KR102140384B1 - Apparatus for simultaneously measuring rbc aggregation and erythrocyte sedimentation rate and the method using the same - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구는 혈액이 유입되는 유입구와 상기 혈액이 배출되는 배출구를 포함하는 제1 채널 및 연결채널을 통해 상기 제1 채널과 연결되며 대용액으로 채워진 제2 채널을 포함하는 미세 유체 소자, 상기 미세 유체 소자 내의 영상으로서 제1 영상 및 제2 영상을 획득하는 영상 획득부 및 상기 제1 영상 및 상기 제2 영상을 분석하여 적혈구의 응집성과 침강률을 각각 정량화하는 영상 분석부를 포함한다.The erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate measurement instrument according to an embodiment of the present invention is connected to the first channel through a first channel and a connecting channel including an inlet through which blood flows and an outlet through which blood is discharged, and is used as a substitute solution. A microfluidic device comprising a filled second channel, an image acquiring unit for acquiring a first image and a second image as an image in the microfluidic device, and analyzing the first image and the second image to cohesive and sedimentation rate of red blood cells It includes a video analysis unit to quantify each.

Description

적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구 및 그 방법{APPARATUS FOR SIMULTANEOUSLY MEASURING RBC AGGREGATION AND ERYTHROCYTE SEDIMENTATION RATE AND THE METHOD USING THE SAME}Apparatus and method for simultaneously measuring erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate{APPARATUS FOR SIMULTANEOUSLY MEASURING RBC AGGREGATION AND ERYTHROCYTE SEDIMENTATION RATE AND THE METHOD USING THE SAME}

본 발명은 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구 및 그 방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 미세 유체 소자를 기반으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구 및 그 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an apparatus and method for simultaneously measuring erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate, and more particularly, to a mechanism and method for simultaneously measuring erythrocyte cohesion and sedimentation rate based on a microfluidic device.

심혈관 질환 환자는 혈액 및 혈관 기하학의 생물 물리학적 특성과 밀접하게 관련된 미세 순환 장애를 가지고 있다. 따라서 동적 형태학, 헤마토크리트, 점도, 점탄성, 적혈구 변형성, 적혈구 응집체 및 적혈구 침강률과 같은 생물학적 특성은 당뇨병, 고혈압, 죽상 동맥 경화증 및 관상 동맥 심장 질환과 같은 병리학적 또는 생리학적 장애를 진단하는 데 사용된다. Cardiovascular disease patients have microcirculatory disorders that are closely related to the biophysical properties of blood and vascular geometry. Therefore, biological properties such as dynamic morphology, hematocrit, viscosity, viscoelasticity, erythrocyte deformability, erythrocyte aggregates and erythrocyte sedimentation rate are used to diagnose pathological or physiological disorders such as diabetes, hypertension, atherosclerosis and coronary heart disease. .

혈액의 생물리학적 특성 중 적혈구 침강률(ERYTHROCYTE SEDIMENTATION RATE: ESR)은 수직 배치된 튜브 (내경 = 2.5 mm, 길이 = 200 mm, 혈액량 = 5 mL)에서 1 시간 이내에 설정 거리를 측정하여 쉽게 정량화된다. 간단하고 저렴한 테스트이므로 적혈구 침강률(ESR)은 임상 환경에서 염증성 질환을 감지하는 데 널리 사용된다. Among the biophysical properties of blood, the erythrocyte sedimentation rate (ESR) is easily quantified by measuring the set distance within 1 hour in a vertically placed tube (inner diameter = 2.5 mm, length = 200 mm, blood volume = 5 mL). . Because it is a simple and inexpensive test, erythrocyte sedimentation rate (ESR) is widely used to detect inflammatory diseases in the clinical setting.

적혈구 침강률(ESR)은 적혈구 응집 및 혈액 점도, 특히 낮은 전단 속도의 지표이며 피브리노겐(fibrinogen) 및 적혈구 표면 특성에 의해 결정된다. 병태 생리 학적 과정은 피브리노겐(fibrinogen)의 농도를 증가시키고 적혈구 표면 특성을 변화시키고 적혈구 침강률(ESR)을 향상시켜 혈류를 방해한다.Erythrocyte sedimentation rate (ESR) is an indicator of red blood cell aggregation and blood viscosity, particularly low shear rate, and is determined by fibrinogen and red blood cell surface properties. Pathophysiological processes interfere with blood flow by increasing the concentration of fibrinogen, altering the surface properties of red blood cells, and improving the rate of red blood cell sedimentation (ESR).

기존의 방법으로, 2 개 또는 4 개의 전극을 사용하는 전도도 측정이 시험관 (내경 = 9 mm, 길이 = 75 mm)에서 적혈구 침강률(ESR)의 시간 변화를 측정하기 위해 제안되었다. 동적인 혈액 공급이 없다면 적혈구 침강률(ESR)은 중력의 영향하에서만 측정된다. With conventional methods, conductivity measurements using two or four electrodes have been proposed to measure the temporal change in erythrocyte sedimentation rate (ESR) in a test tube (inner diameter = 9 mm, length = 75 mm). Without a dynamic blood supply, erythrocyte sedimentation rate (ESR) is only measured under the influence of gravity.

이 방법은 많은 혈액(~5 mL)과 큰 부피를 갖는 기구(bulk sized instrument)를 필요로 한다. 적혈구 침강률(ESR)이 적혈구 응집(RBC aggregation)의 정도를 반영한다는 사실을 고려하여, 적혈구 침강률(ESR) 대신 적혈구 응집은 두 개의 전극, 레이저 역 산란 및 광학 단층 촬영기로 전기 임피던스를 정량화함으로써 측정되었다.This method requires a lot of blood (~5 mL) and a bulk sized instrument. Considering the fact that erythrocyte sedimentation rate (ESR) reflects the degree of red blood cell aggregation (RBC aggregation), erythrocyte aggregation instead of erythrocyte sedimentation rate (ESR) is achieved by quantifying electrical impedance with two electrodes, laser backscattering and optical tomography. Was measured.

최근 소량의 샘플만 요구하고 간단하게 측정할 수 있는 등 여러 가지 장점을 제공할 수 있는 미세 유체 소자 플랫폼이 적혈구 응집성 또는 적혈구 침강률(ESR)을 측정하기 위해 제안되었다. Recently, a microfluidic device platform that can provide several advantages, such as requiring only a small amount of sample and simple measurement, has been proposed to measure erythrocyte cohesion or erythrocyte sedimentation rate (ESR).

제안된 방식은 혈액이 일회용 시린지 펌프에서 미세 유체 소자로 전달 될 때, 적혈구는 응집되어 상기 시린지 펌프의 바닥에 고정되는 경향이 있다. 혈액 솔루션의 적혈구 용적률은 상단보다 상기 시린지 펌프의 하단에서 높으므로 적혈구 용적률의 시간적 변화를 평가하기 위해 상기 시린지 펌프를 중력 방향에 대해 반대로 설치한다. 혈액은 상기 시린지 펌프의 상단 위치에서 미세 유체 장치로 전달되며 적혈구 침강률(ESR)은 미세 유체 채널 혈액의 이미지 강도를 모니터링하여 측정된다.The proposed method tends to cause the red blood cells to agglomerate and anchor to the bottom of the syringe pump when blood is delivered from the disposable syringe pump to the microfluidic device. Since the erythrocyte volume fraction of the blood solution is higher at the bottom of the syringe pump than at the top, the syringe pump is installed opposite to the direction of gravity to evaluate the temporal change in the erythrocyte volume fraction. Blood is delivered from the upper position of the syringe pump to the microfluidic device and the erythrocyte sedimentation rate (ESR) is measured by monitoring the image intensity of the microfluidic channel blood.

상기한 종래 기술은 적혈구 응집체에 대한 충분한 정보를 제공하지 못하고 있다. 적혈구 침강률(ESR)은 적혈구 용적률의 감소로 인한 이미지 강도의 증가를 모니터링 함으로써 측정된다. 따라서 시린지 펌프에서 적혈구의 동적 거동을 완전히 이해하려면 적혈구 응집성과 적혈구 침강률을 동시에 측정하는 새로운 미세 유체 기반 방법을 필요로 한다.The above-mentioned prior art does not provide sufficient information on red blood cell aggregates. Erythrocyte sedimentation rate (ESR) is measured by monitoring the increase in image intensity due to a decrease in the erythrocyte volume fraction. Therefore, to fully understand the dynamic behavior of red blood cells in a syringe pump, a new microfluidic-based method for simultaneously measuring red blood cell aggregation and erythrocyte sedimentation rate is required.

본 발명은 전술한 문제점을 해결하고자 안출된 것으로서 미세 유체 소자를 기반으로 하여 적혈구 응집성과 적혈구 침강률을 동시에 측정할 수 있는 측정 기구 및 그 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.The present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and has an object to provide a measuring instrument and method for simultaneously measuring erythrocyte aggregation and erythrocyte sedimentation rate based on a microfluidic device.

전술한 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구는 혈액이 유입되는 유입구와 상기 혈액이 배출되는 배출구를 포함하는 제1 채널 및 연결채널을 통해 상기 제1 채널과 연결되며 대용액으로 채워진 제2 채널을 포함하는 미세 유체 소자, 상기 미세 유체 소자 내의 영상으로서 제1 영상 및 제2 영상을 획득하는 영상 획득부 및 상기 제1 영상 및 상기 제2 영상을 분석하여 적혈구의 응집성과 침강률을 각각 정량화하는 영상 분석부를 포함한다.The red blood cell cohesiveness and sedimentation rate measurement device according to an embodiment of the present invention for solving the above-described problems is the first through the first channel and the connecting channel including an inlet through which blood flows and an outlet through which blood is discharged. A microfluidic device that is connected to a channel and includes a second channel filled with a substitute solution, an image acquisition unit that acquires a first image and a second image as images in the microfluidic device, and analyzes the first image and the second image It includes an image analysis unit to quantify the aggregation and sedimentation rate of red blood cells.

상기 측정기구는 니들의 방향이 중력 방향과 동일하게 상기 유입구와 연결되어 기 설정된 주기로 상기 혈액을 주입하는 시린지 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.The measuring device is characterized in that it further comprises a syringe pump that injects the blood in a predetermined cycle connected to the inlet, the direction of the needle is the same as the direction of gravity.

상기 제2 채널은 상기 대용액이 배출되는 제2 배출구, 상기 제2 배출구와 외부를 연결하는 제2 튜브 및 상기 제2 튜브의 기 설정된 위치에 배치되어 상기 대용액의 흐름을 제어하는 밸브를 포함하는 것을 특징으로 한다.The second channel includes a second outlet through which the substitute solution is discharged, a second tube connecting the second outlet with the outside, and a valve disposed at a predetermined position of the second tube to control the flow of the substitute solution It is characterized by.

상기 영상 획득부는 상기 제1 채널 내에 제1 관심영역을 설정하여 상기 제1 관심영역의 영상을 상기 제1 영상으로서 획득하고 상기 제2 채널 내에 제2 관심영역을 설정하여 상기 제2 관심영역의 영상을 상기 제2 영상으로서 획득하는 것을 특징으로 한다.The image acquisition unit sets a first region of interest in the first channel to obtain an image of the first region of interest as the first image, and sets a second region of interest in the second channel to obtain an image of the second region of interest. It is characterized in that it is obtained as the second image.

상기 영상 분석부는 상기 제1 영상의 이미지 강도를 이용하여 적혈구 응집성 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00001
)를 계산함으로써 적혈구의 응집성을 정량화하고 상기 제2 영상의 이미지 강도를 이용하여 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00002
)를 계산함으로써 적혈구의 침강률을 정량화하는 것을 특징으로 한다.The image analysis unit uses the image intensity of the first image to red blood cell cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00001
) To quantify the cohesiveness of red blood cells, and the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00002
It is characterized by quantifying the sedimentation rate of red blood cells by calculating ).

상기 대용액은 기 설정된 농도의 글리세린 용액(glycerin solution), 보바인 세럼 알부민(bovine serum albumin: BSA) 및 인산염 완충 용액(Phosphate Buffered Saline solution: PBS solution) 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.The substitute solution is characterized in that it is any one of a glycerin solution (glycerin solution), bovine serum albumin (BSA) and phosphate buffer solution (Phosphate Buffered Saline solution: PBS solution) at a predetermined concentration.

본 발명의 다른 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법은 시린지 펌프를 이용하여 기 설정된 주기(T)로 미세 유체 소자에 혈액 주입을 시작하는 주입 단계, 영상 획득부가 상기 미세 유체 소자에 대해 제1 관심 영역 및 제2 관심 영역을 설정하여 제1 영상 및 제2 영상을 각각 획득하는 영상 획득 단계 및 영상 분석부가 상기 제1 영상 및 상기 제2 영상을 분석하여 적혈구의 응집성과 침강률을 각각 정량화 하는 분석 단계를 포함한다.The method for simultaneous measurement of erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate according to another embodiment of the present invention includes an injection step of starting blood injection into a microfluidic device at a predetermined period (T) using a syringe pump, and an image acquisition unit for the microfluidic device. The image acquisition step of setting the first region of interest and the second region of interest to obtain the first image and the second image, respectively, and the image analysis unit analyzes the first image and the second image to determine the aggregation and sedimentation rate of red blood cells, respectively. Quantitative analysis steps are included.

상기 주입 단계는 상기 미세 유체 소자의 제1 채널 및 제2 채널에 대용액을 주입한 후 상기 제2 채널과 연결된 튜브의 기 설정된 위치를 밸브로 폐쇄하는 대용액 주입 단계 및 상기 시린지 펌프에 의해 상기 혈액 주입이 제1 시간(0.5T)동안 턴-온되고 제2 시간(0.5T)동안 턴-오프되는 혈액 주입 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.The injecting step is performed by injecting a large solution into the first channel and the second channel of the microfluidic device and then closing the predetermined position of the tube connected to the second channel with a valve, and by using a syringe pump. And a blood injection step in which the blood injection is turned on for a first time (0.5T) and turned off for a second time (0.5T).

상기 영상 획득 단계에서 상기 제1 영상은 상기 미세 유체 소자의 제1 채널내의 영상이고 상기 제2 영상은 상기 미세 유체 소자의 제2 채널내의 영상인 것을 특징으로 한다.In the image acquiring step, the first image is an image in a first channel of the microfluidic device and the second image is an image in a second channel of the microfluidic device.

상기 분석 단계는 상기 제1 영상의 이미지 강도를 이용하여 적혈구 응집성 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00003
)를 계산하는 응집성 정량화 단계 및 상기 제2 영상의 이미지 강도를 이용하여 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00004
)를 계산하는 침강률 정량화 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.The analysis step uses the image intensity of the first image to erythrocyte cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00003
A blood pressure index () using the cohesive quantification step of calculating) and the image intensity of the second image
Figure 112018130176056-pat00004
It characterized in that it comprises a step of quantifying the sedimentation rate to calculate).

본 발명의 일 시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구 및 그 방법은 적혈구 응집성 인덱스와 혈압 인덱스를 계산함으로써 적혈구 응집성 및 침강률을 동시에 측정할 수 있다.The erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate measurement apparatus and method according to an embodiment of the present invention can simultaneously measure the erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate by calculating the red blood cell cohesiveness index and the blood pressure index.

또한 본 발명은 제1 채널의 이미지 강도와 제2 채널의 이미지 강도를 이용하여 효과적으로 적혈구 응집성 및 침강률에 관한 정보를 제공할 수 있다.In addition, the present invention can effectively provide information on erythrocyte cohesion and sedimentation rate by using the image intensity of the first channel and the image intensity of the second channel.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구의 구성을 도시한 도면이다.
도 2는 시린지 펌프의 동작과 침강률을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 적혈구 응집성 및 침강률의 정량화를 설명하기 위한 유체회로이다.
도 5는 시간 경과에 따른 미세 유체 소자 영상의 이미지 강도를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 대용액의 농도에 따른 제2 채널의 이미지 강도 변화를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 제1 채널에서의 압력과 혈압 인덱스의 상관 관계를 도시한 그래프이다.
도 8은 적혈구 응집성의 정량화를 설명하기 위한 그래프이다.
도 9는 적혈구 용적률에 따른 혈압 인덱스와 적혈구 응집성 인덱스를 도시한 그래프이다.
도 10은 덱스트란 농도에 따른 혈압 인덱스와 적혈구 응집성 인덱스를 도시한 그래프이다.
1 is a view showing the configuration of a erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate simultaneous measuring instrument according to an embodiment of the present invention.
2 is a view for explaining the operation and sedimentation rate of the syringe pump.
3 is a view for explaining a method for simultaneously measuring red blood cell aggregation and sedimentation rate according to another embodiment of the present invention.
4 is a fluid circuit for explaining the quantification of erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate.
5 is a view for explaining the image intensity of the microfluidic device image over time.
6 is a view for explaining the change in the image intensity of the second channel according to the concentration of the solution.
7 is a graph showing the correlation between the pressure in the first channel and the blood pressure index.
8 is a graph for explaining the quantification of red blood cell aggregation.
9 is a graph showing blood pressure index and red blood cell cohesiveness index according to the red blood cell volume ratio.
10 is a graph showing blood pressure index and erythrocyte cohesiveness index according to dextran concentration.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.The present invention can be applied to various changes and can have various embodiments, and specific embodiments will be illustrated in the drawings and described in detail in the detailed description. However, this is not intended to limit the present invention to specific embodiments, and should be understood to include all modifications, equivalents, and substitutes included in the spirit and scope of the present invention.

각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용한다. 제 1, 제 2등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.In describing each drawing, similar reference numerals are used for similar components. Terms such as first and second may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. The terms are used only for the purpose of distinguishing one component from other components.

예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다. For example, the first component may be referred to as a second component without departing from the scope of the present invention, and similarly, the second component may be referred to as a first component. The term "and/or" includes a combination of a plurality of related described items or any one of a plurality of related described items.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다. Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by a person skilled in the art to which the present invention pertains.

일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미가 있는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않아야 한다.Terms such as those defined in a commonly used dictionary should be interpreted as having meanings consistent with meanings in the context of related technologies, and should not be interpreted as ideal or excessively formal meanings unless explicitly defined in the present application. Should not.

이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 일실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구 및 그 방법을 상세하게 설명하기로 한다.Hereinafter, an apparatus and method for simultaneously measuring erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate according to an embodiment of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구의 구성을 도시한 도면이다.1 is a view showing the configuration of a erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate simultaneous measuring instrument according to an embodiment of the present invention.

본 발명의 일 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정기구(100)는 이미지 강도를 분석하여 적혈구의 응집성과 침강률을 동시에 정량화 한다.The erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate simultaneous measurement device 100 according to an embodiment of the present invention analyzes the image intensity to simultaneously quantify the cohesiveness and sedimentation rate of red blood cells.

구체적으로 도 1을 참조하면, 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정기구(100)는 시린지 펌프(200), 미세 유체 소자(300), 튜브(400), 밸브(500), 영상 획득부(600) 및 영상 분석부(700)를 포함할 수 있다. 도 1에서 도시된 구성은 일 실시예에 따른 예시적인 것이며 설명의 편의를 위해 일부 구성(600, 700)은 도시되지 않았다.Specifically, referring to FIG. 1, the erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate simultaneous measurement mechanism 100 includes a syringe pump 200, a microfluidic device 300, a tube 400, a valve 500, an image acquisition unit 600, and An image analysis unit 700 may be included. The configuration illustrated in FIG. 1 is exemplary according to an embodiment, and some configurations 600 and 700 are not illustrated for convenience of description.

시린지 펌프(200)는 내부에 내용물을 채운 후 외부로 배출한다. 구체적으로 시린지 펌프(200)는 튜브(400)를 통해 연결된 미세 유체 소자(300)에 혈액을 주입한다. 구체적으로 시린지 펌프(200)는 배럴(210) 내의 공기를 압축하여 그 고압으로 미세 유체 소자(300)에 혈액을 주입한다. 시린지 펌프(200)는 배럴(210) 플런저(220) 및 니들(230)을 포함할 수 있다.The syringe pump 200 fills the inside and discharges it to the outside. Specifically, the syringe pump 200 injects blood into the microfluidic device 300 connected through the tube 400. Specifically, the syringe pump 200 compresses the air in the barrel 210 and injects blood into the microfluidic device 300 at its high pressure. The syringe pump 200 may include a barrel 210, a plunger 220 and a needle 230.

시린지 펌프(200)는 일회용 공기 압축 펌프(a disposable air-compressed pump)일 수 있다. 이 경우 부피가 큰 시린지 펌프를 사용하지 않아도 되므로 큰 부피 및 고비용이라는 구현시의 단점을 개선할 수 있다.The syringe pump 200 may be a disposable air-compressed pump. In this case, it is not necessary to use a bulky syringe pump, thereby improving the disadvantages of implementing a large volume and high cost.

배럴(210)은 시린지 펌프(200)의 몸체에 해당하는 것으로서 내부에 액체(예를 들면 혈액)나 기체(예를 들면 공기)를 충전할 수 있다.The barrel 210 corresponds to the body of the syringe pump 200 and may fill a liquid (for example, blood) or gas (for example, air) therein.

플런저(220)는 배럴(210)내의 내용물을 충전하거나 압축한다. 플런저(220)를 후방으로 당기면 상기 내용물이 충전되고 시린지 펌프(200)의 배출구가 막힌 상태에서 전방으로 밀어지면 상기 내용물이 압축된다. 예컨대, 배럴(210)에 공기 및 혈액이 충전된 상태인 경우 플런저(220)가 전방으로 밀어지면 상기 공기가 압축된다.The plunger 220 fills or compresses the contents in the barrel 210. When the plunger 220 is pulled to the rear, the contents are filled and the contents are compressed when the outlet of the syringe pump 200 is pushed forward while blocked. For example, when the barrel 210 is filled with air and blood, when the plunger 220 is pushed forward, the air is compressed.

시린지 펌프(200)는 미세 조작기(micro manipulator)와 함께 구성될 수 있다. 상기 미세 조작기는 플런저(220)를 뒤로 당겨서 배럴(210)내에 공기나 혈액을 흡입되도록 하고 플런저(220)를 앞으로 밀어서 배럴(210)내의 내용물(예를 들면, 공기)을 압축시킬 수 있다. 상기 미세 조작기는 시린지 펌프(200)가 흡입 및 배출 동작을 수행하도록 외력을 제공하는 다른 종류의 동력 수단을 모두 포함할 수 있다.The syringe pump 200 may be configured with a micro manipulator. The fine manipulator may pull the plunger 220 backward to inhale air or blood into the barrel 210 and push the plunger 220 forward to compress the contents (eg, air) in the barrel 210. The micromanipulator may include all other types of power means that provide external force so that the syringe pump 200 performs suction and discharge operations.

시린지 펌프(200)는 기 설정된 주기(T)로 혈액 주입을 턴-온, 턴-오프 할 수 있다. 도 1을 참조하면, 제1 시간(0.5T) 동안 혈액 주입을 턴-온하고 제2 시간(0.5T)동안 턴-오프 할 수 있다. The syringe pump 200 may turn-on and turn-off blood infusion at a predetermined period (T). Referring to FIG. 1, blood infusion may be turned on for a first time (0.5T) and turned off for a second time (0.5T).

상기 혈액 주입에 관한 시간은 예시적인 것으로서 상기 기 설정된 주기의 길이, 즉 상기 제1 시간 및 상기 제2 시간의 각 길이는 배럴(210)의 용량, 미세 유체 소자(300)의 크기 및 주입되는 혈액의 부피에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 정량화의 효율을 고려하여 구체적인 값으로 설정될 수 있다.The time related to the blood injection is an example, and the length of the preset period, that is, each length of the first time and the second time is the capacity of the barrel 210, the size of the microfluidic device 300, and the blood to be injected It can be set to a specific value in consideration of the efficiency of quantification of the erythrocyte cohesion and sedimentation rate according to the volume.

시린지 펌프(200)는 니들(230)의 방향이 중력 방향과 동일한 방향으로 제1 채널(310)에 연결된다. 구체적으로 시린지 펌프(200)는 니들(230)의 방향이 중력 방향과 일치하도록 지면에 대해 수직으로 설치된다. The syringe pump 200 is connected to the first channel 310 in the same direction as the direction of gravity of the needle 230. Specifically, the syringe pump 200 is installed perpendicular to the ground so that the direction of the needle 230 coincides with the direction of gravity.

미세 유체 소자(300)는 적혈구 응집성 및 침강률을 정량화 하기 위해 유입되는 혈액 흐름을 보여준다. 이를 위해 미세 유체 소자(300)는 제1 채널(310) 및 제2 채널(320)을 포함한다.The microfluidic device 300 shows blood flow flowing in order to quantify red blood cell aggregation and sedimentation rate. To this end, the microfluidic device 300 includes a first channel 310 and a second channel 320.

제1 채널(310)은 시린지 펌프(200)에서 배출되는 혈액이 유입되는 유입구(311), 상기 혈액이 배출되는 배출구(312)를 포함한다. 제1 채널(310)은 유입구(311)를 통해 시린지 펌프(200)와 연결되어 있다. 유입구(311)를 통해 시린지 펌프(200)에서 배출된 혈액이 제1 채널(310)로 유입된다.The first channel 310 includes an inlet 311 through which blood discharged from the syringe pump 200 flows, and an outlet 312 through which the blood is discharged. The first channel 310 is connected to the syringe pump 200 through the inlet 311. Blood discharged from the syringe pump 200 through the inlet 311 flows into the first channel 310.

제1 채널(310)의 영상은 적혈구의 응집성을 정량화 하는 데 사용된다. 구체적으로 제1 채널(310)내 관심 영역의 영상인 제1 영상은 적혈구 응집성 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00005
)를 계산하기 위해 사용된다. 자세한 사항은 후술한다.The image of the first channel 310 is used to quantify the aggregation of red blood cells. Specifically, the first image, which is an image of the region of interest in the first channel 310, is an erythrocyte cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00005
). Details will be described later.

제1 채널(310)은 폭(width)이 100um이고 길이(length)가 10mm일 수 있다.The first channel 310 may have a width of 100 μm and a length of 10 mm.

다만 제1 채널(310)의 사이즈는 상기한 것에 한정되는 것이 아니며 주입되는 혈액의 부피, 적혈구 용적률(Hematocrit: Hct), 혈액과 함께 혼합되는 용액의 종류 및 농도 등을 고려하여 다른 사이즈로 형성될 수 있다.However, the size of the first channel 310 is not limited to the above, and may be formed in different sizes in consideration of the volume of blood injected, the hematocrit (Hct), the type and concentration of the solution mixed with the blood, and the like. Can.

제2 채널(320)은 제1 채널(310)과 연결되어 있다. 구체적으로 제2 채널(320)은 연결채널을 통해 제1 채널(310)과 연결되어 있다. 상기 연결채널은 좁은 크기의 곡선 채널로 형성될 수 있다. 상기 곡선 채널은 폭이 100um이고 길이는 1740um일 수 있다. 제2 채널(320)의 사이즈는 제1 채널(310)과 동일하게 형성될 수 있으며 마주 보는 형태로 배치될 수 있다. The second channel 320 is connected to the first channel 310. Specifically, the second channel 320 is connected to the first channel 310 through a connection channel. The connection channel may be formed of a narrow sized curved channel. The curved channel may have a width of 100 um and a length of 1740 um. The size of the second channel 320 may be formed in the same way as the first channel 310 and may be arranged in an opposite shape.

제2 채널(320)은 대용액(counter-fluids)으로 채워져 있다. 상기 대용액은 기 설정된 농도의 보바인 세럼 알부민(bovine serum albumin: BSA)일 수 있다. 상기 대용액은 1%의 보바인 세럼 알부민(BSA)일 수 있다.The second channel 320 is filled with counter-fluids. The substitute solution may be bovine serum albumin (BSA) at a predetermined concentration. The surrogate solution may be 1% bovine serum albumin (BSA).

이에 한정되지 않으며 상기 대용액은 기 설정된 농도의 인산염 완충 용액(Phosphate Buffered Saline solution: PBS solution) 또는 글리세린 용액(glycerin solution)일 수 있다. 상기 기 설정된 농도는 인산염 완충 용액의 경우 1XPBS이고 글리세린 용액의 경우 20% 또는 40%일 수 있다.The substitute solution is not limited thereto, and may be a phosphate buffer solution (Phosphate Buffered Saline solution: PBS solution) or a glycerin solution at a predetermined concentration. The predetermined concentration may be 1XPBS for a phosphate buffer solution and 20% or 40% for a glycerin solution.

다만 상기 대용액의 농도는 대용액 성분, 적혈구 응집성 및 침강률 정량화의 효율을 고려하여 다른 값으로 변경될 수 있다.However, the concentration of the large solution may be changed to other values in consideration of the efficiency of quantification of the large solution component, red blood cell cohesiveness, and sedimentation rate.

제2 채널(320)은 제2 배출구(321)를 포함한다. 제2 배출구(321)는 튜브(400-3)와 연결되어 있고 튜브(400-3)내의 기 설정된 지점에 밸브(500)가 배치되어 있다.The second channel 320 includes a second outlet 321. The second outlet 321 is connected to the tube 400-3 and the valve 500 is arranged at a predetermined point in the tube 400-3.

제2 채널(320)의 영상은 침강률을 정량화 하는 데 사용된다. 구체적으로 제2 채널(320)내 관심 영역의 영상인 제2 영상은 혈압 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00006
)를 계산하기 위해 사용된다. 자세한 사항은 후술한다.The image of the second channel 320 is used to quantify the sedimentation rate. Specifically, the second image, which is an image of the region of interest in the second channel 320, is a blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00006
). Details will be described later.

튜브(400)는 복수로 존재할 수 있다. 튜브(400)는 시린지 펌프(200)와 유입구(311), 배출구(312)와 외부 및 제2 배출구(321)와 외부를 각각 연결한다. The tube 400 may be present in plural. The tube 400 connects the syringe pump 200 and the inlet 311, the outlet 312 and the outside, and the second outlet 321 and the outside, respectively.

튜브(400)는 폴리에틸렌 재질로 형성될 수 있다. 제1 채널(310) 측에 연결되는 튜브(400-1, 400-2)는 내경(inner diameter)이 250um이고 길이(length)가 300mm일 수 있다. 제2 채널(320) 측에 연결되는 튜브(400-3)는 내경(inner diameter)이 250um이고 길이(length)가 100mm일 수 있다. 다만 이에 한정되는 것은 아니며 각 튜브(400)는 미세 유체 소자(300)의 크기, 혈압 및 적혈구 응집성 정량화 효율을 고려하여 다른 재질과 크기로 형성될 수 있다.Tube 400 may be formed of a polyethylene material. The tubes 400-1 and 400-2 connected to the first channel 310 side may have an inner diameter of 250 μm and a length of 300 mm. The tube 400-3 connected to the second channel 320 side may have an inner diameter of 250 μm and a length of 100 mm. However, the present invention is not limited thereto, and each tube 400 may be formed of a different material and size in consideration of the size of the microfluidic device 300, blood pressure, and erythrocyte cohesion quantification efficiency.

밸브(500)는 제2 채널(320) 측의 튜브(400-3)에 연결되어 상기 대용액의 흐름을 조절한다.The valve 500 is connected to the tube 400-3 on the second channel 320 side to control the flow of the surrogate solution.

구체적으로 밸브(500)는 개방되거나 폐쇄됨으로써 자신과 연결된 튜브(400-3)를 통한 대용액의 흐름을 허용하거나 차단한다. 밸브(500)는 핀치 밸브(pinch valve)일 수 있다.Specifically, the valve 500 is opened or closed to allow or block the flow of the surrogate solution through the tube 400-3 connected to it. The valve 500 may be a pinch valve.

밸브(500)는 튜브(400-3)의 기 설정된 위치에 배치되어 있으며 상기 기 설정된 위치는 상기 대용액의 흐름을 조절하면서 제1 채널(310)과 제2 채널(320)사이의 연결 지점에서 경계면(cell to liquid interface)이 형성되도록 하는 위치를 의미한다. The valve 500 is disposed at a preset position of the tube 400-3, and the preset position is at a connection point between the first channel 310 and the second channel 320 while controlling the flow of the surrogate solution. It means the location where the cell to liquid interface is formed.

상기 경계면은 후술하는 제2 채널(320) 영상의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00007
)를 분석하기 위해 상기 연결 채널과 제2 채널(320) 사이에 위치할 수 있다.The boundary surface is the image intensity of the second channel 320 image described later (
Figure 112018130176056-pat00007
) May be located between the connection channel and the second channel 320.

영상 획득부(600)는 적혈구 응집성 및 침강률의 정량화를 위한 미세 유체 소자(300)의 영상을 획득한다. 구체적으로 영상 획득부(600)는 제1 채널(310)의 영상인 제1 영상과 제2 채널(320)의 영상인 제2 영상을 획득한다. The image acquisition unit 600 acquires an image of the microfluidic device 300 for quantifying red blood cell cohesiveness and sedimentation rate. Specifically, the image acquisition unit 600 acquires a first image that is an image of the first channel 310 and a second image that is an image of the second channel 320.

영상 획득부(600)는 적혈구 응집성의 정량화를 위해 제1 채널(310)내에 제1 관심 영역을 설정하여 상기 제1 관심 영역의 영상을 상기 제1 영상으로 획득할 수 있다. 영상 획득부(600)는 혈압의 정량화를 위해 제2 채널(320)내에 제2 관심 영역을 설정하여 상기 제2 관심 영역의 영상을 상기 제2 영상으로 획득할 수 있다.The image acquisition unit 600 may acquire an image of the first region of interest as the first image by setting a first region of interest in the first channel 310 for quantification of red blood cell aggregation. The image acquisition unit 600 may acquire the image of the second region of interest as the second image by setting a second region of interest in the second channel 320 for quantifying blood pressure.

영상 획득부(600)는 미세 유체 소자(300)내의 혈액 흐름을 포착하기 위해 광학 현미경(optical microscope)과 고속 카메라(high-speed camera)로 구현될 수 있다. 이 때, 상기 고속 카메라의 공간 해상도(spatial resolution)는 1280*1000 픽셀일 수 있다. 영상 획득부(600)는 1.6초 주기의 펄스 신호를 이용하여 고속으로 현미경 이미지(microscopic image)를 획득할 수 있다. 구체적으로 영상 획득부(600)는 1kHz의 프레임 속도로 미세 유체 소자(300)에 대한 현미경 이미지(microscopic image)를 획득할 수 있다.The image acquisition unit 600 may be implemented with an optical microscope and a high-speed camera to capture blood flow in the microfluidic device 300. In this case, the spatial resolution of the high-speed camera may be 1280*1000 pixels. The image acquisition unit 600 may acquire a microscopic image at a high speed using a pulse signal having a period of 1.6 seconds. Specifically, the image acquisition unit 600 may acquire a microscopic image of the microfluidic device 300 at a frame rate of 1 kHz.

영상 분석부(700)는 미세 유체 소자(300)의 영상을 분석하여 적혈구 응집성 및 침강률을 정량화 한다. The image analysis unit 700 analyzes the image of the microfluidic device 300 to quantify the erythrocyte cohesion and sedimentation rate.

구체적으로 영상 분석부(700)는 영상 획득부(600)로부터 전달받은 제1 영상 및 제2 영상을 이용하여 적혈구 응집성 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00008
) 및 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00009
)를 각각 계산함으로써 적혈구 응집성 및 침강률을 동시에 정량화 할 수 있다.Specifically, the image analysis unit 700 uses the first image and the second image received from the image acquisition unit 600 to red blood cell cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00008
) And blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00009
), the red blood cell cohesiveness and sedimentation rate can be quantified simultaneously.

보다 상세하게 설명하면, 영상 분석부(700)는 상기 제1 영상의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00010
)를 이용하여 상기 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00011
)를 계산하고, 상기 제2 영상의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00012
)를 이용하여 상기 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00013
)를 계산한다. 상기 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00014
) 및 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00015
)의 계산과 관련하여 자세한 사항은 도 6 및 도 8 에서 후술한다.In more detail, the image analysis unit 700 displays the image intensity of the first image (
Figure 112018130176056-pat00010
) Using the red blood cell cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00011
), and the image intensity of the second image (
Figure 112018130176056-pat00012
) To the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00013
). The red blood cell cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00014
) And blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00015
) Will be described later in detail with reference to FIGS. 6 and 8.

상기와 같이 본 발명의 일 시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구(100)는 적혈구 응집성 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00016
)와 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00017
)를 계산함으로써 적혈구 응집성 및 침강률을 동시에 측정할 수 있다.As described above, the red blood cell cohesiveness and sedimentation rate simultaneous measuring instrument 100 according to an embodiment of the present invention has a red blood cell cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00016
) And blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00017
), the red blood cell cohesiveness and sedimentation rate can be measured simultaneously.

도 2는 시린지 펌프의 동작과 침강률을 설명하기 위한 도면이다.2 is a view for explaining the operation and sedimentation rate of the syringe pump.

도 2는 t =

Figure 112018130176056-pat00018
에서 t =
Figure 112018130176056-pat00019
까지
Figure 112018130176056-pat00020
동안 시린지 펌프(200)가 미세 유체 소자(300)로 혈액을 전달한 후의 침강률(ESR)을 나타낸다. 배럴(210)내에서 적혈구의 침강으로 인해 적혈구가 고갈된 영역(RBC-depleted region, 기본 용액)이 상단 영역에서부터 확장된다. 확장되는 영역은 적혈구가 풍부한 영역(RBC-rich region)과 구별된다.2 = t
Figure 112018130176056-pat00018
At t =
Figure 112018130176056-pat00019
Until
Figure 112018130176056-pat00020
During the syringe pump 200 represents the sedimentation rate (ESR) after delivering blood to the microfluidic device 300. In the barrel 210, a region in which red blood cells are depleted (RBC-depleted region, base solution) is expanded from the upper region due to sedimentation of red blood cells. The expanding region is distinguished from the red blood cell-rich region (RBC-rich region).

상기 확장되는 영역을 육안 관찰(visual inspection)하여 침강률(ESR)을 정량화 할 수도 있다. It is also possible to quantify the sedimentation rate (ESR) by visual inspection of the extended area.

그러나 본 발명의 경우 시린지 펌프(200)의 혈액 주입을 기 설정된 주기에 따라 턴-온, 턴-오프함으로써 침강률(ESR)을 극대화하며, 영상 분석부(700)가 제2 채널(320)의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00021
)를 이용하여 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00022
)를 계산함으로써 침강률(ESR)을 정량화 한다.However, in the case of the present invention, the blood infusion of the syringe pump 200 is turned on and off according to a predetermined period to maximize the sedimentation rate (ESR), and the image analysis unit 700 of the second channel 320 Image intensity (
Figure 112018130176056-pat00021
Blood pressure index using)
Figure 112018130176056-pat00022
) To quantify the sedimentation rate (ESR).

도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법을 설명하기 위한 도면이다.3 is a view for explaining a method for simultaneously measuring red blood cell aggregation and sedimentation rate according to another embodiment of the present invention.

본 발명의 다른 실시예에 따른 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법은 주입 단계(S200), 영상 획득 단계(S300) 및 분석 단계(S400)를 포함할 수 있다. 도 3을 참조하여 미세 유체 소자(300)에 대한 혈액 주입과 밸브(500)의 동작을 기초로 이하 순서대로 설명한다.The method for simultaneously measuring red blood cell aggregation and sedimentation rate according to another embodiment of the present invention may include an injection step (S200), an image acquisition step (S300), and an analysis step (S400). With reference to FIG. 3, blood injection to the microfluidic device 300 and operation of the valve 500 will be described in the following order.

주입 단계(S200)에서 시린지 펌프(200)는 기 설정된 주기로 미세 유체 소자(300)에 혈액 주입을 시작한다. 구체적으로, 주입 단계(S200)는 대용액 주입 단계(S210) 및 혈액 주입 단계(S220)를 포함할 수 있다.In the injection step (S200), the syringe pump 200 starts injecting blood into the microfluidic device 300 at a predetermined cycle. Specifically, the injection step (S200) may include a large solution injection step (S210) and a blood injection step (S220).

대용액 주입 단계(S210)에서, 밸브(500)가 개방된 상태로 제2 배출구(321)를 통해 제1 채널(310) 및 제2 채널(320)에 대용액(counter-fluids)이 주입된다(도 3(a)).In the solution injection step (S210), counter-fluids are injected into the first channel 310 and the second channel 320 through the second outlet 321 while the valve 500 is opened. (Fig. 3(a)).

밸브(500)는 튜브(400-3)의 기 설정된 위치에 배치되어 있으며 상기 기 설정된 위치는 상기 대용액의 흐름을 조절하면서 제1 채널(310)과 제2 채널(320)사이의 연결 지점에서 경계면(cell to liquid interface)이 형성되도록 하는 위치를 의미한다. 상기 경계면은 제2 채널(320) 영상의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00023
)를 분석하기 위해 제1 채널(310) 및 제2 채널(320)을 연결하는 연결 채널과 제2 채널(320) 사이에 위치할 수 있다.The valve 500 is disposed at a preset position of the tube 400-3, and the preset position is at a connection point between the first channel 310 and the second channel 320 while controlling the flow of the surrogate solution. It means the location where the cell to liquid interface is formed. The boundary surface is the image intensity of the second channel 320 image (
Figure 112018130176056-pat00023
) May be located between the connection channel connecting the first channel 310 and the second channel 320 and the second channel 320.

혈액 주입 단계(S220)에서 시린지 펌프(200)를 통해 미세 유체 소자(300)로 혈액이 주입된다. 구체적으로 상기 대용액의 주입의 완료 후 밸브(500)가 폐쇄된 상태에서, 시린지 펌프(200)는 기 설정된 주기(T)로 혈액 주입을 시작한다(도 3(b)).In the blood injection step (S220 ), blood is injected into the microfluidic device 300 through the syringe pump 200. Specifically, after the completion of the injection of the large solution, the valve 500 is closed, the syringe pump 200 starts blood injection at a predetermined cycle (T) (FIG. 3(b)).

구체적으로 시린지 펌프(200)는 기 설정된 주기(T)로 혈액 주입의 턴-온, 턴-오프를 반복하며, 일 실시예에 따라 제1 시간(0.5T) 동안 혈액 주입을 턴-온하고 제2 시간(0.5T)동안 턴-오프 할 수 있다.Specifically, the syringe pump 200 repeats turn-on and turn-off of blood infusion at a predetermined cycle T, and turns on and off blood infusion for a first time (0.5T) according to one embodiment. It can be turned off for 2 hours (0.5T).

영상 획득 단계(S300)에서 영상 획득부(600)가 미세 유체 소자(300)의 영상을 획득한다. 구체적으로 영상 획득부(600)는 제1 채널(310)의 영상인 제1 영상과 제2 채널(320)의 영상인 제2 영상을 획득한다. 영상 획득부(600)는 적혈구 응집성의 정량화를 위해 제1 채널(310)내에 제1 관심 영역을 설정하여 상기 제1 관심 영역의 영상을 상기 제1 영상으로 획득할 수 있다. 영상 획득부(600)는 혈압의 정량화를 위해 제2 채널(320)내에 제2 관심 영역을 설정하여 상기 제2 관심 영역의 영상을 상기 제2 영상으로 획득할 수 있다.In the image acquisition step (S300 ), the image acquisition unit 600 acquires an image of the microfluidic device 300. Specifically, the image acquisition unit 600 acquires a first image that is an image of the first channel 310 and a second image that is an image of the second channel 320. The image acquisition unit 600 may acquire an image of the first region of interest as the first image by setting a first region of interest in the first channel 310 for quantification of red blood cell aggregation. The image acquisition unit 600 may acquire the image of the second region of interest as the second image by setting a second region of interest in the second channel 320 for quantifying blood pressure.

분석 단계(S400)에서 영상 분석부(700)가 미세 유체 소자(300)의 영상을 분석하여 적혈구의 응집성과 침강률을 각각 정량화 한다. 구체적으로 분석 단계(S400)는 응집성 정량화 단계(S410) 및 침강률 정량화 단계(S420)를 포함할 수 있다.In the analysis step (S400), the image analysis unit 700 analyzes the image of the microfluidic device 300 to quantify the aggregation and sedimentation rate of red blood cells, respectively. Specifically, the analysis step (S400) may include a cohesive quantification step (S410) and a sedimentation rate quantification step (S420).

응집성 정량화 단계(S410)에서 영상 분석부(700)는 영상 획득부(600)로부터 전달받은 제1 영상을 이용하여 적혈구 응집성 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00024
)를 계산한다. 구체적으로, 영상 분석부(700)는 상기 제1 영상의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00025
)를 이용하여 상기 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00026
)를 계산한다.In the cohesive quantification step (S410), the image analysis unit 700 uses the first image received from the image acquisition unit 600 to red blood cell cohesiveness index (
Figure 112018130176056-pat00024
). Specifically, the image analysis unit 700 may include image intensity of the first image (
Figure 112018130176056-pat00025
) Using the red blood cell cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00026
).

침강률 정량화 단계(S420)에서 영상 분석부(700)는 영상 획득부(600)로부터 전달받은 제2 영상을 이용하여 혈압 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00027
)를 계산한다. 구체적으로, 영상 분석부(700)는 상기 제2 영상의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00028
)를 이용하여 상기 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00029
)를 계산한다.In the sedimentation rate quantification step (S420), the image analysis unit 700 uses the second image received from the image acquisition unit 600 to measure the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00027
). Specifically, the image analysis unit 700 may include image intensity of the second image (
Figure 112018130176056-pat00028
) To the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00029
).

상기와 같이 본 발명은 제1 채널(310)의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00030
)와 제2 채널(320)의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00031
)를 이용하여 효과적으로 적혈구 응집성 및 침강률에 관한 정보를 제공할 수 있다.As described above, the present invention is the image intensity of the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00030
) And the image intensity of the second channel 320 (
Figure 112018130176056-pat00031
) To effectively provide information on red blood cell cohesiveness and sedimentation rate.

도 4는 적혈구 응집성 및 침강률의 정량화를 설명하기 위한 유체회로이다.4 is a fluid circuit for explaining the quantification of erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate.

침강률(ESR)은 제1 채널(310)에서의 혈압을 측정함으로써 정량화 될 수 있다. 제1 채널(310)에서의 혈압은 제2 채널(320)에 채워진 적혈구의 체적을 정량화함으로써 추정할 수 있다. 도 4를 참조하면, 제1 채널(310)에서의 혈압(

Figure 112018130176056-pat00032
)을 계산하기 위한 유체 회로를 도시하였다. A를 기준으로 질량 보존 법칙(mass conservation law)을 적용하면, 하기 수학식 1을 얻을 수 있다.The sedimentation rate (ESR) can be quantified by measuring the blood pressure in the first channel 310. Blood pressure in the first channel 310 can be estimated by quantifying the volume of red blood cells filled in the second channel 320. Referring to FIG. 4, blood pressure in the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00032
The fluid circuit for calculating) is shown. When mass conservation law is applied based on A, Equation 1 below can be obtained.

Figure 112018130176056-pat00033
Figure 112018130176056-pat00033

여기서,

Figure 112018130176056-pat00034
는 튜브(400)의 유체 컴플라이언스(fluidic compliance)이고
Figure 112018130176056-pat00035
는 미세 유체 소자(300)의 유체 컴플라이언스(fluidic compliance)이며,
Figure 112018130176056-pat00036
Figure 112018130176056-pat00037
는 제1 채널(310)에서의 유체 저항(fluidic resistance)이고
Figure 112018130176056-pat00038
는 시린지 펌프(200)의 혈액 유량이다.here,
Figure 112018130176056-pat00034
Is the fluid compliance of the tube 400
Figure 112018130176056-pat00035
Is the fluid compliance of the microfluidic device 300,
Figure 112018130176056-pat00036
And
Figure 112018130176056-pat00037
Is the fluid resistance in the first channel 310
Figure 112018130176056-pat00038
Is the blood flow rate of the syringe pump 200.

상기 수학식 1에 의하면 제2 채널(320)로 유입되는 혈액의 유량(

Figure 112018130176056-pat00039
)은 하기 수학식 2와 같이 표현된다.According to Equation 1, the flow rate of blood flowing into the second channel 320 (
Figure 112018130176056-pat00039
) Is expressed by Equation 2 below.

Figure 112018130176056-pat00040
Figure 112018130176056-pat00040

상기 수학식 2를 이용하면 제1 채널(310)에서의 혈압(

Figure 112018130176056-pat00041
)은 일정 시간 t동안 제2 채널(320)로 유입되는 혈액 유량을 적분하여 하기 수학식 3과 같이 계산할 수 있다.Using Equation 2, blood pressure in the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00041
) May be calculated as Equation 3 below by integrating the blood flow rate flowing into the second channel 320 for a predetermined time t.

Figure 112018130176056-pat00042
Figure 112018130176056-pat00042

상기 수학식 3에 의하면

Figure 112018130176056-pat00043
는 제2 채널(320)에 채워지는 적혈구의 부피(
Figure 112018130176056-pat00044
)에 비례하므로 하기 수학식 4와 같이 표현할 수 있다.According to Equation 3 above
Figure 112018130176056-pat00043
Is the volume of red blood cells filled in the second channel 320 (
Figure 112018130176056-pat00044
), so it can be expressed as Equation 4 below.

Figure 112018130176056-pat00045
Figure 112018130176056-pat00045

상기 수학식 4에서, 유체 컴플라이언스의 합(

Figure 112018130176056-pat00046
)은 일정하므로 제2 채널(320)에 채워지는 혈액의 체적(
Figure 112018130176056-pat00047
)을 정량화함으로써 제1 채널(310)에서의 혈압(
Figure 112018130176056-pat00048
)을 추정할 수 있다(즉,
Figure 112018130176056-pat00049
).In Equation 4, the sum of fluid compliance (
Figure 112018130176056-pat00046
) Is constant, so the volume of blood filled in the second channel 320 (
Figure 112018130176056-pat00047
) To quantify the blood pressure in the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00048
) Can be estimated (that is,
Figure 112018130176056-pat00049
).

도 5는 시간 경과에 따른 미세 유체 소자 영상의 이미지 강도를 설명하기 위한 도면이다.5 is a view for explaining the image intensity of the microfluidic device image over time.

측정 시 적혈구 침강률(ESR)을 크게 하기 위해 혈액은 덱스트란 용액(dextran=10 mg/mL)이 포함된 인산염 완충 용액(PBS solution)에 정상 적혈구(normal RBCs)를 주입하여 적혈구 용적률을 30%로 맞췄다.In order to increase the erythrocyte sedimentation rate (ESR) during measurement, blood is injected with normal RBCs into a phosphate buffer solution (PBS solution) containing dextran solution (dextran=10 mg/mL) to increase the erythrocyte volume ratio by 30%. I hit it.

도 5(a)를 참조하면, 영상 획득부(600)는 제2 채널(320)에서 적혈구의 부피를 정량화하기 위해, 제2 관심 영역을 지정한다. 상기 제2 관심 영역의 크기는 240 x 800 픽셀일 수 있다. 5(a), the image acquisition unit 600 designates a second region of interest in order to quantify the volume of red blood cells in the second channel 320. The size of the second region of interest may be 240 x 800 pixels.

상기 적혈구는 양 채널(310, 320)의 압력 값이 동일 할 때까지(즉,

Figure 112018130176056-pat00050
) 제2 채널(320)에 연속적으로 축적된다. 제2 채널(320)에서 누적된 적혈구는 제1 채널(310)과 제2 채널(320) 사이의 압력 차이에 비례하기 때문에, 제2 채널(320)의 적혈구의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00051
)는 제1 채널(310)의 혈압을 측정하는 데 사용된다. The red blood cells until the pressure values of both channels 310 and 320 are the same (ie,
Figure 112018130176056-pat00050
) The second channel 320 is continuously accumulated. Since the red blood cells accumulated in the second channel 320 are proportional to the pressure difference between the first channel 310 and the second channel 320, the image intensity of the red blood cells in the second channel 320 (
Figure 112018130176056-pat00051
) Is used to measure the blood pressure of the first channel 310.

적혈구 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00052
)의 시간 변화는 초기 시간에서 적혈구를 포함하지 않는 제2 채널(320)의 영상의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00053
)에서 관심 영역의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00054
)를 빼줌으로써 계산된다(즉,
Figure 112018130176056-pat00055
).Red blood cell image intensity (
Figure 112018130176056-pat00052
) Is a time change of the image intensity of the image of the second channel 320 that does not contain red blood cells in the initial time (
Figure 112018130176056-pat00053
), the image intensity of the region of interest (
Figure 112018130176056-pat00054
Is calculated by subtracting ).
Figure 112018130176056-pat00055
).

제1 채널(310)을 흐르는 혈액의 유속(

Figure 112018130176056-pat00056
) 및 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00057
)를 정량화하기 위해 영상 획득부(600)는 제1 채널(310) 상단부에 제1 관심 영역을 선정한다. 상기 제1 관심 영역의 크기는 240 x 300 픽셀일 수 있다.The flow rate of blood flowing through the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00056
) And image intensity (
Figure 112018130176056-pat00057
) To quantify ), the image acquisition unit 600 selects the first region of interest at the upper end of the first channel 310. The size of the first region of interest may be 240 x 300 pixels.

상기 제1 관심 영역 및 제2 관심 영역의 크기는 미세 유체 소자(300)의 크기와 적혈구 응집성 및 침강률의 정량화 효율을 고려하여 다른 크기로 설정될 수 있다.The sizes of the first region of interest and the second region of interest may be set to different sizes in consideration of the size of the microfluidic device 300 and the efficiency of quantification of erythrocyte cohesion and sedimentation rate.

제1 채널(310)에서 혈액 필드의 평균 속도(average velocity of the blood field<U>)는 시간 분해 마이크로 입자 이미지 속도 측정(a time resolved micro particle image velocimetry: micro-PIV)를 수행하여 평가될 수 있다. 탐색 영역(interrogation window)의 크기는 16 x 16픽셀이고 윈도우 오버랩은 50%일 수 있다.The average velocity of the blood field in the first channel 310 can be evaluated by performing a time resolved micro particle image velocimetry (micro-PIV). have. The size of the interrogation window may be 16 x 16 pixels and the window overlap may be 50%.

시간 분해 마이크로 입자 이미지 속도 측정(micro-PIV)을 수행하여 얻은 속도 필드(velocity field)는 메디안 필터(median filter)로 검증된다. 혈액장의 평균 속도 (<U>)는 특정 관심 영역에 대한 산술 평균으로 계산된다. 그 다음, 혈액 유속 (

Figure 112018130176056-pat00058
)은 <U>에 직사각형 채널의 단면적(즉, Ac = width * depth)을 곱하여
Figure 112018130176056-pat00059
= <U>*Ac로 추정한다. 또한 상기 제1 관심 영역 내의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00060
)의 평균값은 시간 경과에 따른 디지털 이미지 처리를 통해 정량화 된다.The velocity field obtained by performing time-resolved microparticle image velocity measurements (micro-PIV) is verified with a median filter. The mean velocity of the blood field (<U>) is calculated as the arithmetic mean for a particular region of interest. Then, the blood flow rate (
Figure 112018130176056-pat00058
) Multiplies <U> by the cross-sectional area of the rectangular channel (i.e., Ac = width * depth)
Figure 112018130176056-pat00059
= <U>*Ac. Also, the image intensity in the first region of interest (
Figure 112018130176056-pat00060
The average value of) is quantified through digital image processing over time.

도 5(b)를 참조하면, 혈액 유속(

Figure 112018130176056-pat00061
)은 시간에 따라 일정하고 주기적인 경향을 나타낸다. 제2 채널(320) 에서 수집된 적혈구의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00062
)는 시린지 펌프(200)내의 적혈구 침강으로 인해 시간이 지남에 따라 증가하는 경향이 있다.Referring to Figure 5 (b), blood flow rate (
Figure 112018130176056-pat00061
) Indicates a constant and periodic trend over time. Image intensity of red blood cells collected in the second channel 320 (
Figure 112018130176056-pat00062
) Tends to increase over time due to sedimentation of red blood cells in the syringe pump 200.

상기 적혈구 침강은 미세 유체 소자(300)로 전달되는 혈액의 혈구 용적률(Hematocrit:Hct) 수준을 증가시키는 것으로 판단할 수 있으며 혈압은 시간이 지남에 따라 증가한다. 제1 채널(310)의 혈액의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00063
)는 특정 시간 동안 점차 감소한다.
Figure 112018130176056-pat00064
는 시간이 경과하더라도 일관되고 주기적인 경향을 보여준다. 또한 상기 적혈구 침강은 혈액 전달 중에 제2 채널(320)의 적혈구 이미지 강도 (
Figure 112018130176056-pat00065
) 및 제1 채널(310)의 혈액의 이미지 강도(
Figure 112018130176056-pat00066
)의 변화를 유발한다.The erythrocyte sedimentation can be determined to increase the level of hematocrit (Hct) in the blood delivered to the microfluidic device 300, and blood pressure increases over time. Image intensity of blood in the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00063
) Gradually decreases over a certain period of time.
Figure 112018130176056-pat00064
Shows a consistent and periodic trend over time. In addition, the erythrocyte sedimentation is the erythrocyte image intensity of the second channel 320 during blood delivery (
Figure 112018130176056-pat00065
) And the image intensity of the blood in the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00066
).

구체적으로, 단위 주기당 혈액 유속이 있을 때(

Figure 112018130176056-pat00067
),
Figure 112018130176056-pat00068
가 증가 및 감소하며 혈액 흐름이 정지된 이후(
Figure 112018130176056-pat00069
)에는 적혈구 응집성에 의하여
Figure 112018130176056-pat00070
는 점점 증가하는 경향을 보인다. 또한, 시간경과에 따라서
Figure 112018130176056-pat00071
는 점점 증가하고,
Figure 112018130176056-pat00072
는 점점 감소하는 경향을 보여준다.Specifically, when there is a blood flow rate per unit cycle (
Figure 112018130176056-pat00067
),
Figure 112018130176056-pat00068
Increases and decreases and the blood flow stops (
Figure 112018130176056-pat00069
) By red blood cell cohesiveness
Figure 112018130176056-pat00070
Tends to increase. Also, over time
Figure 112018130176056-pat00071
Is gradually increasing,
Figure 112018130176056-pat00072
Shows a decreasing trend.

도 6은 대용액의 농도에 따른 제2 채널의 이미지 강도 변화를 설명하기 위한 도면이다.6 is a view for explaining the change in the image intensity of the second channel according to the concentration of the solution.

도 6(a) 및 도 6(b)는 대용액에 따른 제2 채널(320)의 적혈구 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00073
)의 변화를 도시한 그래프이다. 대용액(CF)으로 인산염 완충 용액(PBS)을 사용하는 경우에는 시간이 경과함에 따라
Figure 112018130176056-pat00074
는 점점 증가한다. 6(a) and 6(b) show the red blood cell image intensity of the second channel 320 according to the solution.
Figure 112018130176056-pat00073
) Is a graph showing the change. When a phosphate buffer solution (PBS) is used as a substitute solution (CF), over time
Figure 112018130176056-pat00074
Gradually increases.

점도가 높은 대용액은 적혈구가 제1 채널(310)에서 제2 채널(320)로 이동하는 것을 방해하므로 반대 액체 채널에서 적혈구의 부피는 감소하는 경향이 있다. 상기 대용액으로 글리세린 용액(glycerin solution, GL)을 사용하는 경우에는 인산염 완충 용액(PBS solution)을 사용하는 경우에 비해

Figure 112018130176056-pat00075
가 일정하게 유지된다. The high-viscosity solution prevents red blood cells from moving from the first channel 310 to the second channel 320, so the volume of red blood cells in the opposite liquid channel tends to decrease. When using a glycerin solution (GL) as the substitute solution, compared with the case of using a phosphate buffer solution (PBS solution)
Figure 112018130176056-pat00075
Remains constant.

따라서 혈압의 변화를 효과적으로 측정하기 위해서는 글리세린 용액(glycerin solution)이 더 효과적이다.Therefore, in order to effectively measure changes in blood pressure, a glycerin solution is more effective.

도 6(a)에서 삽입된 그래프를 참조하면,

Figure 112018130176056-pat00076
는 시린지 펌프(200)에 의한 혈액 주입이 턴-온인 상태일때만(즉, 혈액 유속이 존재하는 T/2동안에만), 변화하므로 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00077
)는 하기 수학식 5와 같이 정의한다.Referring to the graph inserted in Figure 6 (a),
Figure 112018130176056-pat00076
Is changed only when the blood injection by the syringe pump 200 is turned on (i.e., only during T/2 when the blood flow rate is present), so the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00077
) Is defined as in Equation 5 below.

Figure 112018130176056-pat00078
Figure 112018130176056-pat00078

도 7은 제1 채널에서의 압력과 혈압 인덱스의 상관 관계를 도시한 그래프이다.7 is a graph showing the correlation between the pressure in the first channel and the blood pressure index.

제1 채널(310)에서의 압력은 도 4에서 설명한 바와 같이, 유체회로상의 점 A를 기준으로 하여

Figure 112018130176056-pat00079
이다. 도 7에서 적혈구 용적률(Hct) 및 광원 레벨(light-source level)에 따라
Figure 112018130176056-pat00080
와 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00081
)의 상관 관계를 도시하였다.The pressure in the first channel 310 is based on point A on the fluid circuit, as described in FIG. 4.
Figure 112018130176056-pat00079
to be. According to the red blood cell volume ratio (Hct) and light source level (light-source level) in Figure 7
Figure 112018130176056-pat00080
And blood pressure index(
Figure 112018130176056-pat00081
).

적혈구 용적률은 H1이 20%이고, H2가 30%이며, H3가 40%, H4가 50%이다.The red blood cell volume ratio is H1 is 20%, H2 is 30%, H3 is 40%, and H4 is 50%.

선형 회귀 분석을 통해 광원 레벨(L1)인 경우

Figure 112018130176056-pat00082
= 0.0945PA + 0.0134 (
Figure 112018130176056-pat00083
= 0.8802), 광원 레벨(L2)인 경우
Figure 112018130176056-pat00084
= 0.0699PA - 0.0517 (
Figure 112018130176056-pat00085
= 0.9408)의 선형 방정식이 얻어졌다.Light level (L1) through linear regression analysis
Figure 112018130176056-pat00082
= 0.0945PA + 0.0134 (
Figure 112018130176056-pat00083
= 0.8802), for light level (L2)
Figure 112018130176056-pat00084
= 0.0699PA-0.0517 (
Figure 112018130176056-pat00085
= 0.9408).

결정 계수(

Figure 112018130176056-pat00086
)가 충분히 높기 때문에
Figure 112018130176056-pat00087
Figure 112018130176056-pat00088
는 통계적으로 선형 관계를 가진 것으로 간주할 수 있다. 즉,
Figure 112018130176056-pat00089
의 변동은
Figure 112018130176056-pat00090
의 변동으로 추정 할 수 있다.Decision coefficient (
Figure 112018130176056-pat00086
) Is high enough
Figure 112018130176056-pat00087
Wow
Figure 112018130176056-pat00088
Can be considered to have a statistically linear relationship. In other words,
Figure 112018130176056-pat00089
The fluctuation of
Figure 112018130176056-pat00090
It can be estimated by the fluctuation of.

미세 유체 소자 플랫폼에서 유체 압력을 측정하기 위해 이전에 제안된 방법에 따르면, 미세 유체 소자는 미세 유체 채널(micro fluidic channel)과 액체 금속 층(liquid-metal layer)의 두 층으로 구성된다. 유체 압력은 상기 미세 유체 채널에서 기계적 변형을 유도하여 상기 액체 금속 층의 단면적을 변화시키는 데 기여한다. 유체 압력의 측정은 상기 액체 금속 층의 전기 저항의 변화를 관찰함으로써 수행되며 상기 미세 유체 채널의 기계적 변형에 기초하여, 압력의 하한은 비교적 높다(하한 압력 = 5-17 kPa). According to a previously proposed method for measuring fluid pressure in a microfluidic device platform, the microfluidic device is composed of two layers: a micro fluidic channel and a liquid-metal layer. Fluid pressure contributes to changing the cross-sectional area of the liquid metal layer by inducing mechanical deformation in the microfluidic channel. Measurement of fluid pressure is performed by observing the change in electrical resistance of the liquid metal layer and based on the mechanical deformation of the microfluidic channel, the lower limit of pressure is relatively high (lower limit pressure = 5-17 kPa).

본 발명의 경우 단일 층 구조로 구성된 미세 유체 소자(300)를 사용한다. 또한, 압력 측정은 대용액으로 채워진 제2 채널(320)에서 적혈구의 부피의 변화를 모니터링 함으로써 압력의 검출 한계를 상당히 낮출 수 있다(하한 압력 = 6-12 Pa).In the present invention, a microfluidic device 300 composed of a single layer structure is used. In addition, the pressure measurement can significantly lower the detection limit of pressure by monitoring the change in the volume of red blood cells in the second channel 320 filled with the solution (lower pressure = 6-12 Pa).

상기와 같이

Figure 112018130176056-pat00091
는 제1 채널(310)의 혈압(
Figure 112018130176056-pat00092
) 변화를 측정하는 데 효과적이다. 시린지 펌프(200)내의 적혈구 침강은 미세 유체 소자(300)로 전달되는 혈액의 적혈구 용적률(Hct)의 변화를 야기하며, 이는 제1 채널(310)의 혈압(
Figure 112018130176056-pat00093
)을 증가시키는데 기여한다. 그러므로
Figure 112018130176056-pat00094
는 시린지 펌프(200)내의 적혈구 침강률(ESR) 변화를 감지하는 데 효과적이다.As above
Figure 112018130176056-pat00091
Is the blood pressure of the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00092
) It is effective in measuring changes. The erythrocyte sedimentation in the syringe pump 200 causes a change in the erythrocyte volume fraction (Hct) of the blood delivered to the microfluidic device 300, which is the blood pressure of the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00093
). therefore
Figure 112018130176056-pat00094
Is effective in detecting changes in the erythrocyte sedimentation rate (ESR) in the syringe pump 200.

도 8은 적혈구 응집성의 정량화를 설명하기 위한 그래프이다.8 is a graph for explaining the quantification of red blood cell aggregation.

도 8(a)는 제1 채널(310)의 혈액의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00095
)와 혈액 유속(blood velocity, <U>)를 시간에 따라 도시한 것이다. 8(a) shows the image intensity of blood in the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00095
) And blood velocity (<U>) over time.

혈액은 정상 적혈구에 10

Figure 112018130176056-pat00096
의 덱스트란 용액을 첨가하여 적혈구 용적률(Hct)을 30%로 조정 하였다. 시린지 펌프(200)내의 혈액을 펄스 형상 유속(pulse-shaped flow rate)(
Figure 112018130176056-pat00097
= 1
Figure 112018130176056-pat00098
, T=240s)으로 하여 미세 유체 소자(300)에 공급하였다. Blood is 10 in normal red blood cells
Figure 112018130176056-pat00096
Dextran solution was added to adjust the erythrocyte volume fraction (Hct) to 30%. The blood in the syringe pump 200 is pulse-shaped flow rate (pulse-shaped flow rate)
Figure 112018130176056-pat00097
= 1
Figure 112018130176056-pat00098
, T = 240s) was supplied to the microfluidic device 300.

도 8(b)를 참조하면, 제1 채널(310)의 이미지 강도(

Figure 112018130176056-pat00099
)는 시린지 펌프(200)에 의한 혈액 주입이 턴-오프된 상태인 동안(0~120초 구간) 변화한다. 따라서 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00100
)는 하기 수학식 6을 이용하여 계산할 수 있다.Referring to FIG. 8(b), the image intensity of the first channel 310 (
Figure 112018130176056-pat00099
) Changes while the blood infusion by the syringe pump 200 is turned off (0 to 120 second intervals). Therefore, the red blood cell cohesive index (
Figure 112018130176056-pat00100
) Can be calculated using Equation 6 below.

Figure 112018130176056-pat00101
Figure 112018130176056-pat00101

상기 수학식 6에서 T는 혈액 유속의 주기이고(도 8의 경우 240초),

Figure 112018130176056-pat00102
는 제1 채널(310)의 이미지 강도이고,
Figure 112018130176056-pat00103
는 각 주기에서
Figure 112018130176056-pat00104
의 최소값이다.In Equation 6, T is a period of blood flow rate (240 seconds in FIG. 8),
Figure 112018130176056-pat00102
Is the image intensity of the first channel 310,
Figure 112018130176056-pat00103
In each cycle
Figure 112018130176056-pat00104
Is the minimum value.

도 9는 적혈구 용적률에 따른 혈압 인덱스와 적혈구 응집성 인덱스를 도시한 그래프이다.9 is a graph showing blood pressure index and red blood cell cohesiveness index according to the red blood cell volume ratio.

도 9에서, 혈압 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00105
)와 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00106
)의 시간에 따른 변화를 적혈구 용적률(Hct)별로 도시하였다. 적혈구 용적률(Hct)은 H5가 50%이고 H6이 30%이다. 9, the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00105
) And red blood cell cohesiveness index (
Figure 112018130176056-pat00106
) Is plotted by erythrocyte volume fraction (Hct). The erythrocyte volume fraction (Hct) is 50% H5 and 30% H6.

더 높은 적혈구 용적률(H5 = 50 %)에서

Figure 112018130176056-pat00107
Figure 112018130176056-pat00108
는 시간에 따라 변하지 않았다. 그러나 상대적으로 낮은 적혈구 용적률(H6=30%)의 경우 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00109
)는 시간이 지남에 따라 점차 증가하고
Figure 112018130176056-pat00110
는 최대 32분까지 점차적으로 감소한 후 일정하게 유지되었다. At higher erythrocyte volume fraction (H5 = 50%)
Figure 112018130176056-pat00107
Wow
Figure 112018130176056-pat00108
Did not change over time. However, for a relatively low erythrocyte volume ratio (H6=30%), the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00109
) Gradually increases over time
Figure 112018130176056-pat00110
Gradually decreased until a maximum of 32 minutes and then remained constant.

적혈구 응집성은 시린지 펌프(200)의 적혈구 침강률(ESR)에 따라 계속 변하므로 적혈구 응집성 및 침강률을 측정할 때 적혈구 용적률 수준은 30%가 더 효과적이다.The erythrocyte cohesiveness continuously changes according to the erythrocyte sedimentation rate (ESR) of the syringe pump 200, so when measuring the erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate, the erythrocyte volume fraction level is more effective at 30%.

도 10은 덱스트란 농도에 따른 혈압 인덱스와 적혈구 응집성 인덱스를 도시한 그래프이다.10 is a graph showing blood pressure index and erythrocyte cohesiveness index according to dextran concentration.

측정을 위한 조건으로 혈액의 적혈구 용적률(Hct)은 정상 적혈구에 0, 5, 10 mg/mL 농도의 덱스트란 용액(dextran solution)을 주입하여 30%로 조절되었다. 혈액 유속은

Figure 112018130176056-pat00111
= 1
Figure 112018130176056-pat00112
이고 주기는 240s이다.As a condition for the measurement, the erythrocyte volume fraction (Hct) of blood was adjusted to 30% by injecting dextran solution of 0, 5, 10 mg/mL concentration into normal erythrocytes. Blood flow rate
Figure 112018130176056-pat00111
= 1
Figure 112018130176056-pat00112
And the cycle is 240s.

도 10을 참조하면, 덱스트란 용액의 농도는 C1이 0mg/mL(PBS solution), C2는 5mg/mL, C3은 10mg/mL이다. 덱스트란 용액의 농도가 높을수록 혈압 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00113
) 및 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00114
)가 점점 증가하는 경향을 보인다. 따라서 덱스트란 용액은 시린지 펌프(200)내에서 적혈구 침강률을 증가시키고, 이로 인해 미세 유체 소자(300)로 주입되는 혈액의 적혈구 용적률(Hct)이 증가하게 되어 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00115
)가 점점 증가한다.Referring to FIG. 10, the concentration of the dextran solution is 0 mg/mL (PBS solution) of C1, 5 mg/mL of C2, and 10 mg/mL of C3. The higher the concentration of dextran solution, the higher the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00113
) And red blood cell cohesiveness index (
Figure 112018130176056-pat00114
) Tends to increase gradually. Therefore, the dextran solution increases the erythrocyte sedimentation rate in the syringe pump 200, thereby increasing the erythrocyte volume fraction (Hct) of blood injected into the microfluidic device 300, thereby increasing the blood pressure index (
Figure 112018130176056-pat00115
) Gradually increases.

덱스트란 용액의 농도가 높을수록 혈유동 정지 조건하에서 적혈구 응집성이 증가한다. C3에서 적혈구 응집성 인덱스(

Figure 112018130176056-pat00116
)은 초기에 C1에 비해 증가하나 침강률에 따른 적혈구 용적률의 증가로 점점 감소하며 32분이 경과된 이후에는 일정하다. C1 및 C2의 경우 초기부터 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00117
)가 일정하게 유지된다.The higher the concentration of the dextran solution, the higher the erythrocyte cohesiveness under hemodynamic arrest conditions. Red blood cell cohesiveness index at C3 (
Figure 112018130176056-pat00116
) Increases initially compared to C1, but decreases gradually with increasing erythrocyte volume according to sedimentation rate, and is constant after 32 minutes have elapsed. For C1 and C2, erythrocyte cohesiveness index from the beginning (
Figure 112018130176056-pat00117
) Remains constant.

본 발명은 특정 기능들 및 그의 관계들의 성능을 나타내는 방법 단계들의 목적을 가지고 위에서 설명되었다. 이러한 기능적 구성 요소들 및 방법 단계들의 경계들 및 순서는 설명의 편의를 위해 여기에서 임의로 정의되었다. The invention has been described above with the aim of method steps indicative of the performance of certain functions and their relationships. The boundaries and order of these functional components and method steps have been arbitrarily defined herein for convenience of explanation.

상기 특정 기능들 및 관계들이 적절히 수행되는 한 대안적인 경계들 및 순서들이 정의될 수 있다. 임의의 그러한 대안적인 경계들 및 순서들은 그러므로 상기 청구된 발명의 범위 및 사상 내에 있다. Alternative boundaries and sequences can be defined as long as the specific functions and relationships are properly performed. Any such alternative boundaries and sequences are therefore within the scope and spirit of the claimed invention.

추가로, 이러한 기능적 구성 요소들의 경계들은 설명의 편의를 위해 임의로 정의되었다. 어떠한 중요한 기능들이 적절히 수행되는 한 대안적인 경계들이 정의될 수 있다. 마찬가지로, 흐름도 블록들은 또한 어떠한 중요한 기능성을 나타내기 위해 여기에서 임의로 정의되었을 수 있다. Additionally, the boundaries of these functional components are arbitrarily defined for convenience of explanation. Alternative boundaries can be defined as long as certain important functions are properly performed. Likewise, flow chart blocks may also have been arbitrarily defined herein to indicate any important functionality.

확장된 사용을 위해, 상기 흐름도 블록 경계들 및 순서는 정의되었을 수 있으며 여전히 어떠한 중요한 기능을 수행한다. 기능적 구성 요소들 및 흐름도 블록들 및 순서들 둘 다의 대안적인 정의들은 그러므로 청구된 본 발명의 범위 및 사상 내에 있다.For extended use, the flow chart block boundaries and order may have been defined and still perform some important function. Alternative definitions of both functional components and flowchart blocks and sequences are therefore within the scope and spirit of the claimed invention.

본 발명은 또한 하나 이상의 실시 예들의 용어로, 적어도 부분적으로 설명되었을 수 있다. 본 발명의 실시 예는 본 발명, 그 측면, 그 특징, 그 개념, 및/또는 그 예를 나타내기 위해 여기에서 사용된다. 본 발명을 구현하는 장치, 제조의 물건, 머신, 및/또는 프로세스의 물리적인 실시 예는 여기에 설명된 하나 이상의 실시 예들을 참조하여 설명된 하나 이상의 측면들, 특징들, 개념들, 예들 등을 포함할 수 있다. The invention may also be described at least in part in terms of one or more embodiments. The embodiments of the present invention are used herein to represent the present invention, its aspects, its features, its concepts, and/or its examples. A physical embodiment of an apparatus, article of manufacture, machine, and/or process embodying the present invention includes one or more aspects, features, concepts, examples, etc., described with reference to one or more embodiments described herein. It can contain.

더구나, 전체 도면에서, 실시 예들은 상기 동일한 또는 상이한 참조 번호들을 사용할 수 있는 상기 동일하게 또는 유사하게 명명된 기능들, 단계들, 모듈들 등을 통합할 수 있으며, 그와 같이, 상기 기능들, 단계들, 모듈들 등은 상기 동일한 또는 유사한 기능들, 단계들, 모듈들 등 또는 다른 것들일 수 있다.Moreover, in the whole drawing, embodiments may incorporate the same or similarly named functions, steps, modules, etc. that may use the same or different reference numbers, and as such, the functions, The steps, modules, etc. may be the same or similar functions, steps, modules, etc., or others.

이상과 같이 본 발명에서는 구체적인 구성 요소 등과 같은 특정 사항들과 한정된 실시 예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시 예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.As described above, in the present invention, specific matters such as specific components and the like have been described by limited embodiments and drawings, but these are provided only to help a more comprehensive understanding of the present invention, and the present invention is not limited to the above embodiments , Anyone having ordinary knowledge in the field to which the present invention pertains can make various modifications and variations from these descriptions.

따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시 예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.Therefore, the spirit of the present invention is not limited to the described embodiments, and should not be determined, and all claims that are equivalent or equivalent to the scope of the claims as well as the claims to be described later belong to the scope of the spirit of the invention. .

100 : 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구
200 : 시린지 펌프
210 : 배럴
220 : 플런저
230 : 니들
300 : 미세 유체 소자
310 : 제1 채널
311 : 유입구
312 : 배출구
320 : 제2 채널
321 : 제2 배출구
400 : 튜브
500 : 밸브
600 : 영상 획득부
700 : 영상 분석부
100: simultaneous measurement of erythrocyte cohesion and sedimentation rate
200: syringe pump
210: barrel
220: plunger
230: Needle
300: microfluidic device
310: first channel
311: inlet
312: outlet
320: second channel
321: Second outlet
400: tube
500: valve
600: image acquisition unit
700: image analysis unit

Claims (10)

혈액이 유입되는 유입구와 상기 혈액이 배출되는 배출구를 포함하는 제1 채널 및 연결채널을 통해 상기 제1 채널과 연결되며 대용액으로 채워진 제2 채널을 포함하는 미세 유체 소자;
상기 미세 유체 소자 내의 영상으로서 제1 영상 및 제2 영상을 획득하는 영상 획득부; 및
상기 제1 영상 및 상기 제2 영상을 분석하여 적혈구의 응집성과 침강률을 각각 정량화하는 영상 분석부를 포함하고,
상기 제2 채널은,
상기 대용액이 배출되는 제2 배출구;
상기 제2 배출구와 외부를 연결하는 제2 튜브; 및
상기 제2 튜브의 기 설정된 위치에 배치되어 상기 대용액의 흐름을 제어하는 밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구.
A microfluidic device including a first channel including an inlet through which blood flows and an outlet through which blood is discharged, and a second channel connected to the first channel through a connection channel and filled with a substitute solution;
An image acquisition unit acquiring first and second images as images in the microfluidic device; And
It includes an image analysis unit for quantifying the aggregation and sedimentation rate of red blood cells by analyzing the first image and the second image,
The second channel,
A second outlet through which the substitute solution is discharged;
A second tube connecting the second outlet and the outside; And
The red blood cell cohesiveness and sedimentation rate measurement instrument comprising a valve disposed at a predetermined position of the second tube to control the flow of the large solution.
제1 항에 있어서,
니들의 방향이 중력 방향과 동일하게 상기 유입구와 연결되어 기 설정된 주기로 상기 혈액을 주입하는 시린지 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구.
According to claim 1,
Mechanism for simultaneous measurement of erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate, further comprising a syringe pump in which the needle is connected to the inlet port in the same direction as the gravity direction and injects the blood at a predetermined cycle.
삭제delete 제1 항에 있어서,
상기 영상 획득부는,
상기 제1 채널 내에 제1 관심영역을 설정하여 상기 제1 관심영역의 영상을 상기 제1 영상으로서 획득하고
상기 제2 채널 내에 제2 관심영역을 설정하여 상기 제2 관심영역의 영상을 상기 제2 영상으로서 획득하는 것을 특징으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구.
According to claim 1,
The image acquisition unit,
A first region of interest is set in the first channel to obtain an image of the first region of interest as the first image,
A red blood cell cohesion and sedimentation rate measurement instrument, characterized in that by setting a second region of interest in the second channel, an image of the second region of interest is obtained as the second image.
제1 항에 있어서,
상기 영상 분석부는,
상기 제1 영상의 이미지 강도를 이용하여 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00118
)를 계산함으로써 적혈구의 응집성을 정량화하고
상기 제2 영상의 이미지 강도를 이용하여 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00119
)를 계산함으로써 적혈구의 침강률을 정량화하는 것을 특징으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구.
According to claim 1,
The image analysis unit,
The erythrocyte cohesive index using the image intensity of the first image (
Figure 112018130176056-pat00118
) To quantify the cohesion of red blood cells,
Blood pressure index using the image intensity of the second image (
Figure 112018130176056-pat00119
A erythrocyte cohesion and sedimentation rate measurement instrument, characterized in that by quantifying the sedimentation rate of red blood cells by calculating ).
제1 항에 있어서,
상기 대용액은 기 설정된 농도의 글리세린 용액(glycerin solution), 보바인 세럼 알부민(bovine serum albumin: BSA) 및 인산염 완충 용액(Phosphate Buffered Saline solution: PBS solution) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구.
According to claim 1,
The surrogate solution is a glycerin solution of a predetermined concentration, bovine serum albumin (BSA) and phosphate buffer solution (Phosphate Buffered Saline solution: PBS solution), characterized in that any one of red blood cell aggregation and Sedimentation rate simultaneous measuring instrument.
적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 기구를 이용하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법에 있어서,
시린지 펌프를 이용하여 기 설정된 주기(T)로 미세 유체 소자에 혈액 주입을 시작하는 주입 단계;
영상 획득부가 상기 미세 유체 소자에 대해 제1 관심 영역 및 제2 관심 영역을 설정하여 제1 영상 및 제2 영상을 각각 획득하는 영상 획득 단계; 및
영상 분석부가 상기 제1 영상 및 상기 제2 영상을 분석하여 적혈구의 응집성과 침강률을 각각 정량화 하는 분석 단계를 포함하고,
상기 주입 단계는,
상기 미세 유체 소자의 제1 채널 및 제2 채널에 대용액을 주입한 후 상기 제2 채널과 연결된 튜브의 기 설정된 위치를 밸브로 폐쇄하는 대용액 주입 단계; 및
상기 시린지 펌프에 의해 상기 혈액 주입이 제1 시간(0.5T)동안 턴-온되고 제2 시간(0.5T)동안 턴-오프되는 혈액 주입 단계를 포함하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법.
In the method for simultaneously measuring erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate using a mechanism for simultaneously measuring erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate,
An injection step of starting blood injection into the microfluidic device at a predetermined cycle (T) using a syringe pump;
An image acquiring step of acquiring a first image and a second image respectively by setting a first region of interest and a second region of interest for the microfluidic device; And
The image analysis unit includes an analysis step of quantifying the aggregation and sedimentation rate of red blood cells by analyzing the first image and the second image, respectively.
The injection step,
A large solution injection step of injecting a large solution into the first channel and the second channel of the microfluidic device and closing a predetermined position of the tube connected to the second channel with a valve; And
A method for simultaneously measuring erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate, comprising the step of injecting blood by the syringe pump, turning on for a first time (0.5T) and turning off for a second time (0.5T).
삭제delete 제7 항에 있어서,
상기 영상 획득 단계에서,
상기 제1 영상은 상기 미세 유체 소자의 제1 채널내의 영상이고 상기 제2 영상은 상기 미세 유체 소자의 제2 채널내의 영상인 것을 특징으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법.
The method of claim 7,
In the image acquisition step,
The first image is an image in the first channel of the microfluidic device and the second image is an image in the second channel of the microfluidic device.
제7 항에 있어서,
상기 분석 단계는,
상기 제1 영상의 이미지 강도를 이용하여 적혈구 응집성 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00120
)를 계산하는 응집성 정량화 단계; 및
상기 제2 영상의 이미지 강도를 이용하여 혈압 인덱스(
Figure 112018130176056-pat00121
)를 계산하는 침강률 정량화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 적혈구 응집성 및 침강률 동시 측정 방법.
The method of claim 7,
The analysis step,
The erythrocyte cohesive index using the image intensity of the first image (
Figure 112018130176056-pat00120
Cohesive quantification step of calculating ); And
Blood pressure index using the image intensity of the second image (
Figure 112018130176056-pat00121
Method for simultaneous measurement of erythrocyte cohesiveness and sedimentation rate comprising the step of quantifying the sedimentation rate to calculate ).
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