KR101865088B1 - Apparatus for monitoring platelet function and blood viscosity - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈소판 기능 및 점도 검사 장치에 관한 것으로서, 내부 로터가 회전하면서 검사 대상자의 혈액 샘플이 유입되는 유입관을 압착하여 상기 혈액 샘플에 유동을 공급하는 맥동 펌프와; 생리식염수(PBS)가 충진된 주사기 펌프와, 상기 맥동 펌프에 연결되는 제1 유입구와, 상기 주사기 펌프에 연결되는 제2 유입구와, 상기 제1 유입구로부터 유입된 혈액 샘플과 상기 제2 유입구로부터 유입된 생리식염수(PBS)가 혼합되는 혼합구와, 상기 혼합구에 의해 혼합된 혼합물이 배출되는 배출구로 구성되는 미세 유체 장치;를 포함하며, 상기 제1 유입구는 내측면 상부에 소정 농도의 콜라젠이 코팅된 것을 특징으로 한다.
이에 따라, 별도의 형광 처리가 필요 없어 소형화 및 경량화가 가능하고, 혈액샘플 내 포함된 혈소판의 점도 및 부착 정도를 동시에 용이하게 측정할 수 있는 효과가 있다.The present invention relates to a platelet function and viscosity testing apparatus, and more particularly, to a platelet function and viscosity testing apparatus, which comprises a pulse pump for pressing a blood inflow pipe into which a blood sample flows, A syringe pump filled with physiological saline (PBS), a first inlet connected to the pulsating pump, a second inlet connected to the syringe pump, and a second inlet connected to the inflow from the second inlet, And a microfluidic device including a mixing port for mixing physiological saline (PBS) and an outlet for discharging the mixture mixed by the mixing port, wherein the first inlet has a predetermined concentration of collagen coating .
Thus, there is no need for a separate fluorescence treatment, which makes it possible to reduce the size and weight of the blood platelet and to easily measure the viscosity and the degree of adhesion of the platelets contained in the blood sample.
Description
본 발명은 혈액샘플의 점도 및 혈액 내부에 포함된 혈소판의 기능을 나타내는 부착 정도를 검사하는 장치에 관한 것이다.The present invention relates to an apparatus for checking the viscosity of a blood sample and the degree of adhesion indicating the function of platelets contained in the blood.
혈전증(Thrombosis)은 혈관 내에서 지혈 또는 혈전 등이 생성되는 것인데, 이러한 증상이 심장의 관상동맥이나 뇌혈관에서 발생하면 심장마비 또는 뇌경색을 유발하므로, 침묵의 살인자라는 별명과 함께 현대인의 주요 사망원인으로 대두되고 있다.Thrombosis is caused by hemostasis or thrombosis in the blood vessels. When these symptoms occur in the coronary arteries or cerebral blood vessels of the heart, it causes a heart attack or cerebral infarction. .
더욱이, 이러한 혈전증 유병률이 유전 및 후천적 발생 요인 등에 의하여 근래 들어 매우 빠르게 증가하고 있어 더욱 심각한 문제로 대두되고 있다. 따라서 혈전증이나 출혈성 병증을 정량적으로 검사하고 이를 통해 조기 진단 및 예후를 판단할 수 있는 장치와 방법이 오래전부터 요구되어 왔다.Furthermore, the prevalence of such thrombosis has been increasing rapidly due to genetic and acquired factors, and has become a serious problem. Therefore, devices and methods have been required for the early diagnosis and prognosis of thrombosis or hemorrhagic disease by quantitative examination.
상처를 입은 혈관에 지혈 기전에 관여하는 여러 가지 인자들이 존재하는데, 각 요소들의 생화학적 및 생물리학적 기전이 모두 중요하게 작용하고 있으며 그중에서도 혈소판의 지혈 기전은 결정적인 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 혈소판은 상처가 없는 혈관벽에서는 부착되지 않지만, 상처가 발생한 혈관벽에는 생화학적 및 생물리학적 기전이 동시에 작용하여 어떠한 유동조건이든지 상관없이 지혈이 이루어질 수 있도록 작용한다.There are many factors involved in hemostasis in wounded blood vessels. Biochemical and biophysical mechanisms of each factor play an important role. Among them, hemostatic mechanism of platelet plays a crucial role. Platelets are not attached to wound wall, but biochemical and biologic mechanisms act on wound wall, so that hemostasis can be achieved regardless of flow conditions.
이러한 혈소판의 기능을 세분화하여 검사하려는 다양한 방법과 장치들이 병행하여 개발되어 왔다.Various methods and devices have been developed in parallel to examine the function of platelets in detail.
혈소판 기능 검사는 주로 혈소판의 수적 이상이 없는 출혈성 질환에서 선천성 혹은 후천성 혈소판 기능 이상에 의한 출혈성 질환을 감별하는 데 중요한 검사이다. 또한, 이러한 혈소판 검사가 심혈관 질환의 치료 및 예방에 사용되는 항혈소판 약제로 인하여 출혈성 경향의 증가나 약제의 내성에 대한 검사를 위해서도 많이 이용되고 있다.The platelet function test is an important test to distinguish bleeding from congenital or acquired platelet dysfunction in hemorrhagic diseases, which are not primarily platelet count abnormalities. In addition, these platelet counts are also used for an increase in hemorrhagic tendency and for the test of drug resistance due to antiplatelet drugs used for the treatment and prevention of cardiovascular diseases.
혈관 내피세포에 상처가 발생하였을 경우, 혈관 내피세포 내부 물질을 구성하는 콜라젠(Collagen)과 같은 물질이 혈액 유동에 노출되고 혈소판은 이러한 물질에 부착되면서 활성화된다. 혈소판의 부착 기전은 혈액 유동의 환경에 따라 다른 특성을 띠게 된다.When a wound occurs in a vascular endothelial cell, a substance such as collagen constituting the substance inside the vascular endothelial cell is exposed to a blood flow and platelets are activated by attaching to the substance. The mechanism of adherence of platelets is different according to the environment of blood flow.
이를 상세하게 설명하면, 동맥과 같이 혈류속도가 빠르고 혈관벽에 작용하는 전단력이 높은 경우 혈소판이 혈관 내막에 부착되기 어렵지만 이러한 조건에서 활성화되어 혈관벽에 쉽게 부착하는 폰 윌브란트 팩터(vWF; von Willebrand factor)에 의하여 혈소판이 혈관벽에 부착된다. 물론 혈소판 세포막에 존재하는 글리코프로테익 리셉터(glycoproteic receptor) 복합체인 GPIb-IX-V 등이 폰 윌브란트 팩터(vWF)와 상호작용을 유발하여 부착되는 것으로 알려져 있다.The von Willebrand factor (vWF), which is activated in such conditions and is easily attached to the blood vessel wall, is difficult to attach to the vascular endothelium when the blood flow velocity is high and the shear force acting on the vascular wall is high, The platelets are attached to the blood vessel walls. Of course, it is known that GPIb-IX-V, a glycoproteic receptor complex present in platelet membrane, is induced to interact with von Willebrand factor (vWF).
이와 같이 부착된 혈소판은 동류의 혈소판을 끌어들여 응집(aggregation)을 유발시켜 지혈을 하게 되며, 이를 다시 피브린에 의하여 지혈작용을 강화시킨다.Such attached platelets attract the same platelets to cause aggregation, resulting in hemostasis, which in turn, enhances the hemostasis by fibrin.
그러나 이처럼 혈소판의 기능이 항상 좋은 쪽으로만 작용하는 것은 아니며 특정의 유동 조건이나 상황에서는 역기능으로 작용할 수 있다. 예를 들면, 동맥경화로 인하여 혈관벽이 국부적으로 협착되었을 경우, 혈소판이 이러한 부분을 통과하면서 높은 전단변형률에 노출되어 활성화가 되어 협착부 후방부에 부착-응집이 발생하여 혈관이 막히는 혈전증을 유발하기도 한다.However, the function of the platelets is not always good, and it can act dysfunctionally under certain flow conditions or conditions. For example, if the vessel wall is locally stenosed due to arteriosclerosis, the platelets are exposed to high shear strains through these portions and become activated, resulting in adhesion-coagulation at the posterior portion of the stenosis, resulting in clogged blood vessels .
앞서 기술한 바와 같이 혈류 유동의 크기에 따라, 즉 유동에 의한 전단력(shear stress)에 의하여 혈소판 및 폰 윌브란트 팩터(vWF)는 활성화가 되며 부착성이 크게 증가되어 지혈 기전을 갖게 된다.As described above, platelets and von Willebrand factor (vWF) are activated by the shear stress due to flow, depending on the size of the blood flow, and the adhesiveness is greatly increased, resulting in a hemostatic mechanism.
이와 같이 혈소판이나 폰 윌브란트 팩터(vWF)의 활성화에 필요한 전단력은 8Pa 이상이며, 전단률(shear rate)로는 500 1/s 이상인 것으로 알려져 있다.Thus, the shear force required to activate platelets or von Willebrand factor (vWF) is greater than 8 Pa and the shear rate is known to be greater than 500 1 / s.
이와 같이 지혈 또는 혈전 병증의 조기 진단 및 예후 검사를 위한 다양한 장치들이 제안되고 개발되었지만 이를 계측 센서를 기준으로 구분하면 전기적, 광학적, 그리고 출혈정지 시간을 측정하는 방식 등이다.Various devices for early diagnosis and prognosis of hemostasis or thrombosis have been proposed and developed. However, if they are classified based on the measurement sensor, they can be measured by electrical, optical, and hemostasis.
출혈시간(Bleeding time, BT) 검사법은 약 100년 전에 개발된 출혈시간 측정검사로서 현재까지도 혈소판 기능 선별검사로 간혹 사용되고 있다. 그러나 현재 사용되고 있는 혈소판 기능 검사는 표준화가 어렵고 임상적 유용성이 적으며 침습적 방법을 사용해야 하는 문제가 있고, 이에 따라 혈소판 기능을 측정할 수 있는 객관화된 측정법이 요구되어 왔다.Bleeding time (BT) test is a bleeding time test that was developed about 100 years ago. It is still used as a platelet function test until now. However, current platelet function tests are difficult to standardize, have less clinical utility, and require the use of invasive methods. Therefore, objectively measured methods for measuring platelet function have been required.
이상의 문제점을 해결하기 위해 고안되어 혈소판의 기능을 측정하는 기술로 사용되고 있는 Platelet Function Analyzer(예컨대, PFA-100)의 경우에는, 고전단률에서 활성화된 폰 윌브란트 팩터(vWF)에 의하여 혈소판이 응집되는 특성이 있는데, 이를 측정하기 위하여 긴 모세관에 고전단률로 전혈을 유동시킨 후 콜라젠과 함께 ADP 혹은 에피네프린(Epinephrine)이 코팅된 오리피스(orifice)에 혈소판이 응집되어 오리피스 구멍이 막히는 막힘시간을 압력 또는 유량 등으로 측정하는 방법이 시행되고 있다.In the case of the Platelet Function Analyzer (for example, PFA-100), which has been designed to solve the above problems and is used as a technique for measuring the platelet function, platelets aggregate by a von Willebrand factor (vWF) activated at a high shear rate In order to measure this, it is necessary to flow the whole blood with a high shear rate to a long capillary, and then to measure the clogging time when the platelets aggregate in the orifice coated with ADP or epinephrine together with the collagen, And the like.
이러한 혈소판 기능 검사를 위해서는 폰 윌브란트 팩터(vWF)의 기능에 절대적으로 의존하여야 하고 헤마토크릿(Hct)에 의존적인 검사가 이루어지며 항아스피린(Asprin) 또는 항클로피도그렐(Clopidogrel) 검사가 불가한 단점이 있다. 또한, 혈소판의 기능 검사를 위하여 두 단계에 걸쳐 검사가 필요하며 검사 비용이 높아지는 단점을 가지고 있다.This platelet function test must be absolutely dependent on the function of the von Willebrand factor (vWF), and the test is dependent on hematocrit (Hct) and can not be tested for aspirin (asprin) or clopidogrel (clopidogrel) . In addition, there is a disadvantage in that the test is required in two steps for the platelet function test and the test cost is increased.
특히, 폰 윌브란트 팩터(vWF)를 활성화하기 위하여 혈액 샘플이 높은 전단률로 일정시간 이상 노출되어야 하는데, 이를 위해 PFA-100에서는 상당히 긴 모세관을 빠른 속도로 혈액을 유동시키는 방법을 채택하였다.In particular, in order to activate the von Willebrand factor (vWF), blood samples must be exposed to a high shear rate for a certain period of time. For this purpose, PFA-100 adopts a method of rapidly flowing blood through a long capillary tube.
그러나, 이러한 방법은 다량의 혈액이 요구될 뿐 아니라, 전단률이 최대가 되는 모세관 벽 근처의 폰 윌브란트 팩터(vWF)는 쉽게 활성화될 수 있지만 전단률이 최소가 되는 관 중심부에 위치한 폰 윌브란트 팩터(vWF)는 활성화되지 못하는 문제점을 갖고 있으며 이로 인해 검사결과의 반복성에 문제를 초래할 수 있는 단점을 지니고 있다.However, this method requires not only a large amount of blood but also von Willebrand factor (vWF) near the capillary wall where the shear rate is maximized, The factor (vWF) has a problem that it can not be activated, which causes a problem in the repeatability of the test result.
한편, 혈액의 활성화 작용에 따른 유동성을 파악하기 위해 별도로 형광 처리된 혈소판의 경우, 유동이 흐르면서 혈소판들이 서로 응집하여 응집체의 크기가 커짐에 따라 강해지고 발현하는 면적 또한 증가하게 된다. On the other hand, in the case of platelets separately treated with fluorescence to understand the fluidity due to the activation of blood, platelets coagulate with the flow, and the area of the platelets increases as the size of the aggregates increases.
따라서, 이러한 형광 신호를 측정하기 위해서는 레이저를 이용한 조사와 광학 필터 등이 필요하므로 소형화하기가 어려운 문제가 있다.Therefore, in order to measure such a fluorescence signal, there is a problem that it is difficult to downsize because it requires irradiation with a laser and an optical filter.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 혈액샘플 내 포함된 혈소판의 점도 및 부착 정도를 동시에 측정 가능한 혈소판 응집 검사 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.It is an object of the present invention to provide a platelet aggregation test apparatus capable of simultaneously measuring viscosity and adhesion degree of platelets contained in a blood sample.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일면에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치는, 내부 로터가 회전하면서 검사 대상자의 혈액 샘플이 유입되는 유입관을 압착하여 상기 혈액 샘플에 유동을 공급하는 맥동 펌프와; 생리식염수가 충진된 주사기 펌프와, 상기 맥동 펌프에 연결되는 제1 유입구와, 상기 주사기 펌프에 연결되는 제2 유입구와, 상기 제1 유입구로부터 유입된 혈액 샘플과 상기 제2 유입구로부터 유입된 생리식염수가 혼합되는 혼합구와, 상기 혼합구에 의해 혼합된 혼합물이 배출되는 배출구로 구성되는 미세 유체 장치;를 포함하며, 상기 제1 유입구는 내측면 상부에 소정 농도의 콜라젠이 코팅된 것을 특징으로 한다.According to another aspect of the present invention, there is provided an apparatus for inspecting platelet function and viscosity according to one aspect of the present invention, including: a pulsation pump for supplying a flow to a blood sample by pressing an inflow tube, Wow; A syringe pump filled with physiological saline solution; a first inlet connected to the pulsation pump; a second inlet connected to the syringe pump; a blood sample introduced from the first inlet and a physiological saline solution introduced from the second inlet; And a discharge port through which the mixture mixed by the mixing port is discharged. The first inlet is coated with a predetermined concentration of collagen on the inner surface of the microfluidic device.
본 발명에 따르면, 별도의 형광 처리가 필요 없어 소형화 및 경량화가 가능하고, 혈액샘플 내 포함된 혈소판의 점도 및 부착 정도를 동시에 용이하게 측정할 수 있는 효과가 있다.INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to reduce the size and weight of blood platelets by eliminating the need for separate fluorescence treatment, and it is possible to simultaneously measure the viscosity and the degree of adhesion of the platelets contained in the blood sample.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치를 개략적으로 나타낸 도면이고,
도 2는 본 발명이 일 실시예에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치의 구성을 나타낸 블록도이고,
도 3은 본 발명에 따른 상관맵을 이용하여 유동 조건에서 부착된 혈소판의 상태와 이를 소정 시간 경과 후에 생리식염수로 세척하였을 때 혈소판의 상태를 비교하기 위한 도면이고,
도 4는 본 발명에 따른 미세 유체 장치의 혼합구 내부를 흐르는 유동 사이의 압력 비에 따른 폭의 변화를 나타내는 사진 및 그래프이고,
도 5 내지 도 7은 본 발명에 따른 미세 유체 장치의 혼합구 내부를 흐르는 혈액 샘플에 포함된 헤마토크릿에 따른 점도와 혈소판 부착 정도의 변화를 나타내는 사진 및 그래프이다.1 is a schematic view of an apparatus for testing platelet function and viscosity according to an embodiment of the present invention,
2 is a block diagram of a platelet function and viscosity testing apparatus according to an embodiment of the present invention,
FIG. 3 is a view for comparing the state of platelets adhered in a flow condition using the correlation map according to the present invention and the platelet state when washed with physiological saline after a lapse of a predetermined time,
4 is a photograph and a graph showing a change in width according to a pressure ratio between flows flowing in a mixing port of the microfluidic device according to the present invention,
FIGS. 5 to 7 are photographs and graphs showing changes in viscosity and degree of platelet adhesion according to hematocrit contained in a blood sample flowing through a mixing port of a microfluidic device according to the present invention.
이상과 같은 본 발명에 대한 해결하려는 과제, 과제의 해결수단, 발명의 효과를 포함한 구체적인 사항들은 다음에 기재할 실시예 및 도면에 포함되어 있다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.The foregoing and other objects, features and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the present invention when taken in conjunction with the accompanying drawings. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The advantages and features of the present invention, and the manner of achieving them, will be apparent from and elucidated with reference to the embodiments described hereinafter in conjunction with the accompanying drawings. Like reference numerals refer to like elements throughout the specification.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치를 개략적으로 나타낸 도면이고, 도 2는 본 발명이 일 실시예에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치의 구성을 나타낸 블록도이다.FIG. 1 is a schematic view of an apparatus for testing platelet function and viscosity according to an embodiment of the present invention. FIG. 2 is a block diagram showing a configuration of an apparatus for testing platelet function and viscosity according to an embodiment of the present invention.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치에 대해 설명하도록 한다.Hereinafter, an apparatus for testing platelet function and viscosity according to an embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치는 크게 맥동 펌프(100), 주사기 펌프(200) 및 미세 유체 장치(300)를 포함한다.Referring to FIG. 1, an apparatus for testing platelet function and viscosity according to an embodiment of the present invention includes a
맥동 펌프(100)는 혈액 샘플에 유동을 공급하기 위한 것으로서, 내부 로터 및 유입관을 포함한다.The
여기서, 맥동 펌프(100)는, 내부 로터가 회전하면서 검사 대상자의 혈액 샘플이 유입되는 유입관을 압착하여 상기 혈액 샘플에 유동을 공급함으로써 유체를 이송시키게 되며, 이에 따라 상기 혈액 샘플 속의 혈소판은 높은 전단력을 받아 이로 인해 활성화된다.Here, the
이때, 맥동 펌프(100)에서 출력된 혈액 샘플에 포함된 유동을 제거하여 균일한 유량으로 만드는 맥동 제거 장치(10)를 더 포함할 수 있으며, 이는 맥동성을 지니는 유동은 분석이 힘들기 때문에 균일한 유량으로 미세 유체 장치(300)의 유입구에 주입할 수 있게 만들어 주기 위함이다.The
주사기 펌프(200)는 실린더 내부에 생리식염수(PBS)가 충진된 상태로, 주사바늘을 통해 생리식염수(PBS; phosphate buffered saline)를 외부로 배출한다.The
미세 유체 장치(300)는 Y자형의 미세 유체 채널을 포함하여 구비되며, 맥동 펌프(100) 및 주사기 펌프(200)와 연결되어 상기 혈액 샘플 및 상기 생리식염수를 각각 상부에서 유입받아 혼합시킨 후 하부로 배출한다.The
여기서, 미세 유체 장치(300)는 맥동 펌프(100)에 연결되는 제1 유입구(310)와, 주사기 펌프(200)에 연결되는 제2 유입구(320)와, 제1 유입구(310)로부터 유입된 혈액 샘플과 제2 유입구(320)로부터 유입된 생리식염수(PBS)가 혼합되는 혼합구(330)와, 혼합구(330)에 의해 혼합된 혼합물이 배출되는 배출구(340)로 구성된다.Herein, the
이때, 제1 유입구(310) 및 제2 유입구(320)는 상호 대칭되는 형상으로 이루어지되, 제1 유입구(310)의 내측면 상부에는 소정 농도의 콜라젠(collagen)이 코팅된 상태일 수 있다.At this time, the
이 경우, 상기 혈액 샘플 내에 포함된 혈소판이 상기 콜라젠과 반응하여 미세 유체 장치(300)의 내측면 상부에 부착되게 된다.In this case, the platelets contained in the blood sample react with the collagen and are attached to the upper portion of the inner surface of the
도 2를 참조하면, 전술한 본 발명의 일 실시예에 따른 혈소판 기능 및 점도 검사 장치는 제1 카메라(410), 제2 카메라(420), 혈소판 부착 측정부(510) 및 점도 측정부(520)를 더 포함한다.2, the apparatus for testing platelet function and viscosity according to an embodiment of the present invention includes a
제1 카메라(410)는 제1 유입구(310)의 내부 일측을 촬영한 제1 영상을 획득한다.The
제2 카메라(420)는 혼합구(330)의 내부 일측을 촬영한 제2 영상을 획득한다.The
여기서, 제1 카메라(410)는 제1 유입구(310)의 내부 일측에 적어도 하나 이상씩 설치되고, 제2 카메라(420)는 혼합구(330)의 내부 일측에 적어도 하나 이상 설치되며, 제1 카메라(410) 및 제2 카메라(420)의 종류는 사용자의 설정에 따라 다르게 설정될 수 있다.At least one
혈소판 부착 측정부(510)는 상기 제1 영상을 이용하여 상기 콜라젠에 의해 상기 혈소판이 부착된 면적을 측정하여 정량화한다.The platelet
여기서, 혈소판 부착 측정부(510)는, 상기 제1 영상에 일정 주기마다 기설정된 상관계수(correlation coefficient)를 표지시킨 상관맵을 적용하여 제1 유입구(310)의 내부에 상기 혈소판이 부착된 면적을 측정한 후 이를 정량화한다.Here, the platelet
구체적으로, 혈소판 부착 측정부(510)는, 도 1에 도시된 바와 같이, 상기 제1 영상에 포함되는 복수 개의 프레임 상의 동일한 위치에 기설정된 일정 크기의 윈도우(window)를 표지시키는 동작(labeling)을 프레별로 수행하여 상기 제1 영상 전체를 상관계수로 표지시킨 상관맵(Correlation map)을 구한 후, 혈소판(platelets)이 부착된 면적(APlatelet)을 측정한다.Specifically, as shown in FIG. 1, the platelet
이 경우, 혈소판이 부착되어 있는 부분은 혈액이 흐르지 않아 상대적으로 높은 상관계수를 가지게 되고 이러한 영역의 면적은 쉽게 구할 수 있게 된다.In this case, blood does not flow to the platelet-attached portion, so that it has a relatively high correlation coefficient and the area of such a region can be easily obtained.
도 3은 본 발명에 따른 상관맵을 이용하여 유동 조건에서 부착된 혈소판의 상태와 이를 소정 시간 경과 후에 생리식염수로 세척하였을 때 혈소판의 상태를 비교하기 위한 도면으로, 이러한 도 3을 참조하면, 상관맵이 실제 부착된 혈소판을 상당히 잘 나타내는 것을 확인할 수 있다.FIG. 3 is a view for comparing the platelet state attached to the platelet in the flow condition using the correlation map according to the present invention and the platelet state when washed with physiological saline after a lapse of a predetermined time. Referring to FIG. 3, It can be seen that the map shows the platelets that are actually attached quite well.
점도 측정부(520)는 상기 제2 영상을 이용하여 상기 혈액 샘플과 상기 생리식염수 사이의 압력 비로 인해 발생하는 폭의 비를 측정한다.The
이는 상기 혈액 샘플과 상기 생리식염수가 같이 흐르는 혼합구(330)의 내부면에서의 폭의 비와 압력 비의 상관관계를 사전에 계산하기 위한 것이다.This is to calculate in advance the correlation between the ratio of the width on the inner surface of the mixing
도 4는 본 발명에 따른 미세 유체 장치(300)의 혼합구(330) 내부의 두 유동 사이의 압력 비에 따른 폭의 변화를 나타내는 사진 및 그래프이다.4 is a photograph and a graph showing a change in width according to a pressure ratio between two flows in the mixing
도 4를 참조하면, 제2 유입구(320)로 생리식염수(이하, 'PBS-1'이라 함)를 주입하고 제1 유입구(310)로 소정의 형광 염료(예컨대, 로다민B)로 표지시킨 생리식염수(이하, 'PBS-2'라 함)를 주입하는 경우, 제1 유입구(310)로 유입된 PBS-2와 제2 유입구(320)로 유입된 PBS-1이 혼합구(330)에서 혼합되면, PBS-2의 유량을 변경하면 PBS-2와 PBS-1의 압력 차이로 인해 혼합구(330)에 해당하는 미세 채널의 내부에서 PBS-1이 차지하는 비(ratio)가 다르게 된다.4, physiological saline (hereinafter referred to as PBS-1) is injected into the
이때, 혼합구(330)에 해당하는 미세채널 내에 흐르는 유체의 압력은 아래의 수학식 1로 정의할 수 있다.At this time, the pressure of the fluid flowing in the microchannel corresponding to the
여기서, P는 미세채널 내에 흐르는 유체의 압력이고, Q는 유체의 유량이고, ΔL은 유입구의 길이이고, D는 유입구의 직경이고, μ는 유체의 점도이다.Where P is the pressure of the fluid flowing in the microchannel, Q is the flow rate of the fluid, [Delta] L is the length of the inlet, D is the diameter of the inlet and [mu] is the viscosity of the fluid.
이때, PBS-2와 PBS-1의 점도는 거의 동일하고 제1 유입구(310) 및 제2 유입구(320)의 형상도 상호 대칭되는 동일한 형상을 가지므로, PBS-2와 PBS-1의 압력의 비는 유량의 비로도 표현할 수 있다.Since the viscosity of the PBS-2 and the PBS-1 are almost the same and the shapes of the
또한, 압력 비에 따라 혼합구(330)의 내측면 전체 폭에 대한 PBS-1의 폭의 비는 변화함을 알 수 있으므로, 이러한 변화를 잘 따르는 피팅(fitting)식을 적용하여 아래의 수학식 2와 같은 식을 구할 수 있다.Further, it can be seen that the ratio of the width of the PBS-1 to the entire width of the inner side of the mixing
여기서, μ는 혈액 샘플의 점도이고, PTest는 혈액 샘플의 유동 압력이고, PRef는 생리식염수(PBS)의 유동 압력이고, QPBS는 생리식염수(PBS)의 유량이고, QTest는 혈액 샘플의 유량이고, μPBS는 생리식염수(PBS)의 점도이다.Here, μ is the viscosity of the blood sample, P Test is a flow pressure of the blood sample, P Ref is the flow rate of the saline solution and the flow pressure (PBS), Q PBS is a physiological saline solution (PBS), Q Test is a blood sample , And μ PBS is the viscosity of physiological saline (PBS).
이때, 혈액 샘플과 생리식염수의 유동 압력의 비(PTest/PRef)는 아래의 수학식 3과 같이 나타낼 수 있다.At this time, the ratio (P Test / P Ref ) of the flow pressure between the blood sample and the physiological saline can be expressed by the following equation (3).
여기서, x는 생리식염수(PBS)의 폭의 비, 즉, 혼합구(330)의 전체 폭에서 생리식염수(PBS)의 폭이 차지하는 비율이고, a,b,c,d는 기설정된 피팅인수(fitting factor)이다.Here, x is a ratio of the width of physiological saline (PBS), that is, the width of the saline solution (PBS) in the entire width of the mixing
도 5 내지 도 7은 본 발명에 따른 미세 유체 장치의 혼합구 내부를 흐르는 혈액 샘플에 포함된 헤마토크릿(Ht)에 따른 점도와 혈소판 부착 정도의 변화를 나타내는 사진 및 그래프이다.FIGS. 5 to 7 are photographs and graphs showing changes in viscosity and degree of platelet adhesion according to the hematocrit (Ht) contained in a blood sample flowing through a mixing port of a microfluidic device according to the present invention.
도 5 내지 도 7을 참조하면, 제1 유입구(310)로 유입되는 혈액 샘플과 제2 유입구(320)로 유입되는 생리식염수(PBS의 유량이 동일하게 흐를 때, 헤마토크릿(Ht)이 증가할수록 적혈구가 많아져 영상이 어두워지고 생리식염수(PBS)의 폭이 감소함을 알 수 있다. 이처럼 생리식염수(PBS)의 폭이 감소하는 것은 혈액 샘플의 점도가 증가함에 따른 것으로, 헤마토크릿(Ht)과 점도의 연관성을 고려해 볼 때 예측 가능한 결과로 판단된다.5 to 7, the blood sample flowing into the
이때, 혈소판이 혼합구(330)의 내측면에 부착된 면적(APlatelet)은 시간이 경과함에 따라 증가하는데 이러한 변화 정도를 정량화하기 위해 측정 시간을 일정하게 하고 시간에 따른 면적(APlatelet)을 적분한 값에 따른 새로운 인자(IAT)를 정의할 수 있다. 도 6의 그래프에 의하면, 이러한 인자(IAT)는 헤마토크릿(Ht)이 증가함에 따라 커지는 것을 확인할 수 있다.At this time, the inside is attached to the side surface area (A Platelet) is an area according to a constant measurement time in order to quantify the degree of this change to increase the time over time (A Platelet) of platelets mixed sphere 330 A new factor (I AT ) according to the integrated value can be defined. According to the graph of FIG. 6, it can be seen that this factor (I AT ) increases as the hematocrit Ht increases.
이에 따라, 본 발명에 의하면, 별도의 형광 처리가 필요 없어 소형화 및 경량화가 가능하고, 혈액샘플 내 포함된 혈소판의 점도 및 부착 정도를 동시에 용이하게 측정할 수 있는 효과가 있다.Thus, according to the present invention, it is possible to reduce the size and weight of the blood platelet contained in the blood sample without requiring a separate fluorescence treatment, and it is possible to simultaneously measure the viscosity and the degree of adhesion of platelets contained in the blood sample.
이상, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명에 관하여 상세히 설명하였으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니며 특허청구범위 내에서 다양하게 실시될 수 있다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments.
10: 맥동 제거 장치 100: 맥동 펌프
200: 주사기 펌프 300: 미세 유체 장치
310: 제1 유입구 320: 제2 유입구
330: 혼합구 340: 배출구
410: 제1 카메라 420: 제2 카메라
510: 혈소판 부착 측정부 520: 점도 측정부10: Pulse wave remover 100: Pulse pump
200: Syringe pump 300: Microfluidic device
310: first inlet 320: second inlet
330: mixer 340: outlet
410: first camera 420: second camera
510: Platelet adhering part 520: Viscosity measuring part
Claims (4)
생리식염수(PBS)가 충진된 주사기 펌프; 및
내측면 상부에 소정 농도의 콜라젠이 코팅되며 상기 맥동 펌프에 연결되는 제1 유입구와, 상기 주사기 펌프에 연결되는 제2 유입구와, 상기 제1 유입구로부터 유입된 혈액 샘플과 상기 제2 유입구로부터 유입된 생리식염수(PBS)가 혼합되는 혼합구와, 상기 혼합구에 의해 혼합된 혼합물이 배출되는 배출구로 구성되는 미세 유체 장치를 포함하며,
상기 제1 유입구의 내부 일측을 촬영한 제1 영상을 획득하는 제1 카메라;
상기 혼합구의 내부 일측을 촬영한 제2 영상을 획득하는 제2 카메라;
상기 제1 영상을 이용하여 상기 콜라젠에 의해 혈소판이 부착된 면적을 측정하여 정량화하는 혈소판 부착 측정부; 및
상기 제2 영상을 이용하여 상기 혈액 샘플과 상기 생리식염수(PBS) 사이의 압력 비로 인해 발생하는 폭의 비를 측정하는 점도 측정부;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈소판 기능 및 점도 검사 장치.A pulsation pump for compressing an inflow pipe into which a blood sample of a subject to be examined flows while rotating the inner rotor to supply a flow to the blood sample;
A syringe pump filled with physiological saline (PBS); And
A second inlet connected to the syringe pump; a blood sample drawn from the first inlet; and a second inlet connected to the second inlet, wherein the first inlet is connected to the pulsation pump, And a microfluidic device having a mixing port for mixing physiological saline (PBS) and an outlet for discharging the mixture mixed by the mixing port,
A first camera for acquiring a first image of one side of the first inlet;
A second camera for acquiring a second image of an inner side of the mixing bowl;
A platelet adhesion measuring unit for measuring and quantifying an area of platelets adhered by the collagen using the first image; And
And a viscosity measuring unit for measuring a ratio of a width generated due to a pressure ratio between the blood sample and the physiological saline (PBS) using the second image.
상기 혈소판 부착 측정부는,
상기 제1 영상에 일정 주기마다 기설정된 상관계수를 표지시킨 상관맵을 적용하여 상기 제1 유입구 내부에 상기 혈소판이 부착된 면적을 측정한 후 이를 정량화하는 것을 특징으로 하는 혈소판 기능 및 점도 검사 장치.The method according to claim 1,
Wherein the platelet adhesion measuring unit comprises:
Wherein the platelet function and viscosity analyzer measures an area of the platelet adhering to the first inlet by applying a correlation map labeled with a predetermined correlation coefficient to the first image at regular intervals and quantifies the area.
상기 점도 측정부는,
아래의 수학식 1에 따라 상기 혈액 샘플의 점도를 계산하고, 아래의 수학식 2에 따라 상기 혈액 샘플 및 상기 생리식염수(PBS)의 압력 비를 계산하는 것을 특징으로 하는 혈소판 기능 및 점도 검사 장치.
(수학식 1)
(수학식 2)
여기서, μ는 혈액 샘플의 점도이고, PTest는 혈액 샘플의 유동 압력이고, PRef는 생리식염수(PBS)의 유동 압력이고, QPBS는 생리식염수(PBS)의 유량이고, QTest는 혈액 샘플의 유량이고, μPBS는 생리식염수(PBS)의 점도이고, x는 생리식염수(PBS)의 폭의 비이고, a,b,c,d는 기설정된 피팅인수(fitting factor)이다.The method according to claim 1,
Wherein the viscosity measuring unit comprises:
Wherein the viscosity of the blood sample is calculated according to the following equation (1), and the pressure ratio of the blood sample and the physiological saline solution (PBS) is calculated according to the following equation (2).
(1)
(2)
Here, μ is the viscosity of the blood sample, P Test is a flow pressure of the blood sample, P Ref is the flow rate of the saline solution and the flow pressure (PBS), Q PBS is a physiological saline solution (PBS), Q Test is a blood sample Μ PBS is the viscosity of physiological saline (PBS), x is the ratio of the width of physiological saline (PBS), and a, b, c, and d are predetermined fitting factors.
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Citations (1)
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| KR101193566B1 (en) * | 2011-08-10 | 2012-10-22 | 고려대학교 산학협력단 | Apparatus of platelet multi-function analysis based on micro-chip |
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2016
- 2016-11-22 KR KR1020160155697A patent/KR101865088B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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