KR101793692B1 - 막키아인을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
막키아인을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 막키아인 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 막키아인 또는 이의 허용가능한 염은 신경 질환과 연관이 있는 모노아민 산화효소 B형(MAO-B)의 활성을 선택적, 가역적, 및 경쟁적으로 저해하는 효과를 나타내며, 세포독성이 거의 없으므로, 신경 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다. 따라서, 막키아인 또는 이의 허용가능한 염은 신규한 MAO-B의 활성을 저해할 수 있는 MAO-B 가역적 억제제(reversible inhibitor)로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 막키아인(maackiain) 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 모노아민 산화효소의 활성을 저해시킴으로써 신경 질환을 예방 또는 치료하기 위한 막키아인 또는 이의 약학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
우리나라는 지난 50년간 산업화, 도시화, 서구화, 핵가족화, 고학력화, 고령화, 및 정보화의 과정을 단기간에 동시다발적으로 겪으면서 전세계적으로 그 유례를 찾아보기 어려울 정도로 급격한 발전이 이루어졌다. 이러한 급격한 발전은 경제적으로 고도의 성장을 야기시켰으나, 고령화, 과도한 빈부격차, 가족해체, 소외감, 치열한 경쟁에서 오는 심리적 스트레스에 의한 파킨슨(Parkinson)병, 알츠하이머병, 치매(dementia) 등의 신경질환, 정신 분열증, 우울증, 불안장애 등의 신경정신장애(neuropsychiatric disorder)가 증가하고 있다.
이러한 신경정신장애의 발병은 생체내의 모노아민(monoamine)류의 대사가 중요한 역할을 하고 있으며, 효소로서는 모노아민 산화효소(monoamine oxidase; MAO, E.C. 1.4.3.4)와 관련이 있다고 알려져 있다.
구체적으로, 모노아민 산화효소(MAO)는 중추신경계와 말초조직에 다양하게 분포되어 있는 효소로 아민 화합물의 산화적 탈아민 반응을 촉매하여 신경전달물질인 모노아민계 화합물과 장내 박테리아에 의해 유래되는 호르몬성 아민(hormonal amines)을 분해한다. 즉, 모노아민 산화효소에 의해 신경전달물질이 분해됨으로써 생체내 모노아민계 화합물이 결핍되어 신경정신장애가 발병하는 것이다.
모노아민 산화효소(MAO, EC 1.4.3.4)는 모노아민의 산화를 촉진하고 2개의 동형단백질, MAO-A 및 MAO-B로서 존재하며, 이는 별개의 유전자에 의해 암호화된다. MAO-A 및 MAO-B는 약리학적으로 중요하며 뇌 및 말초 조직에서 신경전달 아민을 파괴하므로, 신경정신장애의 치료를 위한 약물 표적으로서 고찰되고 있다Ramsay, R.R. Curr. Top. Med. Chem. 2012, 12, 2189; 및 Kumar, B.; Gupta, V.P.; Kumar, V. Curr. Drug Targets. 2015, [Epub ahead of print]. 보다 구체적으로, MAO-A는 우울증 및 불안증의 치료를 위해 표적화되는 반면, MAO-B는 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료를 위해 표적화된다. MAO-A는 세로토닌을 선택적으로 탈아민화시키는 반면, MAO-B는 페닐에틸아민 및 벤질아민을 선택적으로 탈아민화한다. 그러나, 이들의 기질 특이성은 예를 들면, 도파민, 티라민, 에피네프린, 및 노르에피네프린의 경우 흔히 중복된다(Youdim, M.B.; Edmondson, D.; Tipton, K.F. Nat. Rev. Neurosci. 2006, 7, 295).
MAO-A 및 MAO-B의 억제제가 집중적으로 연구되어 왔으며 MAO 억제제의 새로운 부류 및 스캐폴드(scaffold)가 개발되어 왔다. MAO 억제제는 MAO-A 선택적, MAO-B 선택적, 또는 MAO-A/B 비선택적으로서 및 가역적 또는 비가역적인 것으로 분류될 수 있다. 집중된 연구 노력의 결과, 많은 선택적인 MAO 억제제가 보고되어 왔다(Finberg, J.P. Pharmacol. Ther. 2014, 143, 133).
한편, 막키아인은 고삼(Sophora angustifolia)에서 보고되었으며, 회화나무(Sophora japonica) 및 산두근(Sophora subprostrata)으로부터 분리하였다. 막키아인은 또한 고삼으로부터 유리 라디칼 및 ONOO-스캐빈저(scavenger)의 시험관내 연구에서 분리되었고(이는 불활성인 것으로 밝혀졌다), 랫트 자궁 에스트로겐 수용체에 대한 결합에 대해 시험되었고(Hillerns, P.I.; Wink, M. Planta Med. 2005, 71, 1065), 플라보노이드 특성화 연구에 포함되었다. 고삼으로부터의 막키아인은 뉴라미니다제 및 사람 모발 케라티노사이트의 증식을 효과적으로 억제하는 것으로 보고되어 왔다. 또한, 최근에, 쿠진(Kujin) (일본의 S. flavescens의 뿌리)로부터의 막키아인은 항-알레르기 효과를 가졌음이 보고되었으며(Mizuguchi, H.; Nariai, Y.; Kato, S.; Nakano, T.; Kanayama, T.; Kashiwada, Y.; Nemoto, H.; Kawazoe, K.; Takaishi, Y.; Kitamura, Y.; Takeda, N.; Fukui, H. Pharmacol. Res. Perspect. 2015, 3, e00166), 다른 연구들에서 고삼으로부터의 일부 플라보노이드 및 쿠라리딘이 각각 항당뇨병 및 항-레오바이러스 활성을 가진 것으로 밝혀졌다 (Yang, X.; Yang, J.; Xu, C.; Huang, M.; Zhou, Q.; Lv, J.; Ma, X.; Ke, C.; Ye, Y.; Shu, G.; Zhao, P. J. Ethnopharmacol. 2015, 171, 161; 및 Kwon, H. J.; Jeong, J. H.; Lee, S. W.; Ryu, Y. B.; Jeong, H. J.; Jung, K.; Lim, J. S.; Cho, K. O.; Lee, W. S.; Rho, M. C.; Park, S. J. J. Pharmacol. Sci. 2015, 128, 159). 그러나, 선행기술 어디에도 모노아민 산화효소를 억제하는 막키아인의 능력을 언급한 바는 없다.
이에 본 발명자들은 장기적 복용에도 안전한 천연물로부터 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 탐색하던 중, 고삼 뿌리로부터 분리한 7개의 화합물에 의한 재조합 사람 MAO-A 및 MAO-B의 억제를 시험하였고, 이 중 (-)-막키아인이 MAO-B의 억제활성을 나타낸다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 신경 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 막키아인(maackiain) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 막키아인 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
고삼(Sophora flavescens)은 한국, 중국, 및 일본에 광범위하게 분포되어 있으며, 이의 뿌리는 해열제, 진통제, 구충제, 및 건위제로서 전통적인 인기 의약에서 사용되며, 열, 염증 장애, 궤양, 및 피부 화상을 치료하는 데에도 광범위하게 사용되고 있다(He, X.; Fang, J.; Huang, L.; Wang, J.; Huang, X. J. Ethnopharmacol. 2015, 172, 10). 고삼의 뿌리의 모노아민 산화효소 억제 성분에 대해서는, 하나의 선행 보고서만이 발표되어 있다(Hwang, J.S.; Lee, S.A.; Hong, S.S.; Lee, K.S.; Lee, M.K.; Hwang, B.Y.; Ro, J.S. Arch. Pharm. Res. 2005, 28, 190). 이러한 선행 보고서에서 2개의 활성 화합물인 포르모노네틴(Formononetin) 및 쿠쉐놀(Kushenol) F, 및 3개의 불활성 성분이 확인되었다. 그러나, 막키아인에 의한 모노아민 산화효소의 억제활성에 대해서는 언급된 바가 없다.
본 발명에 따른 막키아인 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경 질환에 걸린 또는 걸릴 위험이 있는 임의의 대상을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 대표적인 신경 질환은 혈관성 치매, 알츠하이머병 형태의 노인성 치매, 최소 인지 장애, 루이체 치매, 헌팅톤병 치매, 픽병, 프라이온 질환-관련 치매, HIV-관련 치매, 전두측두엽성 치매, 해마경화증-관련 치매 및 탈수초성 질병(예를 들어, 다발성 경화증(MS), 진행성 다초점성 백질뇌병증(PML), 파종성 괴사성 백질뇌병증(DNL), 급성 파종성 뇌척수염, 실더병, 중심부 뇌교수초 용해증(CPM), 방사선 괴사, 빈스뱅거병(SAE), 귈레인 바레 증후군, 뇌백질이영양증, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 횡단성 척수염, 급성 바이러스성 뇌염, 부신백질이영양증(ALD), 척수신경병증, AIDS-공포성 척수병증, 자기면역성뇌척수염(EAE), 자기면역성 신경염(EAN), HTLV-관련 척수병증, 레베르 유전 시각신경위축, 아급성 경화성 전뇌염 및 열대성 경직 하반신 마비)를 포함하는 뇌퇴행성 질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 프라이온-관련 질병, 정신질환(예를 들어, 시무룩함, 우울함, 분노, 주의력 결핍 장애, 자폐증, 행동/수행 장애, 해리 장애, 식사 장애, 알코올성 태아증후군, 학습 불가능성, 지능 장애, 기분 장애, 언어 장애, 물질 남용, 자살, 뚜렛 장애 및 외상후 스트레스 증후근), 발작 및 경련 장애(예를 들어, 간질), 진통(예를 들어, 급성, 만성적 및 정신적을 포함하는 중심성 및 말초성), 외상 및 발작과 같은 편두통 및 급성 뇌퇴행성 질환이다. 이러한 질병 중 임의의 것은 여기에 기술된 방법 및 조성물을 이용하여 치료될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 개체에서 (a) 질환 또는 질병의 발전의 억제 (b) 질환 또는 질병의 경감 및 (c) 질환 또는 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 상기 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 래트, 마우스, 침팬지 등의 포유동물을 의미한다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 막키아인은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물이다.
상기 막키아인의 화학식 명은 (6aR,12aR)-6a,12a-dihydro-6H-[1,3]dioxolo[5,6][1]benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol 로서 하기 화학식 4의 구조식을 가진다. 이러한 막키아인은 고삼 뿌리로부터 분리되거나 화학적으로 합성된 것일 수 있으며, 이에 특별한 제한은 없다.
본 발명에 있어서, 상기 막키아인을 고삼 뿌리로부터 분리하는 경우, 당업계에서 통상적으로 사용되는 추출용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 추출용매는 예를 들어, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, 또는 (g) 1,3-부틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 한편, 본 발명의 막키아인은 상기한 추출용매 뿐만 아니라, 다른 추출용매를 이용하여도 실질적으로 동일한 효과를 나타내는 추출물이 얻어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 것이다.
또한, 상기 막키아인은 상기 추출용매에 의하여 추출하는 방법 이외에 통상적인 분리 및 정제과정을 거쳐서도 수득할 수 있다. 예컨대, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획을 통하여서도 막키아인을 수득할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 막키아인의 약학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만텔레이트, 메탄설포네이트 및 ρ-톨루엔설포네이트 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기용매를 사용하여 침전시켜 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄술폰산, ρ-톨로엔술폰한, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글로콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 특히, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 막키아인은 신경 질환의 발병과 연관이 있는 모노아민 산화효소 B형(MAO-B)의 활성을 선택적, 가역적, 및 경쟁적으로 저해하는 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 막키아인(maackiain)을 유효성분으로 포함하는 조성물은 신경 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 막키아인은 전체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 막키아인(maackiain)의 함량이 0.001 중량% 미만일 경우 MAO-B 저해 활성이 미약하고, 50 중량%를 초과하는 경우 함량 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 신경 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 막키아인(maackiain) 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 신경 질환을 예방 또는 치료할 수 있는데, 치료방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물 내에 다양한 경로로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여방법은 모든 방식으로 이루어질 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥 내 주입, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 또는 뇌혈관내 투여 등으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태 등의 요인에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 약학적 조성물은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 다만, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 신경 질환을 예방 또는 개선하기 위한 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 개체에서 질환 또는 질병의 증세가 호전되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 막키아인(maackiain) 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상술한 성분 외에 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 막키아인을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 막키아인(maackiain) 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 식품 첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품; 결정 셀룰로오스, 구아검 등의 천연 첨가물; L-글루타민산나트륨 제제; 면류 첨가 알칼리제; 보존료제제; 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
한편, 본 발명의 막키아인은 세포독성이 없는 무해한 물질로서, 장기간 사용시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 약학적 또는 식물 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 막키아인 또는 이의 허용가능한 염은 신경 질환과 연관이 있는 모노아민 산화효소 B형(MAO-B)의 활성을 선택적, 가역적, 및 경쟁적으로 저해하는 효과를 나타내며, 세포독성이 거의 없으므로, 신경 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다. 따라서, 막키아인 또는 이의 허용가능한 염은 신규한 MAO-B의 활성을 저해할 수 있는 MAO-B 가역적 억제제(reversible inhibitor)로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 고삼 (S. flavescens)의 총 추출물 및 재조합 사람 MAO-A 및 MAO-B에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득된 분획의 억제 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 화학식 1, 2 및 4의 화합물에 의한 MAO-B 억제의 시간-의존성(A) 및 회복(B)을 나타낸 것이다.
도 3은 화학식 4의 막키아인에 의한 MAO-B의 억제의 라인위버-부르크 플롯(A) 및 억제제 농도에 대한 기울기의 제2 플롯(B)을 나타낸 것이다.
도 4는 MAO-A(A) 또는 MAO-B(B)와 화학식 4의 막키아인 사이의 도킹 시뮬레이션을 나타낸 것이다.
도 2는 화학식 1, 2 및 4의 화합물에 의한 MAO-B 억제의 시간-의존성(A) 및 회복(B)을 나타낸 것이다.
도 3은 화학식 4의 막키아인에 의한 MAO-B의 억제의 라인위버-부르크 플롯(A) 및 억제제 농도에 대한 기울기의 제2 플롯(B)을 나타낸 것이다.
도 4는 MAO-A(A) 또는 MAO-B(B)와 화학식 4의 막키아인 사이의 도킹 시뮬레이션을 나타낸 것이다.
이하, 실시예 등을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 등은 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예 등에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
재료 준비
벤질아민, 키누라민, 및 재조합 사람 MAO-A 및 MAO-B는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였으며; MAO-A 및 MAO-B는 100mM 인산칼륨(pH 7.4), 0.25M 슈크로즈, 0.1mM EDTA, 및 5% 글리세롤 중에서 -70 ℃에서 저장하였다.
<참조예 1> MAO의 초기 산화율 측정
MAO의 초기 산화율은 50mM 인산나트륨(pH 7.2)을 함유하는 1-ml 큐베트(cuvette) 중에서 25℃에서 0.2% 브리즈(Brij) 35의 부재하에서 측정되었다. MAO-A및 MAO-B의 활성은 각각 0.2mM 키누라민의 존재하에 316nm에서 및 2.0mM 벤질아민의 존재하에 250nm에서 10분 동안 검정되었다. 반응은 효소 혼합물에 기질을 첨가하여 개시하였다. 반응은 분당 흡광도에 있어서의 변화로 나타내었다. 당해 방법을 사용하는 경우, 키누라민 및 벤질아민에 대한 Km값은 각각 0.029mM 및 0.26mM이었고 기질 농도는 각각 6.9 X Km 및 7.7 X Km이었다.
<실시예 1> 고삼 뿌리 추출물 분획의 MAO-A 및 MAO-B 저해활성 측정
약초의 천연 생성물의 라이브러리에서 스크리닝한 7개의 화합물을 고삼(S. flavescens)의 뿌리 추출물에서 확인하고 후속적으로 분획을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득된 총 추출물 및 다른 분획의 MAO 억제 활성은 MAO-A 및 MAO-B를 사용하여 조사하였다.
도 1은 고삼 (S. flavescens)의 총 추출물 및 재조합 사람 MAO-A 및 MAO-B에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득된 분획의 억제 활성을 나타낸 그래프이다. 총 추출물은 메탄올을 사용하여 수득하였으며 분획은 YMC AQ-HG 크로마토그래피로 수득하였다. C, 대조군; T, 총 추출물. x 축의 숫자는 분획 수를 나타낸다.
50μg/ml의 추출물을 사용한 경우, 잔류 활성은 MAO-A 및 MAO-B에 대해 각각 47.6% 및 28.9%이었다(도 1). 분획 7은 MAO-A에 대해 17.5%의 최저 잔류 활성을 나타내었으며, 분획 3 및 5는 각각 32.3% 및 34.9%의 활성을 나타내었다. MAO-B의 경우, 분획 4는 최저 잔류 활성(11.7%)을 나타내었고; 분획 7 및 3은 각각 16.7% 및 19.6%의 활성을 가졌다. 화합물은 활성 가이드된 분획화에 의해 정제하였다.
<실시예 2> 고삼 뿌리 추출물 분획으로부터 화합물 분리 및 확인
고삼 뿌리로부터 추출된 추출물에서 7개의 활성 화합물이 분리되어 확인되었다. 하기 화학식 1의 게니스테인(Genistein), 화학식 2의 (-)-4-하이드록시-3-메톡시-8,9-메틸렌디옥시프테로카르판(HMMDP), 화학식 3의 포르모노네틴(Formononetin), 화학식 4의 (-)-막키아인, 화학식 5의 소포라플라바논(Sophoraflavanone) B, 화학식 6의 쿠쉐놀(Kushenol) F, 및 화학식 7의 쿠쉐놀 E으로 확인하였다.
[화학식 4]
| 피크 | ESI-MS RT(분) | SI-MS(m/z) | MS/MS | UV | 확인번호 | 분자식 | 분획 |
| 4 | 3.26 | 269[M-H]- | 146 | 222 | 게니스테인(1) | C15H10O5 | 2 |
| 6 | 4.04 | 313[M+H]+ | 149, 287 | 224, 309 | HMMDP*(2) | C17H14O6 | 4 |
| 7 | 4.19 | 267[M-H]- | 161, 293 | 223 | 포르모노네틴(3) | C16H12O4 | 4 |
| 9 | 4.49 | 285[M+H]+ | 151, 175 | 224, 309 | (-)-막키아인(4) | C16H12O5 | 4 |
| 10 | 5.06 | 339[M-H]- | - | 225, 294 | 소포라플라보논 B(5) | C20H20O5 | 4 |
| 17 | 6.64 | 423[M-H]- | 177, 261 | 224 | 쿠쉐놀 F(6) | C25H28O6 | 6 7 |
| 20 | 8.06 | 423[M-H]- | 161, 261 | 225 | 쿠쉐놀 E(7) | C25H28O6 | 8 |
*(-)-4-하이드록시-3-메톡시-8,9-메틸렌디옥시프테로카르판
<
실시예
3>
고삼
뿌리로부터 분리된 화합물의 MAO-A 및 MAO-B 저해활성 측정
고삼의 뿌리 추출물로부터 분리한 7개의 화합물을 MAO-A 및 MAO-B 억제에 대해 검정하였다. IC50값은 다양한 농도의 억제제의 존재하에서 잔류 MAO 활성을 사용하여 에스자형 용량-반응 곡선을 구축함으로써 측정하였다. 클로르길린 및 파르길린을 MAO-A 및 MAO-B 각각에 대한 참조 억제제로서 사용하였으며 바이오어세이 시스템즈(BioAssay Systems)(미국 캘리포니아주 하이워드 소재)의 모노아민 산화효소 키트에 의해 공급되었다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 화합물 | IC50(μM) | SIa | |
| MAO-A | MAO-B | ||
| 1 | 3.9 ± 0.6 | 4.1 ± 0.8 | 0.95 |
| 2 | 20.3 ± 1.8 | 10.3 ± 1.3 | 2.0 |
| 3 | 31.2 ± 2.5 | 25.8 ± 1.7 | 1.2 |
| 4 | 85.8 ± 3.9 | 0.68 ± 0.09 | 126.2 |
| 5 | 38.8 ± 1.1 | > 100 | < 0.39 |
| 6 | 18.2 ± 2.9 | 52.3 ± 7.1 | 0.35 |
| 7 | > 100 | > 100 | - |
| 클로르글리신 | 0.0049 ± 0.0005 | > 2.0 | - |
| 파르길린 | > 2.0 | 0.103 ± 0.11 | - |
상기 값은 3개의 실험의 평균 ± SE이다. 클로르글리신 및 파르길린에 대한 값은 효소를 10분 동안 예비항온처리한 후 측정하였다.
aSI(선택성 지수)는 MAO-B에 대한 선택성이며 MAO-A에 대한 IC50을 MAO-B에 대한 IC50으로 나누어 계산하였다.
상기 표 2에서 보듯이, 화학식 4의 (-)-막키아인은 MAO-B를 0.68μM의 IC50값으로 강력하게 억제하나, 126.2의 선택성 지수(SI)로 MAO-A를 효과적으로 억제하지 않음(IC50=85.8μM)이 밝혀졌다. 비록 화학식 4의 막키아인의 억제 활성이 파르길린(MAO-B의 참조 억제제; IC50=0.103μM)의 억제 활성보다 6.6배 더 낮지만, 화학식 4의 막키아인은 탁월한 억제 활성을 나타내었다. 또한, 화학식 4의 막키아인과 구조적으로 관련되어 있는 화학식 2의 화합물은 MAO-A 및 MAO-B를 각각 20.3μM 및 10.3μM의 IC50값으로 효과적으로 및 비-선택적으로 억제하는 것이 밝혀졌다. 이들 IC50값을 기준으로 하여 화학식 2의 화합물은 화학식 4의 막키아인 보다 MAO-A를 4.2배 더 및 MAO-B를 15.1배 덜 억제하였다. 후속적으로, 밀레티아 류칸타(Millettia leucantha)의 목재로부터 분리한 화학식 2의 화합물은 BCA-1 종양 세포에 대해 약한 활성을 나타내었다.
화학식 4의 막키아인은 3-하이드록실 그룹을 갖는 반면 화학식 2의 화합물은 4-하이드록실 및 3-메톡시 그룹을 갖는다. 이들의 IC50 값을 고려할 때, 프테로카르판의 4-하이드록실 및 3-메톡시 그룹은 MAO-A 및 MAO-B와의 상호작용을 억제할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 MAO-A 및 MAO-B를 각각 3.9μM 및 4.1μM의 IC50 값으로 효과적으로 및 비-선택적으로 억제하였으며, 이들은 화학식 2의 화합물의 것보다 각각 5.2 및 2.5배 더 높았다. 화학식 1의 화합물은 고삼의 줄기 및 잎으로부터 정제하였다. 잘 공지된 대두-기원한 이소플라보노이드인 화학식 1 화합물(게니스테인)의 생물학적 활성은 잘 보고되어 있다(Ryu, S.Y.; Han, Y.N.; Han, B.H. Arch. Pharm. Res. 1988, 11, 2). 그러나, MAO 효소에 대한 화학식 1의 화합물의 억제 효과에 대한 정보는 거의 존재하지 않는다. 글리신 막스(Glycine max)로부터의 게니스테인 및 리코라이스는 MAO-A 및 MAO를 각각 40μM 및 95μM의 IC50값으로 억제하는 것으로 보고되었다(Ryu, S.Y.; Han, Y.N.; Han, B.H. Arch. Pharm. Res. 1988, 11, 230, 426; 및 Hatano, T.; Fukuda, T.; Miyase, T.; Noro, T.; Okuda, T. Chem. Pharm. Bull. 427 (Tokyo). 1991, 39, 1238). 또한, 게니스테인이 MAO-A 및 MAO-B를 각각 9.7 및 6.8μM의 IC50값으로 비선택적으로 억제함이 본 발명자들에 의해 보고된 바 있다(Zarmouh, N.O.; Messeha, S.S.; Elshami, F.M.; Soliman, K.F.A. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2016, 2016, 1423052).
화학식 3의 화합물은 MAO-A 및 MAO-B에 대해 각각 31.2μM 및 25.8μM의 IC50값의 중간 억제 활성을 나타내었다. 화학식 5의 화합물은 MAO-A를 억제하는데 있어서 38.8μM의 IC50값으로 약하게 효과적이었으며 MAO-B를 억제하는데 있어서는 효과적이지 않았다(표 2). 화학식 6의 화합물은 MAO-A를 효과적으로 억제하였지만(IC50=18.2μM) MAO-B는 단지 약하게 억제하였고, 화학식 7의 화합물은 MAO 이소형 화합물 둘 다를 억제하는데 효과적이지 않았다.
약초 천연 공급원으로부터 분리된 화합물 중에서, MAO-B에 대한 화학식 4의 막키아인의 IC50값(0.68 μM)은 지금까지 보고된 최저치 중의 하나이다; 딕탐누스 알부스(Dictamnus albus)로부터 분리된 7-(6'R-하이드록시-3',7'-디메틸-2'E,7'옥타디에닐옥시)코우마린(0.5μM) 및 아우라프텐(0.6μM), 쿠드라니아 트리쿠스피다타(Cudrania tricuspidata)로부터 분리된 간카오닌 A(0.8 μM), 피퍼 니그룸(Piper nigrum)으로부터 분리된 (2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(0.497μM).
<
실시예
4> 화합물의
모노아민 산화효소(monoamine
oxidase
, MAO) B 시간-의존적 저해 활성 측정
화학식 1, 2 및 4의 화합물에 의한 MAO-B 억제의 가역성은 약간의 변형과 함께 앞서 기술된 바와 같이, 억제의 시간-의존성을 시험하고, 억제로부터의 회수를 시험함으로써 조사하였다. 구체적으로, 25℃에서 화합물과 다양한 예비항온처리(0, 1, 2, 5, 10, 15, 및 30분) 후, 나머지 활성을 2.0mM 벤질아민을 사용하여 측정하였다. 화합물은 이들의 IC50값보다 약 2배 더 높은 농도에서 사용하였다. 억제로부터의 회복은 표준 검정의 말기에 반응 혼합물에 동일한 양의 기질을 가한 후 부스트된 반응 속도(boosted reaction rate)를 측정함으로써 분석하였다.
활성은 250nm에서 기질로서 2.0mM의 벤질아민의 존재하에서 10분 동안 검정하였다. 실험은 다음 농도의 억제제의 존재하에서 수행하였다; 즉, 이들의 IC50 값보다 약 2배 더 높은 농도인 화학식 1의 화합물의 경우 8.0μM(2.0 X IC50에서), 화학식 2의 화합물의 경우 20.0 μM(1.9 X IC50에서), 화학식 4의 막키아인의 경우 1.5μM(2.2 X IC50에서). C는 억제제의 부재하에서 2.0mM 기질의 존재하에 대조군 반응이고; 1은 8.0μM의 화학식 1의 화합물과의 반응이고; 2는 20.0μM의 화학식 2의 화합물와의 반응이고; 4는 1.5μM의 화학식 4의 막키아인과의 반응이다. S는 억제제의 존재하에 각각의 검정의 말기(4.0mM의 최종 기질 농도)에서 2.0mM 기질의 첨가 후 반응을 나타낸다. S'는 억제제의 존재하에 반응 개시시 4.0mM의 기질과의 반응을 나타낸다.
도 2는 화학식 1, 2 및 4의 화합물에 의한 MAO-B 억제의 시간-의존성(A) 및 회복(B)을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, 억제의 시간-의존성과 관련하여 화학식 1, 2 및 4의 화합물의 존재하에서 MAO-B 활성은 예비항온처리 시간 동안 30분까지 거의 동일하였으며, 처리되지 않은 대조군과 유사하였다(도 2A). 이들 결과는 화학식 1, 2 및 4의 화합물이 사람 MAO-B에 대해 시간-의존적이 아님을 의미한다. MAO-B를 2.0mM의 기질(벤질아민) 및 화학식 4의 막키아인과 혼합한 경우, 잔류 활성은 28.7%이었으며, 이후 2.0mM의 기질을 제1 반응의 말기에 첨가한 경우 66.0%까지 회복되었다(도 2B). 화학식 1 및 2의 화합물에 의한 억제는 또한 각각 25.3%로부터 59.5%까지 및 26.3%로부터 54.9%까지 회복되었다(도 2B). 이들 회복된 값들은 반응 개시로부터의 4.0mM의 기질의 존재하에서 측정된 잔류 활성보다 더 컸다(도 2B). 이들 결과는, 화학식 1, 2 및 4의 화합물이 즉각적이며 MAO-B의 비가역성 억제제가 아님을 나타낸다.
<실시예 5> 막키아인(maackiain)의
농도 또는 기질의 농도에 따른 모노아민 산화효소(monoamine
oxidase
, MAO) B 저해 활성 측정
가장 강력한 화학식 4의 막키아인에 의한 재조합 사람 MAO-B 억제의 역학을 상이한 농도의 기질 및 억제제를 사용하여 시험하였다. 이의 억제 양식 및 Ki값은 라인위버-부르크 플롯(Lineweaver-Burk plot)을 사용하여 측정하였다.
도 3은 화학식 4의 막키아인에 의한 MAO-B의 억제의 라인위버-부르크 플롯(A) 및 억제제 농도에 대한 기울기의 제2 플롯(B)을 나타낸 것이다. 화학식 4의 막키아인의 농도는 0 내지 0.4μM의 범위였다. 벤질아민을 기질로서 5개의 상이한 농도(0.2 - 5.0mM)에서 사용하였다.
MAO-B의 촉매 속도는 5개의 상이한 기질 농도(0.2 - 5.0mM)에서 억제제의 존재 또는 부재하에 측정하였다. 화학식 4의 막키아인에 의한 MAO-B의 억제에 대한 라인위버 플롯은 선형이며 y-축과 교차하였으며(도 3), 이는, 화학식 4의 막키아인이 MAO-B를 완전히 억제하였음을 의미한다. 억제제 농도에 대한 기울기의 제2 플롯으로부터, 화학식 4의 막키아인에 의한 MAO-B 억제에 대한 Ki값은 0.054 ± 0.006μM인 것으로 측정되었으며(도 3), 이는 천연 화합물 노르하르만(1.12μM) 및 메틸피페레이트(1.3 μM)의 것보다 훨씬 낮았다.
<실시예 6> 막키아인(maackiain)의
MAO 도킹 시뮬레이션
화학식 4의 (-)-막키아인을 MAO 도킹에 대해 시뮬레이션하기 위하여, 자동화된 도킹 설비를 가진, DOCK6.7 프로그램 및 AutoDock Vina를 사용하였다. MAO-A및 MAO-B의 도킹 포켓을 확인하기 위하여, MAO-A와 7-메톡시-1-메틸-9H-베타-카르볼린 272의 복합체(PDB ID: 2Z5X) 및 MAO-B와 피오글리타존의 복합체(PDB ID: 4A79)로부터 수득된 예정된 활성 부위의 세트를 사용하였다. MAO 및 화학식 4의 (-)-막키아인의 도킹 시뮬레이션은 다음 단계를 사용하여 수행하였다: (1) 2D 구조의 3D 구조로의 전환, (2) ChemOffice 프로그램()을 사용한 에너지 최소화, (3) 전하의 계산, 및 (4) 키메라를 사용한 수소 원자의 첨가. MAO-B에 대한 화학식 4의 막키아인의 도킹 친화성(-26.6 kcal/mol)은 DOCK 프로그램에 의해 MAO-A(-8.3 kcal/mol)의 것보다 유의적으로 더 높았다(도 4). MAO-B에 대한 친화성(-9.1 279 kcal/mol)은 또한 AutoDock Vina에 의한 MAO-A(-7.9 kcal/mol)보다 더 높았다. 효소 억제 검정에 의해 수득된 MAO-A 및 MAO-B에 대한 IC50결과는 각각 85.8 ± 3.9 μM 및 0.68 ± 0.09 μM이었다(표 2). 이들 도킹 결과는 화학식 4의 막키아인이 MAO-B를 우선적으로 억제한다는 본 발명의 시험결과를 뒷받침한다.
도 4는 MAO-A(A) 또는 MAO-B(B)와 화학식 4의 막키아인 사이의 도킹 시뮬레이션을 나타낸 것이다. 여기에서, 확대된 직사각형내 회색구역은 MAO 단백질의 활성 부위를 나타낸다. 시안 착색된 화학 구조는 화학식 4의 막키아인을 나타낸다. MAO-A 및 MAO-B에 대한 화학식 4의 막키아인의 결합 에너지는 Dock 프로그램에 의해 각각 -8.3 kcal/mol 및 -26.6 kcal/mol이었으며; AutoDock Vina에 의해 각각 -7.9 kcal/mol 및 -9.1 kcal/mol이었다.
도킹 결과를 사용하여, 화학식 4의 막키아인과 MAO 사이의 가능한 수소 결합 상호작용에 대해 키메라를 사용하여 점검하였다. 분자 도킹 시뮬레이션은, 화학식 4의 막키아인이 Cys172를 통한 수소 결합에 의해 MAO-B에 결합함을 나타내었다. 그러나, 화학식 4의 막키아인과 MAO-A 사이에서 수소 결합은 발견되지 않았으며(도 4), 이는 수소 결합의 존재가, 화학식 4의 막키아인이 MAO-B를 보다 큰 정도로 억제하는 이유를 설명한다는 것을 제안한다. 이들 도킹 시뮬레이션 결과는 본 발명의 효소 억제 검정 발견사실을 뒷받침하였다.
결론적으로, 고삼 (S. flavescens)의 뿌리로부터 분리한 화학식 4의 막키아인은 매우 강력하고, 선택적이며, 가역성이고, 사람 MAO-B의 경쟁적 억제제임이 밝혀졌다. MAO-B에 대한 화학식 1의 화합물의 IC50 값과 천연 공급원으로부터 분리된 다른 화합물의 것의 비교는 이것이 지금까지 보고된 최저치 중의 하나임을 나타내었다. 화학식 1 및 2의 화합물은 MAO-A 및 MAO-B에 대해 각각 온화하고 약한 억제 활성을 지닌 것으로 밝혀졌으며, 둘 다 비선택적인 억제제로서 작용하였음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에서는 화학식 1 및 2의 화합물이 추가의 약물 개발을 위한 새로운 선도 화합물로 고려됨을 제안한다. 도킹 시뮬레이션은 화학식 4의 막키아인이 수소 결합에 의해 MAO-B의 Cys172에 결합하지만, MAO-A와의 수소 결합을 형성하지 않음을 나타내었다. 이들 발견은 화학식 4의 막키아인이 새로운 선택적인 가역성 MAO-B 억제제에 대한 개발 기준을 제공함을 나타낸다.
따라서, 화학식 4의 막키아인(maackiain)은 신규한 MAO-B의 활성을 저해할 수 있는 MAO-B 가역적 억제제(reversible inhibitor)로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Claims (6)
- 하기 화학식 4의 막키아인(maackiain) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 4]
- 제 1 항에 있어서,
상기 막키아인은 고삼(Sophora flavescens) 뿌리로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 화학식 4의 막키아인 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
[화학식 4]
- 제 4 항에 있어서,
상기 막키아인은 고삼(Sophora flavescens) 뿌리로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160124866A KR101793692B1 (ko) | 2016-09-28 | 2016-09-28 | 막키아인을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020160124866A KR101793692B1 (ko) | 2016-09-28 | 2016-09-28 | 막키아인을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
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| KR101793692B1 true KR101793692B1 (ko) | 2017-11-03 |
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| KR (1) | KR101793692B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113509460A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-10-19 | 广东工业大学 | 高丽槐素在制备用于抗神经炎症药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105596749A (zh) * | 2016-01-25 | 2016-05-25 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-09-28 KR KR1020160124866A patent/KR101793692B1/ko active IP Right Grant
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