KR101734697B1 - Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 포함하는 면역 조절용 약학적 조성물 - Google Patents
Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 포함하는 면역 조절용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 포함하는 면역 조절용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 혈액에서만 존재하는 Foxp3+ 수지상 세포(fxDC)를 이용하여, 면역 불균형 상태에서, CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg) 의 활성화를 통한 T 세포 증식 억제효과 및 면역 항상성 회복 및 유지 효과를 확인하였는바, 면역 질환의 예방 또는 치료에 있어서, 보다 근본적으로 접근하여 타겟치료를 할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 면역 조절용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 포함하는 면역 조절용 약학적 조성물에 관한 것이다.
박테리아, 바이러스, 독소, 암세포, 다른 사람 혹은 동물의 혈액, 및 조직과 같은 외부 물질인 항원으로부터 신체를 보호하기 위하여 면역반응이 일어난다. 이러한 면역계는 크게 면역을 억제, 조절하는 메카니즘인 면역관용(tolerance)과 면역을 증진하는 면역반응(immunity)으로 구성되며, 면역계는 이러한 두 가지 면역 작용이 적절한 균형을 이룸으로써, 면역 항상성을 유지하고 있다. 이렇게 유지되는 면역학적 균형은 다양한 원인에 의해 불균형이 초래될 수 있으며, 이러한 불균형은 결국, 다양한 질병을 발생시킨다. 면역관용 기능이 면역반응에 비해 상대적으로 강하거나 이와 반대로 면역반응 기능이 면역관용에 비해 강해질 경우, 면역학적 불균형이 초래될 수 있다. 예를 들어, 면역반응에 비해 면역관용이 강해질 경우, 인체 면역계는 암의 발생이나 외부 바이러스, 및 병원성 세균 등의 침입이 용이하게 되어 암 또는 바이러스 및 세균성 질환을 발생시키게 되며, 이와 반대로 면역반응이 면역관용보다 강해질 경우, 자가 면역질환, 강력한 이식 거부 반응, 및 알레르기성 질환과 같은 염증성 질환을 초래하게 된다. 따라서 면역학적 관점에서 바라본 질병은 면역 시스템 항상성의 불균형에 의해 나타나는 결과물이며, 이러한 불균형의 조절을 통해 질병의 치료가 가능하다고 할 수 있다.
일례로서, 현재 과도한 면역반응에 의한 질환의 치료방법으로, 면역억제제를 단독 또는 병용 투여함으로써 상기 질환에 의해 야기되는 각종 증상을 완화 내지 감소시키는 방법이 이용되고 있다. 면역억제제란 항원의 작용에 대하여 숙주가 항체를 만드는 능력 (체액성 면역반응) 또는 세포성 면역반응을 일으키는 능력을 저하시키거나 차단하기 위해 사용되는 다양한 물질들을 일컫는 것으로서, 이러한 면역억제제는 장기 이식뿐만 아니라 루푸스, 류머티스성 관절염 등과 같은 자가면역질환, 아토피, 알레르기 등의 피부 과민반응에도 유용하게 사용되고 있다 (국내공개특허 10-2015-0026839 참조). 다만 현재 사용되고 있는 면역억제제인 사이클로스포린 A, FK506 등은 복잡한 화학구조를 가진 천연물 유래의 화합물로서 원료 수급 측면에서 고비용이므로 비경제적이고, 장기 투여로 인해 각종 부작용이 야기될 수 있다는 위험성을 내포하고 있다. 따라서 낮은 독성을 나타내며, 경제적인 생산이 가능한 새로운 면역 조절 물질의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
한편, 수지상 세포 (Dendritic Cell, DC)는 기원, 형태, 표현형, 기능, 성숙화 과정 등에 따라 다양한 특성을 지니게 되며, 특히, 상황에 따라 T 세포 반응을 촉진 또는 억제할 수 있는바, 체내 면역의 항상성을 조절하는 중요한 역할을 한다. 종래 수지상 세포의 기초 연구는, 마우스 골수세포를 인위적으로 분화시켜 만든 골수유래 수지상 세포 (BMDC)를 사용하거나, 마우스 비장 (spleen), 림프절 등 2차 림프조직에 상주하는 DC를 분리하여 수행하였다. 혈액 내 수지상 세포 연구는 그 중요성에도 불구하고, 마우스에서는, 그 양적 한계와 주위 림프절에 머물던 미성숙 수지상 세포가 혈액으로 흘러 들어온 것으로 간주되어져 별다른 주목을 받지 못하고 있다.
이에, 본 발명자들은 혈액에만 존재하는 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 최초로 발견하였으며, 이들의 면역 조절 및 면역 항상성 유지 효과를 규명하여 면역 불균형에 따른 질환 치료제 개발의 기초 자료를 제공하고자 하였다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 혈액 내 존재하는, Foxp3를 발현하는 수지상 세포의 면역 항상성 유지 효과를 확인하고 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는, 면역 조절용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 혈액 내 존재하는 골수유래억제세포 (myeloid-derived suppressor cell; MDSC)를 분리하는 단계; 및 상기 분리한 골수유래억제세포를 과립구-대식세포 콜로니 자극인자 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF)가 포함된 배지에서 배양하는 단계를 포함하는, Foxp3를 발현하는 수지상 세포의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는, 면역 조절용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 Foxp3는 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 수지상 세포는 혈액에서 분리된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 혈액 내 면역 항상성을 조절할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg)를 증식시킬 수 있다.
본 발명은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 혈액 내 존재하는 골수유래억제세포 (myeloid-derived suppressor cell; MDSC)를 분리하는 단계; 및 상기 분리한 골수유래억제세포를 GM-CSF가 포함된 배지에서 배양하는 단계를 포함하는, Foxp3를 발현하는 수지상 세포의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예로서, 상기 골수유래억제세포는 단핵구성 골수유래억제세포 (Monocytic myeloid-derived suppressor cell; M-MDSC)일 수 있다.
본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 질환의 치료제 제조를 위한 Foxp3를 발현하는 수지상 세포의 신규한 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포 (fxDC)를 유효성분으로 포함하며, 상기 fxDC는 혈액 자체의 면역 항상성에 관여하는 핵심적인 면역세포로서, 감염성 질환과 같은 면역 불균형 상태에서 그 개체수가 증가하고, CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg) 증식의 조절을 통해 혈액 내 활성 T (effector T) 세포의 증식을 강력하게 억제시킬 수 있는바, 만성 염증성 면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 특히, CD8+ Treg 세포 감소는 면역 노화 (immune senescence)의 특징 중의 하나로, 노령층은 CD8+ Treg 세포 감소로 인해 면역 항상성이 조절이 되지 않아 만성 염증성 질환이나 자가면역질환 환자가 증가하게 되는데 아직까지 CD8+ Treg의 감소 원인을 찾지 못하였다. 그러나 본 발명에 의하면 혈중 fxDC가 CD8+ Treg의 증식을 유도하는 원인 면역세포임을 밝혀 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 면역 노화의 치료를 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있음을 밝혔다.
도 1은 림프기관에 상주하는 면역세포들 중 Foxp3를 발현하는 수지상 세포 (fxDC)의 존재를 FACS로 분석한 결과이다.
도 2a는 마우스 혈액 및 비장에서, fxDC의 존재를 확인한 결과이다.
도 2b는 마우스 말초혈액 단핵구세포 (mPBMC)에서, fxDC의 존재를 CD3 reverse gating으로 재분석한 결과이다.
도 4는 fxDC의 CCL19에 대한 이동능을 transwell 실험으로 분석한 후, FACS로 확인한 결과이다.
도 5는 전통적인 (conventional) 수지상 세포 (cDC) 및 fxDC의 mVEGF, mGM-CSF, CCL19, 및 tumor culture medium (TCM)에 대한 이동능을 transwell 실험으로 확인한 결과이다.
도 6은 plasmacytoid DC(pDC) 특이적 표면 항원 (CD11c, 및 B220)을 이용하여, Foxp3의 발현을 확인한 결과이다.
도 7은 fxDC의 전구세포를 알아보기 위해, mPBMC를 CD11c+ 세포군과 CD11c- 세포군으로 나눈 후, 각 군에서 fxDC로의 분화를 확인한 결과이다.
도 8은 종양모델의 말초혈액 및 비장에서, monocytic MDSC (M-MDSC), 및 granulocytic MDSC (G-MDSC)의 개체수를 FACS로 분석한 결과이다.
도 9는 MDSCs 아군 (DP-MDSC, G-MDSC, M-MDSC, 및 DN cell)을 GM-CSF 존재하에서 3일 동안 배양한 후, fxDC로의 분화 여부를 FACS 분석한 결과이다.
도 10은 CFSE로 표지된 MDSCs 아군 (DP-MDSC, G-MDSC, M-MDSC, DN cell)이 fxDC로 분화한 경우, 전구세포의 세포 증식 여부를 확인한 결과이다.
도 11은 G-MDSC, M-MDSC, cDC, 및 fxDC의 mVEGF, GM-CSF, CCL19, 및 TCM에 대한 이동능을 transwell 실험으로 확인한 결과이다.
도 12는 마우스 급성감염모델 (LCMV Arm) 및 만성감염모델 (LCMV CL13)에서, fxDC 개체수 변화를 FACS 분석으로 확인한 결과이다.
도 13a는 CFSF로 표지된 동형 (syngeneic) T 세포와 mDC, G-MDSC, M-MDSC, DP-MDSC, 및 fxDC를 3일간 공배양하고, T 세포의 증식 정도를 확인한 결과이다.
도 13b는 CFSF로 표지된 동형 (syngeneic) T 세포와 성숙된 DC (mDC)를 공배양하고, T 세포의 증식 정도를 확인한 결과이다.
도 14는 Foxp3-GFP 마우스 T 세포에 CD3 항체 및 CD28 항체를 처리하여 활성화시킨 후, mDC, G-MDSS, M-MDSC, DP-MDSC, 또는 fxDC와 공배양한 경우, 생성되는 CD4+ 조절 T 세포 (CD4+ Treg) 및 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg)를 확인한 결과이다.
도 2a는 마우스 혈액 및 비장에서, fxDC의 존재를 확인한 결과이다.
도 2b는 마우스 말초혈액 단핵구세포 (mPBMC)에서, fxDC의 존재를 CD3 reverse gating으로 재분석한 결과이다.
도 4는 fxDC의 CCL19에 대한 이동능을 transwell 실험으로 분석한 후, FACS로 확인한 결과이다.
도 5는 전통적인 (conventional) 수지상 세포 (cDC) 및 fxDC의 mVEGF, mGM-CSF, CCL19, 및 tumor culture medium (TCM)에 대한 이동능을 transwell 실험으로 확인한 결과이다.
도 6은 plasmacytoid DC(pDC) 특이적 표면 항원 (CD11c, 및 B220)을 이용하여, Foxp3의 발현을 확인한 결과이다.
도 7은 fxDC의 전구세포를 알아보기 위해, mPBMC를 CD11c+ 세포군과 CD11c- 세포군으로 나눈 후, 각 군에서 fxDC로의 분화를 확인한 결과이다.
도 8은 종양모델의 말초혈액 및 비장에서, monocytic MDSC (M-MDSC), 및 granulocytic MDSC (G-MDSC)의 개체수를 FACS로 분석한 결과이다.
도 9는 MDSCs 아군 (DP-MDSC, G-MDSC, M-MDSC, 및 DN cell)을 GM-CSF 존재하에서 3일 동안 배양한 후, fxDC로의 분화 여부를 FACS 분석한 결과이다.
도 10은 CFSE로 표지된 MDSCs 아군 (DP-MDSC, G-MDSC, M-MDSC, DN cell)이 fxDC로 분화한 경우, 전구세포의 세포 증식 여부를 확인한 결과이다.
도 11은 G-MDSC, M-MDSC, cDC, 및 fxDC의 mVEGF, GM-CSF, CCL19, 및 TCM에 대한 이동능을 transwell 실험으로 확인한 결과이다.
도 12는 마우스 급성감염모델 (LCMV Arm) 및 만성감염모델 (LCMV CL13)에서, fxDC 개체수 변화를 FACS 분석으로 확인한 결과이다.
도 13a는 CFSF로 표지된 동형 (syngeneic) T 세포와 mDC, G-MDSC, M-MDSC, DP-MDSC, 및 fxDC를 3일간 공배양하고, T 세포의 증식 정도를 확인한 결과이다.
도 13b는 CFSF로 표지된 동형 (syngeneic) T 세포와 성숙된 DC (mDC)를 공배양하고, T 세포의 증식 정도를 확인한 결과이다.
도 14는 Foxp3-GFP 마우스 T 세포에 CD3 항체 및 CD28 항체를 처리하여 활성화시킨 후, mDC, G-MDSS, M-MDSC, DP-MDSC, 또는 fxDC와 공배양한 경우, 생성되는 CD4+ 조절 T 세포 (CD4+ Treg) 및 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg)를 확인한 결과이다.
본 발명자들은, 림프기관 (lymphoid organ) 또는 다른 조직과 달리, 혈액 및 종양 조직에서, Foxp3+ 수지상 세포 (fxDC)의 존재를 확인하였다. 또한, 만성 감염 질환 모델에서의 fxDC의 개체수 증가를 확인하였으며, 림프절 및 종양 조직으로의 이동능 분석에서, fxDC는 림프절이나 종양 조직으로 이동능이 없음을 확인하였다. 또한, fxDC 전구세포를 밝히는 과정에서, 기존 cDC와는 달리 fxDC는 CD11c- 세포군에서 분화됨을 확인하였으며, 한 단계 더 나아가, 골수유래억제세포 (MDSC) 아군을 이용한 분화 연구를 통해 혈중 단핵구성 골수유래억제세포 (M-MDSC)로부터 fxDC가 분화됨을 규명하였다. 아울러, 혈액 fxDC는 다른 면역 조절 DC와 달리, CD4+ 조절 T 세포 (CD4+ Treg) 가 아닌 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg)의 증식을 유도하여 T 세포 활성을 조절한다는 새로운 사실을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는, 면역 조절용 약학적 조성물을 제공한다.
종래 Foxp3 단백질은 조절 T 세포 (Treg)에서만 특이적으로 발현되는 것으로 알려졌으나, 혈중 Foxp3를 발현하는 수지상 세포 (fxDC)가 면역 항상성 유지에 핵심적으로 관여하고 있다는 점에 대해서는 보고된 바가 없다. 상기 Foxp3 단백질은 서열번호 1로 기재되는 아미노산 서열을 가지는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열로 표시되는 단백질을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에서, 수지상 세포 (Dendritic Cell, DC)는 항원 특이적인 적응 면역반응을 개시하는 중요한 항원 제시 세포(APC) 중 하나로서, 인간 또는 마우스 유래일 수 있으며, 바람직하게는 인간 혈액으로부터 수지상 세포를 분리하거나, 혈액에서 분리된 단핵구로부터 수지상 세포로 분화시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어, "면역 조절"이란, 혈액 내 면역 불균형을 해소하고 면역 항상성을 유지하는 것을 의미한다. 면역 항상성 유지는 면역을 억제시키는 메카니즘인 면역관용(tolerance)과 면역을 증진하는 면역반응 (immunity)간 균형을 이룬 상태를 일컫는 것으로, 이러한 상태의 유지는 면역 질환 치료, 특히 자가면역 질환의 치료에 있어서 필수적인 요소이다.
종래 혈액 내 이러한 항상성은 대부분 주위 림프 조직에서 담당하는 것으로 알려져 있는바, 현재, 혈액 자체의 항상성 유지 기전에 대한 연구는 전무한 실정이다. 이에, 본 발명은 혈액 내 면역 불균형이 초래되면 혈액 내 존재하는 fxDC가 증가되고, 이들이 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg) 증식을 유도하여, 혈액 내 면역 항상성을 유지한다는 점을 처음으로 밝힌 점에 기술적 특징이 있다.
또한, 본 발명은 Foxp3를 발현하는 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 "염증성 질환"은 염증을 주 병변으로 하는 질병을 총칭하는 것으로서, 부종, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스성 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 (sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나에 해당할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
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본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
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본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서는 마우스 체내 여러 림프기관 (Spleen, inguinal lymph node, mesenteric lymph node, peyer's patch and thymus, Lung, Bone marrow)에서 CD11c+ Foxp3+ 수지상 세포 (fxDC)의 존재 여부를 확인한 결과, 그 어떠한 림프기관에서도 fxDC가 존재하지 않는 반면, 혈액을 순환하는 수지상 세포 중 5-20% 정도를 차지하는 특정 개체군이 Foxp3를 발현하고 있음 (fxDC)을 처음으로 확인하였다. 또한, 이러한 fxDC의 개체수는 종양 마우스 혈액에서 급증하며, 혈액 이외의 종양 조직에도 다량 존재함을 확인하였다 (실시예 1 참조).
또한, 본 발명의 다른 실시예에서는 fxDC는 혈액을 통해 종양 조직으로 이동하지 않음을 확인하였으며, 오히려 fxDC의 전구세포가 종양 조직으로 이동한 후, 종양 조직 내에서 fxDC로 분화된 것임을 확인하였다 (실시예 2 참조).
또한, 본 발명의 또 다른 실시예에서는 종양 조직 내에서의 분화 기전에 대해서 조사한 결과, 단핵구성 골수유래억제세포 (M-MDSC)가 종양 조직으로 이동한 후, fxDC로 분화됨을 확인하였다(실시예 3 참조).
또한, 본 발명의 또 다른 실시예에서는 만성 감염 질환 모델에서 fxDC 개체수는 크게 증가하고, 활성화되어 빨리 증식하는 T 세포와 공배양시, T 세포 증식이 강력하게 억제됨을 확인하였으며, 이러한 효과는 fxDC에 의한 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg)의 증식에 기인하는바, 상기 Foxp3를 발현하는 수지상 세포는 세포 면역 조절용 및/또는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있음을 확인하였다 (실시예 4 내지 5).
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 30 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 또는 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 피하, 정맥, 근육 또는 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 혈액 내 존재하는 골수유래억제세포 (myeloid-derived suppressor cell; MDSC)를 분리하는 단계; 및 상기 분리한 골수유래억제세포를 과립구-대식세포 콜로니 자극인자 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF)가 포함된 배지에서 배양하는 단계를 포함하는, Foxp3를 발현하는 수지상 세포 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 다양한 세포에서의 Foxp3 발현 여부 확인
1-1. 림프기관에 상주하는 면역세포들의 Foxp3 발현
마우스 체내 여러 1, 2차 림프기관 및 점막 조직 (Spleen, inguinal lymph node, mesenteric lymph node, peyer's patch, thymus, lung, bone marrow)에서, CD11c+ Foxp3+ 수지상 세포의 존재 여부를 FACS (Fluorescence activated cell sorter)를 통하여 분석하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, Foxp3는 대부분 림프기관이나 조직의 조절 T 세포 (Treg cell)에서 높게 발현된 반면, 림프기관들에서 분리된 수지상 세포는 Foxp3를 발현하지 않음을 확인하였다.
1-2. 말초혈액단핵구세포 (PBMC)에 존재하는 수지상 세포에서의 Foxp3 발현
혈액을 순환하는 수지상 세포는 GM-CSF에 의해 분화되는 것으로 알려져 있다. GM-CSF는 골수유래 수지상 세포 (BMDC) 분화시 사용되는 핵심적인 사이토카인으로, Foxp3 발현이 GM-CSF 유래 수지상 세포에서 높게 발현되는 점에 기초하여, 마우스 PBMC에 존재하는 수지상 세포에서 Foxp3 발현여부를 확인하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, PBMC에서는 T 세포 일부뿐만 아니라 CD11chigh 수지상 세포 일부에서, 상당량의 Foxp3가 발현되는 것을 확인하였으며 (도 2a 참조), CD3 reverse gating으로 재분석하여도 Foxp3+ 수지상 세포가 Foxp3+ 조절 T 세포의 오염에 의한 것이 아님을 확인하였다 (도 2b 참조). 이하의 실시예에서는 Foxp3를 발현하는 수지상 세포 (Foxp3+ 수지상 세포)를 fxDC로 명명하였다.
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실시예 2. Foxp3를 발현하는 수지상 세포 (fxDC)의 이동능 확인
2-1. fxDC의 림프절 또는 종양 조직으로의 이동능
Foxp3+ 수지상 세포 (fxDC)가 림프절 또는 종양 조직으로 이동하는지 확인하기 위해 transwell plate를 이용한 in vitro chemotaxis assay을 실시하였다. 즉, 말초혈액 단핵구세포(PBMC)에서 CD11c bead로 순수 분리한 수지상 세포를 24-well transwell plate (8 μM pore size polycarbonate filter, Corning Costar, Cambridge, MA)의 upper chambers에 채우고, lower chambers에 0.6 ml의 serum-free RPMI 1640 배지 및 희석된 CCL19 (300 ng/ml)를 채운 후, trans well plate를 37℃에서 3시간 동안 CO2 incubator에 방치하였다. upper chamber와 lower chamber로 이동한 Foxp3+ 세포 (Foxp3-GFP)를 FACS로 분석하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, fxDC는 lower chamber(CCL19)로 전혀 이동하지 않았다. 이에, 상기 실시예 1에서, Foxp3+ 수지상 세포가 종양 조직에 상당히 존재하는 점, 및 본 실시예에서, Foxp3+ 수지상 세포가 림프절로 이동하지 않는 점을 미루어 보아, Foxp3+ 수지상 세포가 혈액에서 종양 조직으로 이동할 가능성이 있는지 여부를 조사하였다.
2-2. 혈중 fxDC의 종양 조직으로의 이동능
상기 실시예 2-1에서 fxDC가 림프절로 이동하지 않는 것을 확인하였는바, 종양 조직에 존재하는 fxDC가 혈액에서 침투하였을 가능성을 transwell plate에서 조사하였다.
그 결과, 도 5에 보는 바와 같이, 림프절이나 염증성 사이토카인 및 TCM 등에 강한 이동능을 보이는 종래의 수지상 세포 (cDC)와 달리, fxDC는 림프절 케모카인인 CCL19뿐만 아니라, 암세포 배양 배지 (TCM), VEGF, GM-CSF의 사이토카인에 대해서도 전혀 이동능을 보이지 않았다. 이는 fxDC가 림프절뿐만 아니라 종양 조직으로도 이동능이 없음을 강하게 시사한다.
상기 결과는 fxDC가 림프절을 비롯한 장기나 조직에서 발견되지 않고, 오직 혈액에만 존재하는 이유를 간접적으로 반증한다. 또한, 종양 조직에 다량 존재하는 fxDC는 분화된 fxDC가 혈액에서 종양으로 이동한 것이 아니라, 전구세포가 먼저, 종양 조직에 이동하여 fxDC로 분화된 것임을 시사한다.
실시예 3. 종양 조직에서의 fxDC 분화 확인
3-1. plasmacytoid DC (pDC)의 fxDC 전구세포 가능성 조사
혈액에 존재하는 수지상 세포는 common DC precursor (CDP)에서 바로 분화된 plasmacytoid DC (pDC)와 전구세포 형태를 띤 pre-conventional DC (pre-cDC)로 구성되며, 이들 중 pre-cDC는 다시 림프 조직이나 장기로 이동하여 CD4+ DC, CD8a+ DC, CD4-CD8- double negative DC (DN-DC), 혹은 CD103+ DC, CD11b+ DC 등으로 분화된 뒤, 조직이나 장기에서 면역반응을 담당하는 것으로 알려져 왔다. 따라서 혈액의 수지상 세포는 CDP에서 바로 분화된 pDC, 또는 분화 중간단계의 pre-DC 중 하나이다. 이에, 본 발명자들은 상기 fxDC가 pDC로부터 유래한 것인지 여부를 pDC 특이적 표면 항원을 이용하여 조사하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, B220+로 gating 한 세포는 CD11c 발현 유무와 무관하게 어떤 경우에도 GFP (Foxp3)를 발현하지 않았으며, CD11c로 gating한 경우에도 B220+ 세포는 GFP (Foxp3)를 발현하지 않았다. 상기 결과는 본 발명의 fxDC는 plasmacytoid DC(pDC)로부터 유래된 것이 아님을 의미한다.
3-2. pre-conventional DC (pre-cDC)의 fxDC 전구세포 가능성 조사
상기 실시예에서 본 발명의 fxDC는 plasmacytoid DC (pDC)로부터 유래된 것이 아님을 확인하였는바, pre-conventional DC (pre-cDC)로부터 유래한 것인지 여부를 확인하고자 하였다. 구체적으로, 마우스 혈액 PBMC를 CD11c+ 세포와 CD11c- 세포로 나눈 후, GM-CSF로 하루 동안 추가 분화시키고, 각각의 Foxp3 (GFP) 발현을 조사하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, CD11c+ 세포군에서는 Foxp3 (GFP) 발현 세포군은 5.36에서 5.60으로 큰 차이가 없었던 반면, CD11c- 세포군 (Foxp3+ 세포는 모두 T reg임.) 배양 후 CD11c+ 세포를 gating한 곳에서는 4.70% 가량의 fxDC 세포군이 새로 생성되었다. 이러한 결과를 통해, 본 발명의 fxDC는 pre-conventional DC (pre-cDC)로부터 유래한 것이 아니라, CD11c- 인 전구세포에서 CD11c+ fxDC로 분화된 것임을 확인하였다. 즉, fxDC의 전구세포는 CD11c- 세포군에 존재함을 의미한다.
3-3. fxDC의 전구세포 탐색 및 분화
본 발명자들은 기존의 종양모델의 혈액에서 fxDC 개체수가 현저히 증가하며, fxDC는 기존 수지상 세포 전구세포 (pre-cDC)로부터 유래하지 않음을 상기 실험을 통해 확인하였다. 한편, 골수유래억제세포 (Myeloid derived suppressor cells, MDSC)는 두 가지 주요한 아형 즉, 과립구성 골수유래억제세포(CD11b+Ly6G+Ly6Clow granulocytic MDSCs, G-MDSCs), 및 단핵구성 골수유래억제세포 (CD11b+Ly6G-Ly6Chigh monocytic MDSCs, M-MDSCs)로 나뉘어지며, 이들 중 M-MDSC는 GM-CSF에 의해 tumor-associated macrophage (TAM), 또는 면역에 관여하는 수지상 세포로 분화된다 (Nat Rev Immunol 9:162-174, 2009). 이에 기초하여 본 발명자는 M-MDSC가 fxDC의 전구세포일 가능성을 조사하였다.
3-4. 골수유래억제세포 아군에서 fxDC 분화 및 증식
먼저, 마우스 종양모델에서, MDSC 아군별 개체수 변화를 조사하였다. 그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, MDSCs 아군 중 단핵구성 골수유래억제세포 (M-MDSC)의 개체수는 혈액에서 급증하는 반면, 과립구성 골수유래억제세포 (G-MDSC)는 비장에서만 증가하고 혈액에서는 변화가 없는 것을 확인하였다. 이 결과는 fxDC가 혈중 M-MDSC로부터 분화되었을 가능성이 큼을 시사한다. GM-CSF 처리는 혈중 전구세포에서 DC로의 분화에 필수적인 요소이다. 따라서, 혈액에서 분리한 MDSCs 아군들 (DP-MDSC, G-MDSC, M-MSDC, DN cell)을 3일 동안 GM-CSF 배지에서 수지상 세포로 분화시킨 후, 아군별 분화된 세포에서 Foxp3 (GFP) 발현 여부를 조사하였다. 또한, 이 배양과정 전에 MDSCs 아군들을 CFSF로 표지하여, 분화 과정에서 세포 증식 여부를 FACS로 확인하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 다양한 MDSC 아군 중에서, Double positve (DP)-MDSC 및 M-MDSC 중 일부가 fxDC로 분화됨을 확인하였으며, 특히, (DP)-MDSC와 비교하여, M-MDSC가 더욱 높은 비율로 fxDC로 분화되었다. 또한, 도 10에 나타낸 바와 같이, M-MDSC에서는 세포증식 없이 전구세포에서 fxDC로 1:1 분화되는 데 비해, DP-MDSC는 6.29에서 10.2로 2배 정도 세포 증식이 일어나면서 분화가 유도됨을 확인하였다. 이는 M-MDSC는 fxDC의 직접적인 전구세포로 추가적인 증식과정 없이 세포간 분화 (cell to cell differentiation)를 통해 fxDC로 분화되는 반면, DP-MDSC는 M-MDSC가 전 단계의 전구세포로 증식과정을 거친 후에 fxDC로 분화됨을 시사한다.
상기 실시예 3-3 및 실시예 3-4의 결과를 종합해 볼 때, 본 발명의 fxDC는 혈액 내 다량으로 존재하는 M-MDSC의 일부가 염증성 환경에서 분비되는 GM-CSF에 의해 fxDC로 분화된다.
3-5. 골수유래억제세포 (M-MDSC)에서 fxDC로의 분화 기전 확인
상기 실시예 3-3 및 3-4 에서, fxDC는 M-MDSC로부터 분화된 것임을 확인하였는바, 이에 기초하여, MDSC 아군들의 림프절 케모카인 및 염증성 사이토카인에 대한 fxDC의 이동성을 조사하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, M-MDSC는 다른 어떤 MDSC 아군보다 종양 배양 배지 (TCM)로의 이동성이 높았다. 한편, cDC는 잘 알려진 바와 같이, CCL19에 대한 이동성이 현저한 반면, fxDC는 여전히 어떠한 조건에서도 이동성을 보이지 않았다. 이러한 결과들은 도 3b에서 확인한 종양 조직 내 상당량 존재하는 fxDC는 혈액 내 M-MDSC가 종양에서 발현되는 케모카인이나 사이토카인에 의해 종양 조직으로 이동한 후, 종양 조직 내의 GM-CSF에 의해 fxDC로 분화된 것임을 반증해 준다.
실시예 4. 만성 감염 질환 모델에서의 Foxp3가 발현된 수지상 세포 (fxDC) 개체수의 증가 확인
혈중 cDC는 침입한 병원체 또는 외부 항원을 포획 및 분해하면서 활성화되며, 비장 또는 국부 림프절로 이동하여 T 세포에 항원을 전달함으로써, 후천적 면역을 활성화시킨다. 본 발명자들은 상기 실시예 3의 연구를 통해 종양모델의 혈액과 종양 조직에서 fxDC의 개체수가 증가하는 것을 확인하였는바, fxDC는 난치성 면역질환에 있어서, 중요한 역할을 담당할 것으로 예상하였다. 이에, lymphocytic chriomeningitis virus (LCMV)를 이용한 급성 감염모델 (LCMV Arm), 및 만성 감염모델 (LCMV C13)의 혈액에서 fxDC 개체수 변화를 조사하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 감염 1주일 후 급성 감염모델에서, fxDC는 WT에 비해 그 개체수가 현저하게 감소한 반면, Foxp3를 발현하지 않는 DC의 개체수가 9배 증가하였다. 그러나 만성 감염모델에서는, 감염 1달 후 fxDC의 개체수가 현저히 (약 15배) 증가하였고, Foxp3를 발현하지 않는 DC의 개체수는 상대적으로 크게 증가하지 않았다 (약 4배). 상기 결과는 만성감염 모델에서, 장기적 면역 불균형을 해소하기 위해 fxDC 개체수가 크게 증가되었음을 의미한다.
실시예
5.
Foxp3가
발현된 수지상 세포 (
fxDC
)의 T 세포 활성
조절능
확인
fxDC의 T 세포 활성 조절능을 조사하기 위해 T 세포와 MDSC에서 분화시킨 fxDC를 공배양하여 T 세포 증식 여부를 확인하였다. 또한, T 세포 면역 조절 기전을 구체적으로 조사하기 위해 fxDC 처리에 따른 CD4+ 조절 T 세포 (CD4+ Treg) 및 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg)의 증식 여부를 조사하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, G-MDSC나 fxDC의 전구세포인 M-MDSC는 항원 특이적으로 T 세포 증식을 유도하는 반면, DP-MDSC 또는 fxDC는 T 세포 증식을 거의 유도하지 못함을 확인하였다 (도 13a 참조). 또한, 성숙된 DC (mDC)에 의해 증식 중인 T 세포를 fxDC와 공배양한 경우, 항원 특이적인 T 세포의 증식을 강력하게 억제함을 확인하였다 (도 13b 참조). 또한, 도 14에 나타낸 바와 같이, MDSC 아군들은 CD4+ 조절 T 세포(CD4+ Treg) 증식을 유도하여 T 세포 활성을 조절하지만, 이와는 달리 fxDC는 CD8+ 조절 T 세포 (CD8+ Treg) 개체수를 크게 증가시킴을 확인하였다. 이 결과는 fxDC가 CD8+ 조절 T 세포의 증식을 통해 항원 특이적 T 세포 활성을 강력하게 조절함을 반증한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
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<160> 1
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<210> 1
<211> 429
<212> PRT
<213> Foxp3
<400> 1
Met Pro Asn Pro Arg Pro Ala Lys Pro Met Ala Pro Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Gly Pro Ser Pro Gly Val Leu Pro Ser Trp Lys Thr Ala Pro Lys Gly
20 25 30
Ser Glu Leu Leu Gly Thr Arg Gly Ser Gly Gly Pro Phe Gln Gly Arg
35 40 45
Asp Leu Arg Ser Gly Ala His Thr Ser Ser Ser Leu Asn Pro Leu Pro
50 55 60
Pro Ser Gln Leu Gln Leu Pro Thr Val Pro Leu Val Met Val Ala Pro
65 70 75 80
Ser Gly Ala Arg Leu Gly Pro Ser Pro His Leu Gln Ala Leu Leu Gln
85 90 95
Asp Arg Pro His Phe Met His Gln Leu Ser Thr Val Asp Ala His Ala
100 105 110
Gln Thr Pro Val Leu Gln Val Arg Pro Leu Asp Asn Pro Ala Met Ile
115 120 125
Ser Leu Pro Pro Pro Ser Ala Ala Thr Gly Val Phe Ser Leu Lys Ala
130 135 140
Arg Pro Gly Leu Pro Pro Gly Ile Asn Val Ala Ser Leu Glu Trp Val
145 150 155 160
Ser Arg Glu Pro Ala Leu Leu Cys Thr Phe Pro Arg Ser Gly Thr Pro
165 170 175
Arg Lys Asp Ser Asn Leu Leu Ala Ala Pro Gln Gly Ser Tyr Pro Leu
180 185 190
Leu Ala Asn Gly Val Cys Lys Trp Pro Gly Cys Glu Lys Val Phe Glu
195 200 205
Glu Pro Glu Glu Phe Leu Lys His Cys Gln Ala Asp His Leu Leu Asp
210 215 220
Glu Lys Gly Lys Ala Gln Cys Leu Leu Gln Arg Glu Val Val Gln Ser
225 230 235 240
Leu Glu Gln Gln Leu Glu Leu Glu Lys Glu Lys Leu Gly Ala Met Gln
245 250 255
Ala His Leu Ala Gly Lys Met Ala Leu Ala Lys Ala Pro Ser Val Ala
260 265 270
Ser Met Asp Lys Ser Ser Cys Cys Ile Val Ala Thr Ser Thr Gln Gly
275 280 285
Ser Val Leu Pro Ala Trp Ser Ala Pro Arg Glu Ala Pro Asp Gly Gly
290 295 300
Leu Phe Ala Val Arg Arg His Leu Trp Gly Ser His Gly Asn Ser Ser
305 310 315 320
Phe Pro Glu Phe Phe His Asn Met Asp Tyr Phe Lys Tyr His Asn Met
325 330 335
Arg Pro Pro Phe Thr Tyr Ala Thr Leu Ile Arg Trp Ala Ile Leu Glu
340 345 350
Ala Pro Glu Arg Gln Arg Thr Leu Asn Glu Ile Tyr His Trp Phe Thr
355 360 365
Arg Met Phe Ala Tyr Phe Arg Asn His Pro Ala Thr Trp Lys Asn Ala
370 375 380
Ile Arg His Asn Leu Ser Leu His Lys Cys Phe Val Arg Val Glu Ser
385 390 395 400
Glu Lys Gly Ala Val Trp Thr Val Asp Glu Phe Glu Phe Arg Lys Lys
405 410 415
Arg Ser Gln Arg Pro Asn Lys Cys Ser Asn Pro Cys Pro
420 425
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- 혈액 내 존재하는 골수유래억제세포 (myeloid-derived suppressor cell; MDSC)를 분리하는 단계; 및 상기 분리한 골수유래억제세포를 과립구-대식세포 콜로니 자극인자 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF)가 포함된 배지에서 배양하는 단계를 포함하는, Foxp3를 발현하는 수지상 세포의 제조방법.
- 제7항에 있어서,
상기 골수유래억제세포는 단핵구성 골수유래억제세포 (Monocytic myeloid-derived suppressor cell; M-MDSC)인 것을 특징으로 하는, Foxp3를 발현하는 수지상 세포의 제조방법.
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-
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Non-Patent Citations (1)
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