하는 단계; 및
상기 제1 사이드채널의 배출구를 폐쇄하여 혈액의 생물성치를 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하며,
상기 측정대상유체는 주기적인 펄스 형태로 주입구에 주입하고, 기준유체는 일정하게 유량제어를 하여 주입구에 주입하는 것을 특징으로 하며,
상기 측정대상유체의 점성은 측정대상유체와 기준유체에 대한 동일한 압력강화(즉 ΔPBlood=ΔPPBS) 및 낮은 종횡비(low aspect ratio)[즉 폭(W)>>깊이(h)]를 갖는 동일한 채널의 높이를 고려한 측정대상유체 점도 μBlood=μPBS·[αBlood/(W-αBlood)](αBlood는 측정대상유체 유량이 QBlood=Q0 일 때, 측정대상유체가 채워진 폭. μPBS 및 QPBS=Q0는 기준유체의 점도 및 유량)를 통해 측정하는 것을 특징으로 하고,
상기 측정대상유체의 점탄성은 제1 사이드채널의 상단부의 일정영역에서 마이크로-PIV(micro-PIV)를 수행하여 측정대상유체의 속도를 측정하고, 이를 이용하여 유량 (QμPIV)을 계산하며, 측정대상유체 유량의 주기적인 변경에 따른 과도응답으로부터 시정수(time constant)를 측정하여 정량화하는 것을 특징으로 하며,
상기 측정대상유체의 응집성 (AI)은 시간에 증가에 따른 이미지 강도의 변화율 (Slope=ΔI/Δt), 이미지 강도의 최소값 기준을 일정시간 (ts=100s) 동안 적분한 값 (ALow=I0*ts), 100 초 동안 이미지 강도를 적분한 값에서 ALow를 뺀 값 (AUpp=
Figure 112017056906626-pat00013
-ALow), ARatio= AUpp/ALow의 4가지 특성치에 의해 정량화하는 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정방법.A first side channel and a second side channel through which the fluid to be measured and a reference fluid pass, which are arranged in the microfluidic device so as to simultaneously measure the viscosity, viscoelasticity and coherency of the fluid to be measured, and a bridge channel connecting the respective side channels A method for measuring the biological value of blood,
Injecting and filling a fluid to be measured through the inlet of the first side channel, and supplying a fluid to be measured to a part of the second side channel through the bridge channel;
Injecting a reference fluid through the injection port of the second side channel so as to be filled with the supplied fluid to be measured; And
And closing the outlet of the first side channel to measure the biological value of the blood,
Wherein the fluid to be measured is injected into the injection port in the form of a periodic pulse and the reference fluid is injected into the injection port with a constant flow rate control,
The viscosity of the fluid to be measured is the same as that of the measurement fluid and the reference fluid with the same pressure intensification (i.e.,? P Blood =? P PBS ) and low aspect ratio (i.e. width (W) Μ Blood = μ PBS · [α Blood / (W-α Blood )] where α Blood is the width at which the fluid to be measured is filled when the fluid flow rate to be measured is Q Blood = Q 0 . μ PBS and Q PBS = Q 0 are measured through the viscosity and flow rate of the reference fluid,
The viscoelasticity of the fluid to be measured is measured by measuring the velocity of the fluid to be measured by performing micro-PIV in a certain region of the upper side of the first side channel, calculating the flow rate (Q μPIV ) The time constant is measured and quantified from the transient response according to the periodic change of the target fluid flow rate,
The value integrated during the aggregation properties (AI) of a measurement target fluid is the rate of change of intensity of the image according to the increase in time (Slope = ΔI / Δt), a certain period of time (t s = 100s) to a minimum value based on the image intensity (A Low = I 0 * t s ), the value obtained by integrating the image intensity for 100 seconds minus A Low (A Upp =
Figure 112017056906626-pat00013
-A Low ), and A Ratio = A Upp / A Low . A method for measuring biological value of blood based on a microfluidic device. 삭제delete 제6항에 있어서,
상기 제1 사이드채널의 배출구의 주기적인 개방 및 폐쇄는 핀치밸브에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정방법.The method according to claim 6,
Wherein the periodic opening and closing of the outlet of the first side channel is performed by a pinch valve. 제6항 또는 제8항에 있어서,
상기 측정대상유체는 혈액을 사용하고, 기준유체는 식염수를 사용하는 것을 특징으로 하는 미세유체소자를 기반으로 한 혈액의 생물성치 측정방법.9. The method according to claim 6 or 8,
Wherein the fluid to be measured is blood, and the reference fluid is saline. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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