KR101759779B1 - 키레놀 또는 희첨 추출물을 포함하는 근 기능 개선용 조성물 - Google Patents
키레놀 또는 희첨 추출물을 포함하는 근 기능 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 키레놀(kirenol), 이를 함유하는 희첨(Hui Chum, Siegesbeckia spp.) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 근기능 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키레놀(kirenol), 또는 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물은 근기능에 관여하는 주요 유전자 p-mTOR의 단백질 발현을 증가시킴에 따라, 근기능을 탁월하게 증강하는 효과가 있다. 또한, 본 발명은 천연물이므로 부작용 없이 안전하게 사용될 수 있어, 의약품 또는 식품으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 키레놀(kirenol) 또는 희첨(Sigesbeckia spp.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 근 기능 개선용 조성물에 관한 것이다.
근위축(Muscle atrophy)이란 근육량의 점진적 감소에 의하여 발생하는 것으로, 근육의 약화 및 퇴행을 일컫는다(Cell 119: 90710, 2004). 근 위축은 비활동, 산화적 스트레스, 만성 염증에 의해 촉진되며 근육 기능과 운동 능력을 약화시킨다 (Clin. Nutr. 26: 524-534, 2007). 근육 기능을 결정짓는 가장 중요한 요소는 근육량이며, 이는 단백질 합성과 분해의 균형에 의해 유지된다. 근위축증은 단백질 분해가 합성보다 더 일어날 때 발생한다 (Cell Biol. 37: 1985-1996, 2005).
근육 크기는 근육 내에서 일어나는 동화작용(anabolism)이나 이화작용(catabolism)을 유도하는 세포 내 신호전달 과정(signalling pathways)에 의해 조절되며 근육 단백질의 분해보다 합성을 유도하는 신호전달 반응이 많이 일어날 경우 근육 단백질의 합성이 증가 된다. 근육 단백질 합성의 증가는 단백질의 증가에 따른 근육 크기 증가(hypertrophy, 근비대)나 근섬유 수 증가(hyperplasia)로 나타난다(The Korea Journal of Sports Science 30: 1551-1561, 2011).
근 비대 유도 인자들은 근 세포 내에서 PI3K(phosphatidylinositol-3 kinase)/Akt 경로의 자극을 기점으로 다운스트림 단백질(downstream proteins)을 인산화 시킴으로써 단백질 합성을 유도한다. 이 중 PI3K/Akt 신호전달에 의한 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 활성은 세포 내에서 다양한 성장 신호를 통합하는 중심 성장 신호전달 기전으로 인정되고 있다. mTOR의 활성화는 두 개의 다운스트림 타겟(downstream targets)인 4E-BP1(4E-binding protein)과 p70S6K(phosphorylated 70-kDa ribosomal S6 kinase)를 활성화함으로써 근 단백질 합성을 유도하여 근육량 증가에 기여한다(The Korea Journal of Sports Science 30: 1551-1561, 2011, J Biol Chem 278:40717-40722, 2003).
근육 세포의 분화와 근육 형성은 다양한 근육 조절 인자(muscle regulatory factors)에 의해 조절된다(cell Mol Life Sci 70: 4117-4130, 2013). 그 중, myoD는 근육 분화에 특이적인 유전자의 발현을 개시하게 하고 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)가 근원세포(미오블라스트)로 분화하는 것을 유도한다. MyoD에 의해 조절되는 미오게닌(myogenin)은 근원세포의 결합(fusion)에 가장 중요한 요소로, 근관세포(myotube)의 형성에 관여한다. 이 같은 과정을 통해 형성된 근섬유는 다발을 이루어 최종적으로 근육을 형성하게 된다(Cell Mol Life Sci 70: 4117-4130, 2013; Sci Signal 6: re2, 2013).
한편, 희첨(일명 희렴)은 국화과의 시게스벡키아속 식물(Siegesbeckia spp.)인 시게스벡키아 글라브레센스(Siegesbeckia glabrescens Mak.), 시게스벡키아 푸베센스(Siegesbeckia pubescens Mak.) 또는 시게스벡키아 오리엔탈리스(Siegesbeckia orientalis L.)의 지상부를 건조한 것이다. 진득찰이라고 불리우는 시게스벡키아 글라브레센스는 항균(Int. J. Food Microbiol. 160: 260-266, 2013), 항암(Oncol. Rep. 30: 221-226, 2013), 항당뇨(J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 21: 379-383, 2006), 항염(Food Agric. Immunol. 22: 145-160, 2011) 등의 활성이 보고되어 있다. 털진득찰이라고 불리우는 시게스벡키아 푸베센스는 항염 및 진통(Pak. J. Pharm. Sci. 21: 89-91, 2008), 항산화 및 항비만(Kor. J. Microbiol. Biotechnol. 41: 341-349, 2013), 상처치유(J. Ethnopharmacol. 134: 1033-1038, 2011), 관절염 효과(Phytomedicine 19: 882-889, 2012) 등의 활성이 보고되어 있다. 제주진득찰이라고 불리우는 시게스벡키아 오리엔탈리스는 항암(Natural Product Radiance 6: 34-39, 2007), 항염(Chem. Biodivers. 3: 754-761, 2006), 항산화(Korean J. Pharmacogn. 36: 150-163, 2005) 등의 활성이 보고되어 있다.
키레놀(Kirenol)은 주로 희첨에서 발견되는 다이터페노이드(diterpenoid)로서 항염효과 및 진통효과(J. Ethnopharmacol. 137: 1089-1094, 2011), 항균효과(Pharmacogn. Mag. 8: 149-155, 2012), 관절염효과(Phytomedicine 19: 882-889, 2012), 항비만 효과(BBRC 445, 433-438, 2014) 등을 갖는 것으로 보고되어 있다.
그러나, 본 발명의 이전에는 희첨 또는 키레놀의 근 기능 개선 효과에 관해서는 알려진바 없었다.
J. Ethnopharmacol. 134: 1033-1038, 2011
Phytomedicine 19: 882-889, 2012
이에 본 발명자들은 우수한 근 기능 조절 활성을 가지며 안전하게 적용될 수 있는 천연물질을 탐색한 결과, 키레놀(kirenol) 또는 이를 함유하는 희첨(Hui Chum, Siegesbeckia spp.) 추출물 또는 이의 분획물이 근 기능 개선 활성이 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 희첨 추출물을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 조성물을 제공하는데 있다:
[화학식 1]
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은
희첨 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 약학 조성물 및 식품 조성물을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서, 본 발명은
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 약학 조성물 및 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명에 따른 키레놀, 또는 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물은 근 기능 개선에 관여하는 주요 유전자인 p-mTOR의 단백질 발현을 증가시킴에 따라, 근육량을 증대시키는데 우수한 효과가 있다. 또한, 본 발명은 천연물이므로 부작용 없이 안전하게 사용될 수 있어, 의약품 또는 식품으로 사용될 수 있다.
도 1은 L6 근육 세포에서, 키레놀 또는 이를 함유하는 시게스벡키아 글라브레센스 에탄올 추출물, 시게스벡키아 푸베센스 에탄올 추출물, 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 처리에 따른 p-mTOR의 단백질 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 2는 L6 근육 세포에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 초고압 추출물의 처리에 따른 p-mTOR의 단백질 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 3은 L6 근육 세포에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 처리에 따른 근육 분화 조절 유전자(미오게닌 및 MyoD)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 4는 L6 근육 세포에서, 키레놀 처리에 따른 근육 분화 조절 유전자(미오게닌 및 MyoD)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 5는 L6 근육 세포에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 처리에 따른 근육 내 단백질 이화 작용에 관여하는 주요 유전자(아트로진-1(Atrogin-1) 및 MuRF1)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 6은 L6 근육 세포에서, 키레놀 처리에 따른 근육 내 단백질 이화 작용에 관여하는 주요 유전자(아트로진-1 및 MuRF1)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 7은 정상식이 동물 모델에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육량 증대 수준을 측정한 결과를 보여준다.
도 8은 정상식이 동물 모델에서 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육부피 증대 수준를 측정한 결과를 보여준다 (왼쪽: PET/CT 결과, 오른쪽: 근육부피 측정 결과).
도 9는 고지방식이 동물 모델에서 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육량 증대 수준을 측정한 결과를 보여준다.
도 10은 고지방식이 동물 모델에서 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육부피 증대 수준을 측정한 결과를 보여준다 (왼쪽: PET/CT 결과, 오른쪽: 근육부피 측정 결과).
도 2는 L6 근육 세포에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 초고압 추출물의 처리에 따른 p-mTOR의 단백질 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 3은 L6 근육 세포에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 처리에 따른 근육 분화 조절 유전자(미오게닌 및 MyoD)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 4는 L6 근육 세포에서, 키레놀 처리에 따른 근육 분화 조절 유전자(미오게닌 및 MyoD)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 5는 L6 근육 세포에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 처리에 따른 근육 내 단백질 이화 작용에 관여하는 주요 유전자(아트로진-1(Atrogin-1) 및 MuRF1)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 6은 L6 근육 세포에서, 키레놀 처리에 따른 근육 내 단백질 이화 작용에 관여하는 주요 유전자(아트로진-1 및 MuRF1)의 mRNA 발현량을 측정한 결과를 보여준다.
도 7은 정상식이 동물 모델에서, 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육량 증대 수준을 측정한 결과를 보여준다.
도 8은 정상식이 동물 모델에서 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육부피 증대 수준를 측정한 결과를 보여준다 (왼쪽: PET/CT 결과, 오른쪽: 근육부피 측정 결과).
도 9는 고지방식이 동물 모델에서 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육량 증대 수준을 측정한 결과를 보여준다.
도 10은 고지방식이 동물 모델에서 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여에 따른 근육부피 증대 수준을 측정한 결과를 보여준다 (왼쪽: PET/CT 결과, 오른쪽: 근육부피 측정 결과).
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 희첨 추출물 또는 이의 분획물, 또는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 근기능 개선 용도; 희첨 추출물 또는 이의 분획물, 또는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 근기능 개선용 조성물; 또는 희첨 추출물 또는 이의 분획물, 또는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 근기능 개선방법을 제공한다.
[화학식 1]
본 명세서에서 '희첨' 또는 '희렴'은 국화과의 시게스벡키아속 식물(Siegesbeckia spp.)인 시게스벡키아 글라브레센스(Siegesbeckia glabrescens Mak.), 시게스벡키아 푸베센스(Siegesbeckia pubescens Mak.) 또는 시게스벡키아 오리엔탈리스(Siegesbeckia orientalis L.)의 지상부를 건조한 것을 의미한다. 시게스벡키아 글라브레센스는 진득찰, 시게스벡키아 푸베센스는 털진득찰, 시게스벡키아 오리엔탈리스는 제주진득찰 이라고도 한다.
본 명세서에서 '희첨 추출물' 또는 '희렴 추출물'은 상호 교환적으로 사용되며, 희첨(희렴)을 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 희첨 추출물의 제조방법은 당업계에 공지된 통상의 추출방법을 제한 없이 이용할 수 있고, 예를 들어, 희첨 식물 또는 식물의 일부 (잎 또는 뿌리)로부터 물, 탄소수 1 내지 6의 유기용매 및 아임계 또는 초임계 유체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매로 추출하여 수득할 수 있다.
본 명세서에서 '분획물'은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 분획물을 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 공지의 방법을 제한 없이 이용 가능하다. 예를 들어, 용매 분획, 실리카 겔 크로마토그라피(silica gel chromatography), prep-HPLC 등의 기술을 이용하여 활성물질이 농축된 특정 분획물을 제조할 수 있다.
한 구체예에서 희첨 추출물의 분획물은 희첨 추출물을 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합용매로 분획하여 수득할 수 있다.
본 명세서에서, '근'은 심줄, 근육, 건을 포괄적으로 지칭하고, '근 기능'은 근육의 수축에 의해 힘을 발휘하는 능력을 의미하며, 근육이 저항을 이겨내기 위하여 최대한으로 수축력을 발휘할 수 있는 능력인 근력, 근육이 주어진 중량에 얼마나 오랫동안 또는 얼마나 여러 번 수축과 이완을 반복할 수 있는지를 나타내는 능력인 근지구력, 단시간 내에 강한 힘을 발휘하는 능력인 순발력을 포함한다. 이러한 근 기능은 간이 주관하며, 근육량에 비례한다. 용어 '근 기능 개선'은 근 기능을 더 좋게 향상시키는 것을 말한다.
본 명세서에서, '근 기능 개선용 조성물'이란 근 기능 개선 효과가 있는 물질을 유효성분으로 포함하는 조성물로, 약학 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
본 발명의 근 기능 개선용 조성물은, 희첨 추출물 또는 이의 분획물 이외에, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 예컨대, 공지의 근 기능 개선 성분을 포함할 수 있다. 추가적인 성분을 포함하게 되면 본 발명의 조성물의 근 기능 개선 효과가 더욱 증진될 수 있을 것이다. 상기 성분 추가 시에는 복합 사용에 따른 피부 안전성, 제형화의 용이성, 유효성분들의 안정성을 고려할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 조성물은 당업계에 공지된 근 기능 개선 성분으로서, 캠페리아 파비플로라 추출물, 파이퍼 레트로프락텀(Piperretrofractum Vahl.) 열매의 추출물, 미리세틴, 쿠커비테인 추출물, 판두라타 추출물, 포도근 추출물, 노근 추출물 및 홍삼 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 성분은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 중량% 이상 내지 10 중량% 이하로 포함될 수 있다. 예를 들어, 0.0001 중량% 이상 내지 1 중량% 이하, 0.0001중량% 이상 내지 0.1중량% 이하, 0.0001 중량% 이상 내지 0.001 중량% 이하, 0.001중량% 이상 내지 10중량% 이하, 0.001중량% 이상 내지 1중량% 이하, 0.001 중량% 이상 내지 0.1중량% 이하, 0.01 중량% 이상 내지 10중량% 이하, 0.01중량% 이상 내지 1 중량% 이하일 수 있다. 상기 함량 범위는 피부 안전성, 상기 화학식 1의 화합물의 제형화 시의 용이성 등의 요건에 따라 조절될 수 있을 것이다.
본 발명의 희첨 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 근기능 개선용 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 근기능 개선용 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1의 화합물은 가능한 모든 이성질체를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 하기 화학식 2의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
삭제
상기 화학식 1의 화합물 또는 상기 화학식 2의 화합물은 식물 추출물로부터 분리 또는 합성하여 이용하거나, 시판되고 있는 화합물을 이용할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 희첨 추출물로부터 분리된 것일 수 있다.
한 구체예에서, 희첨 추출물은 시게스벡키아 글라브레센스, 시게스벡키아 푸베센스 및 시게스벡키아 오리엔탈리스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 식물의 추출물일 수 있다. 예를 들어, 시게스벡키아 글라브레센스, 시게스벡키아 푸베센스 또는 시게스벡키아 오리엔탈리스의 건조된 잎과 줄기를 이용한 에탄올 추출물, 열수 추출물, 헥산 추출물, 에틸아세테이트 추출물, 초고압 추출물일 수 있다.
한 구체예에서, 희첨 추출물은 물, 탄소수 1 내지 6의 유기용매, 아임계 유체 및 초임계 유체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매로 희첨을 추출하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 희첨 식물을 100 MPa 이상의 초고압 조건 하에서 추출하여 수득할 수도 있다. 필요한 경우에는 당업계에 공지된 방법에 따라 여과 및 농축 단계를 추가적으로 포함하여 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 탄소수 1 내지 6의 유기용매는 탄소수 1 내지 6개의 알코올(alcohol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 및 석유에테르(petroleum ether)로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 희첨 추출물은 건조시킨 희첨을 식품가공에 적합한 정제수, 에탄올 및 아임계수 또는 초임계 이산화탄소를 이용하여 추출, 정제하여 얻을 수 있거나, 초고압 추출 장치를 이용하여 추출, 정제하여 얻을 수 있으며, 또는 희첨 식물을 직접 압착하여 얻은 오일로부터 분리 정제하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 100 MPa 이상의 초고압 조건 하에서 희첨을 추출하여 추출물을 수득할 수 있다.
한 구체예에서, 희첨 추출물의 분획물은 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합용매로 희첨 추출물을 분획하여 수득할 수 있다.
본 발명의 근 기능 개선용 조성물이 약학 조성물인 경우, 근육 소모 또는 퇴화로 인한 근육 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 근육 소모 및 퇴화는 유전적 요인, 후천적 요인, 노화 등을 원인으로 발생하며, 근육 소모는 근육량의 점진적 손실, 근육, 특히 골격근 또는 수의근 및 심장근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 한다. 이와 관련된 질환의 예로는 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화, 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(Sacopenia) 등을 들 수 있다. 본 발명의 조성물은 근육량 증대 효과가 있으며, 근육은 그 종류를 제한하지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 키레놀 또는, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 용어 '약제학적으로 허용 가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 상기 염으로는 약제학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다.
상기 키레놀 또는, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있으며, 상기 유기산은 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산을 포함한다. 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 또는 붕산을 포함한다. 산 부가염은 바람직하게는 염산염 또는 아세트산염 형태일 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산염 형태일 수 있다.
상기 언급된 산 부가염은 a) 키레놀 또는, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 한 가지를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 혼합시키거나, 또는 c) 키레놀 또는, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물을 용매 또는 수하 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염 제조방법으로 제조된다.
위와는 별도로 추가적으로 염이 가능한 형태는 가바염, 가바펜틴염, 프레가발린염, 니코틴산염, 아디페이트염, 헤미말론산염, 시스테인염, 아세틸시스테인염, 메티오닌염, 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염 또는 아스파르트산염 등이 있다.
또한, 본 발명의 근 기능 개선용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다. 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 '경피 투여'는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 키레놀 또는, 희첨 추출물 또는 이의 분획물을 유효량으로 포함할 때 바람직한 근 기능 개선 효과를 제공할 수 있다. 본 명세서에서, '유효량'이라 함은 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며 바람직하게는 근 기능을 향상시키기에 충분한 양을 말한다. 본 발명의 약학적 조성물에 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물이 0.01 내지 99.99% 포함될 수 있으며, 잔량은 약학적으로 허용 가능한 담체가 차지할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 키레놀 또는 희첨 추출물 또는 이의 분획물의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 비경구 투여시는 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되도록, 그리고 경구 투여시는 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때, 당업계의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 근 기능 개선을 위한 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 근 기능 개선용 약학 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 근 기능 개선용 약학 조성물은 또한 키레놀 또는, 희첨 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 외용제의 제형으로 제공할 수 있다.
본 발명의 근 기능 개선용 약학 조성물을 피부외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 근 기능 개선용 약학 조성물이 피부 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다.
본 발명의 근 기능 개선용 조성물은 또한 식품 조성물일 수 있다. 본 발명의 근 기능 개선용 조성물이 식품 조성물인 경우, 근육 소모 또는 퇴화로 인한 근육 질환의 예방 또는 개선에 사용될 수 있다. 근육 소모 및 퇴화는 유전적 요인, 후천적 요인, 노화 등을 원인으로 발생하며, 근육 소모는 근육량의 점진적 손실, 근육, 특히 골격근 또는 수의근 및 심장근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 한다. 이와 관련된 질환의 예로는 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화, 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(Sacopenia) 등을 들 수 있다. 본 발명의 조성물은 근육량 증대 효과가 있으며, 근육의 종류는 제한되지 않는다.
본 발명의 식품 조성물은 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강 식품(health food), 식품 첨가제(food additives) 및 사료 등의 모든 형태를 포함하며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물과 근 기능 개선 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 근 기능 개선용 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03 g 이다.
키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물은 근 기능 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 근 기능 개선 작용을 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물과 함께 근 기능 개선 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범위가 이것들로만 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예의 실험 결과는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 통계적 분석은 t 검정을 사용하여 P 값이 0.05 또는 0.01 이하이면 유의성이 있는 것으로 평가하였다.
참조예
1:
키레놀(kirenol)물질
정보
명칭: Kirenol; Kirel; (1R,3S,4aS,4bS,7S,10aS)-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-Dodecahydro-3-hydroxy-7-[(R)-1,2-dihydroxyethyl]-1,4a,7-trimethylphenanthrene-1-methanol
CAS No.: 52659-56-0
[실시예 1] 시게스벡키아 글라브레센스 추출물의 제조
[실시예 1-1] 시게스벡키아 글라브레센스 에탄올 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 100 g을 에탄올 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만(Whatman) 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 글라브레센스 에탄올 추출물을 얻었다.
[실시예 1-2] 시게스벡키아 글라브레센스 열수 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 100 g을 물 1 L에 넣고 100℃에서 4시간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 글라브레센스 열수 추출물을 얻었다.
[실시예 1-3] 시게스벡키아 글라브레센스 헥산 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 100 g을 헥산 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 글라브레센스 헥산 추출물을 얻었다.
[실시예 1-4] 시게스벡키아 글라브레센스 에틸아세테이트 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 100 g을 에틸아세테이트 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 글라브레센스 에틸아세테이트 추출물을 얻었다.
[실시예 1-5] 시게스벡키아 글라브레센스 초고압 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 1 g과 18% 에탄올 76 mL을 폴리에틸렌(polyethylene) 팩에 넣고 밀봉한 후 초고압 추출장치(Frescal MFP-7000; Mitsubishi Heavy Industries, Tokyo, Japan)를 이용하여 추출하였다. 초고압 추출 조건은 추출 압력이 320 MPa, 추출 시간은 5 min 이었다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 글라브레센스 초고압 추출물을 얻었다.
[실시예 1-6] 시게스벡키아 글라브레센스 초임계 유체 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄 한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 1 g을 시료 카트리지에 충전하고 초임계 유체 추출 장치(SFX 3560, Isco Inc., Lincoln, NE, USA)를 이용하여 추출하였다. 초임계 유체 추출 조건은 추출 압력이 20 MPa, 추출 온도는 60℃, 초임계 이산화탄소의 유속은 60 mL/min, 추출 시간은 60 min이었다. 초임계 유체 추출이 완료되면, 추출 장치의 압력을 낮춰 초임계 유체 상태를 해제하여 시게스벡키아 글라브레센스 초임계 유체 추출물을 얻었다.
[실시예 1-7] 시게스벡키아 글라브레센스 아임계 유체 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄 한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 1 g을 증류수 10 mL에 넣고 아임계 유체 추출 장치(DIONEX Accelerated Solvent Extractor 100, DIONEX co., USA)를 이용하여 추출하였다. 아임계 유체 추출 조건은 추출 압력 0.5 MPa, 추출 온도 240℃, 추출 시간 20분의 조건하에서 아임계 추출을 수행하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 -40℃에서 동결 건조하여 시게스벡키아 글라브레센스 아임계 유체 추출물을 얻었다.
[
실시예
2]
시게스벡키아
푸베센스
추출물의 제조
[실시예 2-1] 시게스벡키아 푸베센스 에탄올 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 글라브레센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 글라브레센스 시료 100 g을 에탄올 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만(Whatman) 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 푸베센스 에탄올 추출물을 얻었다.
[실시예 2-2] 시게스벡키아 푸베센스 열수 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 푸베센스 의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 푸베센스 시료 100 g을 물 1 L에 넣고 100℃에서 4시간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 푸베센스 열수 추출물을 얻었다.
[실시예 2-3] 시게스벡키아 푸베센스 헥산 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 푸베센스 의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 푸베센스 시료 100 g을 헥산 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 푸베센스 헥산 추출물을 얻었다.
[실시예 2-4] 시게스벡키아 푸베센스 에틸아세테이트 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 푸베센스 의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 푸베센스 시료 100 g을 에틸아세테이트 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 푸베센스 에틸아세테이트 추출물을 얻었다.
[실시예 2-5] 시게스벡키아 푸베센스 초고압 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 푸베센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 푸베센스 시료 1 g과 18% 에탄올 76 mL을 폴리에틸렌(polyethylene) 팩에 넣고 밀봉한 후 초고압 추출장치(Frescal MFP-7000; Mitsubishi Heavy Industries, Tokyo, Japan)를 이용하여 추출하였다. 초고압 추출 조건은 추출 압력이 320 MPa, 추출 시간은 5 min 이었다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 푸베센스 초고압 추출물을 얻었다.
[실시예 2-6] 시게스벡키아 푸베센스 초임계 유체 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 푸베센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄 한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 푸베센스 시료 1 g을 시료 카트리지에 충전하고 초임계 유체 추출 장치(SFX 3560, Isco Inc., Lincoln, NE, USA)를 이용하여 추출하였다. 초임계 유체 추출 조건은 추출 압력이 50 MPa, 추출 온도는 40℃, 초임계 이산화탄소의 유속은 60 mL/min, 추출 시간은 60 min이었다. 초임계 유체 추출이 완료되면, 추출 장치의 압력을 낮춰 초임계 유체 상태를 해제하여 시게스벡키아 푸베센스 초임계 유체 추출물을 얻었다.
[실시예 2-7] 시게스벡키아 푸베센스 아임계 유체 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 푸베센스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄 한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 푸베센스 시료 1 g을 증류수 10 mL에 넣고 아임계 유체 추출 장치(DIONEX Accelerated Solvent Extractor 100, DIONEX co., USA)를 이용하여 추출하였다. 아임계 유체 추출 조건은 추출 압력 5 MPa, 추출 온도 90℃, 추출 시간 15분의 조건하에서 아임계 추출을 수행하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 -40℃에서 동결 건조하여 시게스벡키아 푸베센스 아임계 유체 추출물을 얻었다.
[
실시예
3]
시게스벡키아
오리엔탈리스
추출물의 제조
[실시예 3-1] 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 오리엔탈리스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 오리엔탈리스 시료 100 g을 에탄올 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만(Whatman) 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 얻었다.
[실시예 3-2] 시게스벡키아 오리엔탈리스 열수 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 오리엔탈리스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 오리엔탈리스 시료 100 g을 물 1 L에 넣고 100℃에서 4시간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 오리엔탈리스 열수 추출물을 얻었다.
[실시예 3-3] 시게스벡키아 오리엔탈리스 헥산 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 오리엔탈리스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 오리엔탈리스 시료 100 g을 헥산 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 오리엔탈리스 헥산 추출물을 얻었다.
[실시예 3-4] 시게스벡키아 오리엔탈리스 에틸아세테이트 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 오리엔탈리스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 오리엔탈리스 시료 100 g을 에틸아세테이트 1 L에 넣고 50℃에서 60분간 교반하면서 추출하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 오리엔탈리스 에틸아세테이트 추출물을 얻었다.
[실시예 3-5] 시게스벡키아 오리엔탈리스 초고압 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 오리엔탈리스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 오리엔탈리스 시료 1 g과 18% 에탄올 76 mL을 폴리에틸렌(polyethylene) 팩에 넣고 밀봉한 후 초고압 추출장치(Frescal MFP-7000; Mitsubishi Heavy Industries, Tokyo, Japan)를 이용하여 추출하였다. 초고압 추출 조건은 추출 압력이 320 MPa, 추출 시간은 5 min 이었다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 시게스벡키아 오리엔탈리스 초고압 추출물을 얻었다.
[실시예 3-6] 시게스벡키아 오리엔탈리스 초임계 유체 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 오리엔탈리스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄 한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 오리엔탈리스 시료 1 g을 시료 카트리지에 충전하고 초임계 유체 추출 장치(SFX 3560, Isco Inc., Lincoln, NE, USA)를 이용하여 추출하였다. 초임계 유체 추출 조건은 추출 압력이 40 MPa, 추출 온도는 50℃, 초임계 이산화탄소의 유속은 60 mL/min, 추출 시간은 60 min이었다. 초임계 유체 추출이 완료되면, 추출 장치의 압력을 낮춰 초임계 유체 상태를 해제하여 시게스벡키아 오리엔탈리스 초임계 유체 추출물을 얻었다.
[실시예 3-7] 시게스벡키아 오리엔탈리스 아임계 유체 추출물의 제조
건조시킨 시게스벡키아 오리엔탈리스의 잎과 줄기를 믹서로 분쇄 한 다음, 분쇄한 시게스벡키아 오리엔탈리스 시료 1 g을 증류수 10 mL에 넣고 아임계 유체 추출 장치(DIONEX Accelerated Solvent Extractor 100, DIONEX co., USA)를 이용하여 추출하였다. 아임계 유체 추출 조건은 2.5 MPa, 추출 온도 150℃, 추출 시간 15분의 조건하에서 아임계 추출을 수행하였다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 -40℃에서 동결 건조하여 시게스벡키아 오리엔탈리스 아임계 유체 추출물을 얻었다.
[
실시예
4]
키레놀의
분리 및 구조결정
[실시예 4-1] 키레놀의 분리
상기 실시예 3-1에서 얻은 농축된 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 실리카겔이 충진된 컬럼에 적재하고 에틸아세테이트, 메탄올을 10:0.5(v/v)의 비율로 혼합한 용매시스템을 이용하여 분취하였다. 상기 분취 순서에 따라서 총 7개의 분획으로 나누어 각각의 분획을 농축 건조하였다. 7개의 분획 중 6번 분획(분획 6)을 RP-18 역상컬럼 크로마토그래피(Lichroprep RP-18 25~40um, Merck&Co., Whitehouse Station, NJ, USA)를 이용하여 전개 용매 10% 에틸아세테이트로 분취하였다. 상기 분취 순서에 따라서 총 2개의 분획으로 나누어 각각의 분획을 농축 건조하였다. 상기 2개의 분획 중 2번 분획(분획 6-2)을 농축 건조하고 다시 RP-18 역상컬럼 크로마토그래피 이용하여 전개 용매 20% 에틸아세테이트로 분취하였다. 상기 분취 순서에 따라서 총 3개의 분획으로 나누어 각각의 분획을 농축 건조하였다. 최종적으로 3개의 분획 중 2번 분획(분획 6-2-2)을 농축 건조시켜 순수한 단일 활성 물질을 분리하였다.
[실시예 4-2] 키레놀의 구조결정
상기 실시예 4-1에서 분리된 단일 활성물질의 구조결정을 위하여 1H-NMR 스펙트럼과 13C-NMR 스펙트럼을 각각 500 MHz 와 125 MHz(용매: MeOH)에서 측정하였다. 수득된 1H-NMR 스펙트럼과 13C-NMR 스펙트럼의 결과를 토대로 1H1H의 상관관계와 1H13C의 상관관계를 측정하기 위하여 1H1H COSY 스펙트럼과 1H13C HSQC 스펙트럼을 측정하고, 탄소공명을 통해 나오는 파장으로 각각의 탄소 신호를 구별하여 그 결과를 측정하였다.
또한 상기 분리된 단일물질의 질량분석을 위해 측정한 FAB-MS를 측정하였다. 본 화합물은 FAB-MS에서 [M]가 m/z 338.48에서 관측되어 분자량이 338.48로 판명되었고, 분자식 C20H34O4였다.
이상의 1H-NMR, 13C-NMR, 및 FAB-MS에 대한 결과와 기존에 발표된 연구보고(Wang J.P. et al., Pharmacogn. Mag., 8:149-155, 2012)를 비교 분석하여 동정한 결과, 상기에서 분리된 단일물질은 하기 화학식 2로 표시되는 키레놀(kirenol) 화합물로 확인되었다.
[화학식 2]
[
실시예
5]
근기능에
관여하는 주요 유전자 p-
mTOR
의 단백질 발현 증가효과
[실시예 5-1] 키레놀 또는 이를 함유하는 시게스벡키아 글라브레센스 에탄올 추출물, 시게스벡키아 푸베센스 에탄올 추출물, 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 근기능 개선 효과
근육 세포인 L6 미오블라스트(myoblast; American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)를 10% fetal bovine serum (FBS; Hyclone, Logan, UT, USA)과 100 U/mL 페니실린, 100 ug/mL 스트렙토마이신(Gibco, Grand Island, NY, USA)이 함유된 Dulbecco's modified Eagle's media (DMEM; Hyclone)에서 배양하였다. L6 세포에 상기 실시예 1-1에서 제조한 시게스벡키아 글라브레센스 에탄올 추출물, 실시예 2-1에서 제조한 시게스벡키아 푸베센스 에탄올 추출물, 실시예 3-1에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 10 ppm 농도로 처리하였다. 또한, L6 세포에 상기 실시예 4에서 제조한 키레놀을 10 μM 농도로 처리하였다. 이 때, 시료 대신 0.01% DMSO를 처리한 군을 대조군으로 하였다. 24시간 경과 후 L6 세포를 프로테나제 억제자 칵테일(proteinase inhibitor cocktail; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)이 포함된 RIPA (ELPIS-Biotech, Daejeon, Korea)완충용액으로 용해시켰다. 상기 시료를 5분간 끓인 후, 동량의 단백질(20 ug)을 10% SDS-PAGE로 전기영동하여 분리하였다. 전기영동 후 분리된 단백질들을 니트로셀룰로스 막으로 전달하고 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체에 반응시킨 다음 Tris-buffered saline containing 0.1% Tween 20 (TBST)를 이용하여 10분간 3회 세척하였다. 이때, 본 발명에서 사용된 1차 항체의 종류와 희석률은 1:1000이다. 2차 항체반응은 상기 1차 항체반응을 수행한 막에 2차 항체(anti-rabbit horseradish)를 넣고 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 이때 2차 항체의 희석률은 1:5000으로 하였다. 단백질 밴드는 ECL 웨스턴 블롯 검출 시약(western blotting detection reagents; Amersham, Tokyo, Japan)을 사용하여 발색하여 근기능에 관여하는 주요 유전자 p-mTOR의 단백질 발현을 확인하였으며, α-튜불린(α-tubulin)으로 단백질 로딩량이 일정함을 나타내었다.
그 결과 도 1에 나타낸 바와 같이 키레놀 또는 이를 함유하는 시게스벡키아 글라브레센스 에탄올 추출물, 시게스벡키아 푸베센스 에탄올 추출물, 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 처리에 따라 근기능 개선에 관여하는 주요 유전자 p-mTOR의 단백질 발현량이 증가됨을 알 수 있었다.
이러한 결과는 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 p-mTOR의 단백질 발현량의 증가를 통하여 근육량을 증가시키는 활성이 있음을 의미한다.
[실시예 5-2] 시게스벡키아 오리엔탈리스 초고압 추출물의 근기능 개선 효과
상기 실시예 3-5에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 초고압 추출물을 10, 20, 40 ppm 농도로 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 근육 세포에 처리하였다.
그 결과 도 2에 나타낸 바와 같이 키레놀을 함유하는 시게스벡키아 오리엔탈리스 초고압 추출물 처리에 따라 근기능 개선에 관여하는 주요 유전자 p-mTOR의 단백질 발현량이 증가됨을 알 수 있었다.
이러한 결과는 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 p-mTOR의 단백질 발현량의 증가를 통하여 근육량을 증가시키는 활성이 있음을 의미한다.
[실시예 5-3] 희첨 에틸아세테이트 추출물의 근기능 개선 효과
상기 실시예 1-4에서 제조한 시게스벡키아 글라브레센스 에틸아세테이트 추출물, 상기 실시예 2-4에서 제조한 시게스벡키아 푸베센스 에틸아세테이트 추출물, 상기 실시예 3-4에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 에틸아세테이트 추출물을 10 ppm 농도로 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 근육 세포에 처리하였다.
ECL 웨스턴 블롯 검출 시약(western blotting detection reagents; Amersham, Tokyo, Japan)을 사용하여 p-mTOR 단백질 밴드를 발색하였으며, G;BOX EF imaging system (Syngene, Cambridge, UK)을 이용하여 발색된 단백질 밴드의 density를 측정하였다. 이 때 대조군 단백질 밴드의 density를 100%로 하여, 시료를 처리한 실험군의 상대적인 단백질 밴드의 density를 백분율(%)로 나타내었다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이 시게스벡키아 글라브레센스 에틸아세테이트 추출물, 시게스벡키아 푸베센스 에틸아세테이트 추출물, 시게스벡키아 오리엔탈리스 에틸아세테이트 추출물은 근기능 개선에 관여하는 주요 유전자 p-mTOR의 단백질 발현량을 증가시킴을 알 수 있었다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 p-mTOR의 단백질 발현량의 증가를 통하여 근육량을 증가시키는 활성이 있음을 의미한다.
[실시예 5-4] 희첨 초임계 및 아임계 추출물의 근기능 개선 효과
상기 실시예 1-6과 실시예 1-7에서 제조한 시게스벡키아 글라브레센스 초임계 및 아임계 추출물, 상기 실시예 2-6과 실시예 2-7에서 제조한 시게스벡키아 푸베센스 초임계 및 아임계 추출물, 상기 실시예 3-6과 실시예 3-7에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 초임계 및 아임계 추출물을 20 ppm 농도로 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 근육 세포에 처리하였다. 다음, 실시예 5-3과 동일한 방법으로 대조군 단백질 밴드의 density를 100%로 하여, 시료를 처리한 실험군의 상대적인 단백질 밴드의 density를 백분율(%)로 나타내었다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
상기 표 2에 나타낸 바와 같이 시게스벡키아 글라브레센스, 시게스벡키아 푸베센스, 시게스벡키아 오리엔탈리스 초임계 및 아임계 추출물은 근기능 개선에 관여하는 주요 유전자 p-mTOR의 단백질 발현량을 증가시킴을 알 수 있었다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 p-mTOR의 단백질 발현량의 증가를 통하여 근육량을 증가시키는 활성이 있음을 의미한다.
[실시예 5-5] 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 분획물의 근기능 개선 효과
상기 실시예 4-1에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 에틸아세테이트와 메탄올의 10:0.5(v/v) 혼합 용매에 대한 분획물 6을 20 ppm 농도로 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 근육 세포에 처리하였다. 다음, 실시예 5-3과 동일한 방법으로 대조군 단백질 밴드의 density를 100%로 하여, 시료를 처리한 실험군의 상대적인 단백질 밴드의 density를 백분율(%)로 나타내었다.
그 결과, 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물의 분획물의 대조군에 대한 상대 density는 126%로서 근기능 개선에 관여하는 주요 유전자 p-mTOR의 단백질 발현량을 증가시킴을 알 수 있었다.
이러한 결과는 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 p-mTOR의 단백질 발현량의 증가를 통하여 근육량을 증가시키는 활성이 있음을 의미한다.
[
실시예
6] 근육 분화 작용 및 동화 작용 증가, 이화 작용 감소 효과
[실시예 6-1] 근육 분화 및 동화 작용 증가 효과
근육 세포인 L6 미오블라스트(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)를 DMEM(10% FBS, 100 U/mL 페니실린, 100 g/mL 스트렙토마이신)에서 배양하였다. 세포밀도가 약 80~85%가 되었을 때 세포 배지를 2%의 FBS를 첨가한 DMEM 성장배지로 교체하여 6일간 분화한 후 실험을 진행하였다. 분화된 L6 세포에 근 감소를 유도시키기 위하여 TNF-α를 24시간 처리한 후, 상기 실시예 3-1에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물(10, 40 ppm)과 상기 실시예 4에서 제조한 키레놀(10, 40 uM)을 처리하였다. 근육 분화 조절 인자인 미오게닌(myogenin)과 myoD의 mRNA 발현량 알아보기 위해 RT-PCR을 수행하였다. 분화한 세포로부터 TRIzol 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 총 RNA를 수확하여 역전사시킨 후, RT-PCR 분석을 다음과 같이 수행하였다. 먼저 cDNA 합성을 위해 상기 RNA를 역전사 효소로 역전사시켰다. RT-PCR은 다음의 특정 프라이머로 수행하였으며, β-액틴(β-actin)으로 mRNA 로딩량이 일정함을 나타내었다.
미오게닌:
서열번호 1: 5'-TGGGCTGCCACAAGCCAGAC-3' (Forward primer)
서열번호 2: 5'-CAGCCCAGCCACTGGCATCA-3' (Reverse primer)
MyoD:
서열번호 3: 5'-GGATGGTGCCCCTGGGTCCT-3' (Forward primer)
서열번호 4: 5'-TGGCCTTCGCTGTGAGTCGC-3' (Reverse primer)
β-액틴:
서열번호 5: 5'-AGCCATGTACGTAGCCATCC-3' (Forward primer)
서열번호 6: 5'-CTCTCAGCTGTGGTGGTGAA-3' (Reverse primer)
그 결과 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 또는 키레놀이 근육 분화 조절 인자인 미오게닌과 myoD의 mRNA 발현량을 증가시킴을 알 수 있다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 근육 분화 작용 및 동화 작용을 증가시켜, 근육 형성에 기여함을 의미한다.
[실시예 6-2] 근육 이화 작용 감소 효과
상기 실시예 3-1에서와 동일한 방법으로 분화한 세포로부터 총 RNA를 수확하여 역전사시킨 후, RT-PCR을 수행하였다. 이때, 상기 실시예 3-1에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물(10, 40 ppm)과 상기 실시예 4에서 제조한 키레놀(10, 40 uM)을 처리하였다. RT-PCR은 다음의 특정 프라이머로 수행하였다.
아트로진-1:
서열번호 7: 5'-CCCTGAGTGGCATCGCCCAA-3' (Forward primer)
서열번호 8: 5'-AGGTCCCGCCCATCGCTCA-3' (Reverse primer)
MuRF1:
서열번호 9: 5'-TCTACTCGGCCACAGGCGCT-3' (Forward primer)
서열번호10: 5'-CTTGACAGCTCCCGCCGCAA-3' (Reverse primer)
그 결과, 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 또는 키레놀이 근육 내 단백질의 이화 작용에 관여하는 주요 리가아제(ligase)인 아트로진-1과 MuRF1의 mRNA 발현량을 감소시킴을 알 수 있다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 근육 손실에 관여하는 근육 이화작용을 억제하여, 근육량 유지에 기여함을 의미한다.
[
실시예
7]
정상식이
동물 모델에서 근육량 증가 효과 확인
[실시예 7-1] 실험동물 식이
4 주령된 C57BL/6 수컷 마우스를 1주일간 적응시키고 식이는 정상식이(Research Diets D12450B, 10% kcal from fat, New Brunswick, NJ, USA)를 제공 하였으며, 체중을 기초로 무작위적으로 군을 배치하여 각각 5마리씩 총 3군으로 나누어 실험에 이용하였다. 실험군으로는 상기 실시예 3-1에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 0.25% 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymetylcellulose)에 현탁하여 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 250 mg/day/kg체중의 투여농도로 1일 1회씩 6주간 동안 일정한 시간에 경구투여 하였고, 대조군은 동일량의 0.25% 카르복시메틸셀룰로오스만을 경구투여 하였다. 시료를 투여한 마우스의 식이량과 개체의 무게를 1주일 마다 측정하였다.
[실시예 7-2] 근육량 증가 효과
실시예 7-1의 정상식이 마우스로부터 양쪽 종아리 근육(calf muscle)을 적출하여 마이크로밸런스(microbalance; Mettler PE160, USA)로 무게를 측정하였다. 실험결과는 정상식이군과 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여군의 t검정을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 (**p<0.01).
그 결과 도 7에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 투여한 군에서 근육의 무게가 23% 증가하였다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를을 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 근육량 증대에 효율적으로 작용함을 의미한다.
[실시예 7-3] 근육부피 증가효과
실시예 7-1의 정상식이 마우스로부터 마이크로 PET/CT (positron emission tomography/computed tomography, INVEON, Siemens, USA)를 이용하여 최종 근육부피를 측정하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 투여한 군에서 근육의 부피가 11.4% 증가하였다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 근육부피를 증가시킴으로써 근육량 증대에 효율적으로 작용함을 의미한다.
[실시예 7-4] 희첨 열수 추출물에 대한 근육량 증가 효과
상기 실시예 7-1과 실시예 7-2와 동일한 방법으로 상기 실시예 1-2에서 제조한 시게스벡키아 글라브레센스 열수 추출물, 상기 실시예 2-2에서 제조한 시게스벡키아 푸베센스 열수 추출물, 상기 실시예 3-2에서 제조한 시게스벡키아 오리엔탈리스 열수 추출물에 대한 근육량 무게를 각각 측정하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이 대조군에 비해 시게스벡키아 글라브레센스 열수 추출물, 시게스벡키아 푸베센스 열수 추출물, 시게스벡키아 오리엔탈리스 열수 추출물의 근육량이 각각 유의적으로 증가함을 알 수 있었다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 근육량 증대에 효율적으로 작용함을 의미한다.
[
실시예
8] 고지방식이 동물 모델에서 근육량 증가 효과 확인
[실시예 8-1] 실험동물 식이
4 주령된 C57BL/6 수컷 마우스를 1주일간 적응시키고 비만을 유도하기 위해 고지방 식이(Research Diets D12492, 60% kcal from fat)를 6주간 공급하여 비만을 유도 시킨 다음, 각각 5마리씩 총 2군으로 임의적으로 나누어 상기 실시예 7-1과 동일한 방법으로 비만동물 모델에 경구투여 하였다.
[실시예 8-2] 근육량 증가 효과
실시예 8-1의 고지방식이 마우스로부터 양쪽 종아리 근육(calf muscle)을 적출하여 상기 실시예 7-2와 동일한 방법으로 무게를 측정하였다. 실험결과는 고지방식이군과 고지방식이 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물 투여군의 t검정을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 (**p<0.01).
그 결과 도 9에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 투여한 군에서 근육의 무게가 23% 증가하였다.
이는 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 근육량 증대에 효율적으로 작용함을 의미한다
[실시예 8-3] 근육부피 증가효과
실시예 8-1의 고지방식이 마우스로부터 상기 실시예 7-3과 동일한 방법으로 근육부피를 측정하였다.
그 결과 도 10에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 시게스벡키아 오리엔탈리스 에탄올 추출물을 투여한 군에서 근육의 부피가 6% 증가하였다.
이러한 결과는, 본 발명의 키레놀, 이를 함유하는 희첨 추출물 또는 이의 분획물이 근육부피를 증가시킴으로써 근육량 증대에 효율적으로 작용함을 의미한다.
이하, 본 발명에 따른 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 유효성분으로 함유하는 근 기능 개선용 식품류 및 의약품의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다. 상기 근 기능 개선 효과가 우수한 키레놀 또는 이를 함유하는 희첨 추출물을 가지고 하기와 같은 조성성분 및 조성비에 따라 제조예 1 내지 2의 근 기능 개선용 식품 및 의약품 조성물을 통상적인 방법에 따라서 제조하였다.
[제조예 1] 식품의 제조
[제조예 1-1] 건강식품의 제조
상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 1000 mg, 비타민 A 아세테이트 70 ug, 비타민 E 1.0 mg, 비타민 B1 0.13 mg, 비타민 B2 0.15 mg, 비타민 B6 0.5 mg, 비타민 B12 0.2 ug, 비타민 C 10 mg, 비오틴 10 ug, 니코틴산아미드 1.7 mg, 엽산 50 ug, 판토텐산 칼슘 0.5 mg, 황산제1철 1.75 mg, 산화아연 0.82 mg, 탄산마그네슘 25.3 mg, 제1인산칼륨 15 mg, 제2인산칼슘 55 mg, 구연산칼륨 90 mg, 탄산칼슘 100 mg, 염화마그네슘 24.8 mg를 혼합하여 제조할 수 있으며, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
[제조예 1-2] 건강음료의 제조
상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 1000 mg, 구연산 1000 mg, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g에 정제수를 가하여 전체 900 ml 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강음료 조성물 제조에 사용할 수 있다.
[제조예 1-3] 츄잉껌
껌 베이스 20 중량%, 설탕 76.9 중량%, 향료 1 중량% 및 물 2 중량% 와 상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 0.1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 츄잉껌을 제조하였다.
[제조예 1-4] 캔디
설탕 60 중량%, 물엿 39.8 중량% 및 향료 0.1 중량%와 상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 0.1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 캔디를 제조하였다.
[제조예 1-5] 비스켓
박력 1급 25.59 중량%, 중력 1급 22.22 중량%, 정백당 4.80 중량%, 식염 0.73 중량%, 포도당 0.78 중량%, 팜쇼트닝 11.78 중량%, 암모늄 1.54 중량%, 중조 0.17 중량%, 중아황산나트륨 0.16 중량%, 쌀가루 1.45 중량%, 비타민 B 0.0001 중량%, 밀크향 0.04 중량%, 물 20.6998 중량%, 전지분유 1.16 중량%, 대용분유 0.29 중량%, 제1인산칼슘 0.03 중량%, 살포염 0.29 중량% 및 분무유 7.27 중량%와 상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 비스켓을 제조하였다.
[제조예 2 - 의약품]
[제조예 2-1] 산제
상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 50 mg, 결정셀룰로오즈 2 g을 혼합한 후 통상의 산제 제조방법에 따라서 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
[제조예 2-2] 정제
상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 50 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 5 mg을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
[제조예 2-3] 캡슐제
상기 실시예 1내지 3의 희첨 추출물 또는 키레놀 30 mg, 유청단백질 100 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 6 mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
[제조예 2-4] 주사제
통상의 주사제 제조방법에 따라 활성성분을 주사용 증류수에 용해하고 pH를 약 7.5로 조절한 다음 상기 실시예 3-5의 키레놀 100 mg, 주사용 증류수, pH 조절제를 혼합하여 2 ml 용량의 앰플에 충진하고 멸균시켜서 주사제를 제조하였다.
<110> University-Industry Foundation, Yonsei University
<120> Composition for increase of muscle function comprising kirenol or
extract of Sigesbeckia spp.
<130> P15U16C0848
<150> KR 2014-0079536
<151> 2014-06-27
<160> 10
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> myogenin forward primer
<400> 1
tgggctgcca caagccagac 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> myogenin reverse primer
<400> 2
cagcccagcc actggcatca 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MyoD forward primer
<400> 3
ggatggtgcc cctgggtcct 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MyoD reverse primer
<400> 4
tggccttcgc tgtgagtcgc 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta actin forward primer
<400> 5
agccatgtac gtagccatcc 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta actin reverse primer
<400> 6
ctctcagctg tggtggtgaa 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> atrogin forward primer
<400> 7
ccctgagtgg catcgcccaa 20
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> atrogin reverse primer
<400> 8
aggtcccgcc catcgctca 19
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MuRF1 forward primer
<400> 9
tctactcggc cacaggcgct 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MuRF1 reverse primer
<400> 10
cttgacagct cccgccgcaa 20
Claims (22)
- 희첨 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 희첨 추출물은 시게스벡키아 글라브레센스, 시게스벡키아 푸베센스 및 시게스벡키아 오리엔탈리스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출물인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 희첨 추출물은 물, 탄소수 1 내지 6의 유기용매, 아임계 유체 및 초임계 유체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매로 희첨을 추출하여 수득한 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 탄소수 1 내지 6의 유기용매는 탄소수 1 내지 6의 알코올(alcohol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 및 석유에테르(petroleum ether)로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 희첨 추출물은 100 MPa 이상의 초고압 조건 하에서 희첨을 추출하여 수득한 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서 희첨 추출물의 분획물은 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합용매로 희첨 추출물을 분획하여 수득한 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화 및 근육감소증(Sacopenia)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질병을 치료 또는 예방하는 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학적 조성물.
- 희첨 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 희첨 추출물은 시게스벡키아 글라브레센스, 시게스벡키아 푸베센스 및 시게스벡키아 오리엔탈리스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출물인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 희첨 추출물은 물, 탄소수 1 내지 6의 유기용매, 아임계 유체 및 초임계 유체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매로 희첨을 추출하여 수득한 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 탄소수 1 내지 6의 유기용매는 탄소수 1 내지 6의 알코올(alcohol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 및 석유에테르(petroleum ether)로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 희첨 추출물은 100 MPa 이상의 초고압 조건 하에서 희첨을 추출하여 수득한 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서 희첨 추출물의 분획물은 에틸아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합용매로 희첨 추출물을 분획하여 수득한 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제8항에있어서, 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화 및 근육감소증(Sacopenia)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질병을 예방 또는 개선하는 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제15항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은 시게스벡키아 글라브레센스, 시게스벡키아 푸베센스 및 시게스벡키아 오리엔탈리스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리된 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화 및 근육감소증(Sacopenia)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질병을 치료 또는 예방하는 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 약학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은 시게스벡키아 글라브레센스, 시게스벡키아 푸베센스 및 시게스벡키아 오리엔탈리스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리된 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
- 제19항에 있어서, 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육 퇴화 및 근육감소증(Sacopenia)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질병을 예방 또는 개선하는 것인 근육 증대용 또는 근육 손실 저해용 식품 조성물.
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CN101597212A (zh) * | 2008-06-02 | 2009-12-09 | 山东靶点药物研究有限公司 | 奇壬醇衍生物及其在制备前炎症细胞因子抑制剂中的应用 |
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