KR101726885B1 - 뼈 회복 및 긴 뼈 조직 공학용 흡수성 골격 - Google Patents

뼈 회복 및 긴 뼈 조직 공학용 흡수성 골격 Download PDF

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Abstract

뼈 결함, 특히 긴뼈 결함의 회복 또는 뼈 길이의 증가와 같은 뼈 공학을 위한 생흡수성 골격이 기술된다. 골격은 다공성이며 다중의 측면 채널을 포함한다. 일 실시예에서, 골격은 폴리카프로락탐(PCL) 또는 PCL-복합체를 포함하며, 회전의 증가하는 60도로 연속적으로 쌓여 0/60/120도 적층된 패턴을 이루는 미세-필라멘트 메쉬의 층으로 이루어지며, 서로 연결된 세공의 형성을 제공한다. 상기 골격은 생활성제와 같은 적합한 제재로 충진, 패킹 또는 주입된 중앙 채널을 포함할 수 있다. 나아가, 상기 골격은 강건하지만 골절에 저항력이 있으며, 뼈 공학에 적합한 충분한 휘어짐, 압축 및 비틀림 강도를 갖는다. 상기 골격의 느린 분해는 리모델링 과정동안 3D 세포간질이 구조 융합 및 기계적 특성을 유지하기에 충분하다.

Description

뼈 회복 및 긴 뼈 조직 공학용 흡수성 골격{Resorbable scaffolds for bone repair and long bone tissue engineering}
본 출원은 2008년 10월 17일 출원된 미국 가출원 번호 61/106,347 출원의 이익을 청구한다.
상기 출원의 모든 교시가 여기 참조로 포함된다.
뼈 회복 및 재건은 중요한 임상적 문제이다. 뼈 회복 수술의 회수는 미국에서만 1년에 800,000 이상으로 추정된다. 통상적인 생물학적 방법은 망상 조직 뼈(섬유주 뼈 또는 스폰지 뼈로 알려져 있는)의 자가이식 및 동종이식, 비골 및 장골 융기의 혈관화된 이식편(vascularized grafts)의 적용 및 다른 뼈 이식 기술의 사용을 포함한다.
현재, 뼈 이식은 증가하고 있으며 실패율은 높다. 다양한 뼈 이식을 받는 환자 중에서 16% 내지 50% 범위의 실패율이 보고되어 있다. 자가이식의 실패율은 이 범위의 하한에 있으나, 수술의 제2 사이트(즉, 기증자)에 대한 요구, 제한된 공급, 적합하지 않은 사이즈 및 형상, 및 기증자 사이트에 관련된 질병은 모두 중대한 문제이다. 나아가, 새로운 뼈 체적의 유지는 예측하지 못한 뼈 흡수로 인하여 문제가 될 수 있다. 대부분의 단점들에서, 골 형성이 완성되기 전에 인체가 이식물을 흡수할 수 있다.
자가이식을 얻기 위해 요구되는 처리 시간은 비용이 많이 들며 종종 기증자의 조직은 부족하다. 감염, 고통 및 혈종과 관련된 심각한 기증자 사이트 질병이 있을 수 있다. 동종이식은 병 및/또는 감염의 위험을 가져온다; 이는 뼈 유도 인자(bone inductive factors)의 감소 또는 완전한 상실의 원인이 될 수 있다. 혈관화된 이식편은 섬세한 기반 조직을 필요로 하는 현미외과적(microsurgical) 처리 과정을 요구한다. 산만한 골 형성 기술은 가장 의욕적인 환자들에게 유보되는 수고스럽고 기나긴 과정이다.
합성된 세포밖 세포간질(extracellular matrix)과 함께 세포를 사용함으로써 뼈 조직을 다루는 것은 수확된 조직의 이식에 비하여 새로운 접근이다. 많은 조직-공학 개념이 새로운 뼈 이식 대체물에 대한 요구를 해결하기 위해 제안되어 왔다. 하나의 잠재적으로 성공적인 회복 해법은 생체검사에 의해 환자로부터 세포를 제거한 다음, 기능적으로 동등한 자생적 뼈 조직으로 사용하기 위해 최소화된 조직의 충분한 양을 이식가능한 3D 골격상에서 체외(in vitro) 성장시킴으로써 자가이식의 성공을 모방하고자 하는 노력이다. 이러한 방법에서, 자생적인 뼈 재료의 내재적 특성을 재생산하는 것은 이상적인 골질 재생 환경을 조성하며, 이는 하기의 특성을 포함한다:(i) 골아세포, 뼈 원종 세포(osteoprogenitor cell) 이동 및 이식편 재혈관화를 허용하는 높은 다공성의, 3D 구조; (ii) 주변의 수용자 뼈로 융합되고 정상 뼈 리모델링 과정을 지속하는 능력; 및 (iii) 국부적 뼈 원종 세포의 치료 및 분화를 가속화하는 뼈 형성 세포 및 골원성(osteogenic) 성장 인자의 전달.
자연적으로 유도된 또는 합성된 재료는 골격으로 적합화되어, 임시적 구조로 인체에 이식되었을 때 골격은 점차 흡수되는 한편 인체의 자가 세포가 성장 및 새로운 조직을 형성할 수 있게 하는 템플렛을 제공한다. 통상적인 이차원적 골격은 세포를 증가시키는데에는 만족할 만하나, 기능적인 조직을 생산하는데에는 덜 만족스럽다. 이러한 이유로, 3차원적(3D) 생흡수성 골격 시스템이 고도로 분화된 조직의 생산 및 유지에 바람직하다. 이상적으로, 골격은 다음의 특성을 지녀야 한다: (i) 세포 성장 및 영양분과 대사 노폐물의 흐름 이송을 위한 서로 연결된 세공 망 조직(pore network)을 구비하는 높은 다공성일 것; (ii) 실질적으로 조직 대체에 적합한 조절 가능한 분해 및 흡수 속도를 가지며 생융합성(biocompatible) 및 생흡수성일 것; (iii) 세포 접착, 증식 및 분화에 적합한 표면 화학을 가질 것; (iv) 혈관 형성(vascular integration)을 촉진하기 위해 충분한 채널을 보유할 것 및 (v) 이식 사이트에서 조직과 매칭되는 기계적 특성을 가질 것. 체내(in vivo)에서, 골격 구조는 세포를 증식시키는 세공 망조직의 내부 및 그들의 세포밖 세포간질(extracellular matrix)이 충분한 시간 동안 기계적으로 과부화되는 것을 방지해야한다. 이는 뼈 및 연골과 같은 하중 지지 조직에 있어서는 특히 중요하다. 따라서 기계적 유도(mechano-induction) 특성을 갖는 생물역학적으로 안정한 골격이 요구되어진다.
다공성 및 세공 사이즈는 체외 환경에서 뼈 형성에 있어서 중요한 역할을 한다. 더 높은 다공성 및 세공 사이즈는 더 큰 뼈의 내적 성장(ingrowth) 결과를 보여주지만, 기계적 특성은 그만큼 감소하게 된다. 따라서 현존하는 제한은 세공 사이즈 및 다공성에 있어서 기능의 상한을 결정한다. 이에 따라 뼈 조직의 회복, 리모델링 속도가 절충된다.
따라서 다리의 신장(lengthening of the lower limb)과 같은 큰 뼈 결함의 회복 및 재건은 임상적 도전이어왔다. 이러한 문제는 아직 해결되지 못했다. 현재로서 지금까지 제안된 어떠한 접근도 본래 뼈에 유사한 장기간의 효율성을 보여주지 못해왔다. 줄기 세포 및 적합한 골격을 포함하는 조직 공학(tissue engineering) 분야가 해법을 제공할 수 있을 것이다. 그러나, 적합한 골격이 아직 디자인되어 있지 않다. 거대 다공성 하이드록시아파타이트(HA)와 같은 세라믹 골격(R.Quarto et al, 2001)이 어느 정도 임상적 성공과 함께 시도되어 왔다. 그러나 세라믹은 부서지기 쉬운 재료라서 골격이 조기 골절되는 경향이 있다. 많은 경우에 있어 HA 세라믹은 자연적으로 결정화되며 따라서 6년이 지난 후에도 그것에 흡수성을 부여하지 않는다. 생흡수성 고분자 골격이 사용되어 왔지만 어떤 것도 긴 뼈 조직 적용을 위해 디자인되어 오지 못하였다. PGA 및 PLA와 같은 높은 유리전이온도를 갖는 고분자 역시 부서지기 쉬우며 일부는 너무 빨리 분해되어, 적당한 뼈 리모델링 과정에 요구되는 오랜 기간의 기계적 유도(mechano-induction)를 유발할 수 없다. 너무 짧은 분해 시간을 갖는 이들의 분해 부산물과 같은 큰 부피의 산 형성은 또한 적당한 세포 성장 및 뼈 성장을 방해한다. 다른 문제점은 이러한 성질을 갖는 큰 골격은 전체 부피에 걸쳐 노폐물의 배출 및 영양분의 전달을 위한 혈관의 풍부한 맥관구조(vasculature)를 제공할 정도의 충분한 채널을 갖지 않는다는 점이다. 높은 다공성을 갖는 골격은 또한 긴 뼈의 구조적 뼈 조직 공학에 이용될 정도로 충분한 기계적 안정성을 갖지 못한다.
본 발명은 단단하지만 골절 저항성이며 충분한 휘어짐(bending), 압축(compressive) 및 비틀림(torsional) 강도를 갖고, 중앙 채널 및 다중의 측면 채널을 갖는 다공성(서로 연결된 세공을 갖는) 튜브 골격의 디자인 및 형성 방법을 기재한다.
제재, 예를들면, 세포, 조직, 세포 또는 조직 유도의 제재, 성장 인자, 약물 및 이들 조합의 패킹 또는 주입을 가능케 하는 중앙 채널 및 혈관의 교환을 가능케하는 골격 구조 주위를 따르는 측면 채널을 갖는 디자인. 일 실시예에서, 상기 골격 구조는, 평탄면을 따르는 미세 채널을 구비하는 중앙 채널을 포함하며, 예를들면 골 형성의 제1 사이트를 제공하고 또한 압축 강도를 부여하는 내부 다공성 부분; 및 상기 내부영역 주위를 감싸는 외부 다공성 영역으로, 상기 외부영역은 중앙 컬럼의 축을 따르는 미세 채널(예를들면, 축에 대해 평행, 수직 또는 이들의 조합)을 구비하며, 예를들면 비틀림 및 휘어짐 강도와 함께 셀 증식, 혈관 형성을 제공하는 것을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된 두 영역(예를들면, 부분 또는 층)으로부터 제조된다.
일 실시예에서, 상기 골격 이식편(scaffold implant)의 내부영역 및 외부영역은 다공성 생흡수성 고분자 또는 고분자 복합체 층으로 압출성형된 층에 의해 구분되어 제조된다. 일 실시예에서, 다공성 생흡수성 고분자 또는 고분자 복합체는 폴리카프로락톤(PCL) 또는 PCL-세라믹 복합체 메쉬이다. 고정된 패턴 디자인을 갖는 골격이 준비된다. 상기 골격은 미세-필라멘트 메쉬층으로 이루어진다. 상기 메쉬의 미세-필라멘트는 평행 또는 필수적으로 평행의 형상이다. 나아가, 상기 미세-필라멘트는 이격되어 있고, 상기 미세-필라멘트가 더 떨어져 있을수록 상기 골격 내의 세공은 더 크게 형성되며, 반대로 상기 미세-필라멘트가 더 가까이 있을수록 상기 골격 세공은 더 작아진다. 각 미세-필라멘트 메쉬는 나머지 것들 위에 하나씩, 층으로 쌓여질 수 있고, 각 층은 그 전 층으로부터 다른 각도에서 미세-필라멘트로 쌓여진다. 이는 서로 연결된 세공의 형성을 제공한다. 예로서, 상기 층들은 연속하여 60도 회전 증가하도록 쌓여 0/60/120 적층 패턴(따라서 평면에서 보았을 때 미세-필라멘트는 등변 삼각형을 닯아 있다)을 만들 수 있다. 대안적으로, 상기 층들은 연속하여 90도 회전 증가하도록 쌓여진다. 적층된 패턴은 서로 연결된 세공의 형성을 가능하게 한다. 상기 미세-필라멘트 메쉬 층들은 서로 접착되어 내부 코어 구조를 형성한다.
또 다른 일 실시예에서, 상기 외부영역은 내부영역 주위로 감겨지거나 싸여질 수 있다. 일 실시예에서, 상기 외부영역 미세-필라멘트 메쉬는 상기 내부영역에서 사용되는 것과 동일한 다공성 생흡수성 고분자 또는 고분자 복합체이다. 상기 외부영역은 상기 내부영역과 예를들면, 열융착 및 수압을 사용하여 접합되어 상기 골격 이식편(scaffold implant)을 형성한다. 상기 이식편(implant)의 내부영역 및 외부영역의 두께는 기계적 강도 및 세포 증식률의 요구에 따라 달라질 수 있다. 나아가, 세공의 사이즈는 혈관화 또는 새로운 혈관의 성장 및 형성을 조절할 수 있도록 조정될 수 있다.
결론
인간 삭상 조직(cord) 혈관 MSC(메센키말 줄기 세포) 및 PRP(혈소판 풍부 형장)을 구비 및 구비하지 않는 골격 이식을 사용한 뼈 재생이 래빗 울나의 부분적 결함 모델에서 기술되었다. 본 연구에서, 10mm 치명적(critical) 사이즈 결함이 래빗 울나에 형성되었고, 다음으로 상기 골격 이식편이 이식되었다. 조직학적 평가, 미세 CT 평가, 뼈 무기질 밀도 평가가 수행되었다. 본 3개월 연구의 결과는 래빗 울나 결함 모델에서 새로운 뼈 형성을 보여준다. 상기 이식편은 완전히 주변의 수용자 조직으로 융합되고, 상기 울나 영역은 좋은 생융합성을 나타내는 것으로 재윤곽화되었다. 상기 골격은 또한 PRP 및 MSC와 융합적이었다. MSC의 혼입은 가장 좋은 결과를 가져오는 것으로 나타났다. 상기 골격 모두 접합되고, 새로운 뼈를 형성하였으며 래빗을 위한 충분한 기계적 강도를 제공하기에 충분히 강했다. 상기 골격은 긴 뼈 조직 공학에 이상적이다.
도1a는 적층된 패턴을 갖는 골격의 근접 평면도를 도시한 도면으로, 골격의 내부 및 외부영역을 보여준다.
도1b는 적층된 패턴을 갖는 골격의 근접 등적도(isometric view)를 도시한 도면으로, 골격의 내부 및 외부영역을 보여준다.
도2는 적층된 패턴을 갖는 골격의 측면 등적도(isometric view)를 도시한 도면으로, 골격의 내부 및 외부영역을 보여준다.
도3은 적층된 패턴을 갖는 골격의 등적 측면도(isometric side view) 및 작은 측면 채널(미세 관통홀로도 참조됨)을 도시한 도면으로, 골격의 내부 및 외부영역을 보여준다.
도4a는 접합되기 전 골격의 내부영역 및 외부영역을 묘사하는 사진이다. 상기 외부영역은 예를들면 소결, 수압과 함께 열융착과 같은 통상의 방법을 사용하여 상기 내부영역에 접합 또는 고정된다.
도4b는 함께 접합되어 골격을 형성한 후의 골격의 내부영역 및 외부영역을 묘사하는 사진이다.
도5a는 PCL-TCP 3D 골격 내부 구조 등적도(isometric view)의 미세-CT 영상이다.
도5b는 PCL-TCP 3D 골격 내부 구조의 구멍을 통해 보여지는 평면도의 미세-CT 영상이다.
도6a는 그룹 I(GP I: 골격 단독)의 이식 16주 후 래빗 울나(rabbit ulna)의 사진이다.
도6b는 그룹 II(GP II: 골격+혈소판 풍부 플라즈마(PRP))의 이식 16주 후 래빗 울나(rabbit ulna)의 사진이다.
도6c는 그룹 III(GP III: 골격+혈소판 풍부 플라즈마(PRP)+메센키말(mesenchymal) 줄기 세포(MSC))의 이식 16주 후 래빗 울나(rabbit ulna)의 사진이다.
도7은 GP I, GP II 또는 GP III 골격 각각의 이식 12주 후 상기 울나의 측면도의 X-ray이다. 각 테스트된 골격에 대한 골격과 뼈의 융합의 완성이 묘사되어 있다.
도8은 미세-CT 분석에 의해 판별되는 12주 및 16주의 GP I, GP II 및 GP III 골격의 뼈 체적 분율의 양적 대비를 기입한 그래프이다.
도10은 PIXImus 농도계에 의해 판별되는 12주 및 16주의 GP I, GP II 및 GP III 골격 샘플의 뼈 무기질 농도를 기입한 그래프이다.
도11은 이식 후 16주에서 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin(H&E))으로 착색된 GP I, GP II 및 GP III 골격 샘플 시리즈이다. x50(왼쪽) 및 x100(오른쪽) 확대된 H&E 착색된 샘플이 도시되었다.
이하는 첨부된 도면에 도시된 것과 함께, 발명의 실시예에 대한 하기의 더욱 상세한 기재로부터 명확해질 것이다. 하기 도면들은 반드시 크기 조절, 대신 본 발명 실시예의 도시에 따라 배치되는 것을 강조할 필요는 없다.
다리의 신장(lengthening of the lower limb)과 같은 큰 뼈 결함의 회복 및 재건은 임상적 도전이어왔다. 뼈 결함은 선천적 이상, 외상 또는 질환의 결과로서 발생할 수 있다. 이러한 문제는 아직 해결되지 못했다. 현재로서 지금까지 제안된 어떠한 접근도 본래 뼈에 유사한 장기간의 효율성을 보여주지 못해왔다. 줄기 세포 및 적합한 골격을 포함하는 조직 공학(tissue engineering) 분야가 해법을 제공할 수 있을 것이다. 그러나, 적합한 골격이 아직 디자인되어 있지 않다. 거대 다공성 하이드록시아파타이트(HA)와 같은 세라믹 골격이 어느 정도 임상적 성공과 함께 시도되어 왔다. 그러나 세라믹은 부서지기 쉬운 재료라서 골격이 조기 골절되는 경향이 있다. 일부는 생활성이지만 흡수성이지 않으며 장기간의 감염 위험을 지니고 있다. 많은 경우에 있어 HA 세라믹은 자연적으로 결정화되며 따라서 6년이 지난 후에도 그것에 흡수성을 부여하지 않는다.
자연적으로 유도된 또는 합성된 재료가, 인체에 임시적 구조로 이식되었을 때 인체의 자가 세포 성장을 가능하게 하고 그것이 점차 흡수되는 동안 새로운 조직을 형성시키는 골격으로 적합화될 수 있다. 통상적인 이차원적 골격은 세포를 증가시키는데에는 만족할 만하나, 기능적인 조직을 생산하는데에는 덜 만족스럽다. 이러한 이유로, 3차원적(3D) 생흡수성 골격 시스템이 고도로 분화된 조직의 생산 및 유지에 바람직하다. 이상적으로, 골격은 다음의 특성을 지녀야 한다: (i) 세포 성장 및 영양분과 대사 노폐물의 흐름 이송을 위한 서로 연결된 세공 망 조직(pore network)을 구비하는 높은 다공성일 것; (ii) 실질적으로 조직 대체물로 적합한 조절 가능한 분해 및 흡수 속도를 지니며, 생융합성(biocompatible) 및 생흡수성일 것; (iii) 세포 접착, 증식 및 분화에 적합한 표면 화학을 가질 것; (iv) 혈관 형성(vascular integration)을 촉진하기 위해 충분한 채널을 보유할 것 및 (v) 이식 사이트에서 조직과 매칭되는 기계적 특성을 가질 것. 체내(in vivo)에서, 골격 구조는 세포를 증식시키는 세공 망조직의 내부 및 그들의 세포밖 세포간질(extracellular matrix)이 충분한 시간 동안 기계적으로 과부화되는 것을 방지해야한다(예를들면, 뼈 및 연골과 같은 하중 지지(load-bearing) 조직에 대해 요구되어지는 바와 같이). 따라서 기계적-유도 특성을 갖는 생물역학적으로 안정된 골격이 요구된다.
생흡수성 고분자의 골격은 사용되어져 왔지만 어떤 것도 긴 뼈 조직 적용을 위해 디자인된 것은 없다. PGA(폴리 글리콜릭산) 및 PLA(폴리 락틱산)와 같은 높은 유리전이온도를 갖는 고분자 중 일부는 역시 부서지기 쉬우며, 일부는 너무 빨리 분해되어, 적당한 뼈 리모델링 과정에 요구되는 오랜 기간의 기계적 유도(mechano-induction)를 유발할 수 없다. 너무 짧은 분해 시간을 갖는 이들의 분해 부산물과 같은 큰 부피의 산 형성은 또한 적당한 세포 성장 및 뼈 성장을 방해한다. 다른 문제점은 이러한 성질을 갖는 큰 골격은 전체 부피에 걸쳐 노폐물의 배출 및 영양분의 전달을 위한 혈관의 풍부한 맥관구조(vasculature)를 제공할 정도의 충분한 채널을 갖지 않는다는 점이다.
다공성 및 세공 사이즈는 체내 환경에서 뼈 형성에 있어서 중요한 역할을 한다. 더 높은 다공성 및 세공 사이즈는 더 큰 뼈의 내적 성장(ingrowth) 결과를 보여주지만, 기계적 특성은 그만큼 감소하게 된다. 따라서 현존하는 제한은 세공 사이즈 및 다공성에 대한 기능의 상한을 정한다. 이에 따라 뼈 조직의 회복, 리모델링 속도가 절충된다.
본 발명은 단단하지만 골절 저항성이며, 충분한 휘어짐(bending), 압축(compressive) 및 비틀림(torsional) 강도를 갖고, 중앙 채널 및 다중의 측면 채널을 갖는 다공성(서로 연결된 세공을 갖는) 골격의 디자인 및 형성 방법을 기재한다. 상기 골격의 느린 분해는 리모델링 과정 동안 3D 세포간질(matrix)에 대해서 구조적 형성 및 기계적 특성을 유지하도록 한다. 여기 기술된 인공 또는 합성 골격은 특히 뼈 재생에 유용하다. 예로서, 뼈 결함을 대체 또는 회복하기 위한 정형외과의 구부(oral) 턱 및 얼굴 수술에서의 사용에 대해. 덧붙여, 여기 기재된 골격은 긴 뼈 조직 공학(long bone tissue engineering)에 이상적이다. 예로서, 인체의 팔다리(upper and lower extremities)에서의 뼈의 길이를 증가시키는 것.
제재, 예를들면 세포, 골수, 성장 인자, 약물 및 이들 조합의 패킹 또는 주입을 가능케 하는 중앙 채널을 구비하는 디자인. 상기 골격의 주변 또는 외부영역은 다공성 생흡수성 고분자 또는 고분자 복합체의 메쉬로부터 형성된다. 상기 외부영역은 혈관의 소통을 가능하도록 충분히 다공성이다(예를들어, 혈관의 성장 및 팽창). 상기 골격은 어떤 적합한 형상이 될 수 있다. 일반적으로, 상기 적합한 형상은 당업자에게 이해될 예를들어, 튜브형, 실린더형, 원뿔형, 원뿔대형, 5면체형, 5면체대형, 타원 또는 달걀형의 컬럼, 또는 이들의 조합으로 리모델링되는 특정 뼈 구조에 맞는 어떤 형상이다.
자연 및 합성 양자, 및 당업계에서 생융합성(biocompatible)으로 알려진, 생흡수성 고분자는 폴리락타이드(polylactides), 폴리글리콜라이드(polyglycolides), 폴리카프로락톤(polycaprolactones), 폴리언하이드라이드(polyanhydrides), 폴리아미드(polyamides), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리에스테르아미드(polyesteramides), 폴리오쏘에스테르(polyorthoesters), 폴리디옥사논(polydioxanones), 폴리아세탈(polyacetals), 폴리케탈(polyketals), 폴리카보네이트(polycarbonates), 폴리오쏘카보네이트(polyorthocarbonates), 폴리포스파젠(polyphosphazenes), 폴리하이드록시부티레이트(polyhydroxybutyrates), 폴리하이드록시밸러레이트(polyhydroxyvalerates), 폴리알킬렌옥살레이트(polyalkylene oxalate), 폴리알킬렌 석시네이트(polyalkylene succinates), 폴리(말릭산)(poly(malic acid)), 폴리(아미노산)(poly(amino acid)), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리하이드록시셀룰로오스(polyhydroxycellulose), 키틴(chitin), 키토산(chitosan), 폴리(L-락틱산)(poly(L-lactic acid)), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(poly(lactide-co-glycolide)), 폴리(하이드록시부티레이트-코-밸러레이트)(poly(hydroxybutyrate-co-valerate) 및 코폴리머(copolymers), 터폴리머(terpolymers), 또는 상기 재료의 조합 또는 혼합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 생흡수성 고분자는 통상의 기술을 사용하는 본 기술분야의 숙련된 자에 의해 및 상기 고분자가 뼈 리모델링과의 순응성을 위해 선택될 수 있도록 고분자의 기계적 및 분해 특성을 바탕으로 하여 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 골격은 미세-필라멘트 메쉬 층으로부터 형성되며, 상기 미세필라멘트는 생흡수성 고분자 또는 고분자 복합체이다. 상기 메쉬형의 미세-필라멘트는 평행, 또는 필수적으로 평행 형태이다. 나아가, 상기 미세-필라멘트는 적어도, 또는 약 200㎛ 에서 적어도, 또는 약 800㎛ 이격되어 있다. 미세-필라멘트의 간격에 의해 상기 골격의 다공성은 조절될 수 있다. 예로서, 더 넓게 떨어져 있는 미세-필라멘트는 더 큰 세공을 갖는 골격이 되고, 반대로 근접하여 떨어져 있는 미세-필라멘트는 더 작은 세공을 갖는 골격이 된다. 일 실시예에서, 상기 메쉬형의 미세-필라멘트는 적어도 또는 약 200㎛, 250㎛, 300㎛, 350㎛, 400㎛, 450㎛, 500㎛, 550㎛, 600㎛, 650㎛, 700㎛, 750㎛, 800㎛ 이격되어 있다.
각 미세-필라멘트 메쉬는 나머지 것들 위에 하나씩, 층으로 쌓여질 수 있고, 각 층은 그 전 층으로부터 다른 각도의 미세-필라멘트로 쌓여진다. 예로서, 상기 층들은 약 0도에서 적어도, 또는 약 90도까지 범위의 증가하는 각도로 쌓여질 수 있다. 일 실시예에서, 상기 층들은 연속하여 적어도, 또는 약 60도 회전 증가하도록 쌓여 0/60/120 적층 패턴(따라서 평면에서 보았을 때 미세-필라멘트는 등변 삼각형을 닯아있다)을 만들 수 있다. 대안적으로, 상기 층들은 연속하여 적어도, 또는 약 90도 회전 증가하도록 쌓여진다. 적층된 패턴은 서로 연결된 세공의 형성을 가능하게 한다. 상기 미세-필라멘트 메쉬 층들은 서로 접착되어 내부 코어 구조를 형성한다. 적층된 패턴은 서로 연결된 세공의 형성을 가능하게 한다. 적당한 다공성에 도달하기 위해 본 기술분야의 숙련된 자에 의해 인식될 것과 같이 다른 적층의 회전 패턴이 사용될 수 있다.
상기 미세-필라멘트 메쉬 층들은 서로 접착되어 내부 코어 구조를 형성한다. 본 기술분야에서 통상의 기술로 알려져 있는 어떤 적합한 수단 예를들어 소결, 또는 압출된 파이버로부터의 히팅 및 쿨링과 같은 것이 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 미세-필라멘트 메쉬 층은 각 층의 적당한 소결을 가능하도록 하기 위해 상기 골격 층을 상기 고분자의 융점 바로 아래 온도(예로서 PCL의 경우 그것은 적어도, 또는 약 55-60℃)의 수압 챔버(예를들어, 적어도, 또는 약 0.01 기압, 0.05 기압, 0.1 기압, 1 기압, 2 기압, 4 기압, 6 기압, 8 기압, 10 기압으로부터)에서 일정 시간(예로서, 적어도, 또는 약 30 에서 45분)동안 처리함으로써 접합된다.
상기 외부영역은 상기 내부영역 주위로 감겨지거나 싸여진다. 일 실시예에서, 상기 외부영역은 상기 내부영역의 주위로 적어도 2회 또는 그 이상 감겨지거나 싸여진다. 특정 실시예에서, 상기 외부영역은 상기 내부영역 주위로 적어도 2, 3, 4 또는 5회 싸여진다. 다른 실시예에서, 상기 외부영역 미세 필라멘트 메쉬는 상기 내부영역에서 사용되는 것과 동일한 다공성의 생흡수성 고분자 또는 고분자 복합체이다. 다른 실시예에서, 상기 외부영역 미세-필라멘트 메쉬는 상기 내부영역에서 사용되는 다공성의 생흡수성 고분자 또는 고분자 복합체와 다른 것이다. 상기 외부영역은 상기 내부영역과 접합 또는 접착된다. 예로서, 일 실시예에서, 상기 골격의 외부영역 및 내부영역은 열융합(예를들면, 적어도 또는 약 90℃에서 적어도, 또는 약 120℃) 및 수압 사용하여 함께 접착된다.
상기 이식편(implant)의 내부영역 및 외부영역의 두께는 기계적 강도 및 세포 증식률의 요구에 따라 달라질 수 있다. 예로서, 상기 골격의 내부영역은 적어도, 또는 약 3mm 내지 적어도, 또는 약 12mm 또는 그 이상의 반경 두께를 가질수 있고, 상기 골격의 외부영역은 적어도, 또는 약 1.5mm 내지 적어도, 또는 약 2.5mm, 또는 그 이상의 반경 두께를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 상기 골격의 내부영역은 적어도, 또는 약 3mm, 4mm, 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 또는 그 이상의 반경 두께를 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 골격의 외부영역은 적어도, 또는 약 1.5mm, 1.6mm, 1.7mm, 1.8mm, 1.9mm, 2.0mm, 2.1mm, 2.2mm, 2.3mm, 2.4mm, 2.5mm, 또는 그 이상의 반경 두께를 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 골격은 예를들어 세포의 발아 및 성장을 허용할 정도로 충분히 다공성이다. 예로서, 상기 세공의 사이즈는 혈관화(vascularization)의 속도를 조절하기 위해 조정될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 세공은 직경이 적어도, 또는 약 40㎛ 내지 적어도, 또는 약 300㎛이다. 특정 실시예에서, 상기 세공 사이즈는 적어도, 또는 약 40㎛, 50㎛, 60㎛, 70㎛, 80㎛, 90㎛, 100㎛, 120㎛, 140㎛, 160㎛, 180㎛, 200㎛, 220㎛, 240㎛, 260㎛, 280㎛, 또는 300㎛이다. 상기 골격의 다공도는 필요에 따라 달라질 수 있다. 일 실시예에서, 상기 골격의 다공도는 적어도, 또는 약 60% 내지 적어도, 또는 약 80%이다. 특정 실시예에서, 상기 골격의 다공도는 적어도, 또는 약 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%이다.
부가적으로, 상기 골격은 특정한 기계적 강도를 가지도록 제조될 수 있다. 예로서, 일 실시예에서, 상기 골격은 적어도, 또는 약 200MPa 내지 적어도, 또는 약 500MPa, 또는 그 이상의 압축 계수값(compressive modulus value)을 갖는다. 특정 실시예에서, 상기 골격은 적어도, 또는 약 200MPa, 250MPa, 300MPa, 350MPa, 400MPa, 450MPa, 500MPa, 또는 그 이상의 압축 계수값을 갖는다. 특정 실시예에서, 상기 골격의 외부영역은 적어도, 또는 약 200MPa 내지 적어도, 또는 약 500MPa, 또는 그 이상의 압축 계수값(compressive modulus value)을 갖는다. 특정 실시예에서, 상기 골격의 외부영역은 적어도, 또는 약 200MPa, 250MPa, 300MPa, 350MPa, 400MPa, 450MPa, 500MPa, 또는 그 이상의 압축 계수값을 갖는다.
다른 실시예에서, 상기 골격은 적어도, 또는 약 5.0MPa 내지 적어도, 또는 약 50MPa, 또는 그 이상의 압축 강도(compressive strength)를 갖는다. 특정 실시예에서, 골격은 적어도, 또는 약 5.0MPa, 10MPa, 15MPa, 20MPa, 25MPa, 30MPa, 35MPa, 40MPa, 45MPa, 50MPa, 또는 그 이상의 압축 강도를 갖는다. 다른 실시예에서, 상기 골격의 외부영역은 적어도, 또는 약 5.0MPa 내지 적어도, 또는 약 50MPa, 또는 그 이상의 압축 강도(compressive strength)를 갖는다. 특정 실시예에서, 상기 골격의 외부영역은 적어도, 또는 약 5.0MPa, 10MPa, 15MPa, 20MPa, 25MPa, 30MPa, 35MPa, 40MPa, 45MPa, 50MPa, 또는 그 이상의 압축 강도를 갖는다.
다른 실시예에서, 상기 골격은 적어도, 또는 약 40Nm 내지 적어도, 또는 약 360Nm, 또는 그 이상의 비틀림 강도(torsional strength)를 갖는다. 일 실시예에서, 상기 골격은 적어도, 또는 약 40Nm, 80Nm, 120Nm, 160Nm, 200Nm, 240Nm, 280Nm, 320Nm, 360Nm, 또는 그 이상의 비틀림 강도를 갖는다. 특정 실시예에서, 상기 골격의 내부영역은 적어도, 또는 약 40Nm, 80Nm, 120Nm, 160Nm, 200Nm, 240Nm, 280Nm, 320Nm, 360Nm, 또는 그 이상의 비틀림 강도를 갖는다.
추가적인 실시예에서, 상기 골격은 적어도, 또는 약 50Nm 내지 적어도, 또는 약 600Nm, 또는 그 이상의 휘어짐 강도(bending strength)를 갖는다. 특정 실시예에서, 상기 골격의 내부영역은 적어도, 또는 약 50Nm, 100Nm, 150Nm, 200Nm, 250Nm, 300Nm, 350Nm, 400Nm, 450Nm, 500Nm, 550Nm, 600Nm, 또는 그 이상의 휘어짐 강도를 갖는다.
상기 골격의 내부영역은 나아가 제재, 예를들면, 세포, 조직, 세포 또는 조직 유도의 제재, 성장 인자, 약물 및 이들의 조합의 패킹 또는 주입을 가능케하는 적합한 직경을 구비하는 중앙 채널을 포함한다. 상기 중앙 채널은 사용되는 목적을 위해 적합한 어떤 사이즈의 직경을 갖는다. 이는 사용되는 상기 뼈 리모델링 또는 대체 과정으로부터 결정되며, 적절하게 숙련된 의사 또는 기술자에 의해 결정되는 바와 같이 개별 환자 요구에 특화될 것이다. 일 실시예에서, 상기 중앙 채널은 적어도, 또는 약 5mm 내지 적어도, 또는 약 25mm의 직경을 갖는다. 특정 실시예에서, 상기 중앙 채널은 적어도, 또는 약 5mm, 10mm, 15mm, 20mm, 또는 25mm의 직경을 갖는다. 상기 중앙 채널은 적당한 제재와 함께 충전, 패킹, 주입, 흡수 및/또는 흡수될 수 있다. 그러한 제재는 예를들면, 생활성 제재(bioactive agent), 또는 비활성 제재(inert agent), 및 이들의 조합일 수 있다. 비활성 제재는 어떤 적합한 제재, 예를들면, 전달자, 첨가제, 살균 용액, 표지 용액 등일 수 있다.
생활성 제재는 또한 당 기술분야에서 알려져 있다. 예로서, 골수, 혈소판-풍부 혈장, 줄기 세포(예를들면, 메센키말 줄기 세포(mesenchymal stem cells)), 골아 세포(osteoblasts), 파골 세포(osteoclasts), 뼈 형태 형성 단백질(bone morphogenic proteins(BMP)), 혈관 내피계 성장 인자(vascular endothelial growth factors(VEGF)), 접속 조직 성장 인자(connective tissue growth factors(CTGF)), 오스테오프로테저린(osteoprotegerin), 성장 분화 인자(growth differentiation factors(GDFs)), 연골-유도 형태 형성 단백질(cartilage-derived morphgenic proteins(CDMPs)), LIM 무기질화 단백질(LIM mineralization proteins(LMPs)), 변형 성장 인자 베타(transforming growth factor beta(TGFβ)), 항생제(antibiotics), 면역 억제제(immunosuppressive agents), 및 이들의 조합.
뼈 형태 형성 단백질(bone morphogenic proteins)(BMP))의 예는 다음을 포함한다: BMP-1; BMP-2; BMP-3; BMP-4; BMP-5; BMP-6; BMP-7; BMP-8; BMP-9; BMP-10; BMP-11; BMP-12; BMP-13; BMP-15; BMP-16; BMP-17; 및 BMP-18. 혈관 내피계 성장 인자(vascular endothelial growth factors)(VEGF))는 VEFG-A, VEFG-B, VEFG-C, VEFG-D 및 VEFG-E를 포함한다. 접속 조직 성장 인자(connective tissue growth factors(CTGF))는 CTGF-1, CTGF-2 및 CTGF-4를 포함한다. 성장 분화 인자(growth differentiation factors(GDFs))는 GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-7, GDF-10, GDF-11, 및 GDF-15를 포함한다. 연골-유도 형태 형성 단백질(cartilage-derived morphgenic proteins(CDMPs))은 CDMP-1 및 CDMP-2를 포함한다. LIM 무기질화 단백질(LIM mineralization proteins(LMPs))은 LMP-1, LMP-2 및 LMP-3을 포함한다. 변형 성장 인자 베타(transforming growth factor beta(TGFβ))는 TGFβ-1, TGFβ-2 및 TGFβ-3을 포함한다.
생융합성(biocompatible) 복합체 재료와 함께 유용한 항생제의 예는 아목시실린(amoxicillin), 베타-락탐아제(beta-lactamase), 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 베타-락탐(글리코펩타이드)(beta-lactam(glycopeptide)), 클린다마이신(clindamycin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 세팔로스포린(cephalosporins), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에리스로마이신(erythromycin), 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones), 매크로라이드(macrolides), 메트로니다졸(metronidazole), 페니실린(penicillins), 퀴놀론(quinolones), 라파마이신(rapamycin), 리팜핀(rifampin), 스트렙토마이신(streptomycin), 설폰아미드(sulfonamide), 테트라사이클린(tetracyclines), 트라이메소프림(trimethoprim), 트라이메소프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole) 및 밴코마이신(vancomycin)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
생융합성(biocompatible) 복합체 재료로 포함될 수 있는 적합한 면역 억제제(immunosuppressive agents)는 스테로이드(steroids), 시클로스포린(cyclosporine), 시클로스포린 유사물(cyclosporine analogs), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메틸프레드니손(methylprednisone), 프레드니손(prednisone), 아자티오프린(azathioprine), FK-506, 15-데옥시스퍼구알린(15-deoxyspergualin), 및 T 세포에 반응하는 기능을 억제함으로써 작용하는 다른 면역 억제제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 면역 억제제는 프레드니솔론(prednisolone), 메소트렉세이트(methotrexate), 탈리도마이드(thalidomide), 메톡스살렌(methoxsalen), 라파마이신(rapamycin), 레플루노마이드(leflunomide), 미조리빈(브레디닌TM)(mizoribine(bredininTM), 브레퀴나르(brequinar), 데옥시스퍼구알린(deoxyspergualin), 및 아자스피레인(SKF105685)(azaspirane(SKF105685)), 오쏘클론 OKTTM 3 (무로모납-CD3) 산딤무네TM(Orthoclone OKTTM 3 (muromonab-CD3) SandimmuneTM), 네오라.TM(Neora.TM), 상댜TM(시클로스포린)(SangdyaTM(cyclosporine)), 프로그라프TM(FK506, 타크로리머스)(PrografTM(FK506, tacrolimus), 셀셉트TM(CellceptTM)(미코페놀레이트 모테필(mycophenolate motefil), 그것의 활성 대사 산물은 미코페놀릭산(mycophenolic acid)이다), 이무란TM(아자티오프린)(ImuranTM(azathioprine)), 글루코코르티코스테로이드(glucocorticosteroids), 델타손TM(프레드니손)(DeltasoneTM(prednisone)) 및 하이델트라솔TM(프레드니솔론)(HydeltrasolTM(prednisilone))과 같은 아드레노코르티컬 스테로이드(adrenocortical steroids), 폴렉스TM(FolexTM) 및 멕세이트TM(메소트렉세이트)(MexateTM(methotrexate)), 옥스소알렌 울트라TM(메톡스살렌)(Oxsoalen UltraTM(methoxsalen) 및 라파무엔TM(사이로리머스)(RapamuenTM(sirolimus)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
제재의 추가적인, 또는 대안적인 비제한적 예는 콜라겐, 약물, 항생제, 펩타이드, 펩티도미메틱(peptidomimetics), 올리고뉴클레오타이드, 화학적 요소(chemical entities), 성장 인자, 및 이들의 조합을 포함한다.
당 기술분야의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 생활성 제재는 폴리펩타이드, 완전한 길이의 폴리펩타이드를 포함하는, 그들의 생물학적으로 활성인 파편, 및 융합 단백질, 작은 분자, 및 그러한 생활성 제재를 발현하는 세포일 수 있다. 나아가, 생활성 제재의 농도는 요구되는 길이 또는 요구되는 활성도에 따라 달라질 수 있다. 일 실시예에서, 상기 중앙 채널은 혈소판-풍부 혈장과 메센키말 줄기 세포의 조합으로 충전, 패킹, 주입, 흡수 및/또는 흡수될 수 있다.
상기 골격은 나아가 골격상의 측면 채널(여기서 미세 관통홀로 참조되기도 함)을 포함할 수 있다. 그러한 측면 채널은 예로서 혈관의 소통(communication)을 가능하게 한다. 상기 측면 채널은 랜덤하게 또는 균일하게 이격되어 있을 수 있다. 일 실시예에서, 상기 측면 채널은 균일하게 이격되어 있다. 이격은 상기 골격의 요구에 부합하도록 적합한 어떤 간격일 수 있다. 예로서, 상기 측면 채널은 적어도, 또는 약 250㎛ 내지 적어도, 또는 약 700㎛, 또는 그 이상 떨어져 있을 수 있다. 일 실시예에서, 상기 측면 채널은 적어도, 또는 약 250㎛, 300㎛, 350㎛, 400㎛, 450㎛, 500㎛, 550㎛, 600㎛, 650㎛, 700㎛, 또는 그 이상 떨어져 있을 수 있다. 상기 측면 채널의 직경은 다양할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 측면 채널의 직경은 적어도, 또는 약 50㎛ 내지 적어도, 또는 약 700㎛이다. 특정 실시예에서, 상기 측면 채널의 직경은 적어도, 또는 약 50㎛, 100㎛, 150, 200㎛, 250㎛, 300㎛, 350㎛, 400㎛, 450㎛, 500㎛, 550㎛, 600㎛, 650㎛, 또는 700㎛이다.
당 기술분야의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 상기 골격은 일반적으로 양단을 구비한다. 상기 양단은 개방단(open-ended), 폐쇄단(closed-ended), 또는 한쪽은 개방단이고 다른 한쪽은 폐쇄단일 수 있다. 상기 골격의 양단 또는 일단은 1 이상의 미세-필라멘트 메쉬 층의 부가에 의해 폐쇄될 수 있다. 상기 미세-필라멘트는 상기 골격의 내부 및/또는 외부영역의 미세-필라멘트 메쉬와 동일할 수도 다를 수도 있다.
여기 기재된 골격은 예를들면, 정형외과의 구부(oral) 턱 및 얼굴 수술에서와 같이 뼈 결함을 회복 또는 대체하기 위한 뼈 재생에 특히 유용하다. 덧붙여, 여기 기재된 골격은 긴 뼈 조직 공학(long bone tissue engineering)에 이상적이다. 예로서, 인체의 팔다리(upper and lower extremities)에서의 뼈의 길이를 증가시키는 것. 일 실시예에서, 여기 기재된 골격은 뼈 재생 또는 긴 뼈 조직 공학을 필요로 하는 환자로 이식된다. 상기 골격은 부가적인 생활성 및/또는 비활성 제재와 함께 또는 없이 이식될 수 있다. 나아가, 상기 골격은 환자와 같은, 기증자로부터 분리된 세포와 함께, 상기 골격이 환자로 이식되기 전에, 체내에서 배양될 수 있다. 그러한 골격의 "예비-배양"은 이식편의 무기질화를 개시하고, 환자에게 이식되었을 때 세포 증식 및 골격의 융합(integration)을 촉진한다.
실시예
래빗 울나(rabbit ulna)에서 인간 뼈 MSC 및 PRP를 구비한 PCL-TCP 골격을 사용하는 뼈 재생
골격 준비
Osteopore International Pte Ltd, 싱가폴에 의해 제조된 폴리카프로락톤-트라이칼슘 포스페이트(PCL-TCP)(80:20%) 복합체 골격(예로서, 도 1a, 1b 및 도2에 도시된 바와 같이)이 낮은 온도(40℃ 미만)에서 에틸렌 옥사이드 가스(Osteopore International)로 살균되었다. 당 기술분야의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 골격은 알콜로 처리하는 것과 같이 통상의 기술을 사용하는 어떤 적합한 방법으로 살균될 수 있다. 골격은 융합 침전 성형 압출(fused deposition modeling extrusion)에 의해 제조되었다. 일 실시예에서, 상기 골격은 0/60/120 도의 적층 패턴을 갖는 약 10mm의 높이 및 약 4mm의 직경을 갖는다(상기 외부 스리브가 제거되어 미세 구조를 보여주는 도5a 및 5b 참조). 세공 사이즈는 본 특정 실시예에서 500㎛이다. 골격의 계수 강도(modulus strength)는 5-50MPa이며, 바람직하게 본 실시예에서 약 23Mpa이고, 압축 강도(compressive strength)는 4-10MPa이며, 바람직하게 본 실시예에서 약 6.38MPa이다.
혈소판-풍부 혈장의 준비
혈소판-풍부 혈장이 래빗으로부터의 전체(whole) 혈액 샘플로부터 준비되었다. 인공 혈액을 마취 상태의 뉴질랜드 흰 래빗(수컷, 6주령)의 대동맥으로부터 채집하였다. 50ml의 혈액을 실온 2000rpm 에서 3분간 제1 원심분리하여 붉은 혈액 세포 분획으로부터 혈소판 풍부 혈장(PRP)과 혈소판 부족 혈장(PPP)을 분리하였다. 다음으로, 상기 PRP 및 PPP 분획을 5000rpm 에서 5분간 다시 원심분리하여 PRP(5ml)를 분리하였다.
인간 삭상 조직(cord) 혈액 메센키말 줄기 세포(mesenchymal stem cells)의 배양
인간 삭상 조직 혈액 메센키말 줄기 세포(MSC)를 Medipost Co.,Ltd.로부터 구입하여, 20% 태아 소 혈청(FBS, GIBCO BRL)과 항생제-안티미코틱 antibiotic-antimycotic)(GIBCO BRL)으로 보충된 알파 Modified Eagle's Medium(α-MEM, GIBCO BRL)에서 배양하였다. 배지는 일주일에 3번 교체되었고, 합류까지(~7일) 3 단계(P3)로 배양되었다.
동물
15마리의 6주령 뉴질랜드 흰 래빗을 사용하였다. 상기 래빗은 졸틸 50(zoltile 50)(0.2ml/kg, Virvac Korea)로 마취되었다. 무균 환경하에 상기 울나를 노출시키고, 10mm 단편의 치명적 사이즈 결함 CaCl2이 커팅 톱을 사용하여 만들어졌다. 다음으로, 골격이 울나에 이식되었고, 상처의 폐쇄가 수행되었다. 세 그룹이 디자인되었다: 그룹 1-PCL-TCP 골격 단독; 그룹 2-PRP와 함께인 PCL-TCP 골격; 그룹 3-PRP 및 MSC와 함께인 PCL-TCP 골격.
PRP/PCL-TCP 골격이 PRP 300μl와 트롬빈-CaCl2 혼합 용액 50ml를 혼합함으로써 준비되었다. 상기 트롬빈-CaCl2 혼합된 골격은 직접 혼합 및 3x106 인간 삭상조직 혈액 메센키말 줄기 세포의 로딩에 의해 발아되었다.
평가
평가 방법은 하기와 같다.
2D 방사선법: Antero-Posterior(AP) 및 X-ray를 사용하는 측면 방사선법(lateral radiographs)이 4주, 8주, 12주 및 16주 시점에서 수행되었다.
3D 미세 CT 평가: Skyscan 1072, 80kVP의 전압 및 100μA의 전류.
섬유주 두께, 섬유주 간격 및 BVF(뼈 체적 분율(bone volume fraction))이 12주 및 16주 시점에서 계산되었다.
뼈 무기질 밀도(BMD) 평가: Lunar PIXImus. 스캐닝기를 사용하여 12주 및 16주 시점에서 채취된 조직 시편의 관심 영역을 0.08cm2로 분할하였다.
조직학적 평가: 12주 및 16주 시점에서: 1. 얇은 섹션이 파라핀 임베드된 조직으로부터 컷팅되었다. 2. 조직학적 섹션이 헤마톡실린(hematoxylin)(시그마 알드리치 하리스 헤마톡실린 변형(Harris Hematoxylin Modified), HHS128-4L) 및 에오신(Eosin)(시그마 알드리치 에오신 와이 용액(Eosin Y solution), HT1102128-4L)으로 통상의 절차를 사용하여 착색되었다. 3. 파라핀 임베드된 조직의 탈파라핀화가 3회에 걸친 5분간의 자일렌 처리에 의해 이루어졌고, 이어서 등급화된 알콜(100%, 95%, 90%, 80%, 70%)에서 각 3회씩 탈수화되었으며, 1분간 물에서 세정되었다.
결과
종합 검사
모든 래빗은 무사히 치유되었다. 이식된 골격의 종합 검사(도7)는 상기 골격이 완전히 주위의 수용자 조직으로 완전히 융합되었으며 울나 영역이 재윤곽화되었다(recontoured).
2D 방사선법(X-ray 분석)은 모든 시료가 12주까지 완전한 융합을 가짐을 보여주었다. 각 그룹에서 새로운 뼈 형성의 평균량은 하기 표1에 나타내었다:
각 그룹에서 뼈 형성
시간 Gp I:
골격 단독		 Gp II:
골격+PRP		 GP III:
골격+PRP+MSC
4주 50% 46.60% 80%
8주 75% 75% 100%
12주 100% 100% 100%
16주 100% 100% 100%
3D 미세 CT 평가
섬유주 두께(표2 참조) 및 섬유주 간격(표3 참조)이 계산되었다. 그룹 III은 그룹 I와 비교하여 약간 두꺼우며 덜 이격된 섬유주 패턴이다; 그러나, 일반적으로 통계적 정확도 범위에서, 모든 조직 그룹에서 결과는 잘 발달된 섬유주 뼈 구조를 나타낸다는 것을 두 표로부터 알 수 있다.
16주에서 섬유주 두께 분포
섬유주 두께 Gp I(%) Gp II(%) Gp III(%)
>0.000mm-0.043mm 6.9 4.8 1.5
>0.043mm-0.085mm 8.2 5.8 2.8
>0.085mm-0.171mm 15.9 13 7.1
>0.171mm-0.341mm 37.3 37.8 25.4
>0.341mm-0.682mm 31 38.7 53.9
>0.682mm-1.364mm 0.6 0 9.3
>1.364mm-2.729mm 0 0 0
>2.729mm-5.458mm 0 0 0
16주에서 섬유주 간격 분포
섬유주 간격 Gp I(%) Gp II(%) Gp III(%)
>0.000mm-0.043mm 1.5 1.6 3.9
>0.043mm-0.085mm 2.4 2.7 6.2
>0.085mm-0.171mm 6.4 8.2 12.8
>0.171mm-0.341mm 21.9 23.4 28.1
>0.341mm-0.682mm 41.7 49.2 47.1
>0.682mm-1.364mm 26.1 15 1.8
>1.364mm-2.729mm 0 0 0
>2.729mm-5.458mm 0 0 0
뼈 체적 분율(bone volume fraction)
도8은 16주에서 세 그룹에 대한 뼈 형성의 전형적인 미세-CT 영상을 보여준다. 완전한 융합이 모든 그룹에서 관찰된다. GP III는 뼈 질적인 면에서 가장 좋은 결과를 나타낸다.
뼈 체적 분율은 총 뼈 결함의 영역으로 나눈 새로운 뼈 형성 영역으로 정의된다. 그룹 III는 12주 내지 16주의 증가에서 두 그룹과 비교할 때 더 좋은 새로운 뼈 형성을 나타내는 반면 다른 두 그룹은 약간의 감소를 보였다(표4 및 도9).
각 그룹의 뼈 체적 분율 평균
시간 그룹 I 그룹 II 그룹 III
12주 36% 30% 47%
16주 24% 29% 59%
뼈 무기질 밀도 평가
각 그룹에 대한 뼈 무기질 밀도를 표5에 나타내었다. 12주에서, 그룹 I는 그룹 II 및 그룹 III 과 비교할 때 더 낮은 체적을 나타냈다. 그러나, 16주에서, 그룹 III가 가장 좋은 결과를 주었다. 이는 도10에서 더욱 분명히 보여진다.
각 그룹의 뼈 무기질 밀도 평균(g/cm3)
시간 Gp I Gp II Gp III
12주 0.19 0.19 0.22
16주 0.18 0.22 0.27
조직학적 평가
12주 및 16주에서 그룹의 뼈 시편의 H&E 착색이 평가되었다. 모든 그룹에서, 우리는 12 및 16주에서 골격 내에서 다량의 새로운 뼈 조직을 관찰하였다. 새로운 뼈 형성은 MSC/PRP/PCL-TCP 골격(GP III)(도 11)에서 더욱 분명하다.
모든 환자의 교육, 공개된 출원 및 여기 언급된 참조는 종합적으로 참조로 포함된다.
본 발명이 부분적으로 보여지고 그 실시예를 참조하여 기재되었지만, 첨부된 청구항에 의해 포함된 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 세부적으로 다양한 변형이 이루어질 수 있음은 본 기술분야의 숙련된 자에 의해 이해될 것이다.

Claims (17)

  1. 내부영역 및 외부영역을 포함하는 뼈 조직 공학용 생흡수성 골격으로,
    a) 상기 내부영역은 서로 연결된 세공을 구비하는 생흡수성 다공성 미세필라멘트 고분자를 포함하고, 상기 내부영역은 함께 접합된 미세필라멘트 메쉬 층으로부터 형성되며, 각 미세필라멘트 메쉬는 이격된 평행선의 연속인 미세필라멘트 고분자 사(thread)를 가지고, 미세필라멘트 메쉬의 각 층은 전 층 미세필라멘트 고분자 사에 상대적으로 0도에서 90도까지 범위의 증가하는 각도로 상기 전 층위에 배치되며, 따라서 서로 연결된 세공을 구비하는 다공성 미세필라멘트 고분자를 포함하는 내부영역을 생성하고,
    b) 상기 외부 영역은 생흡수성 미세필라멘트 메쉬를 포함하며,
    상기 골격의 외부영역은 1.5mm 내지 2mm의 반경 두께를 가지고, 상기 골격의 내부영역은 5mm 내지 10mm의 반경 두께를 갖는 생흡수성 골격.
  2. 제1항에서,
    상기 내부영역은 중앙채널을 추가로 포함하는 생흡수성 골격.
  3. 제2항에서,
    상기 중앙 채널은 생활성 제재, 비활성 제재, 또는 이들의 조합을 포함하는 생흡수성 골격.
  4. 제3항에서,
    상기 생활성 제재는 골수, 혈소판 풍부 혈청, 메센키말 줄기 세포(mesenchymal stem cells), 골아 세포(osteoblasts), 파골 세포(osteoclasts), 뼈 형태 형성 단백질((bone morphogenic proteins(BMP)), 혈관 내피계 성장 인자(vascular endothelial growth factors(VEGF)), 접속 조직 성장 인자(connective tissue growth factors(CTGF)), 오스테오프로테저린(osteoprotegerin), 성장 분화 인자(growth differentiation factors(GDFs)), 연골-유도 형태 형성 단백질(cartilage-derived morphgenic proteins(CDMPs)), LIM 무기질화 단백질(LIM mineralization proteins(LMPs)), 변형 성장 인자 베타(transforming growth factor beta(TGFβ)), 항생제(antibiotics), 면역 억제제(immunosuppressive agents), 또는 이들의 조합인 생흡수성 골격.
  5. 제1항에서,
    상기 골격의 내부영역, 외부영역 또는 내부영역 및 외부영역은 폴리카프로락탐(PCL) 또는 PCL-세라믹 복합체 메쉬를 포함하는 생흡수성 골격.
  6. 제1항에서,
    상기 골격은 5.0MPa 내지 50MPa의 압축 강도(compressive strength)를 갖는 생흡수성 골격.
  7. 제1항에서,
    상기 골격은 200MPa 내지 500MPa의 압축 계수(compressive modulus)를 갖는 생흡수성 골격.
  8. 제1항에서,
    상기 골격은 60% 내지 80%의 다공도를 갖는 생흡수성 골격.
  9. 삭제
  10. a) 연속된 층으로 생흡수성 미세필라멘트 메쉬를 적층하고, 각 미세필라멘트 메쉬는 이격된 평행 배치로 정렬된 미세필라멘트 사(thread)를 포함하고, 각 층은 전 층의 미세필라멘트 고분자 사에 상대적으로 0도에서 90도까지 범위의 증가하는 각도로 상기 전 층 위에 배치되며;
    b) 상기 적층된 미세필라멘트 메쉬를 접합시켜 이에 따라 5mm 내지 10mm의 반경 두께를 갖는 골격 내부영역을 형성하고;
    c) 상기 내부영역 주위로 1.5mm 내지 2mm의 반경 두께를 갖는 생흡수성 미세필라멘트의 외부영역을 접합시키며;
    이에 따라 생흡수성 골격을 생산하는 것을 포함하는 생흡수성 골격의 제조방법.
  11. 제10항에서,
    상기 골격 내부영역 및 외부영역의 생흡수성 미세필라멘트 메쉬는 각각 독립적으로 폴리카프로락탐(PCL), PCL-세라믹, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 제조방법.
  12. 제10항에서,
    상기 적층된 미세필라멘트 메쉬는 소결에 의해 함께 접합되는 제조방법.
  13. 제10항에서,
    상기 내부영역 및 외부영역은 소결에 의해 함께 접합되는 제조방법.
  14. 제10항에서,
    상기 골격은 5MPa 내지 50MPa의 압축 강도(compressive strength)를 가지며, 200MPa 내지 500MPa의 압축 계수(compressive modulus)를 갖는 제조방법.
  15. 제10항에서,
    상기 골격은 60% 내지 80%의 다공도를 가지는 제조방법.
  16. 제10항에서,
    상기 골격은 나아가 상기 골격의 내부 및 외부영역을 관통하는 측면 채널을 포함하는 제조방법.
  17. 제16항에서,
    상기 측면 채널의 직경은 50㎛ 내지 700㎛인 제조방법.
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