KR101771385B1

KR101771385B1 - 그라피프란트의 결정형

Info

Publication number: KR101771385B1
Application number: KR1020177000896A
Authority: KR
Inventors: 타마라 뉴볼드; 멜리사 스미스; 크리스 시캄프; 로버트 웬슬로우; 시아 루
Original assignee: 아라타나 세라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2014-03-06
Filing date: 2015-03-05
Publication date: 2017-08-24
Also published as: CA2997746A1; EP3295941B1; JP6535683B2; WO2015134797A1; PL3511000T3; CN113087705A; TW201538500A; DK3113773T3; DK3295941T3; CA2997741A1; JP2017507161A; JP2018065819A; NZ733234A; ES2816057T3; PT3295941T; NZ733225A; CN107759589A; MX2016011023A; DK3511000T3; EP3113773B1

Abstract

본 개시물은 결정형 X, 결정형 X2, 결정형 X3, 결정형 F, 결정형 K, 결정형 L, 결정형 M, 및 결정형 N로 구성된 그룹으로부터 선택되는 그라피프란트의 결정형을 제공한다. 또한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 적어도 하나의 그라피프란트의 결정형, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 여기서 상기 그라피프란트의 결정형은 결정형 X, 결정형 X2, 결정형 X3, 결정형 F, 결정형 K, 결정형 L, 결정형 M, 및 결정형 N로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 개시물의 다른 양상은 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 A를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은 그라피프란트를 주변 온도에서 디클로로메탄 및 아세톤을 포함하는 용매와 접촉시켜 포화된 또는 거의 포화된 용액을 형성하는 것을 포함한다. 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 A의 결정이 형성된다.

Description

그라피프란트의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF GRAPIPRANT}

상호-참조

본 출원은 2014년 3월 6일에 출원되고, "그라피프란트의 결정형"이라는 명칭의 미국 가출원 일련 번호 61/949,006호 및 2014년 7월 30일에 출원되고, "그라피프란트의 결정형"이라는 명칭의 미국 가출원 일련 번호 61/996,961호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 주장하고 이들은 둘 다 참고로서 그 전체가 포함된다.

본 개시물은 일반적으로 그라피프란트의 다형 및 그의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.

고체는 무정형 또는 결정형로 존재한다. 결정형의 경우, 3-차원 격자 부위로 분자가 배치된다. 화합물이 용액 또는 슬러리로부터 재결정화할 때, 상이한 공간 격자 배치로 결정화할 수 있고, 이 상이한 결정형은 종종 "다형"으로 지칭된다. 주어진 물질의 상이한 결정형은 하나 이상의 화학적 특성 (예를 들면, 용해 속도, 용해도), 생물학적 특성 (예를 들면, 생물학적 이용율, 약물동력학), 및/또는 물리적 특성 (예를 들면, 기계적 강도, 압축 거동, 흐름 특성, 입자 크기, 형상, 융점, 수화 또는 용매화 정도, 점결 경향, 와의 적합성 부형제)에 대해 서로 상이할 수 있다. 상이한 결정형 중 특성 편차는 통상 하나의 결정형이 다른 결정형와 비교하여 더욱 유용할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 그라피프란트의 결정형 A, 결정형 D, 및 결정형 J(Haruta et al.에 의해 US 7,960,407호로서 등록된 US 2009/0018158 참조)는 서로 상이한 물리적 특성을 나타낸다고 공지되어 있다.

그라피프란트는 몇 가지 유리한 치료적 특성을 나타내기 때문에, 특히 향상된 용해도, 생물학적 이용율, 합성의 용이성, 쉽게 제제화되는 능력, 및/또는 물리적 안정성에 대해 화합물의 향상된 형태가 바람직하다. 따라서, 향상된 그라피프란트의 결정형 및 상기 상이한 결정형을 제조하기 위한 방법에 대한 필요가 있다.

간단히, 따라서, 본 개시물의 하나의 양상은 결정형 X, 결정형 X2, 결정형 X3, 결정형 F, 결정형 K, 결정형 L, 결정형 M, 및 결정형 N로 구성된 그룹으로부터 선택된 그라피프란트의 결정형을 포함한다. 상기 결정형은 다음 그룹으로부터 선택된다:

i. 결정형 X, 이는 약 6.5, 약 10.1, 약 14.9, 약 15.3, 약 19.7, 약 20.3, 약 21.3, 약 22.7, 약 23.1, 및 약 27.3에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

ii. 결정형 X, 이는 약 33-80 ℃ 및 약 110-140 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄;

iii. 결정형 X, 이는 약 24 ℃로부터 약 150 ℃까지 가열된 때 12-13%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄;

iv. 결정형 X2, 이는 약 10.2, 약 14.9, 약 16.8, 약 18.3, 약 21.8, 약 22.7, 약 23.9, 약 24.3 약 25.9, 및 약 26.4에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

v. 결정형 X2, 이는 약 25-130 ℃, 약 130-150 ℃, 및 약 150-190 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄;

vi. 결정형 X2, 이는 약 25°로부터 약 150℃까지 가열된 때14-15%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄;

vii. 결정형 X3, 이는 약 13.6, 약 21.0, 약 24.5, 및 약 25.3에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

viii. 결정형 X3, 이는 약 75-115 ℃, 약 135-150 ℃, 및 약 150-170 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄;

ix. 결정형 X3, 이는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 10-11%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄;

x. 결정형 F, 이는 약 9.9, 약 14.8, 약 15.5, 약 18.0, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.8, 약 23.5, 및 약 27.7에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

xi. 결정형 F, 이는 약 122 ℃ 및 약 143 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄;

xii. 결정형 F, 이는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 20.5%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄;

xiii. 결정형 K, 이는 약 약 11.3, 약 15.9, 약 16.6, 약 18.2, 약 19.0, 약 21.7, 약 21.9, 약 25.7, 및 약 29.0에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

xiv. 결정형 K, 이는 약 48 ℃, 약 95 ℃, 및 약 155 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄;

xv. 결정형 K, 이는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 8.7%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄;

xvi. 결정형 L, 이는 약 6.8, 약 11.1, 약 13.8, 약 16.7, 약 20.7, 약 23.2, 약 25.0, 약 26.0, 및 약 26.3에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

xvii. 결정형 L, 이는 약 106 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄;

xviii. 결정형 L, 이는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 12.9%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄;

xix. 결정형 M, 이는 약 6.2, 약 6.5, 약 13.0, 약 18.9, 약 19.5, 약 27.4, 약 37.9, 약 38.0, 및 약 39.7에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

xx. 결정형 M, 이는 약 77 ℃, 약 99 ℃, 및 약 138 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄;

xxi. 결정형 M, 이는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 13.6%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄;

xxii. 결정형 N, 이는 약 6.5, 약 9.9, 약 14.2, 약 14.8, 약 15.4, 약 17.7, 약 19.7, 약 20.3, 및 약 23.4에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄;

xxiii. 결정형 N, 이는 약 121 ℃ 및 약 157 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타냄; 및

xxiv. 결정형 N, 이는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 11%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄.

본 개시물의 또다른 양상은 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 적어도 하나의 그라피프란트의 결정형, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 여기서 그라피프란트의 결정형은 결정형 X, 결정형 X2, 결정형 X3, 결정형 F, 결정형 K, 결정형 L, 결정형 M, 및 결정형 N로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 결정형은 위에서 기술된 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본 개시물의 다른 양상은 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 A를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은 그라피프란트를 주변 온도에서 디클로로메탄 및 아세톤을 포함하는 용매와 접촉시켜 포화된 또는 거의 포화된 용액을 형성하는 것을 포함한다. 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 A의 결정이 형성되고, 여기서 상기 결정형 A는약 9.9, 약 13.5, 약 14.3, 약 16.1, 약 17.7, 약 21.8, 약 24.14, 및 약 25.8에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴; 약 155-170 ℃에서 흡열/발열을 나타낸 시차주사 열량측정법 프로파일; 및 약 30°로부터 약 150 ℃까지 가열된 때 0.5-0.6%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타낸다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 디클로로메탄/아세톤의 1:1 내지 1:3의 부피-대-부피 비를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 용매는 0 wt.% 내지 0.5 wt.% 물을 포함할 수 있다.

본 개시물의 여전히 다른 양상은 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 X를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은 그라피프란트를 35 ℃에서 1:0.5 내지 1:5 부피-대-부피 비로 디클로로메탄/아세톤을 포함하는 용매와 접촉시켜 현탁액을 형성하는 것을 포함한다.

본 개시물의 다른 특징 및 상세사항은 아래에 더욱 상세히 기술된다.

도 1는 그라피프란트의 결정형 A, D, J, X, X2, 및 X3를 전환시키기 위한 공정 플로차트를 도시한다.
도 2는 그라피프란트의 다형 결정형 A, D, J, X, X2, 및 X3에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 나타낸다. 피크 강도가 각도 2-세타의 함수로서 플로팅된다.
도 3는 그라피프란트의 결정형 A에 대한 열중량 분석 (TGA) 및 시차주사 열량측정법 (DSC) 데이터를 나타낸다.
도 4는 그라피프란트의 결정형 D에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 5는 그라피프란트의 결정형 J에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 6는 그라피프란트의 결정형 X에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 7는 그라피프란트의 결정형 X2에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 8는 그라피프란트의 결정형 X3에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 9는 테트라하이드로푸란 (THF) 및 n-헵탄의 용매 시스템 내 결정형 A에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 10는 디클로로메탄 (DCM) 및 아세톤의 용매 시스템 내 결정형 A에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 11는 120 ℃까지 가열 후 결정형 J가 결정형 A로 전환된 것을 입증하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 110 ℃까지 가열 후 결정형 X가 무정형으로 전환된 것을 입증하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13는 그라피프란트의 다형 결정형 F에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. 피크 강도는 각도 2-세타의 함수로서 플로팅된다.
도 14는 그라피프란트의 결정형 F에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 15는 그라피프란트의 다형 결정형 K에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. 피크 강도는 각도 2-세타의 함수로서 플로팅된다.
도 16는 그라피프란트의 결정형 K에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 17는 그라피프란트의 다형 결정형 L에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. 피크 강도는 각도 2-세타의 함수로서 플로팅된다.
도 18는 그라피프란트의 결정형 L에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 19는 그라피프란트의 다형 결정형 M에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. 피크 강도는 각도 2-세타의 함수로서 플로팅된다.
도 20는 그라피프란트의 결정형 M에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 21는 그라피프란트의 다형 결정형 N에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. 피크 강도는 각도 2-세타의 함수로서 플로팅된다.
도 22는 그라피프란트의 결정형 N에 대한 TGA 및 DSC 데이터를 나타낸다.
도 23는 플레이트 결정으로서의 다형 결정형 J를 도시하는 현미경 사진이다. 스케일 바는 500 μm이고, 상기 결정이 약 500 μm 넓이이고 약 1900 μm 길이임을 나타낸다.

그라피프란트는 프로스타글란딘 E2 서브타입 4(EP₄) 수용체 길항제이다. 그라피프란트는 415903-37-6의 CAS 등록 번호를 가지고 또한 CJ-023,423, RQ-7, RQ-00000007, MR10A7, AAT-007,N-{2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}-N'-[(4-메틸페닐)설포닐]우레아, N-[[[2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸]아미노]카보닐]-4-메틸-베넨설폰아미드, 또는 2-에틸-4,6-디메틸-3-(4(2-(((((4-메틸페닐)설포닐)아미노)카보닐)아미노)에틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로서 다양하게 지칭된다. 그라피프란트의 화학적 구조 및 합성은 WO 2002/032900 및 미국 특허 번호 6,710,054, 7,141,580에 기술되어 있고, 7,479,564, 그 개시물은 모두 참고로서 그 전체가 포함된다. 그라피프란트는 다음 화학적 구조를 가진다:

이론에 구속되는 것을 의도하지 않으면서, 프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 다양한 질병 가령 염증, 통증, 관절염, 및 암의 발병에 수반되는 강력한 조절제이다. PGE2는, EP₁, EP₂, EP₃, 및 EP₄로 명명된 PGE 수용체의 적어도 네 개의 서브타입에 결합한다. 분자 약물학 연구로 모든 서브타입은 G-단백질 커플링된 수용체 수퍼 패밀리에 속하는 7-막통과 스패닝 수용체인 것으로 밝혀졌다. EP₁ 활성화는 세포내 칼슘의 방출을 자극하고; EP₂ 및 EP₄ 자극은 둘 다 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시키지만 특정 리간드에 대한 그의 반응에서 상이하고; 및 EP₃ 자극은 저해성 G-단백질을 통해 아데닐레이트 사이클라제를 저해한다.

생체 내에서, 그라피프란트는 각각 13 ± 4 및 20 ± 1 nM의 K_i로 인간 및 래트 EP₄ 수용체 둘 다에 대한 [³H]PGE- 결합을 저해한다. 그라피프란트는 다른 인간 프로스타노이드 수용체 서브타입보다 EP₄ 수용체에 대해 고도로 선택적이고 각각 8.3 ± 0.03 및 8.2 ± 0.2 nM의 pA ₂로 인간 및 래트 EP₄ 수용체에서 세포내 cAMP의 PGE₂-유발 증가를 저해한다. 그라피프란트의 경구 투여는 PGE₂ (ED₅₀ = 12.8 mg/kg)의 발바닥 내 주사에 의해 유도된 열성 통각과민증을 상당히 감소시킨다. 그라피프란트는 급성 및 만성 염증성 통증의 모델에서 효과적이다. 그라피프란트는 카라기난 모델에 의해 유도된 기계적 통각과민증을 상당히 감소시키고 완전 프로이드 어주번트-유도된 만성 염증성 통증 반응을 반전시킨다. 함께 결합되어, 그라피프란트는 인간 및 래트 EP₄ 수용체 둘 다의 강력한 및 선택적 길항제이고, 염증성 통증의 동물 모델에서 항-통각과민 효과를 생성한다.

그라피프란트는 몇 가지 다형 중 어느 하나로서 존재할 수 있다는 것이 발견되었다. 다형은 그의 물리적 특성, 스펙트럼 데이터, 안정성, 및 제조 방법에 대해 서로 상이하다. 일부 결정형은, 예를 들면 미국 특허 번호 7,960,407호에 기술되어 있는 바와 같은 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D, 및 결정형 G, 및 WO 2012/157288에 기술되어 있는 바와 같은 에틸 아세테이트 용매화물 형태 I 및 형태 II로 이미 기술되었고, 그 개시물은 참고로서 그 전체가 여기에 포함된다. 세 개의 새로운 그라피프란트의 결정형이 본 명세서에서 기술되고, 이하, 각각, 결정형 X, 결정형 X2, 결정형 X3, 결정형 F, 결정형 K, 결정형 L, 결정형 M, 및 결정형 N로 지칭된다. 또한, 결정형 A, 결정형 D, 및 결정형 J를 포함하는 그라피프란트의 상이한 다형을 제조하기 위한 공정이 제공된다.

(I) 그라피프란트의 결정형

하나의 구체예에서, 그라피프란트는 무수 결정형 A로서 존재할 수 있다. 결정형 A는 도 2에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 A는 5.326, 9.978, 12.599, 13.542, 13.803, 14.263, 16.121, 17.665, 18.053, 18.389, 19.126, 19.603, 20.314, 21.781, 22.949, 23.178, 23.663, 24.136, 25.803, 26.792, 27.160, 27.703, 28.125, 28.466, 29.326, 30.813, 31.699, 32.501, 33.219, 35.217, 36.285, 37.180, 38.079, 및 39.141 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 A는 약 9.9, 약 13.5, 약 14.3, 약 16.1, 약 17.7, 약 21.8, 약 24.14, 및 약 25.8 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 A는 약 155-170 ℃에서 흡열/발열을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 A는 약 30°으로부터 약 150 ℃까지 가열된 때 0.5-0.6%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

또다른 구체예에서, 그라피프란트는 탈수화물 결정형 D로서 존재할 수 있다. 결정형 D는 도 2에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 D는 7.179, 7.511, 9.642, 12.493, 12.598, 13.411, 14.318, 14.978, 15.402, 15.694, 16.053, 17.680, 18.202, 19.223, 19.746, 20.570, 20.888, 21.327, 21.792, 22.313, 22.766, 23.284, 23.284, 23.676, 24.450, 24.755, 25.902, 27.142, 28.159, 30.224, 30.904, 32.374, 32.725, 34.237, 34.237, 및 36.142 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 D는 약 9.6, 약 12.5, 약 15.0, 약 15.4, 약 22.7, 및 약 27.1 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 D는 약 25-125 ℃, 약 125-155 ℃, 및 약 155-175 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 D는 약 24°로부터 약 69 ℃까지 가열된 때 6-7%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

여전히 또다른 구체예에서, 그라피프란트는 디클로로메탄 (DCM) 용매화물 결정형 J로서 존재할 수 있다. 결정형 J는 도 2에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 J는 6.601, 10.158, 10.847, 11.432, 13.119, 14.281, 15.039, 15.470, 16.287, 17.810, 19.661, 20.479, 20.864, 21.395, 22.098, 22.857, 23.295, 24.767, 26.292, 27.343, 28.280, 및 36.158 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 J는 약 6.6, 약 13.1, 약 15.5, 약 19.7, 및 약 22.9 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 J는 약 25-105 ℃, 약 105-140 ℃, 및 약 140-190 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 J는 약 28°로부터 약 150℃까지 가열된 때 10-11%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다. 결정형 J는 플레이트 결정일 수 있다.

역시 또다른 구체예에서, 그라피프란트는 DCM 용매화물/수화물 결정형 X로서 존재할 수 있다. 결정형 X는 도 2에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 X는 6.472, 10.062, 10.700, 11.282, 11.892, 12.097, 12.982, 13.285, 14.181, 14.926, 15.335, 16.164, 17.108, 17.730, 18.615, 19.577,19.711, 20.315, 20.769, 21.313, 21.941, 22.712, 22.880, 23.142, 23.934, 24.359, 24.785, 26.121, 26.662, 27.261, 27.998, 28.622, 30.176, 31.793, 34.211, 35.970, 및 37.491 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 X는 약 6.5, 약 10.1, 약 14.9, 약 15.3, 약 19.7, 약 20.3, 약 21.3, 약 22.7, 약 23.1, 및 약 27.3 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 X는 약 33-80 ℃ 및 약 110-140 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 X는 약 24°로부터 약 150 ℃까지 가열된 때 12-13%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

추가 구체예에서, 그라피프란트는 DCM 용매화물/수화물 결정형 X2로서 존재할 수 있다. 결정형 X2는 도 2에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 X2는 10.227, 12.020, 12.855, 13.221, 13.703, 14.919, 15.667, 16.234, 16.809, 17.170, 18.283, 18.791, 19.259, 19.815, 20.587, 21.227, 21.489, 21.812, 22.659, 23.445, 23.884, 24.338, 24.743, 25.131, 25.883, 26.391, 26.946, 27.629, 28.621, 29.995, 30.964, 31.757, 32.607, 33.716, 34.920, 및 35.788 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 X2는 약 10.2, 약 14.9, 약 16.8, 약 18.3, 약 21.8, 약 22.7, 약 23.9, 약 24.3 약 25.9, 및 약 26.4 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 X2는 약 25-130 ℃, 약 130-150 ℃, 및 약 150-190 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 X2는 약 25°로부터 약 150℃까지 가열된 때 14-15%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

역시 추가의 구체예에서, 그라피프란트는 용매화물/수화물 결정형 X3로서 존재할 수 있다. 결정형 X3는 도 2에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 X3는 8.498, 10.042, 12.468, 13.609, 14.303, 14.923, 16.086, 16.773, 18.086, 19.231, 20.463, 21.010, 22.995, 24.477, 25.257, 26.206, 27.448, 28.739, 및 33.619 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 X3는 약 13.6, 약 21.0, 약 24.5, 및 약 25.3 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 X3는 약 75-115 ℃, 약 135-150 ℃, 및 약 150--170 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 X3는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 10-11%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

일부 구체예에서, 그라피프란트는 결정형 F로서 존재할 수 있다. 결정형 F는 도 13에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 F는 6.564, 8.047, 9.888, 11.430, 11.931, 13.152, 14.483, 14.759, 15.498, 16.129, 16.829, 17.669, 18.003, 18.288, 18.674, 19.111, 19.570, 19.924, 20.409, 21.835, 22.974, 23.485, 23.970, 24.564, 25.002, 26.284, 27.668, 28.158, 및 34.174 (상대 피크 강도로 나열된 피크 > 10%) 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 F는 약 9.9, 약 14.8, 약 15.5, 약 18.0, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.8, 약 23.5, 및 약 27.7 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 F는 약 122 ℃ 및 약 143 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 F는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 20.5%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

일부 구체예에서, 그라피프란트는 결정형 K로서 존재할 수 있다. 결정형 K는 도 15에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 K는 6.914, 9.683, 11.304, 12.380, 13.986, 14.391, 15.133, 15.942, 16.559, 16.870, 17.446, 17.771, 18.189, 19.044, 20.183, 21.714, 21.862, 22.498, 23.309, 24.054, 24.669, 25.083, 26.834, 27.836, 28.964, 31.968, 33.366, 및 33.739 (상대 피크 강도로 나열된 피크 > 10%) 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 K는 약 11.3, 약 15.9, 약 16.6, 약 18.2, 약 19.0, 약 21.7, 약 21.9, 약 25.7, 및 약 29.0 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 K는 약 48 ℃, 약 95 ℃, 및 약 155 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 K는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 8.7%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

일부 구체예에서, 그라피프란트는 결정형 L로서 존재할 수 있다. 결정형 L는 도 17에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 L는 6.836, 11.066, 13.755, 16.720, 17.636, 20.315, 20.726, 21.305, 21.970, 23.216, 24.491, 24.969, 26.022, 26.282, 및 36.864 (상대 피크 강도로 나열된 피크 > 1%) 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 L는 약 6.8, 약 11.1, 약 13.8, 약 16.7, 약 20.7, 약 23.2, 약 25.0, 약 26.0, 및 약 26.3 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 L는 약 106 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 L는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 12.9%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

일부 구체예에서, 그라피프란트는 결정형 M로서 존재할 수 있다. 결정형 M는 도 19에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 M는 6.162, 6.458, 10.561, 12.981, 14.974, 18.874, 19.538, 21.380, 25.101, 26.176, 27.382, 36.386, 37.883, 37.994, 39.714, 및 39.816 (상대 피크 강도로 나열된 피크 > 1%) 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 M는 약 6.2, 약 6.5, 약 13.0, 약 18.9, 약 19.5, 약 27.4, 약 37.9, 약 38.0, 및 약 39.7 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 M는 약 77 ℃, 약 99 ℃, 및 약 138 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 M는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 13.6%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

다른 구체예에서, 그라피프란트는 결정형 N로서 존재할 수 있다. 결정형 N는 도 21에 도시된 바와 같은 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 특히, 결정형 N는 6.357, 6.472, 9.943, 10.007, 10.760, 11.313, 12.016, 12.938, 14.182, 14.763, 15.353, 16.000, 17.737, 18.350, 19.067, 19.506, 19.737, 20.311, 20.590, 21.376, 21.688, 22.912, 23.368, 24.066, 24.476, 25.838, 27.165, 및 27.508 (상대 피크 강도로 나열된 피크 > 10%) 각도 2-세타에서 회절 피크를 나타낸다. 더욱 특히, 결정형 N는 약 6.5, 약 9.9, 약 14.2, 약 14.8, 약 15.4, 약 17.7, 약 19.7, 약 20.3, 및 약 23.4 각도 2-세타 (± 0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가진다. 결정형 N는 약 121 ℃ 및 약 157 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일을 나타낸다. 결정형 N는 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 11%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 또한 나타낸다.

(II) 약제학적 조성물

본 발명의 또다른 양상은 적어도 하나의 그라피프란트의 다형 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 그라피프란트의 결정형 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있고, 여기서 상기 그라피프란트의 결정형은 결정형 X, 결정형 X2, 결정형 X3, 결정형 F, 결정형 K, 결정형 L, 결정형 M, 결정형 N, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 상이한 그라피프란트의 결정형이 섹션 (I)에서 위에서 상세히 설명되어 있다.

다양한 부형제에서 통상 사용된 약제학적 제제는 몇 가지 기준 가령, 예를 들면, 소정의 투여 형태 및 투여 형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택될 수 있다. 적절한 부형제의 비-제한적 예시는 결합제, 충전제, 비-발포성 붕해제, 발포성 붕해제, 보존제, 희석제, 풍미제, 감미제, 윤활제, 경구 분산제, 착색제, 교미제, pH 개질제, 안정화제, 압축제, 및 이들 물질 중 어느 것의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 물질을 포함한다.

하나의 구체예에서, 상기 부형제는 결합제일 수 있고, 투여시까지 상기 약제학적 조성물을 함께 결합한다. 적절한 결합제는 전분, 예비-젤라틴화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알콜, C₁₂-C₁₈ 지방산 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류, 올리고당류, 폴리펩티드, 펩티드, 및 그의 조합을 포함한다.

또다른 구체예에서, 상기 부형제는 충전제일 수 있고, 용이한 취급 및 더욱 정확한 약품 주입을 위해 상기 약제학적 조성물에 부피를 부가한다. 적절한 충전제는 탄수화물, 무기 화합물, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 비-제한적 예시로서, 상기 충전제는 칼슘 설페이트, 예를 들면 디- 및 트리-염기성 칼슘 설페이트 둘 다; 전분, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 미결정형 셀룰로스, 2염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 실리케이트, 탈크, 변형 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 솔비톨일 수 있다.

상기 부형제는 비-발포성 붕해제일 수 있고, 가스 발생 없이 투여 후 상기 약제학적 조성물을 더욱 쉽게 용해시키는 것을 가능하게 한다. 비-발포성 붕해제의 적절한 예시는 전분 (가령 옥수수 전분, 감자 전분, 등), 그의 예비-젤라틴화 및 변형 전분, 감미제, 클레이 (가령 벤토나이트), 미결정형 셀룰로스, 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 검 (가령 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 및 트라가칸트)을 포함한다.

또다른 구체예에서, 상기 부형제는 발포성 붕해제일 수 있고, 가스를 발생시키면서 투여 동안 상기 약제학적 조성물이 더욱 쉽게 용해 하는 것을 가능하게 한다. 비-제한적 예시로서, 적절한 발포성 붕해제는 시트르산과 조합하여 소듐 바이카보네이트, 및 타르타르산과 조합하여 소듐 바이카보네이트를 포함한다.

상기 부형제는 보존제를 포함할 수 있고, 특히 활성 성분의 원하지 않는 분해를 지연시키면서, 상기 약제학적 조성물의 안정성 및 저장 수명을 증가시킨다. 보존제의 적절한 예시는 항산화제 (가령 알파-토코페롤 또는 아스코르베이트) 및 항미생물제 (가령 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀)을 포함한다. 다른 구체예에서, 항산화제 가령 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 또는 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)가 사용될 수 있다.

또다른 구체예에서, 상기 부형제는 희석제를 포함할 수 있고, 상기 약제학적 조성물 내 다른 성분의 상대 농도를 감소시킨다. 사용을 위해 적절한 희석제는 약제학적으로 허용가능한 당류 가령 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 미결정형 셀룰로스, 프럭토스, 자일리톨, 및 솔비톨; 다가 알콜; 전분; 예비-제조된 직접 압축 희석제; 및 상기한 것 중 어느 것의 혼합물을 포함한다.

상기 부형제는 풍미제를 포함할 수 있다. 풍미제는 합성 풍미유 및 풍미 방향족 및/또는 천연 오일, 식물로부터의 추출물, 잎, 꽃, 과일, 및 그의 조합로부터 선택될 수 있다. 예시로서, 이들은 시나몬 오일, 동록유, 페퍼민트 오일, 클로버 오일, 건초유, 아니스 오일, 유칼립투스, 바닐라, 시트러스 오일 (가령 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 자몽 오일), 및 과일 에센스 (가령 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 및 살구)을 포함할 수 있다.

또다른 구체예에서, 상기 부형제는 감미제를 포함할 수 있다. 비-제한적 예시로서, 상기 감미제는 글루코스 (옥수수 시럽), 덱스트로스, 전화당, 프럭토스, 및 그의 혼합물 (담체로서 사용되지 않는 때); 사카린 및 그의 다양한 염 가령 소듐 염; 디펩티드 감미제 가령 아스파탐; 다하이드로찰콘 화합물, 글리시리진; 스테비아-유래 감미제; 수크로스의 가령 수크랄로스 클로로 유도체; 당 알콜 가령 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 수소화 전분 가수분해물 및 합성 감미제 3,6-디하이드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드, 특히 그의 포타슘 염 (아세설팜-K), 및 소듐 및 칼슘 염도 고려된다.

일부 구체예에서, 풍미제 및/또는 교미제는 바닐라-함유 조성물, 가령, 비제한적으로 에틸 바닐린, 바닐린 (바닐린-RHD), 천연 바닐라 향 (바닐린-Merck), 천연-동일 바닐라 향 (바닐라-TG-old), 및 적절한 용매 (예를 들면, 에탄올 및/또는 물)을 포함할 수 있다.

다른 구체예에서, 풍미제 및/또는 교미제는 치킨, 베이컨, 비프, 포크, 간, 생선, 꿀, 카라멜, 및 바나나로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.

일부 구체예에서, 경구 투여용으로 제제화될 수 있는 상기 약제학적 조성물은 다음 풍미제 및/또는 교미제 (예를 들면, 감미제) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 수크랄로스; 감초의 분산액, 감초 유도체, 및 감초 추출물 (글리시리진산/모노암모늄 글리시리지네이트); MagnaSweet®; 소듐 사카린 및 네오헤스페리딘 다하이드로찰콘 (Optisweet™ SD)의 블렌드, 수크로스 및 말토덱스트린 (Di-Pac®)의 97:3 (w/w) 혼합물, 비활성 말토덱스트린 (타우마틴 T200X)과 블렌딩된 타우마틴 7% (감미제), 순수한 타우마틴 (Talin-Pure), 스테비아 추출물 레바우디오시드 A (스테비올 글리코시드), 네오탐, 및/또는 폴리올 (당 알콜), 가령 솔비톨, 말티톨, 이소말트, 자일리톨, 및 글리세린.

본 명세서에서 사용된 "MagnaSweet®"는 본질적으로 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 레바우디오시드 A, 및 글리세린dm로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 감미제로 구성된 조성물을 지칭한다. 일부 구체예에서, MagnaSweet®는 본질적으로 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 레바우디오시드 A, 및 글리세린으로 구성된다. 다른 구체예에서, MagnaSweet®는 본질적으로 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 및 글리세린으로 구성된다. 일부 구체예에서, MagnaSweet®은 약 0.5% 내지 약 25% GA/MAG, 약 0% 내지 약 15% 레바우디오시드 A, 및 약 75% 내지 약 99.5% 글리세린을 포함한다. 다른 구체예에서, MagnaSweet®은 약 1.5% 내지 약 17% GA/MAG, 약 0% 내지 약 7.5% 레바우디오시드 A, 및 약 83% 내지 약 91% 글리세린을 포함한다. 예시적 구체예에서, MagnaSweet®은 약 1.5% GA/MAG, 약 7.5% 레바우디오시드 A, 및 약 91% 글리세린을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, MagnaSweet®은 약 9% GA/MAG 및 약 91% 글리세린을 포함한다. 또다른 예시적 구체예에서, MagnaSweet®은 약 17% GA/MAG 및 약 83% 글리세린을 포함한다.

특히, 일부 당-포함 감미제, 가령 사카로스-포함 재료, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 및 말토덱스트린은 상기 조성물 내 카프로모렐린을 적어도 부분적으로 분해시킬 수 있다. 따라서, 큰 농도의 일부 당-포함 감미제는 회피되어야만 한다.

예시적 구체예에서, 풍미제 또는 교미제는 타우마틴, 수크랄로스, 네오탐, 소듐 사카린, 네오헤스페리딘 다하이드로찰콘, 레바우디오시드 A, 스테비올 글리코실드, 감초, 글리시리진산, 모노암모늄 글리시리지네이트, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 솔비톨, 말티톨, 이소말트, 글리세롤, 및 바닐라-함유 조성물 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다.

상기 부형제는 계면활성제를 포함할 수 있고, 상기 약제학적 조성물 내 다른 성분의 용해도 파라미터를 변경시킨다. 다양한 구체예에서, 상기 계면활성제는 알킬아릴 폴리에테르 알콜, 가령 Triton™ X-100,　Surfonic™ N-100 (노녹시놀-10), 또는 Witconol™ NP-100; 또는 폴록사머, 가령 Pluronic™, Synperonic™, 또는 Kolliphor™일 수 있다. 계면활성제의 다른 적절한 예시는, 예를 들면, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산, 알킬 폴리글리코시드, 암모늄 퍼플루오로노나노에이트, 벤잘코늄 클로라이드 (BAC), 벤제토늄 클로라이드 (BZT), 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 클로라이드), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 시클로헥실-1-헥실-말토피라노시드, 데실말토피라노시드, 데실 폴리글루코스, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드 (DODAB), 디팔미토일포스파티딜콜린, 라우릴디메틸아민 옥사이드, 도데실말토피라노시드, 마그네슘 라우레트 설페이트 폴리에톡시하 수지 아민 (POEA), 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 (Igepal™ CA-630), 옥틸티오글루코피라노시드 (OTG), 우담, 소듐 노나노일옥시벤젠설포네이트, 소르비탄 모노라우레이트, 서르팍틴, 및 토노조늄 브로마이드를 포함한다. 예시적 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴록사머 또는 소듐 라우릴 설페이트일 수 있다.

또다른 구체예에서, 상기 부형제는 윤활제일 수 있고, 제조 중 주형으로부터 상기 약제학적 조성물의 용이한 제거를 가능하게 하고 상기 약제학적 조성물의 투여를 도울 수 있다. 윤활제의 적절한 비-제한적 예시는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 및 라이트 미네랄 오일을 포함한다.

상기 부형제는 분산 증가제일 수 있고, 투여 후 개체 내 상기 약제학적 조성물의 성분의 분산을 돕는다. 적절한 분산제는 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 카올린, 벤토나이트, 정제 목재 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 이소무정형 실리케이트, 및 미결정형 셀룰로스를 포함할 수 있다.

구체예에 따라서, 상기 약제학적 조성물의 가시화 및 확인을 돕는 착색제를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 착색 첨가제는 식품, 약물 및 화장품 착색제 (FD&C), 약물 및 화장품 착색제 (D&C), 또는 외부 약물 및 화장품 착색제 (Ext. D&C)를 포함한다. 그의 상응하는 레이크와 함께, 이들 착색제 또는 염료 및 특정 천연 및 유래 착색제는 본 발명에서 구체예에 따른 사용을 위해 적절할 수 있다.

상기 부형제는 교미제를 포함할 수 있다. 교미 재료는 셀룰로스 히드록시프로필 에테르 (HPC); 저-치환 셀룰로스 히드록시프로필 에테르 (L-HPC); 셀룰로스 히드록시프로필 메틸 에테르 (HPMC); 메틸셀룰로스 중합체 및 그의 혼합물; 폴리비닐 알콜 (PVA); 히드록시에틸셀룰로스; 카복시메틸셀룰로스 및 그의 염; 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공-중합체; 모노글리세리드 또는 트리글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜; 아크릴산 중합체; 셀룰로스 에테르와 아크릴산 중합체의 혼합물; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 및 그의 조합을 포함한다.

다양한 구체예에서, 상기 부형제는 pH 개질제를 포함할 수 있고, 이는 상기 약제학적 조성물 내 성분의 용해도 프로파일 및 생물학적 이용율 파라미터를 변경시킬 수 있다. 특정 구체예에서, pH 개질제는 소듐 카보네이트 또는 소듐 바이카보네이트를 포함할 수 있다.

상기 약제학적 조성물 내 상기 부형제 또는 부형제의 조합의 중량 분획은 상기 약제학적 조성물의 총중량의 약 98% 이하, 약 95% 이하, 약 90% 이하, 약 85% 이하, 약 80% 이하, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 약 55% 이하, 약 50% 이하, 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2%, 또는 약 1% 이하일 수 있다.

본 명세서에서 상세히 설명된 상기 약제학적 조성물은 하나의 또는 몇 가지 투여 형태로 제조될 수 있다. 적절한 투여 형태는, 현탁액 정제, 츄어블 정제, 발포성 정제 또는 당의정을 포함하는 정제; 환제; 산제 가령 살균 포장된 분말, 조제가능한 분말, 및 발포성 분말; 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제 둘 다를 포함하는 캡슐제 가령 HPMC 캡슐제; 로진지(lozenge); 사세; 스프링클; 재구성가능한 분말 또는 쉐이크; 트로키제; 펠릿제 가령 설하 또는 구강 펠릿제; 과립제; 경구 또는 비경구 투여용 액체; 현탁액; 에멀전; 반고체; 또는 겔을 포함한다. 다른 적절한 투여 형태는 경피 시스템 또는 패치제를 포함한다. 경피 시스템은 매트릭스 시스템, 저장소 시스템, 또는 속도-조절 막 없는 시스템일 수 있다.

종래의 약물학적 기술을 사용하여 상기 투여 형태를 제조할 수 있다. 종래의 약물학적 기술은, 예를 들면, 다음 방법 중 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건조 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들면, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986) 참조. 다른 방법은, 예를 들면, 프릴링, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, wurster 코팅, 접선 코팅, 탑 분무, 압출, 코아세르베이션 등을 포함한다.

개체에 투여되는 활성 성분의 양은 다양한 인자 가령 개체의 나이 및 전체적 건강, 및 특정 투여 모드에 따라서 변할 수 있고 변할 것이다. 본 업계에서의 숙련가는 Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493, 및 the Physicians' Desk Reference로부터의 안내로 투여량도 또한 결정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

(III) 그라피프란트의 상당히 순수한 다형을 제조하기 위한 공정

본 발명의 추가 양상은 그라피프란트의 실질적으로 순수한 다형을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 구절 "실질적으로 순수한"은 다형이 X-선 분말 회절에 의해 정의된 중량으로 약 95%, 더욱 바람직하게는 중량으로 약 97%의 순도를 가진다는 것을 의미한다. 달리 말하면, 상기 다형은 중량으로 약 5% 이하, 더욱 바람직하게는 중량으로 약 3% 이하의 그라피프란트의 또다른 다형을 가진다. 그라피프란트의 상이한 다형은 섹션 (I)에서 위에서 상세히 설명되어 있다.

일반적으로, 일부 구체예에서, 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 A를 제조하기 위한 공정은 그라피프란트를 주변 온도에서 디클로로메탄 및 아세톤을 포함하는 용매와 접촉시켜 포화된 또는 거의 포화된 용액을 형성하는 것을 포함한다. 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 A의 결정이 형성되고, 여기서 상기 결정형 A는 약 9.9, 약 13.5, 약 14.3, 약 16.1, 약 17.7, 약 21.8, 약 24.14, 및 약 25.8에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴; 약 155-170 ℃에서 흡열/발열을 나타낸 시차주사 열량측정법 프로파일; 및 약 30°로부터 약 150 ℃까지 가열된 때 0.5-0.6%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타낸다.

다른 구체예에서, 본 개시물은 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 X를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기 공정은 그라피프란트를 35 ℃에서 디클로로메탄/아세톤을 포함하는 용매 (1:1, v/v)와 접촉시켜 현탁액을 형성하는 것을 포함한다. 상기 그라피프란트의 실질적으로 순수한 결정형 X의 결정이 형성되고, 여기서 상기 결정형 X는 약 6.5, 약 10.1, 약 14.9, 약 15.3, 약 19.7, 약 20.3, 약 21.3, 약 22.7, 약 23.1, 및 약 27.3에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴; 약 33-80 ℃ 및 약 110-140 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일; 및 약 24℃로부터 약 150 ℃까지 가열된 때 12-13%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타낸다. 예시적 구체예에서, 상기 공정은 추가로 1:1의 부피-대-부피 비로 디클로로메탄/아세톤 내 슬러리에 의해 결정형 X를 결정형 A로 전환시키는 것을 포함할 수 있다.

상기 공정에서 사용된 상기 용매 은 구체예에 따라서 변할 수 있고 변할 것이다. 일반적으로, 상기 용매는 프로톤 용매, 비-프로톤 용매, 또는 그의 조합일 수 있다. 적절한 프로톤 용매는, 비제한적으로, 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, 이소부틸 알콜, n-부틸 알콜, s-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 포름산, 아세트산, 및 그의 조합을 포함한다. 적절한 비-프로톤 용매의 비-제한적 예시는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 및 그의 조합을 포함한다. 상기 용매와 접촉되는 그라피프란트는 고체 형태 (예를 들면, 분말) 또는 액체 형태 (예를 들면, 공-용매, 또는 농축 오일/겔/검을 포함하는 용액)일 수 있다. 그라피프란트에 대한 용매의 중량 비는 약 2 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 7 범위일 수 있다.

상기 공정의 온도는 구체예에 따라서 변할 수 있고 변할 것이다. 단계 (a)의 온도는 약 4 ℃ 내지 약 상기 용매의 비점 범위일 수 있다. 하나의 구체예에서, 단계 (a)는 약 4 ℃ 내지 약 25 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 또다른 구체예에서, 단계 (a)는 약 25 ℃ 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 여전히 또다른 구체예에서, 단계 (a)는 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 추가 구체예에서, 단계 (a)는 약 100 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

단계 (b)의 온도는 또한 약 -10 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위일 수 있다. 하나의 구체예에서, 단계 (b)는 약 -10 ℃ 내지 약 20 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 또다른 구체예에서, 단계 (b)는 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 대체적 구체예에서, 단계 (b)는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 또다른 대체적 구체예에서, 단계 (b)는 약 100 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

실질적으로 순수한 그라피프란트의 결정은 실시예에서 상세히 설명된 바와 같은 다양한 방법에 의해 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 결정은 "느린 증발"에 의해 형성될 수 있다. 이를 위해, 상기 용매는 대표적으로 천천히 결정이 형성되도록 느린 증발한다. 증발 속도는 좁은 개구를 갖는 플라스크 내에 포화된 또는 거의 포화된 용액을 배치하고, 개구를 몇 개의 작은 구멍을 포함하는 종이 또는 호일을 갖는 개구를 덮거나, 또는 니들이 삽입된 캡으로 개구를 밀봉함에 의해 지연될 수 있다. 상기 용매의 증발은 공기 또는 불활성 환경 (즉, 질소 또는 아르곤 하)의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 용매는 대기 압력 또는 대기 압력 미만인 압력에서 증발될 수 있다.

다른 구체예에서, 상기 결정은 "고온 결정화" 또는 "고온 재결정화"에 의해 형성될 수 있다. 이를 위해, 상기 공정의 단계 (a)는 고온에서 수행된다. 대표적으로, 이 단계의 온도는 상기 용매의 비점 또는 이와 가깝다. 상기 용매는 고온에서 제거될 수 있고, 여기서 결정은 고온 용액으로부터 침전한다. 택일적으로, 고온 용액은 냉각되도록 방치할 수 있고, 여기서 결정은 냉각 용액으로부터 침전한다.

상기 공정은 일반적으로 추가로 실질적으로 순수한 그라피프란트의 고체를 수집하는 것을 포함한다. 상기 고체는 여과, 원심분리, 또는 본 업계에서 널리 공지된 다른 기술에 의해 수집될 수 있다. 상기 공정은 추가로 실질적으로 순수한 그라피프란트의 고체의 건조를 포함할 수 있다. 상기 고체는 실온 또는 고온에서 진공 하에 건조될 수 있다.

일부 구체예에서, 그라피프란트 베이스의 결정형 X는 디클로로메탄 및 아세톤을 포함하는 용매 내 그라피프란트의 결정화에 의해 제조될 수 있다.

일부 구체예에서, 그라피프란트 베이스의 결정형 X2는 약 0 wt.% 내지 약 0.5 wt.% 물과 함께 약 1:1 내지 약 1.4 디클로로메탄/아세톤을 포함하는 용매 내 그라피프란트의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예시적 구체예에서, 상기 결정화는 약 0.3 wt.% 물을 이용할 수 있다.

일부 구체예에서, 그라피프란트 베이스의 결정형 X3는 그라피프란트의 결정형 X2 건조에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 범위를 범어남 없이 상기 화합물 및 공정에서 다양한 변화가 행해질 수 있기 때문에, 상기 기술 및 아래에 주어진 실시예에 포함된 모든 것은 예시적인 것이고 제한적인 의미는 아니라고 해석됨이 의도된다.

정의

본 명세서에서 기술된 화합물은 비대칭 중심을 가진다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 개시물의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 특히 표시되지 않는 한 어느 구조의 모든 카이랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태가 의도된다.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은 유기 카복시산의 그룹 COOH로부터 히드록시 그룹의 제거에 의해 형성된 모이어티, 예를 들면, RC(O)-을 지칭하고, 여기서 R은 R¹, R¹O-, R¹R²N-, 또는 R¹S-이고, R¹은 하이드로카빌, 헤테로치환된 하이드로카빌, 또는 헤테로시클로, 및 R²은 수소, 하이드로카빌, 또는 치환된 하이드로카빌이다.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "아실옥시"는 산소 연결 (O)을 통해 결합된 위에서 기술된 바와 같은 아실 그룹, 예를 들면, RC(O)O-을 지칭하고 여기서 R은 "아실"과 관련하여 정의된 바와 같은 용어이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 주요 사슬 내에 1 내지 8 탄소 원자 및 최대 20 탄소 원자를 포함하는 바람직하게는 저급 알킬인 기를 기술한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 주요 사슬 내에 2 내지 8 탄소 원자 및 최대 20 탄소 원자를 포함하는 바람직하게는 저급 알케닐인 기를 기술한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐, 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 주요 사슬 내에2 내지 8 탄소 원자 및 최대 20 탄소 원자를 포함하는 바람직하게는 저급 알키닐인 기를 기술한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐, 등을 포함한다.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "방향족"은 탈국소화 전자를 포함하는 임의로 치환된 호모- 또는 헤테로시클릭 공액화 평면 링 또는 링 시스템을 지칭한다. 이들 방향족 기는 바람직하게는 링 부분에서5 내지 14 원자를 포함하는 모노시클릭 (예를 들면, 푸란 또는 벤젠), 바이시클릭, 또는 트리시클릭 기이다. 용어 "방향족"은 아래에 정의된 "아릴" 기를 포함한다.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "아릴" 또는 "Ar"는 임의로 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 링 부분에서 6 내지 10 탄소를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 기, 가령 페닐, 바이페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 바이페닐, 또는 치환된 나프틸을 지칭한다.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "카보시클로" 또는 "카보시클릭"은 링 내에 모든 원자가 탄소, 바람직하게는 각각의 링 내에 5 또는 6 탄소 원자를 가지는 임의로 치환된, 방향족 또는 비-방향족, 호모시클릭 링 또는 링 시스템을 지칭한다. 예시적 치환체는 다음 기 중의 하나 이상을 포함한다: 하이드로카빌, 치환된 하이드로카빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카바밀, 카보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로, 및 티오.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 및 요오드를 지칭한다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 지칭한다.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로방향족"은 적어도 하나의 링 내에 적어도 하나의 헤테로원자, 및 바람직하게는 각각의 링 내에 5 또는 6 원자를 가지는 임의로 치환된 방향족 기를 지칭한다. 헤테로방향족 그룹은 바람직하게는 링 내에 1 또는 2 산소 원자 및/또는 1 내지 4 질소 원자를 가지고, 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 예시적 기는 푸릴, 벤조푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카바졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조피리딜, 등을 포함한다. 예시적 치환체는 다음 기 중의 하나 이상을 포함한다: 하이드로카빌, 치환된 하이드로카빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카바밀, 카보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로, 및 티오.

단독으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 적어도 하나의 링 내에 적어도 하나의 헤테로원자, 및 바람직하게는 각각의 링 내에 5 또는 6 원자를 가지는 임의로 치환된, 완전 포화된 또는 비포화된, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 또는 비-방향족 기를 지칭한다. 헤테로시클로 그룹은 바람직하게는 링 내에 1 또는 2 산소 원자 및/또는 1 내지 4 질소 원자를 가지고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 예시적 헤테로시클로 기는 위에서 기술된 바와 같은 헤테로방향족을 포함한다. 예시적 치환체는 다음 기 중의 하나 이상을 포함한다: 하이드로카빌, 치환된 하이드로카빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카바밀, 카보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로, 및 티오.

본 명세서에서 사용된 용어 "탄화수소" 및 "하이드로카빌"은 오로지 원소 탄소 및 수소로 구성된 유기 화합물 또는 라디칼을 기술한다. 이들 모이어티는 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴 모이어티를 포함한다. 이들 모이어티는 또한 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소 기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴 모이어티, 가령 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴을 포함한다. 다르게 나타내지 않으면, 이들 모이어티는 바람직하게는 1 내지 20 탄소 원자를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "산소-보호 그룹"은 산소 원자를 보호할 수 있는 (및 따라서, 보호된 히드록실 그룹을 형성하는) 그룹을 지칭하고, 여기서 보호 그룹은 분자의 나머지를 방해함 없이, 보호가 사용된 반응 이후에, 제거될 수 있다. 예시적 산소 보호 기는 에테르 (예를 들면, 알릴, 트리페닐메틸 (트리틸 또는 Tr), p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시페닐 (PMP)), 아세탈 (예를 들면, 메톡시메틸 (MOM), β-메톡시에톡시메틸 (MEM), 테트라하이드로피라닐 (THP), 에톡시 에틸 (EE), 메틸티오메틸 (MTM), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)), 에스테르 (예를 들면, 벤조에이트 (Bz), 알릴 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카보네이트), 실릴 에테르 (예를 들면, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 트리페닐실릴 (TPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 등을 포함한다. 다양한 산소 보호 기 및 그의 합성은 "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3^rd ed., John Wiley & Sons, 1999에서 발견할 수 있다.

본 명세서에서 기술된 "치환된 하이드로카빌" 모이어티는 탄소 이외의 적어도 하나의 원자로 치환된 하이드로카빌 모이어티이고, 탄소 사슬 원자가 헤테로원자 가령 질소, 산소, 실리콘, 인, 붕소, 또는 할로겐 원자로 치환된 모이어티, 및 탄소 사슬이 부가적 치환체를 포함하는 모이어티를 포함한다. 이들 치환체는 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알켄옥시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카바밀, 카보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록시, 케토, 케탈, 포스포, 니트로, 및 티오를 포함한다.

본 개시물 또는 그의 구체예(들)의 원소를 도입할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "said"는 하나 이상의 원소가 있음을 의미하도록 의도된다. 용어 " 포함하는(comprising)", " 포함하는(including)" 및 " 가지는"은 포함적이고 나열된 원소 이외의 부가 원소가 있을 수 있음을 의미하도록 의도된다.

상세히 본 개시물을 기술하였고, 첨부된 청구범위에서 정의된 본 개시물의 범위를 벗어남 없이 개질 및 변경이 가능함이 명백하다.

실시예

다음 실시예는 본 개시물의 특정 구체예를 예시하기 위해 포함된다. 실시예에서 개시된 기술은 본 개시물의 실시에서 잘 작용하는, 본발명자가 발견한 기술을 나타냄은 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 본 개시물에 비추어, 개시된 특정 구체예에서 많은 변경이 행해질 수 있고, 본 개시물의 사상 및 범위를 벗어남 없이 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있고, 따라서 규정된 모든 것들은 예시적이지 제한적인 의미가 아닌 것으로 해석되어야함은 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해되어야 한다.

일반적 프로토콜

느린 증발. 느린 증발에 의해 결정을 형성하기 위해, 적절한 용매 또는 용매 시스템 내에 그라피프란트 혼합에 의해 포화된 또는 거의 포화된 용액을 제조하였다. 포화된/거의 포화된 용액의 작은 바이알을 실온에서 질소-퍼징된 데시케이터 내에 배치하였다. 결정 성장 이후, 필요시, Whatman #1 여과 종이를 사용하여 용융 디스크 깔대기(fritted disc funnel) 또는 부흐너 깔대기(Buchner funnel)를 사용하여 잔류 용매로부터 상기 결정을 여과시켰다.

고온 결정화. 고온 결정화에 의해 결정을 형성하기 위해, 적절한 용매를 비점 또는 거의 비점까지 가열하고, 용액이 포화 또는 거의 포화될 때까지 그라피프란트를 천천히 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 냉각하도록 방치하였다. 결정 성장 이후, 용융 디스크 깔대기(fritted disc funnel)를 사용하여 상기 용매로부터 상기 결정을 대표적으로 여과시켰다. 일부 실험에서, 여액을 이후 질소 퍼지 하 느린 증발하도록 방치하여 결정 성장을 촉진시켰다. 어떤 경우, 상기 결정을 고온에서 건조시켰다.

슬러리 실험. 상기 결정형의 안정성을 슬러리 실험을 사용하여 분석하였다. 대상 용매의 부분을 작은 바이알 내에서 그라피프란트로 포화시켰다. 부가적 그라피프란트를 이후 상기 바이알에 부가하고, 얻어진 슬러리를 자석 교반 막대를 사용하여 교반하였다.

X-선 분말 회절. X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 X-선 회절계를 사용하여 결정하였다. 상기 장비는 긴 미세 촛점 X-선 튜브 (kV/40 mA에서 작동하는 구리 Kα 방사선 소스를 가지는), 및 섬광 검출기 정면에 장착된 회절 빔 단색화장치를 구비하였다. 상기 장비 파라미터는 3.0 내지 40.0 각도 2-세타의 주사 범위, 0.02 각도 2-세타의 단계 크기, 및 단계 당 12.7의 주사 시간을 포함하였다. 상기 장비는 데이터 획득 및 분석용 컴퓨터와 접속하였다. 각각의 샘플을 스패툴라 모서리로 균일하게 분쇄하고 석영, 제로-배경 홀더 상에 배치하였다.

시차주사 열량측정법. 시차주사 열량측정계를 사용하여 시차주사 열량측정법 (DSC)을 수행하였다. 상기 장비를 인듐을 사용하여 보정하였다. 각각의 샘플을 밀폐된 샘플 팬 내로 칭량하고 핀홀 뚜껑으로 밀봉하였다. 다르게 나타내지 않으면 샘플을 분당 5 ℃ 속도에서 22 ℃ 부터 지정된 온도까지 가열하였다.

열중량 분석. 열중량 분석 (TGA)을 TGA 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 실험을 위한 석영-이면 발생 가스 로를 구비한 열중량 분석기를 사용하여 수행하였다. TGA-FTIR 분석용 FTIR 분광계는 TGA 접속 로, 가스 셀 및 전이 라인을 구비하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 샘플 팬 내로 칭량하고 상기 장치 내로 배치하였다. 샘플을 다르게 나타내지 않으면, 분당 50 mL 질소 흐름으로, 분당 10 ℃ 속도에서 실온부터 지정된 온도까지 가열하였다. TGA-FTIR 실험을 위해, 상기 전이 라인 및 TGA 접속 로를 150℃에서 유지하였다. 8 cm^-1해상도에서 16 주사로 분석된 발생 가스의 개별 스펙트럼으로, 각 실험에 대한 Gram-Schmidt 플롯/분석을 얻었다. 각각의 실험 이전에 배경 (16 주사)을 얻었다.

수증기 수착. 수증기 수착 균형으로 데이터를 수집하였다. 선택된 샘플의 일부를 백금 샘플 팬 내로 칭량하고 상기 장치 내로 배치하였다. 상기 샘플을 5% RH 간격으로, 25℃의 일정 온도에서, 낮은 (5%) 상대 습도 (RH)부터 높은 (95%) RH까지 낮은 습도 (즉, 수착 및 탈착 발생)까지 주기처리하였다. 이 샘플을 평형 조건이 만족할 때까지 (즉, 3 min 동안, 최대 600 min으로 0.0005%) 각 간격에서 유지시켰다.

실시예 1 -그라피프란트의 결정형 다형의 탐색

결정형 A는 항-용매 부가를 통해 THF/n-헵탄 내에서 재결정화될 수 있고, 0.7 wt.%의 잔류 THF로 98.9 A%의 HPLC 순도를 제공한다. 1:1 DCM/그라피프란트에 대한 이론적 디클로로메탄 (DCM) wt.%는 14.7%이다. 아래에 표 1 및 2 이들 결과를 요약한다. 그라피프란트의 결정형 A는 1:1 DCM/아세톤 (v/v) 내 결정형 J (DCM 용매화물)보다 더욱 안정하다. 결정형 J는 DCM/아세톤 1:2 내에서 또는 120 ℃까지 가열에 의해 결정형 A가 된다 (도 11 참조.). 결정형 A는 DCM/헵탄 2:1 내에서 결정형 J가 된다. 결정형 J는 아세톤 또는 헵탄 내 슬러리화되면 결정형 X가 된다. 결정형 X는 110 ℃까지 가열된 때 무정형이 된다. THF 내 반응은 디클로로메탄 내에서 필요한 양보다 훨씬 많은 양의 p-톨루엔설포닐이소시아네이트 출발 재료를 소비한다.

결정형 X2는 생성물 내 단지 0.3 wt.% 물과 함께 1:3 (v/v)의 낮은 비로 DCM/아세톤 내에서 결정형 A로 전환한다. 물은 대표적으로 부가되지 않고 아세톤 내 잔류할 수 있다. 0:1 내지 1:1 항-용매 부가는 결정형 A 및 J의 혼합물, 또는 단지 결정형 J를 생성하고, 아세톤 또는 1:1 내지 1:2 DCM/아세톤 내에서 결정형 A로 전환될 수 있다. 생성물은 잔류 용매 규격을 충족한다. 1:2 또는 1:3 DCM/아세톤에서 동시 부가는 결정형 A 및 X2의 혼합물을 생성한다. 결정형 X2는 결정형 X3로 쉽게 전환될 수 있다. 잔류 용매는 쉽게 제거될 수 있다.

전체적으로, 도 1은 서로에 대한 관계와 각각의 다형 형태의 관계를 요약한다. 결정형 J는 공기 내 건조에 의해 결정형 D로 전환될 수 있다 (1). 결정형 J는 25 ℃에서 DCM/아세톤 (<1:2 v/v) 내 슬러리에 의해 결정형 A로 전환될 수 있다 (2). 결정형 A는 DCM/n-헵탄 (2:1 v/v)로부터의 침전에 의해 결정형 J로 전환될 수 있다 (3). 결정형 A 및 D은 실온에서 약 0.6의 a_W 값을 가진다 (4). 결정형 X는 실온에서 DCM/아세톤 또는 DCM/n-헵탄 (2:1 v/v) 내 결정형 D 및 결정형 J의 슬러리 혼합물로부터 전환될 수 있다 (5). 결정형 X는 DCM/아세톤 (1:1 v/v) 내 슬러리에 의해 결정형 A로 전환될 수 있다 (6). 결정형 A는 DCM/아세톤 (≤ 1:3 v/v (7) 또는 1:2 v/v 0.3 wt.% 물과 함께 (8)) 내 슬러리에 의해 결정형 X로 전환될 수 있다. 결정형 X2는 0.3 wt.% 물과 함께 DCM/아세톤 (1:3 v/v) 내 슬러리에 의해 결정형 A로 전환될 수 있다 (9). 결정형 A는 0.3 wt.% 물과 함께 아세톤 내 슬러리에 의해 결정형 X2로 전환될 수 있다 (10). 결정형 X2는 건조에 의해 결정형 X3로 전환될 수 있다 (11). 결정형 X2는 또한 0.3 wt.% 물과 함께 DCM/아세톤 (1:3 v/v) 내에서 결정형 A 및 X3의 슬러리에 의해 생성될 수 있다 (12).

추가의 실험 상세사항은 아래에 표 1-13에서 발견된다. 실시예 2-12은 결정형 A, D, J, X, X2, X3, F, K, L, M, 및 N, 각각의 특성화에 대한 추가의 상세사항을 제공한다.

실시예 2 -결정형 A 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 A는, 중량으로 0.2% 미만 물을 가지는 무수물이다. 결정형 A 결정을 (1) 25 ℃에서 1:2 디클로로메탄/아세톤 (v/v) 내 결정형 J의 슬러리 (실시예 4), (2) 1:1 디클로로메탄/아세톤 (v/v) 내 결정형 X를 가지는 슬러리 (실시예 5), 또는 결정형 X2를 가지는 슬러리 (실시예 6)에 의해 제조하였다. (또한 도 1 참조.)

도 2은 결정형 A에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 A는 5.326, 9.978, 12.599, 13.542, 13.803, 14.263, 16.121, 17.665, 18.053, 18.389, 19.126, 19.603, 20.314, 21.781, 22.949, 23.178, 23.663, 24.136, 25.803, 26.792, 27.160, 27.703, 28.125, 28.466, 29.326, 30.813, 31.699, 32.501, 33.219, 35.217, 36.285, 37.180, 38.079, 및 39.141 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 9.9, 약 13.5, 약 14.3, 약 16.1, 약 17.7, 약 21.8, 약 24.14, 및 약 25.8 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 3 은 결정형 A의 DSC 추적이 약 155-170℃에서 흡열/발열을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 30°으로부터 약 150 ℃까지 가열된 때0.5-0.6%의 질량 손실을 나타내었다. 잔류 아세톤 및 디클로로메탄으로서 질량의 손실이 확인되었다.

도 9는 테트라하이드로푸란 (THF) 및 n-헵탄의 용매 시스템 내 결정형 A에 대한 용해도 프로파일을 나타내고, 도 10는 디클로로메탄 및 아세톤의 용매 시스템 내 결정형 A에 대한 용해도 프로파일을 나타낸다. 재료의 전체 회수에 있어서 재결정화 용매가 어떻게 작용하는지를 나타내기 위해 이들 용해도를 평가하였다.

실시예 3 -결정형 D 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 D는 중량으로 약 6.5의 물을 가지는 2수화물이다. 물 내 결정형 A (실시예 2)의 슬러리에 의해 결정형 D 결정을 제조하였다. (또한 도 1 참조.)

도 2은 결정형 D에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 D는 7.179, 7.511, 9.642, 12.493, 12.598, 13.411, 14.318, 14.978, 15.402, 15.694, 16.053, 17.680, 18.202, 19.223, 19.746, 20.570, 20.888, 21.327, 21.792, 22.313, 22.766, 23.284, 23.284, 23.676, 24.450, 24.755, 25.902, 27.142, 28.159, 30.224, 30.904, 32.374, 32.725, 34.237, 34.237, 및 36.142 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 9.6, 약 12.5, 약 15.0, 약 15.4, 약 22.7, 및 약 27.1 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 4은 결정형 D의 DSC 추적이 약 25-125 ℃, 약 125-155 ℃, 및 약 155-175 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 24°로부터 약 69 ℃까지 가열된 때6-7%의 질량 손실을 나타내었다. 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 4 -결정형 J 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 J는, 미확인 양의 물을 가지는 디클로로메탄 (DCM) 용매화물이다. 결정형 J 결정을 2:1 디클로로메탄/n-헵탄 (2:1) 내 그라피프란트를 침전시킴에 의해 제조하였다. (또한 도 1 참조.) 도 23에서 도시된 바와 같이, 결정형 J는 플레이트의 결정 형태학을 가질 수 있다.

도 2은 결정형 J에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 J는 6.601, 10.158, 10.847, 11.432, 13.119, 14.281, 15.039, 15.470, 16.287, 17.810, 19.661, 20.479, 20.864, 21.395, 22.098, 22.857, 23.295, 24.767, 26.292, 27.343, 28.280, 및 36.158 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 6.6, 약 13.1, 약 15.5, 약 19.7, 및 약 22.9 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 5은 결정형 J의 DSC 추적이 약 25-105 ℃, 약 105-140 ℃, 및 약 140-190 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 28°로부터 약 150℃까지 가열된 때 10-11%의 질량 손실을 나타내었다. 디클로로메탄으로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 5 -결정형 X 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 X는, 미확인 양의 물을 가지는 DCM 용매화물/수화물이다. 2:1 디클로로메탄/아세톤 (v/v) 내 결정형 D 및 J의 슬러리에 의해 결정형 X 결정을 제조하였다. (또한 도1 참조.)

도 2은 결정형 X에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 X는 6.472, 10.062, 10.700, 11.282, 11.892, 12.097, 12.982, 13.285, 14.181, 14.926, 15.335, 16.164, 17.108, 17.730, 18.615, 19.577, 19.711, 20.315, 20.769, 21.313, 21.941, 22.712, 22.880, 23.142, 23.934, 24.359, 24.785, 26.121, 26.662, 27.261, 27.998, 28.622, 30.176, 31.793, 34.211, 35.970, 및 37.491 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 6.5, 약 10.1, 약 14.9, 약 15.3, 약 19.7, 약 20.3, 약 21.3, 약 22.7, 약 23.1, 및 약 27.3 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 6은 결정형 X의 DSC 추적이 약 33-80 ℃ 및 약 110-140 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 24°로부터 약 150 ℃까지 가열된 때12-13%의 질량 손실을 나타내었다. 디클로로메탄 및 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 6 -결정형 X2 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 X2는, 중량으로 약 0% 및 약 3.5% 사이의 물을 가지는 DCM 용매화물/수화물이다. 33:66:1 디클로로메탄/아세톤/물 (v/v/v) 내 결정형 A의 슬러리에 의해 결정형 X2 결정을 제조하였다. (또한 도1 참조.)

도 2은 결정형 X2에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 X2는 10.227, 12.020, 12.855, 13.221, 13.703, 14.919, 15.667, 16.234, 16.809, 17.170, 18.283, 18.791, 19.259, 19.815, 20.587, 21.227, 21.489, 21.812, 22.659, 23.445, 23.884, 24.338, 24.743, 25.131, 25.883, 26.391, 26.946, 27.629, 28.621, 29.995, 30.964, 31.757, 32.607, 33.716, 34.920, 및 35.788 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 10.2, 약 14.9, 약 16.8, 약 18.3, 약 21.8, 약 22.7, 약 23.9, 약 24.3 약 25.9, 및 약 26.4 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 7은 결정형 X2의 DSC 추적이 약 25-130 ℃, 약 130-150 ℃, 및 약 150-190 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 25°로부터 약 150℃까지 가열된 때14-15%의 질량 손실을 나타내었다. 디클로로메탄 및 물로서 질량의 손실이 확인되었다. (또한 도 1 참조.)

실시예 7 -결정형 X3 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 X3는, 중량으로 약 1.1% 및 약 2.4% 사이의 물을 가지는 용매화물/수화물이다. 실온 또는 45 ℃에서 결정형 X2 (실시예 6) 건조에 의해 결정형 X3 결정을 제조하였다. (또한 도1 참조.)

도 2은 결정형 X3에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 X3는 8.498, 10.042, 12.468, 13.609, 14.303, 14.923, 16.086, 16.773, 18.086, 19.231, 20.463, 21.010, 22.995, 24.477, 25.257, 26.206, 27.448, 28.739, 및 33.619 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 13.6, 약 21.0, 약 24.5, 및 약 25.3 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 8은 결정형 X3의 DSC 추적이 약 75-115 ℃, 약 135-150 ℃, 및 약 150--170 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때10-11%의 질량 손실을 나타내었다. 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 8 -결정형 F 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 F는, 미확인 양의 물을 가지는 준안정 클로로포름 탈용매화물(desolvate)이다. 결정형 F 결정을 1:1 아세톤/클로로포름 (v/v)으로부터, 또는 5:1 클로로포름/아세톤 (v/v)으로부터 실온에서2:3 디클로로메탄/클로로포름 (v/v) 슬러리 내로부터 그라피프란트의 결정화에 의해 제조하였다.

도 13은 결정형 F에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 F는 6.564, 8.047, 9.888, 11.430, 11.931, 13.152, 14.483, 14.759, 15.498, 16.129, 16.829, 17.669, 18.003, 18.288, 18.674, 19.111, 19.570, 19.924, 20.409, 21.835, 22.974, 23.485, 23.970, 24.564, 25.002, 26.284, 27.668, 28.158, 및 34.174 (상대 피크 강도 > 10%) 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 9.9, 약 14.8, 약 15.5, 약 18.0, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.8, 약 23.5, 및 약 27.7 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 14은 결정형 F의 DSC 추적이 약 122 ℃ 및 약 143 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 20.5%의 질량 손실을 나타내었다. 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 9 -결정형 K 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 K는 미확인 양의 물을 가진다. 결정형 K 결정을 5:1 디클로로메탄/아세토니트릴 (v/v)로부터 그라피프란트의 결정화에 의해 제조하였다.

도 15은 결정형 K에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 K는 6.914, 9.683, 11.304, 12.380, 13.986, 14.391, 15.133, 15.942, 16.559, 16.870, 17.446, 17.771, 18.189, 19.044, 20.183, 21.714, 21.862, 22.498, 23.309, 24.054, 24.669, 25.083, 26.834, 27.836, 28.964, 31.968, 33.366, 및 33.739 (상대 피크 강도 > 10%) 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 11.3, 약 15.9, 약 16.6, 약 18.2, 약 19.0, 약 21.7, 약 21.9, 약 25.7, 및 약 29.0 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 16은 결정형 K의 DSC 추적이 약 48 ℃, 약 95 ℃, 및 약 155 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 8.7%의 질량 손실을 나타내었다. 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 10 -결정형 L 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 L는 미확인 양의 물을 가진다. 결정형 L 결정을 디클로로메탄/아세토니트릴 또는 디클로로메탄/에탄올로부터 그라피프란트의 결정화에 의해 제조하였다.

도 17은 결정형 L에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 L는 6.836, 11.066, 13.755, 16.720, 17.636, 20.315, 20.726, 21.305, 21.970, 23.216, 24.491, 24.969, 26.022, 26.282, 및 36.864 (상대 피크 강도 > 1%) 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 6.8, 약 11.1, 약 13.8, 약 16.7, 약 20.7, 약 23.2, 약 25.0, 약 26.0, 및 약 26.3 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 18은 결정형 L의 DSC 추적이 약 106 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 12.9%의 질량 손실을 나타내었다. 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 11 -결정형 M 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 M는 미확인 양의 물을 가진다. 결정형 M 결정을 7:3 디클로로메탄/아세톤 (v/v)으로부터 그라피프란트의 결정화에 의해 제조하였다.

도 19은 결정형 M에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 M는 6.162, 6.458, 10.561, 12.981, 14.974, 18.874, 19.538, 21.380, 25.101, 26.176, 27.382, 36.386, 37.883, 37.994, 39.714, 및 39.816 (상대 피크 강도 > 1%) 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 6.2, 약 6.5, 약 13.0, 약 18.9, 약 19.5, 약 27.4, 약 37.9, 약 38.0, 및 약 39.7 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 20은 결정형 M의 DSC 추적이 약 77 ℃, 약 99 ℃, 및 약 138 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 13.6%의 질량 손실을 나타내었다. 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

실시예 12 -결정형 N 결정의 제조 및 특성화

그라피프란트의 결정형 N는 미확인 양의 물을 가진다. 결정형 N 결정을 5:1 DCM/THF (v/v)로부터 그라피프란트의 결정화에 의해 제조하였다.

도 21은 결정형 N에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 결정형 N는 6.357, 6.472, 9.943, 10.007, 10.760, 11.313, 12.016, 12.938, 14.182, 14.763, 15.353, 16.000, 17.737, 18.350, 19.067, 19.506, 19.737, 20.311, 20.590, 21.376, 21.688, 22.912, 23.368, 24.066, 24.476, 25.838, 27.165, 및 27.508 (상대 피크 강도 > 10%) 각도 2-세타에서 배경 위의 회절 피크를 나타내었다. 이 결정형은 약 6.5, 약 9.9, 약 14.2, 약 14.8, 약 15.4, 약 17.7, 약 19.7, 약 20.3, 및 약 23.4 각도 2-세타 (±0.15 각도 2-세타)에서 주요 피크를 가졌다.

도 22은 결정형 N의 DSC 추적이 약 121 ℃ 및 약 157 ℃에서 흡열/발열 발생을 나타내었음을 나타낸다. 동일 도면에서, TGA 추적은 약 25°로부터 약 135 ℃까지 가열된 때 약 11.1%의 질량 손실을 나타내었다. 물로서 질량의 손실이 확인되었다.

Claims

그라피프란트의 순수한 결정형 A를 제조하기 위한 방법, 상기 방법은 다음을 포함함:
i. 그라피프란트를 주변 온도에서 1:1 내지 1:3 부피-대-부피 비인 디클로로메탄 및 아세톤을 포함하는 용매와 접촉시켜 슬러리를 형성하는 것; 및
ii. 그라피프란트의 순수한 결정형 A의 결정을 형성하는 것,
여기서 상기 결정형 A는 9.9, 13.5, 14.3, 16.1, 17.7, 21.8, 24.14, 및 25.8에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴;
155-170 ℃에서 흡열/발열을 나타낸 시차주사 열량측정법 프로파일; 및
30°으로부터 150 ℃까지 가열된 때 0.5-0.6%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 용매는 0 wt.% 내지 0.5 wt.% 물을 포함하는 방법.
그라피프란트의 순수한 결정형 A를 제조하기 위한 방법, 상기 방법은 다음을 포함함:
i. 그라피프란트를 35 ℃에서 1:0.5 내지 1:5 부피-대-부피 비로 디클로로메탄/아세톤을 포함하는 용매와 접촉시켜 현탁액을 형성하는 것; 및
ii. 그라피프란트의 순수한 결정형 X의 결정을 형성하는 것,
여기서 상기 결정형 X는 6.5, 10.1, 14.9, 15.3, 19.7, 20.3, 21.3, 22.7, 23.1, 및 27.3에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴,
33-80 ℃ 및 110-140 ℃에서 흡열/발열 발생을 가지는 시차주사 열량측정법 프로파일, 및
24℃로부터 150 ℃까지 가열된 때 12-13%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄; 및
1:1의 부피-대-부피 비로 디클로로메탄/아세톤 내 슬러리에 의해 결정형 X를 결정형 A로 전환시키는 것;
여기서 결정형 A는 9.9, 13.5, 14.3, 16.1, 17.7, 21.8, 24.14, 및 25.8에서의 각도 2-세타로 표현된 특징적 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴;
155-170 ℃에서 흡열/발열을 나타낸 시차주사 열량측정법 프로파일; 및
30°로부터 150 ℃까지 가열된 때 0.5-0.6%의 질량 손실을 나타내는 열중량 분석을 나타냄.