ES2919346T3 - Forma cristalina x2 de grapiprant - Google Patents

Abstract

La presente divulgación proporciona una forma cristalina de grapiprante seleccionado del grupo que consiste en la Formulario X, Formulario X2, Formulario X3, Formulario F, Formulario K, Formulario L, Formulario M y Forma N. También se proporciona una composición farmacéutica, la composición que comprende al menos una forma cristalina de grapiprante, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la forma cristalina de grapiprante se selecciona del grupo que consiste en la forma X, la forma X2, la forma X3, la forma F, la forma K, la forma L, la forma m, y Forma N. Otros aspectos de la divulgación proporcionan un proceso para preparar una forma cristalina sustancialmente pura una de grapiprante. El proceso comprende contactar a Grapiprant a temperatura ambiente con un disolvente que comprende diclorometano y acetona para formar una solución saturada o casi saturada. Se forman cristales de la forma cristalina sustancialmente pura A de grapiprante. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Forma cristalina X2 de grapiprant

REFERENCIA CRUZADA

Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No.

61/949,006, presentada el 6 de marzo de 2014, y titulada "Crystalline Forms of Grapiprant,", y de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/996,961, presentada el 30 de julio de 2014, y titulada "Crystalline Forms of Grapiprant".

CAMPO TÉCNICO

La presente divulgación se refiere en general a polimorfos de grapiprant y a procesos para su preparación.

ANTECEDENTES

Los sólidos existen en forma amorfa o cristalina. En el caso de las formas cristalinas, las moléculas se posicionan en lugares tridimensionales de la red. Cuando un compuesto recristaliza a partir de una solución o pasta, puede cristalizar con diferentes disposiciones espaciales de la red, y las diferentes formas cristalinas se denominan a veces "polimorfos" Las diferentes formas cristalinas de una sustancia determinada pueden diferir entre sí con respecto a una o más propiedades químicas (por ejemplo, tasa de disolución, solubilidad), propiedades biológicas (por ejemplo, biodisponibilidad, farmacocinética), y/o propiedades físicas (por ejemplo, resistencia mecánica, comportamiento de compactación, propiedades de flujo, tamaño de partícula, forma, punto de fusión, grado de hidratación o solvatación, tendencia al apelmazamiento, compatibilidad con excipientes). La variación de las propiedades entre las diferentes formas cristalinas suele significar que una forma cristalina puede ser más útil en comparación con otras formas. Por ejemplo, se sabe que la Forma A, la Forma D y la Forma J del grapiprant presentan propiedades físicas diferentes entre sí.

Debido a que el grapiprant presenta varias propiedades terapéuticas ventajosas, se desean formas mejoradas del compuesto, en particular con respecto a la solubilidad mejorada, la biodisponibilidad, la facilidad de síntesis, la capacidad de ser formulado fácilmente y/o la estabilidad física. Por lo tanto, se necesitan formas cristalinas mejoradas de grapiprant y métodos para preparar las diferentes formas.

SUMARIO

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las formas de realización y los ejemplos que se dan a continuación, que no están incluidos en el ámbito de dichas reivindicaciones, tampoco forman parte de la presente invención.

Brevemente, por lo tanto, un aspecto de la presente invención abarca una forma cristalina de grapiprant Forma X2. También se describen en el presente documento las formas cristalinas de grapiprant de la Forma X, la Forma X3, la Forma F, la Forma K, la Forma L, la Forma M y la Forma N. La forma cristalina se selecciona del siguiente grupo:

i. Forma X, que presenta un patrón de difracción de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,5, aproximadamente 10,1, aproximadamente 14,9, aproximadamente 15,3, aproximadamente 19,7, aproximadamente 20,3, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,7, aproximadamente 23,1 y aproximadamente 27,3;

ii. Forma X, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 33-80 °C y a aproximadamente 110-140 °C;

iii. Forma X, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 12-13 % cuando se calienta de aproximadamente 24 °C a aproximadamente 150 °C;

iv. Forma X2, que presenta un patrón de difracción de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 10,2, aproximadamente 14,9, aproximadamente 16,8, aproximadamente 18,3, aproximadamente 21,8, aproximadamente 22,7, aproximadamente 23,9, aproximadamente 24,3 aproximadamente 25,9 y aproximadamente 26,4;

v. Forma X2, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 25-130 °C, a aproximadamente 130-150 °C y a aproximadamente 150-190 °C;

vi. Forma X2, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 14-15 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 150°C;

vii. Forma X3, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 13,6, aproximadamente 21,0, aproximadamente 24,5 y aproximadamente 25,3;

viii. Forma X3, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 75-115 °C, a aproximadamente 135-150 °C y a aproximadamente 150-170 °C;

ix. Forma X3, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 10-11 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C;

x. Forma F, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 9,9, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 19,9, aproximadamente 20,4, aproximadamente 21,8, aproximadamente 23,5 y aproximadamente 27,7;

xi. Forma F, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 122 °C y a aproximadamente 143 °C;

xii. Forma F, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 20,5 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C; xiii. Forma K, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 11,3, aproximadamente 15,9, aproximadamente 16,6, aproximadamente 18,2, aproximadamente 19,0, aproximadamente 21,7, aproximadamente 21,9, aproximadamente 25,7 y aproximadamente 29,0;

xiv. Forma K, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 48 °C, a aproximadamente 95 °C y a aproximadamente 155 °C; xv. Forma K, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 8,7% cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C; xvi. Forma L, que presenta un patrón de difracción de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,8, aproximadamente 11,1, aproximadamente 13,8, aproximadamente 16,7, aproximadamente 20,7, aproximadamente 23,2, aproximadamente 25,0, aproximadamente 26,0 y aproximadamente 26,3;

xvii. Forma L, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 106 °C;

xviii. Forma L, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 12,9% cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C; xix. Forma M, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,5, aproximadamente 13,0, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,5, aproximadamente 27,4, aproximadamente 37,9, aproximadamente 38,0 y aproximadamente 39,7;

xx. Forma M, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 77 °C, a aproximadamente 99 °C y a aproximadamente 138 °C; xxi. Forma M, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente13,6 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C; xxii. Forma N, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,5, aproximadamente 9,9, aproximadamente 14,2, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,4, aproximadamente 17,7, aproximadamente 19,7, aproximadamente 20,3 y aproximadamente 23,4;

xxiii. Forma N, que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 121 °C y a aproximadamente 157 °C; y

xxiv. Forma N, que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 11 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C.

También se describe una composición farmacéutica, comprendiendo la composición al menos una forma cristalina de grapiprant, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la forma cristalina de grapiprant se selecciona del grupo que consiste en la Forma X, la Forma x 2, la Forma X3, la Forma F, la Forma K, la Forma L, la Forma M y la Forma N. La forma cristalina puede seleccionarse del grupo descrito anteriormente.

Otro aspecto de la invención abarca un proceso para preparar una forma cristalina sustancialmente pura A de grapiprant. El proceso comprende poner en contacto el grapiprant a temperatura ambiente con un disolvente que comprende diclorometano y acetona para formar una solución saturada o casi saturada. Se forman cristales de la Forma A cristalina sustancialmente pura de grapiprant, en los que la Forma A cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 9,9, aproximadamente 13,5, aproximadamente 14,3, aproximadamente 16,1, aproximadamente 17,7, aproximadamente 21,8, aproximadamente 24,14, y aproximadamente 25,8; un perfil de calorimetría diferencial de barrido que ha mostrado una endotermia/exotermia a aproximadamente 155-170 °C; y un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de 0,5-0,6 % cuando se calienta de aproximadamente 30° a aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, el disolvente puede comprender una relación volumen-volumen de 1:1 a 1:3 de diclorometano/acetona. En otras realizaciones, el disolvente puede comprender de 0 a 0,5 % en peso de agua.

También se describe un proceso para preparar una Forma X cristalina sustancialmente pura de grapiprant. El proceso comprende poner en contacto el grapiprant a 35 °C con un disolvente que comprende diclorometano/acetona en una proporción de volumen a volumen de 1:0,5 a 1:5 para formar una suspensión.

Otras características e iteraciones de la divulgación se describen con más detalle a continuación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 representa un diagrama de flujo del proceso para convertir las Formas A, D, J, X, X2 y X3 cristalinas de grapiprant.

La FIG. 2 muestra las superposiciones de los patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD) para las Formas A, D, J, X, X2 y X3 polimórficas del grapiprant. La intensidad de los picos se representa en función de los grados 2-theta.

La FIG. 3 muestra los datos del análisis termo gravimétrico (TGA) y de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la Forma A de grapiprant.

La FIG. 4 muestra los datos de TGA y DSC para la Forma D de grapiprant.

La FIG. 5 muestra los datos de TGA y DSC para la Forma J de grapiprant.

La FIG. 6 muestra los datos TGA y DSC de la Forma X de grapiprant.

La FIG. 7 muestra los datos TGA y DSC de la Forma X2 de grapiprant.

La FIG. 8 muestra los datos TGA y DSC de la Forma X3 de grapiprant.

La FIG. 9 muestra el perfil de solubilidad de la forma A en un sistema de disolventes de tetrahidrofurano (THF) y n-heptano.

La FIG. 10 muestra el perfil de solubilidad de la Forma A en un sistema de disolventes de diclorometano (DCM) y acetona.

La FIG. 11 muestra los patrones XRPD que demuestran que la Forma J se convierte en la Forma A después de calentarla a 120 °C.

La FIG. 12 muestra los patrones XRPD que demuestran que la Forma X se convierte en amorfa después de calentarla a 110 °C.

La FIG. 13 muestra el patrón XRPD para la Forma F polimórfica de grapiprant. La intensidad de los picos se representa en función de los grados 2-theta.

La FIG. 14 muestra los datos TGA y DSC para la Forma F de grapiprant.

La FIG. 15 muestra el patrón XRPD para la Forma K polimórfica de grapiprant. La intensidad de los picos se representa en función de los grados 2-theta.

La FIG. 16 muestra los datos de TGA y DSC para la Forma K de grapiprant.

La FIG. 17 muestra el patrón XRPD para la Forma L polimórfica de grapiprant. La intensidad de los picos se representa en función de los grados 2-theta.

La FIG. 18 muestra los datos de TGA y DSC para la Forma L de grapiprant.

La FIG. 19 muestra el patrón XRPD para la Forma M polimórfica de grapiprant. La intensidad de los picos se representa en función de los grados 2-theta.

La FIG. 20 muestra los datos de TGA y DSC para la Forma M de grapiprant.

La FIG. 21 muestra el patrón XRPD para la Forma N polimórfica de grapiprant. La intensidad de los picos se representa en función de los grados 2-theta.

La FIG. 22 muestra los datos de TGA y DSC para la forma N de grapiprant.

La FIG. 23 es una fotomicrografía que muestra la Forma J polimórfica como un cristal de placa. La barra de escala es de 500 ^m, lo que indica que el cristal tiene aproximadamente 500 ^m de ancho y aproximadamente 1.900 ^m de largo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Grapiprant es un antagonista del receptor de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4). Grapiprant tiene un Número de registro CAS de 415903-37-6 y también se conoce como CJ-023,423, RQ-7, RQ-00000007, MR10A7, AAT-007, N-{2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}-N'-[(4-metilfenil)sulfonil]urea, N-[[2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]amino]carbonil]-4-metil-benenesulfonamida, o 2-etil-4,6-dimetil-3-(4(2-(((((4-metilfenil)sulfonil)amino)carbonil)amino)etil)fenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina. La estructura química y la síntesis del grapiprant se describen en los documentos WO 2002/032900 y en Patente de Estados Unidos Nos.

6,710,054, 7,141,580y 7,479,564. El grapiprant tiene la siguiente estructura química:

Sin querer estar limitado por la teoría, la prostaglandina E2 (PGE2) es un potente modulador implicado en la patogénesis de una variedad de enfermedades tales como la inflamación, el dolor, la artritis y el cáncer. La PGE2 se une al menos a cuatro subtipos de receptores de PGE, denominados EP1, EP2, EP3 y EP4. Los estudios de farmacología molecular han revelado que todos los subtipos son receptores de 7 transmembranas que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. La activación de la EP1 estimula la liberación de calcio intracelular; la estimulación de la EP2 y la EP4 activan ambas el adenilato ciclasa, pero difieren en su respuesta a determinados ligandos; y la estimulación de la EP3 inhibe la adenilato ciclasa a través de las proteínas G inhibidoras.

In vivo, el grapiprant inhibe la unión de [3H]PGE a los receptores EP4 humanos y de rata con un Ki de 13 ± 4 y 20 ± 1 nM, respectivamente. Grapiprant es altamente selectivo para el receptor Ep4 sobre otros subtipos de receptores prostanoides humanos e inhibe la elevación del AMPc intracelular provocada por la PGE2 en los receptores EP4 humanos y de rata con pA2 de 8,3 ± 0,03 y 8,2 ± 0,2 nM, respectivamente. La administración oral de grapiprant reduce significativamente la hiperalgesia térmica inducida por la inyección intraplantar de PGE2 (ED50 = 12,8 mg/kg). Grapiprant es eficaz en modelos de dolor inflamatorio agudo y crónico. Grapiprant reduce significativamente la hiperalgesia mecánica inducida por el modelo de carragenina y revierte la respuesta inflamatoria crónica inducida por el adyuvante de Freund. En conjunto, el grapiprant es un antagonista potente y selectivo de los receptores EP4 de humanos y ratas, y produce efectos antihiperalgésicos en modelos animales de dolor inflamatorio.

Se ha descubierto que el grapiprant puede existir como cualquiera de varios polimorfos. Los polimorfos difieren entre sí en cuanto a sus propiedades físicas, datos espectrales, estabilidad y métodos de preparación. Ya se han descrito algunas formas cristalinas, por ejemplo, la Forma A, la Forma B, la Forma C, la Forma D y la Forma Gas descritas en Pat. de Estados Unidos No. 7,960,407 y el solvato de acetato de etilo Forma I y Forma II como se describe en el documento WO 2012/157288. Se proporciona una nueva forma cristalina de grapiprant, la Forma X2. También se describen la Forma X, la Forma X3, la Forma F, la Forma K, la Forma L, la Forma M y la Forma N. También se describen los procesos para producir los diferentes polimorfos de grapiprant, incluyendo la Forma A, la Forma D y la Forma J.

(I) Formas cristalinas de Grapiprant

En una realización descrita en el presente documento, el grapiprant puede existir como Forma A anhidra . La Forma A cristalina muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta como se diagrama en la Figura 2. En particular, la Forma A presenta picos de difracción a 5,326, 9,978, 12,599, 13,542, 13,803, 14,263, 16,121, 17,665, 18,053, 18,389, 19,126, 19,603, 20,314, 21,781, 22,949, 23,178, 23,663, 24,136, 25,803, 26,792, 27,160, 27,703, 28,125, 28,466, 29,326, 30,813, 31,699, 32,501, 33,219, 35,217, 36,285, 37,180, 38,079 y 39,141 grados 2-theta. Más concretamente, la Forma A tiene picos predominantes a aproximadamente 9,9, aproximadamente 13,5, aproximadamente 14,3, aproximadamente 16,1, aproximadamente 17,7, aproximadamente 21,8, aproximadamente 24,14 y aproximadamente 25,8 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma A presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con una endotermia/exotermia a aproximadamente 155-170 °C. La Forma A también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 0,5­ 0,6 % cuando se calienta de aproximadamente 30° a aproximadamente 150 °C.

En otra realización descrita en el presente documento, el grapiprant puede existir como la Forma D deshidratada. La Forma D cristalina exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta como se diagrama en la Figura 2. En particular, la forma D presenta picos de difracción a 7,179, 7,511, 9,642, 12,493, 12,598, 13,411, 14,318, 14,978, 15,402, 15,694, 16,053, 17,680, 18,202, 19,223, 19,746, 20,570, 20.888, 21.327, 21.792, 22.313, 22.766, 23.284, 23.284, 23.676, 24.450, 24.755, 25.902, 27.142, 28.159, 30.224, 30.904, 32.374, 32.725, 34.237, 34.237 y 36.142 grados 2-theta. Más concretamente, la Forma D tiene picos predominantes a aproximadamente 9,6, aproximadamente 12,5, aproximadamente 15,0, aproximadamente 15,4, aproximadamente 22,7 y aproximadamente 27,1 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma D presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 25-125 °C, a aproximadamente 125-155 °C y a aproximadamente 155-175 °C. La forma D también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 6-7% cuando se calienta de aproximadamente 24° a aproximadamente 69 °C.

En otra realización descrita en el presente documento, el grapiprant puede existir como Forma J de solvato de diclorometano (DCM). La Forma J cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta como se indica en la Figura 2. En particular, la Forma J presenta picos de difracción en 6,601, 10,158, 10,847, 11,432, 13,119, 14,281, 15,039, 15,470, 16,287, 17,810, 19,661,20,479, 20,864, 21.395, 22,098, 22,857, 23,295, 24,767, 26,292, 27,343, 28,280 y 36,158 grados 2-theta. Más concretamente, la Forma J tiene picos predominantes a aproximadamente 6,6, aproximadamente 13,1, aproximadamente 15,5, aproximadamente 19,7 y aproximadamente 22,9 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma J presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 25-105 °C, a aproximadamente 105-140 °C y a aproximadamente 140-190 °C. La forma J también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 10-11 % cuando se calienta de aproximadamente 28° a aproximadamente 150 °C. La Forma J puede ser un cristal de placa.

En otra realización, el grapiprant puede existir como forma X de solvato/hidrato de DCM. La forma cristalina X exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta como se diagrama en la Figura 2. En particular, la forma X presenta picos de difracción a 6,472, 10,062, 10,700, 11,282, 11,892, 12,097, 12,982, 13,285, 14,181, 14,926, 15,335, 16,164, 17,108, 17,730, 18,615, 19,577, 19,711, 20,315, 20,769, 21,313, 21,941, 22,712, 22,880, 23,142, 23,934, 24,359, 24,785, 26,121, 26,662, 27,261, 27,998, 28,622, 30,176, 31,793, 34,211, 35,970 y 37,491 grados 2-theta. Más concretamente, la forma X tiene picos predominantes a aproximadamente 6,5, aproximadamente 10,1, aproximadamente 14,9, aproximadamente 15,3, aproximadamente 19,7, aproximadamente 20,3, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,7, aproximadamente 23,1 y aproximadamente 27,3 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma X presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 33-80 °C y a aproximadamente 110-140 °C. La Forma X también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 12-13 % cuando se calienta de aproximadamente 24° a aproximadamente 150 °C.

En una realización de la invención, el grapiprant puede existir como disolvente/hidratado de DCM Forma X2. La Forma X2 cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta, como se indica en la Figura 2. En particular, la Forma X2 presenta picos de difracción a 10,227, 12,020, 12,855, 13,221, 13,703, 14,919, 15,667, 16,234, 16,809, 17,170, 18,283, 18,791, 19,259, 19,815, 20,587, 21,227, 21,489, 21,812, 22,659, 23,445, 23,884, 24,338, 24,743, 25,131, 25,883, 26,391, 26,946, 27,629, 28,621, 29,995, 30,964, 31,757, 32,607, 33,716, 34,920 y 35,788 grados 2-theta. Más concretamente, la Forma X2 tiene picos predominantes a aproximadamente 10,2, aproximadamente 14,9, aproximadamente 16,8, aproximadamente 18,3, aproximadamente 21,8, aproximadamente 22,7, aproximadamente 23,9, aproximadamente 24,3 aproximadamente 25,9 y aproximadamente 26,4 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma X2 presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 25-130 °C, a aproximadamente 130-150 °C y a aproximadamente 150-190 °C. La Forma X2 también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 14-15 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 150 °C.

En una realización aún más descrita en el presente documento, el grapiprant puede existir como Forma X3 solvatada/hidratada. La Forma X3 cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta, como se indica en la Figura 2. En particular, la Forma X3 presenta picos de difracción a 8,498, 10,042, 12,468, 13,609, 14,303, 14,923, 16,086, 16,773, 18,086, 19,231, 20,463, 21,010, 22,995, 24,477, 25,257, 26,206, 27,448, 28,739 y 33,619 grados 2-theta. Más concretamente, la Forma X3 tiene picos predominantes a aproximadamente 13,6, aproximadamente 21,0, aproximadamente 24,5 y aproximadamente 25,3 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma X3 presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 75-115 °C, a aproximadamente 135-150 °C y a aproximadamente 150-170 °C. La forma X3 también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de 10-11 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C.

En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el grapiprant puede existir como Forma F. La forma cristalina F presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta, como se muestra en la Figura 13. En particular, la Forma F presenta picos de difracción a 6,564, 8,047, 9,888, 11,430, 11,931, 13,152, 14,483, 14,759, 15,498, 16,129, 16,829, 17,669, 18,003, 18,288, 18,674, 19,111, 19,570, 19,924, 20,409, 21,835, 22,974, 23,485, 23,970, 24,564, 25,002, 26,284, 27,668, 28,158 y 34,174 (picos enumerados con una intensidad de pico relativa > 10 %) grados 2-theta. Más concretamente, la Forma F tiene picos predominantes a aproximadamente 9,9, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 19,9, aproximadamente 20,4, aproximadamente 21,8, aproximadamente 23,5 y aproximadamente 27,7 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma F presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 122 °C y a aproximadamente 143 °C. La Forma F también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 20,5 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C.

En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el grapiprant puede existir como la Forma K. La Forma K cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta, como se muestra en la Figura 15. En particular, la forma K presenta picos de difracción a 6,914, 9,683, 11,304, 12,380, 13,986, 14,391, 15,133, 15,942, 16,559, 16,870, 17,446, 17,771, 18,189, 19,044, 20,183, 21,714, 21,862, 22,498, 23,309, 24,054, 24,669, 25,083, 26,834, 27,836, 28,964, 31,968, 33,366, y 33,739 (picos listados con intensidad de pico relativa > 10 %) grados 2-theta. Más concretamente, la Forma K tiene picos predominantes a aproximadamente 11,3, aproximadamente 15,9, aproximadamente 16,6, aproximadamente 18,2, aproximadamente 19,0, aproximadamente 21,7, aproximadamente 21,9, aproximadamente 25,7 y aproximadamente 29,0 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma K presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/extermia a aproximadamente 48 °C, a aproximadamente 95 °C y a aproximadamente 155 °C. La Forma K también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 8,7 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C.

En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el grapiprant puede existir como la Forma L. La Forma L cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta, como se muestra en la Figura 17. En particular, la forma L presenta picos de difracción a 6,836, 11,066, 13,755, 16,720, 17,636, 20,315, 20,726, 21,305, 21,970, 23,216, 24,491, 24,969, 26,022, 26,282 y 36,864 (picos listados con intensidad de pico relativa > 1 %) grados 2-theta. Más específicamente, la forma L tiene picos predominantes a aproximadamente 6,8, aproximadamente 11,1, aproximadamente 13,8, aproximadamente 16,7, aproximadamente 20,7, aproximadamente 23,2, aproximadamente 25,0, aproximadamente 26,0 y aproximadamente 26,3 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma L presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 106 °C. La Forma L también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 12,9 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C.

En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el grapiprant puede existir como la Forma M. La Forma M cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta, como se muestra en la Figura 19. En particular, la Forma M presenta picos de difracción a 6,162, 6,458, 10,561, 12,981, 14,974, 18,874, 19,538, 21,380, 25,101, 26,176, 27,382, 36,386, 37,883, 37,994, 39,714 y 39,816 (picos listados con intensidad de pico relativa > 1%) grados 2-theta. Más concretamente, la Forma M tiene picos predominantes a aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,5, aproximadamente 13,0, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,5, aproximadamente 27,4, aproximadamente 37,9, aproximadamente 38,0 y aproximadamente 39,7 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma M presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 77 °C, a aproximadamente 99 °C y a aproximadamente 138 °C. La Forma M también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 13,6% cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C.

En otras realizaciones descritas en el presente documento, el grapiprant puede existir como la Forma N. La Forma N cristalina exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta como se diagrama en la Figura 21. En particular, la Forma N presenta picos de difracción a 6,357, 6,472, 9,943, 10,007, 10,760, 11,313, 12,016, 12,938, 14,182, 14,763, 15,353, 16,000, 17,737, 18,350, 19,067, 19,506, 19,737, 20,311,20,590, 21,376, 21,688, 22,912, 23,368, 24,066, 24,476, 25,838, 27,165 y 27,508 (picos enumerados con una intensidad de pico relativa > 10 %) grados 2-theta. Más concretamente, la Forma N tiene picos predominantes a aproximadamente 6,5, aproximadamente 9,9, aproximadamente 14,2, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,4, aproximadamente 17,7, aproximadamente 19,7, aproximadamente 20,3 y aproximadamente 23,4 grados 2-theta (± 0,15 grados 2-theta). La Forma N presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/extermia a aproximadamente 121 °C y a aproximadamente 157 °C. La Forma N también presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de aproximadamente 11 % cuando se calienta de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C.

(II) Composiciones farmacéuticas

Otro aspecto de la divulgación descrita en el presente documento proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un polimorfo de grapiprant y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender al menos una forma cristalina de grapiprant y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la forma cristalina de grapiprant se selecciona del grupo que consiste en la Forma X, la Forma X2, la Forma X3, la Forma F, la Forma K, la Forma L, la Forma M, la Forma N y combinaciones de las mismas. Las diferentes formas cristalinas del grapiprant se detallan en la Sección (I).

Una variedad de excipientes comúnmente utilizados en las formulaciones farmacéuticas puede ser seleccionada con base en varios criterios tales como, por ejemplo, la forma de dosificación deseada y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación. Ejemplos no limitantes de excipientes adecuados incluyen un agente seleccionado del grupo que comprende un aglutinante, un agente de carga, un desintegrante no efervescente, un desintegrante efervescente, un conservante, un diluyente, un agente aromatizante, un edulcorante, un lubricante, un agente de dispersión oral, un agente colorante, un agente enmascarador del sabor, un modificador del pH, un estabilizador, un agente de compactación y combinaciones de cualquiera de estos agentes.

En una realización, el excipiente puede ser un aglutinante, que mantiene unida la composición farmacéutica hasta su administración. Entre los aglutinantes adecuados se encuentran los almidones, los almidones pregelatinizados, la gelatina, la polivinilpirolidona, la celulosa, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa, las poliacrilamidas, la poliviniloxoazolidona, los polivinilalcoholes, los alcoholes de ácidos grasos C12-C18, el polietilenglicol, los polioles, los sacáridos, los oligosacáridos, los polipéptidos y combinaciones de los mismos.

En otra realización, el excipiente puede ser un agente de carga, que añade volumen a la composición farmacéutica para facilitar el manejo y una dosificación más precisa. Los agentes de carga adecuados incluyen carbohidratos, compuestos inorgánicos y polivinilpirrolidona. A modo de ejemplo no limitativo, el relleno puede ser sulfato de calcio, por ejemplo, sulfato de calcio di- y tri-básico; almidón, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, talco, almidones modificados, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol.

El excipiente puede ser un desintegrante no efervescente, que permite que la composición farmacéutica se disuelva más fácilmente después de la administración sin desarrollar gas. Ejemplos adecuados de desintegrantes no efervescentes son los almidones (tales como el almidón de maíz, el almidón de patata y similares), los almidones pregelatinizados y modificados, los edulcorantes, las arcillas (tales como la bentonita), la celulosa microcristalina, los alginatos, el glicolato sódico de almidón y las gomas (tales como el agar, el guar, el garrofín, la karaya, la pecitina y el tragacanto).

En otra realización, el excipiente puede ser un desintegrante efervescente, que permite que la composición farmacéutica se disuelva más fácilmente durante la administración mientras evoluciona el gas. A modo de ejemplo no limitativo, los desintegrantes efervescentes adecuados incluyen el bicarbonato de sodio en combinación con el ácido cítrico, y el bicarbonato de sodio en combinación con el ácido tartárico.

El excipiente puede comprender un conservante, que aumenta la estabilidad y la vida útil de almacenamiento de la composición farmacéutica, en particular retrasando la degradación no deseada del principio activo. Algunos ejemplos adecuados de conservantes son los antioxidantes (tales como el alfa-tocoferol o el ascorbato) y los antimicrobianos (tales como los parabenos, el clorobutanol o el fenol). En otras realizaciones, se puede utilizar un antioxidante tal como el hidroxitolueno butilado (BHT) o el hidroxianisol butilado (BHA).

En otra realización, el excipiente puede incluir un diluyente, que disminuye las concentraciones relativas de otros componentes dentro de la composición farmacéutica. Los diluyentes adecuados para su uso incluyen sacáridos farmacéuticamente aceptables, tales como sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol y sorbitol; alcoholes polihídricos; almidones; diluyentes de compresión directa prefabricados; y mezclas de cualquiera de los anteriores.

El excipiente puede incluir agentes aromatizantes. Los agentes aromatizantes pueden seleccionarse entre aceites aromáticos sintéticos y aromatizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y combinaciones de los mismos. A modo de ejemplo, pueden incluirse aceites de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de trébol, aceite de heno, aceite de anís, eucalipto, vainilla, aceites de cítricos (tales como aceite de limón, aceite de naranja, aceite de uva y pomelo) y esencias de frutas (tales como manzana, melocotón, pera, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña y albaricoque).

En otra realización, el excipiente puede incluir un edulcorante. A modo de ejemplo no limitativo, el edulcorante puede seleccionarse entre la glucosa (jarabe de maíz), la dextrosa, el azúcar invertido, la fructosa y mezclas de las mismas (cuando no se utiliza como soporte); la sacarina y sus diversas sales, tales como la sal sódica; edulcorantes dipéptidos tales como el aspartamo; compuestos de dihidrocalcona, glicirricina; edulcorantes derivados de la stevia; cloroderivados de la sacarosa tales como la sucralosa; alcoholes del azúcar tales como el sorbitol, el manitol, el xilitol y similares. También se contemplan los hidrolizados de almidón hidrogenado y el edulcorante sintético 3,6-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido, en particular la sal de potasio (acesulfamo-K), y sales de sodio y calcio de los mismos.

En algunas realizaciones, los agentes aromatizantes y/o los agentes de enmascaramiento del sabor pueden comprender una composición que contenga vainilla, como, por ejemplo, pero sin limitarse a la etilvainillina, la vainillina (vainillina-RHD), el sabor de vainilla natural (vainillina-Merck), el sabor de vainilla idéntico al natural (vainilla-TG-vieja), y disolventes adecuados (por ejemplo, etanol y/o agua).

En otras realizaciones, los agentes aromatizantes y/o los agentes de enmascaramiento del sabor pueden comprender uno o más seleccionados de entre el pollo, el tocino, la ternera, el cerdo, el hígado, el pescado, la miel, el caramelo y el plátano.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que puede formularse para la administración oral puede incluir uno o más de los siguientes agentes aromatizantes y/o agentes de enmascaramiento del sabor (por ejemplo, agentes edulcorantes): sucralosa; una dispersión de regaliz, derivados de regaliz y extracto de regaliz (ácido glicirrícico/glicirrizinato de monoamonio); MagnaSweet®; una mezcla de sacarina sódica y neohesperidina dihidrocalcona (Optisweet™ SD), 973 (p/p) mezcla de sacarosa y maltodextrina (Di-Pac®), taumatina 7% (edulcorante) mezclada con una maltodextrina inactiva (Thaumatin T200X), taumatina pura (Talin-Pure), extracto de stevia rebaudiósido A (glucósidos de esteviol), neotamo, y/o polioles (alcoholes de azúcar), tales como sorbitol, maltitol, isomalt, xilitol y glicerina.

Tal como se utiliza en el presente documento, "MagnaSweet®" se refiere a una composición que consiste esencialmente en uno o más edulcorantes seleccionados del grupo que consiste en ácido glicirrícico (GA), glicirrizinato monoamónico (MAG), rebaudiósido A y glicerina. En algunas realizaciones, el MagnaSweet® consiste esencialmente en ácido glicirrícico (GA), glicirrizinato monoamónico (MAG), rebaudiósido A y glicerina. En otras realizaciones, el MagnaSweet® consiste esencialmente en ácido glicirrícico (GA), glicirrizinato monoamónico (MAG) y glicerina. En algunas realizaciones, el MagnaSweet® comprende de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25 % de GA/MAG, de aproximadamente 0 % a aproximadamente 15 % de rebaudiósido A y de aproximadamente 75% a aproximadamente 99,5% de glicerina. En otras realizaciones, el MagnaSweet® comprende de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 17 % de GA/MAG, de aproximadamente 0 % a aproximadamente 7,5 % de rebaudiósido A, y de aproximadamente 83 % a aproximadamente 91 % de glicerina. En realizaciones ejemplares, el MagnaSweet® comprende aproximadamente 1,5 % de GA/MAG, aproximadamente 7,5 % de rebaudiósido A y aproximadamente 91 % de glicerina. En otras realizaciones ejemplares, el MagnaSweet® comprende aproximadamente 9 % de GA/MAG y aproximadamente 91 % de glicerina. En otra realización ejemplar, el MagnaSweet® comprende aproximadamente 17 % de GA/MAG y aproximadamente 83 % de glicerina.

En particular, algunos edulcorantes que contienen azúcar, tales como los materiales que contienen sacarosa, sacarosa, glucosa, fructosa y maltodextrina, pueden degradar al menos parcialmente la capromorelina dentro de la composición. En consecuencia, deben evitarse las grandes concentraciones de algunos edulcorantes que contienen azúcar.

En realizaciones ejemplares, los agentes aromatizantes o enmascarantes pueden comprender al menos uno de los siguientes: taumatina, sucralosa, neotame, sacarina sódica, dihidrocalcona de neohesperidina, rebaudiósido A, esteviol glicosilada, regaliz, ácido glicirrícico, glicirrizinato monoamónico, sacarosa, glucosa, fructosa, maltodextrina, sorbitol, maltitol, isomalt, glicerol y una composición que contenga vainilla.

El excipiente puede comprender un tensioactivo, que altera los parámetros de solubilidad de los otros componentes dentro de la composición farmacéutica. En diversas realizaciones, el tensioactivo puede ser un alcohol de poliéter alquilado, tal como Triton™ X-100, Surfonic™ N-100 (nonoxaynol-10) o Witconol™ NP-100; o un poloxámero, tal como Pluronic™, Synperonic™ o Kolliphor™. Otros ejemplos adecuados de tensioactivos son, por ejemplo, ácido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfónico, alquilpoliglucósido, perfluoronanoato de amonio, el cloruro de benzalconio (BAC), cloruro de bencetonio (BZT), 5-bromo-5-nitro-13-dioxano, bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro de cetiltrimetilamonio), cloruro de cetilpridinio (CPC), ciclohexil-1-hexilmaltopiranósido, decilmaltopiranósido, decilpoliglucosa, cloruro de dimetildioctadecilamonio, bromuro de dioctacildimetilamonio (DODAB), dipalmitoilfosfatidilcolina, óxido de laurildimetilamina, dodecilmaltopiranósido, amina de sebo polietoxilada de laureth sulfato de magnesio (POEA), dihidrocloruro de octenidina, octilfenoxipolietoxietanol (Igepal™ CA-630), octiltioglucopiranósido (OTG), hiel de buey, nonanoiloxibenzensulfonato de sodio, monolaurato de sorbitán, surfactina y bromuro de tonozonio. En realizaciones ejemplares, el tensioactivo puede ser un poloxámero o un lauril sulfato de sodio.

En otra realización, el excipiente puede ser un lubricante, que permite una extracción más fácil de la composición farmacéutica de los moldes durante la fabricación y puede ayudar a la administración de la composición farmacéutica. Entre los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados se encuentran el estearato de magnesio, el estearato de calcio, el estearato de zinc, los aceites vegetales hidrogenados, el esterotex, el monoestearato de polioxietileno, el talco, el polietilenglicol, el benzoato de sodio, el lauril sulfato de sodio, el lauril sulfato de magnesio y el aceite mineral ligero.

El excipiente puede ser un potenciador de la dispersión, que ayuda a la dispersión de los componentes de la composición farmacéutica dentro del sujeto tras su administración. Los dispersantes adecuados pueden ser el almidón, el ácido algínico, las polivinilpirrolidonas, la goma guar, el caolín, la bentonita, la celulosa de madera purificada, el glicolato sódico de almidón, el silicato isoamorfo y la celulosa microcristalina.

Dependiendo de la realización, puede ser deseable proporcionar un agente colorante que ayude a la visualización e identificación de la composición farmacéutica. Entre los aditivos de color adecuados se encuentran los colorantes alimentarios, farmacológicos y cosméticos (FD&C), los colorantes farmacológicos y cosméticos (D&C) o los colorantes farmacológicos y cosméticos externos (Ext. D&C). Estos colores o tintes, junto con sus correspondientes lacas, y ciertos colorantes naturales y derivados pueden ser adecuados para su uso en la presente invención dependiendo de la realización.

El excipiente puede incluir un agente enmascarador del sabor. Entre los materiales que enmascaran el sabor se encuentran éteres hidroxipropílicos de celulosa (HPC); éteres hidroxipropílicos de celulosa poco sustituidos (L-HPC); éteres hidroxipropílicos de celulosa (HPMC); polímeros de metilcelulosa y mezclas de los mismo; alcohol polivinílico (PVA); hidroxietilcelulosas carboximetilcelulosas y sales de los mismo; copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol; monoglicéridos o triglicéridos; poliglicoles de polietileno; polímeros acrílicos; mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa; ftalato de acetato de celulosa; y combinaciones de los mismos.

En diversas realizaciones, el excipiente puede incluir un modificador de pH, que puede alterar el perfil de solubilidad y los parámetros de biodisponibilidad de los componentes dentro de la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, el modificador del pH puede incluir carbonato de sodio o bicarbonato de sodio.

La fracción en peso del excipiente o de la combinación de excipientes en la composición farmacéutica puede ser de aproximadamente 98 % o menos, aproximadamente 95 % o menos, aproximadamente 90 % o menos aproximadamente 85 % o menos, aproximadamente 80 % o menos, aproximadamente 75 % o menos aproximadamente 70 % o menos, aproximadamente 65 % o menos, aproximadamente 60 % o menos aproximadamente 55 % o menos, aproximadamente 50 % o menos, aproximadamente 45 % o menos aproximadamente 40 % o menos, aproximadamente 35 % o menos, aproximadamente 30 % o menos aproximadamente 25 % o menos, aproximadamente 20 % o menos, aproximadamente 15 % o menos aproximadamente 10 % o menos, aproximadamente 5 % o menos, aproximadamente 2 %, o aproximadamente 1 % o menos del peso total de la composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas detalladas en el presente documento pueden fabricarse en una o varias formas de dosificación. Entre las formas de dosificación adecuadas se encuentran los comprimidos, incluyendo los comprimidos en suspensión, los comprimidos masticables, los comprimidos efervescentes o las cápsulas; las píldoras; los polvos, tales como los polvos envasados estériles, los polvos dispensables y los polvos efervescentes; las cápsulas, incluyendo las cápsulas de gelatina blanda o dura, tales como las cápsulas HPMC pastillas; una bolsita; un espolvoreo; un polvo reconstituible o un batido; un troche; pellas tales como pellas sublinguales o bucales; gránulos; líquidos para administración oral o parenteral; suspensiones; emulsiones; semisólidos; o geles. Otras formas de dosificación adecuadas son los sistemas transdérmicos o los parches. El sistema transdérmico puede ser un sistema de matriz, un sistema de depósito o un sistema sin membranas de control de tasa.

Las formas de dosificación pueden fabricarse mediante técnicas farmacológicas convencionales. Las técnicas farmacológicas convencionales incluyen, por ejemplo, uno o una combinación de métodos: (1) mezcla en seco, (2) compresión directa, (3) molienda, (4) granulación seca o no acuosa, (5) granulación húmeda, o (6) fusión. Véase, por ejemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Otros métodos incluyen, por ejemplo, el prilado, el secado por pulverización, el recubrimiento en bandeja, la granulación por fusión, el recubrimiento wurster, el recubrimiento tangencial, la pulverización superior, la extrusión, la coacervación y otros similares.

La cantidad de ingrediente activo que se administra a un sujeto puede variar y variará dependiendo de una variedad de factores tales como la edad y la salud general del sujeto, y el modo particular de administración. Los expertos en la técnica apreciarán que las dosis también pueden determinarse con la orientación de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edición (2001), Apéndice II, pp. 475-493y el Physicians' Desk Reference.

(III) Procesos para Preparar Polimorfos Sustancialmente Puros de grapiprant

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona procesos para producir polimorfos sustancialmente puros de grapiprant. La frase "sustancialmente puro", tal y como se utiliza en el presente documento, significa que el polimorfo tiene una pureza de aproximadamente 95 % en peso, o más preferiblemente de aproximadamente 97 % en peso, tal y como se define por difracción de polvo de rayos X. Dicho de otro modo, el polimorfo no tiene más de 5 % en peso, o más preferiblemente no más de 3 % en peso, de otro polimorfo de grapiprant. Los diferentes polimorfos del grapiprant se detallan en la Sección (I).

En algunas realizaciones, la invención proporciona que el proceso para preparar una Forma A cristalina sustancialmente pura de grapiprant comprende poner en contacto el grapiprant a temperatura ambiente con un disolvente que comprende diclorometano y acetona para formar una solución saturada o casi saturada. Se forman cristales de la Forma A cristalina sustancialmente pura de grapiprant, en los que la Forma A cristalina presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 9,9, aproximadamente 13,5, aproximadamente 14,3, aproximadamente 16.1, aproximadamente 17,7, aproximadamente 21,8, aproximadamente 24,14, y aproximadamente 25,8; un perfil de calorimetría diferencial de barrido que ha mostrado una endotermia/exotermia a aproximadamente 155-170 °C; y un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa de 0,5-0,6 % cuando se calienta de aproximadamente 30° a aproximadamente 150 °C.

En otras realizaciones descritas en el presente documento, la divulgación proporciona un proceso para preparar una forma cristalina X sustancialmente pura de grapiprant. El proceso comprende poner en contacto el grapiprant a 35 °C con un disolvente que comprende diclorometano/acetona (1:1, v/v) para formar una suspensión. Se forman cristales de la Forma X cristalina sustancialmente pura de grapiprant, en los que la Forma X cristalina, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,5, aproximadamente 10,1, aproximadamente 14,9, aproximadamente 15,3, aproximadamente 19,7, aproximadamente 20.3, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,7, aproximadamente 23,1 y aproximadamente 27,3; un perfil de calorimetría diferencial de barrido que tiene eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 33-80 °C y a aproximadamente 110-140 °C; y un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 12­ 13 % cuando se calienta de aproximadamente 24°C a aproximadamente 150 °C. En realizaciones ejemplares, el proceso puede comprender además la conversión de la Forma X en la Forma A mediante una pasta en diclorometano/acetona con una relación volumen-volumen de 1:1.

El disolvente utilizado en el proceso puede variar y variará dependiendo de la realización. En general, el disolvente puede ser un disolvente prótico, un disolvente aprótico, o combinaciones de los mismos. Los disolventes próticos adecuados incluyen, entre otros, agua, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, alcohol isobutílico, alcohol n-butílico, alcohol s-butílico, alcohol t-butílico, ácido fórmico, ácido acético y combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados son acetona, acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. El grapiprant que se pone en contacto con el disolvente puede estar en forma sólida (por ejemplo, un polvo) o en forma líquida (por ejemplo, en una solución que comprende un cosolvente, o un aceite/gel/goma concentrado). La relación de peso entre el disolvente y el grapiprant puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 , o más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 .

La temperatura del proceso puede variar y variará dependiendo de la realización. La temperatura del paso (a) puede oscilar de aproximadamente 4 °C a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente. En una realización, el paso (a) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 4 °C a aproximadamente 25 °C. En otra realización, el paso (a) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 60 °C. En aún otra realización, el paso (a) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C. En otra realización, el paso (a) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C.

La temperatura del paso (b) también puede oscilar de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 150 °C. En una realización, el paso (b) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 20 °C. En otra realización, el paso (b) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C. En una realización alternativa, el paso (b) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C. En otra realización alternativa, el paso (b) puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C.

Los cristales de grapiprant sustancialmente puro pueden formarse por una variedad de métodos, como se detalla en los Ejemplos. En algunas realizaciones, los cristales pueden formarse por "evaporación lenta" Para ello, el disolvente se suele evaporar lentamente, de forma que los cristales se formen lentamente. La velocidad de evaporación puede ralentizarse colocando la solución saturada o casi saturada en un matraz con una abertura estrecha, cubriendo la abertura con papel o lámina con algunos agujeros pequeños, o sellando la abertura con una tapa en la que se haya introducido una aguja. La evaporación del disolvente puede realizarse en presencia de aire o en un entorno inerte (es decir, bajo nitrógeno o argón). El disolvente puede evaporarse a presión atmosférica o a una presión inferior a la atmosférica.

En otras realizaciones, los cristales pueden formarse por "cristalización en caliente" o "recristalización en caliente" Para ello, el paso (a) del proceso se realiza a una temperatura elevada. Normalmente, la temperatura de este paso se sitúa en el punto de ebullición del disolvente o cerca de él. El disolvente puede ser eliminado a una temperatura elevada, en la que los cristales se precipitan fuera de la solución caliente. Alternativamente, la solución caliente puede dejarse enfriar, con lo que los cristales se precipitan fuera de la solución fría.

El proceso generalmente comprende además la recolección de los sólidos de grapiprant sustancialmente puro. Los sólidos pueden ser recogidos por filtración, centrifugación u otras técnicas bien conocidas en la técnica. El proceso puede comprender además el secado de los sólidos de grapiprant sustancialmente puro. Los sólidos pueden secarse al vacío a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.

En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la Forma X cristalina de la base de grapiprant puede prepararse por cristalización del grapiprant en un disolvente que comprende diclorometano y acetona.

En algunas realizaciones, la invención proporciona que la Forma X2 cristalina de la base de grapiprant puede prepararse mediante la cristalización del grapiprant en un disolvente que comprende de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,4 diclorometano/acetona con aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso de agua. En realizaciones ejemplares, la cristalización puede utilizar aproximadamente 0,3 % en peso de agua.

En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la Forma X3 cristalina de la base de grapiprant puede prepararse secando la Forma X2 de grapiprant.

Los ejemplos que se dan a continuación deben interpretarse como ilustrativos y no en sentido limitativo.

DEFINICIONES

Los compuestos descritos en el presente documento tienen centros asimétricos. Los compuestos de la presente divulgación que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en forma ópticamente activa o racémica. Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas geométricas isoméricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específica.

El término "acilo", tal como se utiliza en el presente documento solo o como parte de otro grupo, denota la fracción formada por la eliminación del grupo hidroxi del grupo COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)-, en el que R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.

El término "aciloxi", como se utiliza en el presente documento solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se describe anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (O), por ejemplo, RC(O)O- en el que R es como se define en relación con el término "acilo"

El término "alquilo", tal y como se utiliza en el presente documento, describe grupos que son preferentemente alquilos inferiores que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.

El término "alquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, describe grupos que son preferentemente alquenilos inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclica e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.

El término "alquinilo", tal como se utiliza en el presente documento, describe grupos que son preferentemente alquinilos inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada e incluyen etilo, propinilo, butilo, isobutilo, hexinilo y similares.

El término "aromático", tal como se utiliza en el presente documento solo o como parte de otro grupo, denota un anillo o sistema de anillos planares conjugados homo o heterocíclicos opcionalmente sustituidos que comprenden electrones deslocalizados. Estos grupos aromáticos son preferentemente monocíclicos (por ejemplo, furano o benceno), bicíclicos o tricíclicos que contienen de 5 a 14 átomos en la parte del anillo. El término "aromático" abarca los grupos "arilo" definidos a continuación.

Los términos "arilo" o "Ar", tal y como se utilizan en el presente documento solos o como parte de otro grupo, denotan grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido.

Los términos "carbociclo" o "carbocíclico", tal y como se utilizan en el presente documento solos o como parte de otro grupo, denotan un anillo o sistema de anillos homocíclicos, aromáticos o no aromáticos, opcionalmente sustituidos, en los que todos los átomos del anillo son de carbono, preferiblemente 5 o 6 átomos de carbono en cada anillo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alkenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, éster, éter, halógeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fosfo, nitro y tio.

Los términos "halógeno" o "halo", tal como se utilizan en el presente documento solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "heteroátomo" se refiere a los átomos distintos de carbono y e hidrógeno.

El término "heteroaromático", tal como se utiliza en el presente documento solo o como parte de otro grupo, denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroaromático tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono. Los grupos ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alkenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, éster, éter, halógeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fosfo, nitro y tio.

Los términos "heterociclo" o "heterocíclico", tal como se utilizan en el presente documento solos o como parte de otro grupo, denotan grupos opcionalmente sustituidos, totalmente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen los heteroaromáticos descritos anteriormente. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alkenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, éster, éter, halógeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fosfo, nitro y tio.

Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo", tal y como se utilizan en el presente documento, describen compuestos orgánicos o radicales formados exclusivamente por los elementos carbono e hidrógeno. Estas moléculas incluyen moléculas de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estas moléculas también incluyen moléculas de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidas con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenilo y alquinilo. A menos que se indique lo contrario, estas moléculas comprenden preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono.

El término "grupo protector del oxígeno", tal como se utiliza en el presente documento, denota un grupo capaz de proteger un átomo de oxígeno (y, por lo tanto, de formar un grupo hidroxilo protegido), en el que el grupo protector puede eliminarse, después de la reacción para la que se emplea la protección, sin alterar el resto de la molécula. Los grupos protectores de oxígeno ejemplares incluyen éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p-metoxibenilo (p Mb ), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), p-metoxietilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxietilo (EE), metiltiometilo (M^t M), 2-metoxi-2-propilo (MOp), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsiletilo), éteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), tbutildimetilsililo(TBDMS), t-butildifenilsililo(TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores de oxígeno y la síntesis de los mismos puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.

Las moléculas de "hidrocarbilo sustituido" descritas en el presente documento son moléculas de hidrocarbilo que están sustituidas con al menos un átomo distinto del carbono, incluyendo fracciones en las que un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro o un átomo de halógeno, y moléculas en las que la cadena de carbono comprende sustituyentes adicionales. Estos sustituyentes incluyen alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alkenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, éster, éter, halógeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fósforo, nitro y tio.

Cuando se introducen elementos de la presente divulgación o las realizaciones de la misma, los artículos "un", "una", "el/la" y "dicho/dicha" pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales a los enumerados.

EJEMPLOS

Protocolos Generales

Evaporación lenta. Para formar cristales por evaporación lenta, se preparó una solución saturada o casi saturada mezclando grapiprant en el disolvente o sistema de disolventes adecuado. Se colocó un pequeño vial de la solución saturada o casi saturada en un desecador purgado con nitrógeno a temperatura ambiente. Tras el crecimiento de los cristales, éstos se filtraron del disolvente residual, si era necesario, utilizando un embudo de disco fritado o un embudo Büchner con un papel de filtro Whatman #1.

Cristalización en caliente. Para formar cristales por cristalización en caliente, se calentó el disolvente apropiado hasta la ebullición o casi ebullición, y se añadió lentamente grapiprant hasta que la solución estuviera saturada o casi saturada. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Tras el crecimiento de los cristales, éstos se filtran del disolvente utilizando un embudo de disco fritado. En algunos experimentos, los filtrados se dejaron evaporar lentamente bajo purga de nitrógeno para favorecer el crecimiento de los cristales. En algunos casos, los cristales se secaron a temperaturas elevadas.

Experimentos con Pastas. La estabilidad de las formas cristalinas se analizó mediante experimentos con pastas. Una porción del disolvente de interés se saturó con grapiprant en un pequeño vial. A continuación, se añadió al vial más grapiprant y se agitó la mezcla resultante con una barra de agitación magnética.

Difracción de polvo de rayos X. Se determinó el patrón de difracción de rayos X (XRPD) utilizando un difractómetro de rayos X. El instrumento estaba equipado con un tubo de rayos X de foco fino y largo (con una fuente de radiación Ka de cobre operada a 45 kV/40 mA), y un monocromador de haz difractado montado delante de un detector de centelleo. Los parámetros del instrumento incluían un intervalo de exploración de 3,0 a 40,0 grados 2-theta, un tamaño de paso de 0,02 grados 2-theta y un tiempo de exploración de 12,7 segundos por paso. El instrumento estaba conectado a un ordenador para la adquisición y el análisis de datos. Cada muestra se trituró uniformemente con el borde de una espátula y se colocó en un soporte de cuarzo de fondo cero.

Calorimetría Diferencial de Barrido. La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizó usando un calorímetro diferencial de barrido. El instrumento se calibró con indio. Cada muestra se pesó en un recipiente hermético de aluminio para muestras y se cerró con una tapa con orificios. Las muestras se calentaron desde 22 °C hasta la temperatura designada a un ritmo de 5 °C por minuto, a menos que se indique lo contrario.

Análisis termogravimétrico. El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó con un analizador termogravimétrico equipado con un horno de gas evolucionado revestido con cuarzo para los experimentos de infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR) del TGA. El espectrómetro FTIR para los análisis TGA-FTIR estaba equipado con un horno de interfaz TGA, una célula de gas y una línea de transferencia. Cada muestra se pesó en un platillo de aluminio para muestras y se colocó en el instrumento. Las muestras se calentaron desde la temperatura ambiente hasta la temperatura designada a una tasa de 10 °C por minuto, a menos que se indique lo contrario, con un flujo de nitrógeno de 50 ml por minuto. Para los experimentos TGA-FTIR, la línea de transferencia y el horno de interfaz TGA se mantuvieron a 150 °C. Para cada experimento se obtuvo un gráfico/análisis de Gram-Schmidt, con espectros individuales de los gases evolucionados analizados con 16 barridos a una resolución de 8 cm-1. Antes de cada experimento se adquirió un fondo (16 barridos).

Sorción de Vapor de Agua. Los datos se recogieron con una balanza de sorción de vapor de agua. Una porción de la muestra seleccionada se pesó en un platillo de muestra de platino y se colocó en el instrumento. La muestra se sometió a ciclos de baja (5%) humedad relativa (HR) a alta (95%) h R a baja humedad (es decir, eventos de sorción y desorción) a una temperatura constante de 25°C, en intervalos de 5 % de HR. La muestra se mantuvo en cada intervalo hasta que se cumplió la condición de equilibrio (es decir, 0,0005 % durante 3 min, con un máximo de 600 min).

Ejemplo 1 - Exploración de polimorfos cristalinos de grapiprant

La Forma A puede recristalizarse en THF/n-heptano mediante una adición de antidisolvente, proporcionando una pureza por HPLC del 98,9 A % con un THF residual del 0,7 % en peso. El porcentaje en peso teórico de diclorometano (DCM) para 1:1 DCM/grapante es 14,7 %. Las Tablas 1 y 2 siguientes resumen estos resultados. La Forma A de grapiprant es más estable que la Forma J (disolvente DCM) en 1:1 DCM/acetona (v/v). La Forma J se convierte en la Forma A en DCM/acetona 1:2 o calentando a 120 °C (véase la FIG. 11.). La Forma A se convierte en la Forma J en DCM/heptanos 2:1. La Forma J se convierte en la Forma X si se lubrica en acetona o heptanos. La Forma X se vuelve amorfa cuando se calienta a 110 °C. La reacción en THF consumió cantidades mucho mayores de material de partida de p-toluenosulfonilisocianato que las requeridas en diclorometano.

La Forma X2 se convierte en la forma A en DCM/acetona en una proporción tan baja como 1:3 (v/v) con sólo 0,3 % en peso de agua en el producto. El agua no se suele añadir y puede ser residual en la acetona. La adición de antidisolventes de 0:1 a 1:1 da una mezcla de las Formas A y J, o sólo la forma J, que puede convertirse en la forma A en acetona o en DCM/acetona 1:1 a 1:2. Los productos cumplen las especificaciones de disolventes residuales. La adición simultánea a 1:2 o 1:3 de DCM/acetona da una mezcla de las Formas A y X2. La Forma X2 no se puede convertir fácilmente en la Forma X3. El disolvente residual no se puede eliminar fácilmente.

En general, la Figura 1 resume la relación de cada forma polimórfica con respecto a las demás. La Forma J puede convertirse en la Forma D por secado al aire (1). La Forma J puede convertirse en la Forma A mediante una suspensión en DCM/acetona (<1:2 v/v) a 25 °C (2). La Forma A puede convertirse en la Forma J por precipitación en DCM/nheptano (2:1 v/v) (3). Las Formas A y D tienen un valor aw de aproximadamente 0,6 a temperatura ambiente (4). La Forma X puede convertirse a partir de una mezcla de la Forma D y la Forma J en DCM/acetona o DCM/n-heptano (2:1 v/v) a temperatura ambiente (5). La Forma X puede convertirse en la Forma A por medio de una suspensión en DCM/acetona (1:1 v/v) (6). La Forma A puede convertirse en la Forma X mediante una suspensión en DCM/acetona (< 1:3 v/v (7) o 1:2 v/v con 0,3 % en peso de agua (8)). La Forma X2 puede convertirse en la Forma A mediante una pasta en DCM/acetona (1:3 v/v) con 0,3 % en peso de agua (9). La Forma A puede convertirse en la Forma X2 mediante una pasta en acetona con 0,3 % en peso de agua (10). La Forma X2 puede convertirse en la Forma X3 mediante el secado (11). La Forma X2 también puede generarse mediante una suspensión de las Formas A y X3 en DCM/acetona (1:3 v/v) con 0,3 % en peso de agua (12).

Más detalles experimentales se encuentran en las Tablas 1-13. Los Ejemplos 2-12 proporcionan más detalles sobre la caracterización de las Formas A, D, J, X, X2, X3, F, K, L, M y N, respectivamente.

T l 1: i m i lv n r .

Tabla 2: Cristalización preliminar mediante adición de antidisolvente en THF/n-heptano, utilizando 8,4 g de

T l : R m n l r r i n r riz i n l n v f rm .

Tabl 4: nv r i n n n l r l ri liz i n l ni i lv n n D M ona.

Tabla 5: Cristalización mediante adición simultánea a 1:2 1:3 de DCM/acetona.

T l : R l l ri liz i n r ii n im l n 1:2 1: D M n.

T l 7: R l l ri liz i n m i n m r r m i n .

T l : R l l ri liz i n m i n ° .

(continuación)

T l : R l l ri liz i n r nfri mi n .

T l 1: R l l ri liz i n r if i n v r lí i .

T l 11: R l l ri liz i n r i i n ni i lvn .

T l 12: R l l ri liz i n r v r i n.

T l 1 : R l l ri liz i n r v r i n.

Ejemplo 2 - Preparación y caracterización de los cristales de la Forma A

La Forma A de grapiprant es un anhidro que tiene menos del 0,2 % en peso de agua. Los cristales de la Forma A se prepararon mediante (1) pasta de la Forma J (Ejemplo 4) en 1:2 diclorometano/acetona (v/v) a 25 °C, (2) pasta con la Forma X (Ejemplo 5) en 1:1 diclorometano/acetona (v/v), o pasta con la Forma X2 (Ejemplo 6). (Véase también la Figura 1.)

La Figura 2 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma A. La Forma A exhibió picos de difracción por encima del fondo a 5,326, 9,978, 12,599, 13,542, 13,803, 14,263, 16,121, 17,665, 18,053, 18,389, 19,126, 19,603, 20,314, 21,781, 22,949, 23,178, 23,663, 24,136, 25,803, 26,792, 27,160, 27,703, 28,125, 28,466, 29,326, 30,813, 31,699, 32,501, 33,219, 35,217, 36,285, 37,180, 38,079 y 39,141 grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 9,9, aproximadamente 13,5, aproximadamente 14,3, aproximadamente 16,1, aproximadamente 17,7, aproximadamente 21,8, aproximadamente 24,14 y aproximadamente 25,8 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 3 presenta trazas de DSC de la Forma A que mostraron una endotermia/exotermia a aproximadamente 155­ 170 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraban una pérdida de masa de 0,5-0,6 % cuando se calentaba de aproximadamente 30° a aproximadamente 150 °C. La pérdida de masa se identificó como acetona residual y diclorometano.

La Figura 9 muestra el perfil de solubilidad para la Forma A en un sistema de disolventes de tetrahidrofurano (THF) y n-heptano, y la Figura 10 muestra el perfil de solubilidad para la Forma A en un sistema de disolventes de diclorometano y acetona. Estas solubilidades se evaluaron para indicar el rendimiento de los disolventes de recristalización en la recuperación global de los materiales.

Ejemplo 3 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma D

La Forma D de grapiprant es un dihidrato que tiene aproximadamente 6,5 en peso de agua. Los cristales de la Forma D se prepararon mediante una pasta de la Forma A (Ejemplo 2) en agua. (Véase también la Figura 1.)

La Figura 2 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma D. La Forma D exhibió picos de difracción por encima del fondo a 7,179, 7,511, 9,642, 12,493, 12,598, 13,411, 14,318, 14,978, 15,402, 15,694, 16,053, 17,680, 18,202, 19,223, 19,746, 20,570, 20,888, 21,327, 21,792, 22,313, 22,766, 23,284, 23,284, 23,676, 24,450, 24,755, 25,902, 27,142, 28,159, 30,224, 30,904, 32,374, 32,725, 34,237, 34,237 y 36,142 grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 9,6, aproximadamente 12,5, aproximadamente 15,0, aproximadamente 15,4, aproximadamente 22,7 y aproximadamente 27,1 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 4 presenta trazas de DSC de la Forma D que mostraron eventos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 25-125 °C, a aproximadamente 125-155 °C y a aproximadamente 155-175 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraban una pérdida de masa del 6-7 % cuando se calentaba de aproximadamente 24° a aproximadamente 69 °C. La pérdida de masa se identificó como agua.

Ejemplo 4 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma J

La Forma J de grapiprant es un solvato de diclorometano (DCM), que tiene una cantidad no identificada de agua. Los cristales de la Forma J se prepararon precipitando el grapiprant en diclorometano/n-heptano 2:1. (Véase también la Figura 1.) Como se representa en la Figura 23, la Forma J puede tener la morfología cristalina de una placa.

La Figura 2 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma J. La Forma J exhibió picos de difracción por encima del fondo a 6,601, 10,158, 10,847, 11,432, 13,119, 14,281, 15,039, 15,470, 16,287, 17,810, 19,661,20,479, 20,864, 21,395, 22,098, 22,857, 23,295, 24,767, 26,292, 27,343, 28,280 y 36,158 grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 6,6, aproximadamente 13,1, aproximadamente 15,5, aproximadamente 19,7 y aproximadamente 22,9 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 5 presenta trazas de DSC de la Forma J que mostraron eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 25-105 °C, a aproximadamente 105-140 °C y a aproximadamente 140-190 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraban una pérdida de masa del 10-11 % cuando se calentaba de aproximadamente 28° a aproximadamente 150°C. La pérdida de masa se identificó como diclorometano.

Ejemplo 5 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma X

La Forma X de grapiprant es un disolvente/hidratado de DCM, con una cantidad no identificada de agua. Los cristales de la Forma X se prepararon mediante una mezcla de las Formas D y J en diclorometano/acetona 2:1 (v/v). (Véase también la Figura 1.)

La Figura 2 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma X. La Forma X mostró picos de difracción por encima del fondo a 6,472, 10,062, 10,700, 11,282, 11,892, 12,097, 12,982, 13,285, 14,181, 14,926, 15,335, 16,164, 17,108, 17,730, 18,615, 19,577, 19,711, 20,315, 20,769, 21,313, 21,941, 22,712, 22,880, 23,142, 23,934, 24,359, 24,785, 26,121, 26,662, 27,261, 27,998, 28,622, 30,176, 31,793, 34,211, 35,970 y 37,491 grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 6,5, aproximadamente 10,1, aproximadamente 14,9, aproximadamente 15,3, aproximadamente 19,7, aproximadamente 20,3, aproximadamente 21,3, aproximadamente 22,7, aproximadamente 23,1 y aproximadamente 27,3 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 6 presenta trazas de DSC de la Forma X que mostraron eventos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 33-80 °C y a aproximadamente 110-140 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraban una pérdida de masa del 12-13% cuando se calentaba de aproximadamente 24° a aproximadamente 150 °C. La pérdida de masa se identificó como diclorometano y agua.

Ejemplo 6 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma X2

La forma X2 de grapiprant es un disolvente/hidratado de DCM, que tiene entre aproximadamente 0 % y aproximadamente 3,5 % en peso de agua. Los cristales de la Forma X2 se prepararon mediante una suspensión de la Forma A en 33:66:1 diclorometano/acetona/agua (v/v/v). (Véase también la Figura 1.)

La Figura 2 presenta el patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la Forma X2. La Forma X2 presentó picos de difracción por encima del fondo a 10,227, 12,020, 12,855, 13,221, 13,703, 14,919, 15,667, 16,234, 16,809, 17,170, 18,283, 18,791, 19,259, 19,815, 20,587, 21,227, 21,489, 21,812, 22,659, 23,445, 23,884, 24,338, 24,743, 25,131, 25,883, 26,391, 26,946, 27,629, 28,621, 29,995, 30,964, 31,757, 32,607, 33,716, 34,920 y 35,788 grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 10,2, aproximadamente 14,9, aproximadamente 16,8, aproximadamente 18,3, aproximadamente 21,8, aproximadamente 22,7, aproximadamente 23,9, aproximadamente 24,3 aproximadamente 25,9 y aproximadamente 26,4 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 7 presenta trazas de DSC de la Forma X2 que mostraron eventos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 25-130 °C, a aproximadamente 130-150 °C y a aproximadamente 150-190 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraban una pérdida de masa del 14-15 % cuando se calentaba de aproximadamente 25° a aproximadamente 150 °C. La pérdida de masa se identificó como diclorometano y agua. (Véase también la FIG 1.)

Ejemplo 7 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma X3

La Forma X3 de grapiprant es un disolvente/hidratado, que tiene entre aproximadamente 1,1 % y aproximadamente 2,4 % en peso de agua. Los cristales de la Forma X3 se prepararon secando la Forma X2 (Ejemplo 6) a temperatura ambiente o a 45 °C. (Véase también la Figura 1.)

La Figura 2 presenta el patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la Forma X3. La Forma X3 presentó picos de difracción por encima del fondo a 8,498, 10,042, 12,468, 13,609, 14,303, 14,923, 16,086, 16,773, 18,086, 19,231,20,463, 21,010, 22,995, 24,477, 25,257, 26,206, 27,448, 28,739 y 33,619 grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 13,6, aproximadamente 21,0, aproximadamente 24,5 y aproximadamente 25,3 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 8 presenta trazas de DSC de la Forma X3 que mostraron eventos de endotermia/extermia a aproximadamente 75-115 °C, a aproximadamente 135-150 °C y a aproximadamente 150-170 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraban una pérdida de masa del 10-11% cuando se calentaba de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C. La pérdida de masa se identificó como agua.

Ejemplo 8 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma F

La Forma F de grapiprant es un desolvato de cloroformo metaestable, que tiene una cantidad no identificada de agua. Los cristales de la Forma F se prepararon por cristalización del grapiprant a partir de una pasta en 2:3 diclorometano/cloroformo (v/v) a temperatura ambiente, a partir de 1:1 acetona/cloroformo (v/v), o de 5:1 cloroformo/acetona (v/v).

La Figura 13 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma F. La Forma F mostró picos de difracción por encima del fondo a 6,564, 8,047, 9,888, 11,430, 11,931, 13,152, 14,483, 14,759, 15,498, 16,129, 16,829, 17,669, 18,003, 18,288, 18,674, 19,111, 19,570, 19,924, 20,409, 21,835, 22,974, 23,485, 23,970, 24,564, 25,002, 26,284, 27,668, 28,158 y 34,174 (intensidad de pico relativa > 10%) grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 9,9, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,5, aproximadamente 18,0, aproximadamente 19,9, aproximadamente 20,4, aproximadamente 21,8, aproximadamente 23,5 y aproximadamente 27,7 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 14 presenta trazas de DSC de la Forma F que mostraron eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 122 °C y a aproximadamente 143 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraron una pérdida de masa de aproximadamente 20,5 % cuando se calentó de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C. La pérdida de masa se identificó como agua.

Ejemplo 9 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma K

Forma K de grapiprant como una cantidad no identificada de agua. Los cristales de la Forma K se prepararon por cristalización del grapiprant a partir de diclorometano/acetonitrilo 5:1 (v/v).

La Figura 15 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma K. La Forma K exhibió picos de difracción por encima del fondo a 6,914, 9,683, 11,304, 12,380, 13,986, 14,391, 15,133, 15,942, 16,559, 16,870, 17,446, 17,771, 18,189, 19,044, 20,183, 21,714, 21,862, 22,498, 23,309, 24,054, 24,669, 25,083, 26,834, 27,836, 28,964, 31,968, 33,366 y 33,739 (intensidad de pico relativa > 10 %) grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 11,3, aproximadamente 15,9, aproximadamente 16,6, aproximadamente 18,2, aproximadamente 19,0, aproximadamente 21,7, aproximadamente 21,9, aproximadamente 25,7 y aproximadamente 29,0 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 16 presenta trazas de DSC de la Forma K que mostraron eventos de endotermia/extermia a aproximadamente 48 °C, a aproximadamente 95 °C y a aproximadamente 155 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraron una pérdida de masa de aproximadamente 8,7 % cuando se calentó de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C. La pérdida de masa se identificó como agua.

Ejemplo 10 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma L

La Forma L de grapiprant tiene una cantidad no identificada de agua. Los cristales de la Forma L se prepararon por cristalización del grapiprant a partir de diclorometano/acetonitrilo o de diclorometano/etanol.

La Figura 17 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma L. La Forma L exhibió picos de difracción por encima del fondo a 6,836, 11,066, 13,755, 16,720, 17,636, 20,315, 20,726, 21,305, 21,970, 23,216, 24,491, 24,969, 26,022, 26,282 y 36,864 (intensidad de pico relativa > 1 %) grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 6,8, aproximadamente 11,1, aproximadamente 13,8, aproximadamente 16,7, aproximadamente 20,7, aproximadamente 23,2, aproximadamente 25,0, aproximadamente 26,0 y aproximadamente 26,3 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 18 presenta trazas de DSC de la Forma L que mostraron eventos de endotermia/extermia a aproximadamente 106 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraron una pérdida de masa de aproximadamente 12,9 % cuando se calentó de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C. La pérdida de masa se identificó como agua.

Ejemplo 11 - Preparación y caracterización de los Cristales de la Forma M

La Forma M de grapiprant tiene una cantidad no identificada de agua. Los cristales de la Forma M se prepararon por cristalización del grapiprant a partir de diclorometano/acetona 7:3 (v/v).

La Figura 19 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma M. La Forma M exhibió picos de difracción por encima del fondo a 6,162, 6,458, 10,561, 12,981, 14,974, 18,874, 19,538, 21,380, 25,101, 26,176, 27,382, 36,386, 37,883, 37,994, 39,714 y 39,816 (intensidad de pico relativa > 1%) grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,5, aproximadamente 13,0, aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,5, aproximadamente 27,4, aproximadamente 37,9, aproximadamente 38,0 y aproximadamente 39,7 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 20 presenta trazas de DSC de la Forma M que mostraron eventos de endotermia/exotermia a aproximadamente 77 °C, a aproximadamente 99 °C y a aproximadamente 138 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraron una pérdida de masa de aproximadamente 13,6 % cuando se calentó de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C. La pérdida de masa se identificó como agua.

Ejemplo 12 - Preparación y Caracterización de los Cristales de la Forma N

La Forma N de grapiprant tiene una cantidad no identificada de agua. Los cristales de la Forma N se prepararon por cristalización del grapiprant a partir de 5:1 DCM/THF (v/v).

La Figura 21 presenta el patrón de difracción de rayos X característico para la Forma N. La Forma N exhibió picos de difracción por encima del fondo a 6,357, 6,472, 9,943, 10,007, 10,760, 11,313, 12,016, 12,938, 14,182, 14,763, 15,353, 16,000, 17,737, 18,350, 19,067, 19,506, 19,737, 20,311, 20,590, 21,376, 21,688, 22,912, 23,368, 24,066, 24,476, 25,838, 27,165 y 27,508 (intensidad relativa del pico > 10 %) grados 2-theta. Esta forma cristalina tenía picos predominantes a aproximadamente 6,5, aproximadamente 9,9, aproximadamente 14,2, aproximadamente 14,8, aproximadamente 15,4, aproximadamente 17,7, aproximadamente 19,7, aproximadamente 20,3 y aproximadamente 23,4 grados 2-theta (±0,15 grados 2-theta).

La Figura 22 presenta trazas de DSC de la Forma N que mostraron eventos de endotermia/extermia a aproximadamente 121 °C y a aproximadamente 157 °C. En la misma figura, las trazas de TGA mostraron una pérdida de masa de aproximadamente 11,1 % cuando se calentó de aproximadamente 25° a aproximadamente 135 °C. La pérdida de masa se identificó como agua.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. Un cristal de grapiprant que tiene una forma cristalina Forma X2 que presenta un patrón de difracción de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a 10,2 ± 0,15, 14,9 ± 0,15, 16,8 ± 0,15, 18,3 ± 0,15, 21,8 ± 0,15, 22,7 ± 0,15, 23,9 ± 0,15, 24,3 ± 0,15, 25,9 ± 0,15 y 26,4 ± 0,15; y

que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a 25-130 °C, a 130-150 °C y a 150-190 °C; y

que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 14-15 % cuando se calienta de 25° a 150 °C, en el que el patrón de difracción de rayos X se determina utilizando un difractómetro de rayos X con una fuente de radiación Ka de cobre operada a 45 kV/40 mA, un intervalo de barrido de 3,0 a 40,0 grados 2-theta, un tamaño de paso de 0,02 grados 2-theta, y un tiempo de barrido de 12,7 segundos por paso; y/o

en el que el perfil de calorimetría diferencial de barrido se realiza utilizando un calorímetro diferencial de barrido calentado de 22 °C a una temperatura designada a una tasa de 5 °C por minuto; y/o

en el que el análisis termogravimétrico se realizó con un analizador termogravimétrico calentado desde la temperatura ambiente hasta una temperatura designada a una tasa de 10 °C por minuto con un flujo de nitrógeno de 50 ml por minuto.

2. Un proceso para preparar una Forma X2 cristalina de grapiprant, comprendiendo el proceso:

i. Poner en contacto el grapiprant con un disolvente que comprende de 1:1 a 1:4 diclorometano y acetona con 0 % en peso a 0,5 % en peso de agua, opcionalmente 0,3 % en peso de agua; y

ii. formar cristales de la Forma X2 cristalina sustancialmente pura de grapiprant como se define en la reivindicación 1.

3. Un proceso para preparar un cristal de grapiprant que tiene la Forma A cristalina, comprendiendo el proceso:

i. Poner en contacto el grapiprant con un disolvente que comprende de 1:1 a 1:4 de diclorometano y acetona con 0 % en peso a 0,5 % en peso de agua, opcionalmente 0,3 % en peso de agua para formar una pasta; ii. formar cristales de la Forma X2 sustancialmente pura de grapiprant como se define en la reivindicación 1; iii. formar una pasta de la Forma X2 con un disolvente que comprende una relación volumen a volumen de 1:3 de diclorometano: acetona; y

iv. formar cristales de grapiprant que tienen Forma A cristalina ,

en el que el cristal de grapiprant que tiene la Forma A cristalina presenta un patrón de difracción de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta a 9,9 ± 0,15, 13,5 ± 0,15, 14,3 ± 0,15, 16,1 ± 0,15, 17,7 ± 0,15, 21,8 ± 0,15, 24,14 ± 0,15 y 25,8 ± 0,15; que presenta un perfil de calorimetría diferencial de barrido con eventos de endotermia/exotermia a 155-170 °C; y

que presenta un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de masa del 0,5-0,6 % cuando se calienta de 30° a 150 °C.