KR101725570B1 - 그람 음성균에 대해 세포 사멸능을 갖는 포도비리대 박테리오파지 - Google Patents

그람 음성균에 대해 세포 사멸능을 갖는 포도비리대 박테리오파지 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 박테리오파지(Bacteriophage)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인간을 포함한 동물성 질환의 주된 원인균인 그램 음성균에 대한 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지, 상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 다제 내성 녹농균에 의해 유발되는 질환의 치료용 약학적 조성물, 항생제 및 소독제에 관한 것이다.

Description

그람 음성균에 대해 세포 사멸능을 갖는 포도비리대 박테리오파지{Podoviridae Bacteriophage Having Killing Activity Specific to gram negative bacteria}
본 발명은 그람 음성균에 대해 세포 사멸능을 갖는 포도비리대 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]에 관한 것이다.
녹농균(Pseudomonas aeruginosa)은 그람 음성 간균으로 포도당 비발효 세균이다. 이들은 토양, 물, 하수 등을 포함한 자연환경, 사람의 피부, 구강, 호흡기계 점막 등에 상재균으로 분포한다. 이들 세균은 신생아, 비장 절제술 시행 환자, 장기간 스테로이드를 투여한 환자, 항암 치료 중인 암환자, 장기 이식 환자, 집중치료실 환자와 같은 면역력이 저하된 고위험군 환자에서의 내인성 기회감염을 일으키는 중요한 병원성 세균이다[비특허문헌 1].
녹농균이 일으키는 원내 감염증으로는 폐렴, 화상 환자에서의 감염, 뇌수막염, 심내막염 및 균혈증 등이 있고 인공호흡기, 혈관내 침습적 조작술, 침구류 및 의료진의 손을 통한 원내 집단 발병이 보고되고 있다 [비특허문헌 2]. 특히, 항암 치료 등으로 인한 면역저하환자가 증가하고 있는 환경에서 녹농균 감염은 호흡기에서 30-60%, 패혈증에서 80 내지 100%의 높은 사망률을 보임이 보고되어 있다.
이들의 국내 분리 빈도는 2007년 7월부터 9월까지 세브란스 병원 자료에 의하면 녹농균 1,114주가 분리되어 가장 빈번한 병원균이었다 [항균제 내성 소식지 59호, www.whonet.org). 2004년 국내 44개 병원 검사실과 1개 지역사회 검사실이 참여한 KONSAR group의 조사 자료에 의하면 Pseudomonas가 전체 원내 분리 병원균 중 Staphylococcus aureus (20.2%), Escherichia coli(17.7%)에 이어 13.3%가 분리되어 3번째로 흔하였다[비특허문헌 3].
현재 국내뿐만 아니라 세계적으로 카바페넴(carbapenem) 제제조차 내성을 보이는 다제 내성(multidrug resistant) 녹농균에 의한 감염이 증가하고 있어서 임상적으로 커다란 문제가 되고 있다. 세브란스 병원 환자에서 분리된 녹농균의 이미페넴(imipenem) 내성율은 1994년에 4%이었으나, 2000년에는 20%, 2006년에는 36%로 현저히 증가하였다[도 1]. 2004년 국내 44개 병원 검사실과 1개 지역사회 검사실이 참여한 KONSAR group의 항균제 내성 조사 자료에 의하면 이미페넴 내성 녹농균은 각각 24%와 13%으로 흔하였고, 케페파임(cefepime) 내성 녹농균은 각각 23%와 20%이어서 지역사회 분리 균주에서도 흔하였다[비특허문헌 3].
감염증 환자를 감수성을 보이는 항생제로 적절한 치료를 하는 경우 약 90%의 양호한 예후를 기대할 수 있고, 내성을 보이는 항생제로 치료하는 경우는 약 60% 밖에 반응하지 않았다. 이들 세균에 사용할 수 있는 약제는 colistin, tigecyclin이 남아 있는 실정이나 약제의 부작용 혹은 고가이어서 사용에 어려움이 많다. 더군다나 새로운 항생제 개발이 이미 한계에 도달하고 있으므로 앞으로도 개선의 여지는 매우 적다고 사료된다. 이로써 판단하여 볼 때 항생제 내성 세균의 증가는 광범위한 침습적 시술, 항암 요법, 장기이식 등으로 면역저하 환자가 필연적으로 발생하는 현대 의학의 근간을 흔드는 심각한 문제라고 판단된다.
과거 1960년대와 1970년대 초반까지 항생제 개발에 괄목할 만한 많은 성과가 있었고, 이를 통하여 많은 감염증이 치료되었다. 그러나 40여년이 지나고 있는 요즈음 감염병은 전세계적으로 2번째 흔한 사인이자[비특허문헌 4], 미국 내에서는 3번째 사인으로 보고되어서[비특허문헌 5] 그 심각성이 줄어들지 않고 있다. 더군다나 최근 여러 항생제에 내성인 세균이 출현, 증가하고 있어서 약제 선택의 폭이 현저히 줄어들고 있는 실정이다.
비록 항생제가 박테리아에 의한 감염성 질환의 치료에 있어 여전히 주된 방법으로 널리 사용되고 있는 실정이지만, 과도한 항생제의 사용으로 인하여 1980년대부터 많은 항생제 내성 균주가 발생하기 시작했으며 상기 예시된 바와 같이 더 이상 기존 항생제로는 효과적 치료를 기대할 수 없는 일명 슈퍼박테리아(super-bacteria) 또는 슈퍼버그(super-bug)라 불리는 내성균(resistant bacteria)까지 발생하여 사회적으로 크나큰 문제로 대두되고 있다. 이런 이유로 기존 항생제에 대하여 내성을 획득한 박테리아에 의한 질환까지도 치료할 수 있는 새로운 항생 물질의 개발이 시급하다 할 수 있다.
이처럼 내성균이 증가하게 된 주된 원인으로는 무분별한 항생제 오남용(mis- and over-use)으로 인한 사람, 가축, 야생동물, 양식어류, 토양, 하천, 바다 등 환경 전체의 항생제 오염을 들 수 있다. 항생제 과다 사용이 새롭게 개발된 항생제에 대한 박테리아의 내성 획득 시간을 과거보다 더 짧게 만드는 하나의 원인이 되고 있는 것이다. 그러나 보다 더 근본적인 원인은 새롭게 개발된 합성 항생제 대부분이 과거 개발된 항생제의 기본 골격 구조를 그대로 유지하면서 화학적으로 약간의 구조만을 변경시키는 방식으로 개발되고 있는 기술적 한계에 크게 기인하고 있다고 할 수 있다. 현재 시장에 나와 있는 모든 항생제는 내성 문제에 직면하고 있으며, 이에 따라 기존 항생제의 내성 문제에서 자유로운 새로운 계열(class)의 항생제의 개발에 대한 요구가 큰 실정이다. 그럼에도 불구하고 지난 50년 동안 발견된 새로운 항생제 계열은 옥사졸리디논(Oxazolidinones), 고리형 리포펩타이드(cyclic lipopeptides), 프라텐시마이신(platensimycin)의 3 가지뿐이다. 따라서 새로운 항생제 계열에 대한 요구는 여전하다고 할 수 있으며, 이들 새로운 항생제는 현재 일반적으로 사용되는 항생제에 대하여 내성이 생긴 박테리아에도 항균 활성이 있어야 할 것이다.
항생제 오남용 및 이로 인한 내성균 출현 등으로 대표되는 기존 합성 항생제의 문제점이 세계적으로 크게 이슈화되어 있는 상황에서 이에 대한 해결책을 제시해 줄 수 있는 대상으로 주목을 받고 있는 것이 바로 박테리오파지(Bacteriophage) 및 박테리오파지 유래의 리신(Lysin) 단백질이다. 박테리오파지 및 리신 단백질은 기존 항생 물질과는 완전히 다른 계열이라 할 수 있으며 이에 따라 전혀 다른 항균(antibacterial) 작용 기작(mode of action)을 갖고 있다. 따라서 기존 항생제의 사용에서 나타나던 여러 부작용(side effect)이나 문제점을 개선할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.
박테리오파지는 박테리아를 감염시킬 수 있으며 보통 파지(phage)라고 줄여서 부르기도 한다. 박테리오파지는 핵산으로 이루어진 유전물질 중심부를 단백질 외피가 싸고 있는 단순한 구조의 유기체이며, 핵산은 단일 사슬이거나 이중 사슬인 DNA 또는 RNA로 되어있다. 박테리오파지는 생존에 숙주(host)가 반드시 필요하며, 모든 박테리아에는 특정 박테리오파지가 존재한다고 알려져 있다. 박테리오파지는 박테리아의 세포벽(cell wall)의 펩티도글리칸(peptidoglycan) 층(layer)을 공격하여 세포벽을 파괴함으로써 박테리아를 사멸시킬 수 있다. 박테리오파지는 1915년 영국의 세균학자 Twort와 1917년 프랑스의 d’Herelle에 의해 독립적으로 규명되었으며 세균을 잡아먹는다는 뜻에서 박테리오파지라고 명명되었다. 박테리오파지의 항박테리아 활성(antibacterial activity) 때문에 발견 직후부터 인체와 동물의 질병 치료에 사용되었다. 그러나 Flemming에 의해 페니실린이 발견된 이후, 계속된 다양한 항생제의 등장 및 보급화로 인하여 서구에서는 관심이 점차 줄어들게 되었다. 그러나 러시아와 독일 등의 동구권 나라들은 박테리오파지 연구를 계속 해왔으며 관련하여 다수의 제품들이 산업화된 바도 있다. 하지만, 2000년대에 이르러 항생제 내성균 문제가 부각되면서 서구에서도 다시 박테리오파지에 대하여 관심을 갖게 되었으며 그 후 약 7~8년이 흐른 최근, 산업화 사례들이 속속 보고되고 있다. 즉, 박테리오파지가 세계적으로 새롭게 재조명되기 시작한 시기는 2000년대 초반으로, 실질적 산업화 노력이 약 7~8여년 정도 진행된 신규한 분야로서, 생명공학기술의 발전과 맞물려 최근 매우 활발히 관련 개발이 진행되고 있는 분야라 할 수 있다.
박테리오파지의 가장 큰 특징으로는, 감염성 박테리아 속에 침투한 다음 박테리아의 세포벽을 파괴하여 박테리아의 사멸을 유도한다는 것이며, 이러한 박테리오파지에 의한 세포 사멸의 기작은 세균의 세포벽 합성을 방해하는 방식의 기존 합성 항생제의 기작과는 완전히 다르다. 따라서 기존 합성 항생제에 대한 감수성에 관계 없이 자신의 항균 활성을 발휘할 수 있다. 이로 인하여 특히 기존 항생제에 대하여 이미 내성을 획득한 내성균에 대해서도 항균 효과가 있다. 또한, 박테리아에 대해서는 매우 특이적인 항균 활성을 가지고 있기 때문에 인간을 포함한 동물을 구성하는 세포인 진핵세포(eukaryotic cell)에는 영향을 주지 않는다는 장점을 갖고 있다.
Patrick PR, et al. eds. Manual of Clinical Microbiology. 8th eds. ASM press. 2003 Spencer RC. Predominant pathogens found in the European Prevalence of Infection in Intensive Care Study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 281-5. Lee K. et al. High prevalence of ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and increase of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. in Korea: a KONSAR program in 2004. Yonsei Med Journal 2006;47:634 WHO. World Health Report-2002. Geneva: 2002 Pinner RW. Trends in infectious diseases mortality in the United States. JAMA. 1996:275:189
이에, 본 발명자들은 다제내성 세균감염증 치료의 대안 물질로 기존의 화학용법 제제를 보완할 수 있는 박테리오파지를 검토하던 중 다제내성 녹농균을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 박테리오파지를 분리하고 분리된 박테리오파지의 형태적 및 유전적 특성을 분석하여 이를 타 박테리오파지와 구별하여 특정 지을 수 있는 유전체(genome)의 유전자 서열을 제공하고, 더 나아가 다제내성 녹농균 특이적 사멸능을 갖는 분리된 박테리오파지를 이용하여 다제내성 녹농균에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료 목적으로 이용함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 그람 음성균에 대해 특이적 세포 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 녹농균 유발성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제 또는 소독제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은
그람 음성균에 대해 특이적 세포 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서, 본 발명은
박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 녹농균 유발성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 수단으로서, 본 발명은
박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제 또는 소독제를 제공한다.
본 발명은 다제내성 녹농균을 포함하는 그램음성균을 특이적으로 사멸시키는 능력을 갖는 포도비리대 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 제공한다. 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]는 다제내성 녹농균이 주원인이 되는 감염성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 항생제, 소독제 등으로 광범위하게 사용될 수 있다.
도 1은 최근 세브란스병원 분리 녹농균의 주요 항균제 내성 변화를 나타낸 것이다.
도 2 다제 내성 녹농균의 SpeI-digested 게놈 DNA를 펄스장 겔 전기영동법으로 확인한 것이다[lane 1 및 17, 크기 마커; lane 2, #1 (YMC01/R648); land 3, #2 (YMC01/U1343); lane 4, #3 (YMC01/U1371); lane 5, #4 (YMC05/U335); lane 6, #5 (YMC01/P306); lane 7, #6 (YMC01/U1559); lane 8, #7 (YMC06/P172); lane 9, #8 (YMC01/U1667); lane 10, #9 (YMC08/U1720); lane 11, #10 (YMC08/R1050); lane 12, #11 (YMC08/P52); lane 13, #12 (YMC08/U342)].
도 3 숙주 균주를 용균시켜 플라그(plaque)를 형성한 정제된 파지를 나타낸 것이다.
도 4는 다제내성 녹농균 #11(YMC08/P52)에 대한 용균성 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP의 플라그 형성을 나타낸 것이다.
도 5는 녹농균 인덱스 균주 12 균주에 대한 용균 활성을 나타낸 것이다[왼쪽에서 오른쪽으로 파란점: BP YMC08/U1720-1, -2, -3; 빨간점: YMC08/P52 PAE BP].
도 6은 메탈로-베타-락타마제를 생산하는 녹농균에 대한 용균성 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP의 EM 이미지를 나타낸 것이다.
도 7은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 전체 게놈 서열 분석(Whole genome sequence analysis)을 나타낸 것이다.
도 8은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE 엔돌리신의 계통도(a)와 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP 홀린(holin)의 계통도(b)를 나타낸 것이다.
도 9는 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 P. aeruginosa stain과 Proteus vulgaris에 대한 용균성을 확인한 것이다.
본 발명은 그람 음성균에 대해 특이적 세포 사멸능을 갖는 포도비리대(Podoviridae) 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]에 관한 것이다.
상기 그람 음성균은 슈도모나스(Pseudomonas), 살모넬라(Salmonella), 대장균(Escherichia coli), 크레브시엘라(Klebsiella), 프로비덴시아(Providencia), 프로테우스(Proteus), 모르가넬라(Morganella), 아시네토박터(Acinetobacter), 부르크홀데리아(Burkholderia), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 알카리제네스(Alcaligenes) 또는 엔테로박테리아(Enterobacteriacae)을 포함할 수 있는데, 이에 제한되지 않는다.
특히, 그람 음성균으로 바람직하게는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 보다 바람직하게는 다제 내성 녹농균, 더욱 바람직하게는 카바페넴(carbapenem) 내성 녹농균이 적합하다. 상기 카바페넴은 이미페넴 등을 포함한다.
본 발명자들은 다제내성 녹농균을 선택적으로 사멸시키기 위해 예의 노력한 결과, 병원체로부터 녹농균을 분리하고, 이 녹농균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 신규한 포도비리대 박테리오파지를 선별하였고 이를 YMC08/P52 PAE BP로 명명하였다. 이렇게 선별된 박테리오파지 YMC08/P52 PAE를 2011년 11월 4일자로 한국미생물보존센터(KCCM) (기탁번호 KFCC11518P)에 기탁하였다.
본 발명은 선별된 박테리오파지 YMC08/P52 PAE의 유전체의 핵산 분자 서열을 제공한다 (서열번호 1).
본 명세서에서 사용된 "핵산 분자"라는 용어는 DNA (gDNA 및 cDNA) 그리고 RNA 분자를 포괄적으로 포함하는 의미를 가지며, 핵산 분자에서 기본 구성 단위인 뉴클레오타이드는 자연의 뉴클레오타이드 뿐만 아니라, 당 또는 염기 부위가 변형된 유사체(analogue)도 포함한다(Scheit, Nucleotide Analogs, John Wiley, New York(1980); Uhlman 및 Peyman, Chemical Reviews, 90:543-584(1990)).
또한, 본 발명은 다제 내성 녹농균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용으로서 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]는 상술한 바와 같이, 다제내성 녹농균을 특이적으로 사멸시키므로, 녹농균에 의해 유발되는 다양한 질환의 치료에 효과를 나타낸다.
녹농균은 폐렴, 뇌수막염, 균혈증, 심내막염 및 내인성 기회감염 이 등을 일으키는 원인균으로서, 본 발명의 약학적 조성물은 녹농균에 의해 유발되는 다양한 질환(녹농균 유발성 질환), 예컨대 폐렴, 뇌수막염, 균혈증, 심내막염 및 내인성 기회감염 등에 대한 치료에 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '치료'라는 용어는 (ⅰ) 녹농균에 의해 유발된 질환의 예방; (ⅱ) 녹농균에 의해 유발된 질환의 억제; 및 (ⅲ) 녹농균에 의해 유발된 질환의 경감을 의미한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 질환 부위에의 도포 또는 분무하는 방법으로 이용할 수 있으며, 그 밖에 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 투여할 수도 있으며, 비경구 투여의 경우 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여를 이용하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 도포, 분무 및 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 질병 증상의 정도, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 1 × 103 내지 1 × 1010 pfu/㎖의 박테리오파지를 포함하며, 바람직하게는 1 × 106 내지 1 × 109 pfu/㎖의 박테리오파지를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수도 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제를 제공한다.
본 명세서에 있어서, '항생제’라는 용어는 방부제, 살균제 및 항균제를 총칭한다.
대부분의 항생 물질들은 내성 증가에 직면함에 따라 갈수록 사용범위가 줄어들 수밖에 없는데 반해, 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제는 내성 문제를 근본적으로 해결할 수 있기에 그 만큼 항생제로서의 제품수명이 길어질 것으로 기대된다. 따라서, 병원성 세균인 녹농균을 특이적으로 사멸시키는 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제는 항균 효과, 살균 효과 및 방부 효과가 뛰어난 항생제로 유용하게 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 '항생제’라는 용어는 방부제, 살균제 및 항균제를 총칭한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 소독제를 제공한다.
다제내성 녹농균 특이적 사멸능을 갖는 본 발명의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 소독제는 병원감염을 막기 위한 병원 및 보건용의 소독제로 유용하게 사용될 수 있고 또한, 일반 생활 소독제, 식품 및 조리 장소 및 설비의 소독제, 축산산업의 축사 소독제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 카바페넴 내성 임상 검체 분리 균주 수집 및 균주 뱅크 구축
1) 임상 검체 분리 균주 수집: 인덱스 균주 뱅크 구축
- 대상 기관: 세브란스 병원
- 대상 검체: 호흡기 감염증, 패혈증, 농양 검체
- 임상적 위중도 평가 기준
호흡기 검체: 그룹 4, 5, 6에 제한
패혈증 검체: 3 쌍 배양 중 2 쌍 이상에서 증식
농양 검체: 심부농양 syringe aspirate에 제한
- 병원균 배양 분리: 녹농균
- 균종 동정: 전통적 방법을 통한 생화학적 동정
- 감수성 결과 판독 기준: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2009년)
- 감수성 시험법: CLSI 디스크 확산 시험
뮐러-힌톤 한천(Mueller-Hinton agar) 사용
37℃ 상온 통풍 배양(overnight)
- 시험 항균제
녹농균: 피페라실린(piperacillin), 피페라실린-타조박탐(piperacillin-tazobactam), 셉타자이다임(ceftazidime), 세페파임(cefepime), 아즈크레오남(aztreonam), 이미페넴(imipenem), 아미카신(amikacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin)
- 카바페넴(Carbapenem) 내성 기전 규명
이미페넴 호지 테스트(Imipenem Hodge test): 카바페네마제(carbapenemase) 선별
이미페넴 EDTA 이중 디스크 확산 시험(double disk synergy test): 메탈로-베타-락타마제(MBL, metallo-β-lactamase) 선별
메탈로-베타-락타마제 선별: 양성 및 음성 대조를 포함한 PCR로 선별
수집된 녹농균(Pseudomonas aeruginosa ) 3,057주 중 이미페넴(imipenem)에 내성인 세균은 1,009 균주로 33%에 달하였다. 이 중 338주를 선택하여 Hodge test, 이미페넴-EDTA 이중 디스크 확산 시험을 시행한 결과, 20주가 메탈로-베타-라카타마제(metallo-β-lacatamase)를 생성함을 규명하였다.
PCR 선별 시험 결과, 이들은 bla VIM -2형 유전자를 보유하였다. 이들은 아즈트레오남(aztreonam)을 제외한 대부분의 시험 항균제에 내성을 나타내어서 다제 내성세균이었다. 이중 임의로 12주를 선택하여 박테리오파지 검출을 위한 인덱스 균주로 이용하였다[표 1].
MBL(metallo-β-lactamase)과 SBL(serine β-lactamase)을 포함하는 카바페네마제의 PCR 스크리닝용 프라이머
Target Primer Primer sequence (5'-3') Product size
bla VIM VIM2FR-F ATGTTCAAACTTTTGAGTAAG
(서열번호 2)		 801
VIM2FR-R CTACTCAACGACTGAGCG
(서열번호 3)
bla IMP IMP1-F CATGGTTTGGTGGTTCTTGT
(서열번호 4)		 450
IMP1-R ATAATTTGGCGGACTTTGGC
(서열번호 5)
bla SIM -1 SIM-1 MP F TACAAGGGATTCGGCATCG
(서열번호 6)		 571
SIM-1 MR R TAATGGCCTGTTCCCATGTG
(서열번호 7)
bla SPM -1 SPM-1-A CTGCTTGGATTCATGGGCGC
(서열번호 8)		 784
SPM-1-B CCTTTTCCGCGACCTTGATC
(서열번호 9)
bla GIM -1 GIM1-F ATTACTTGTAGCGTTGCCAGCT
(서열번호 10)		 726
GIM1-R TAATCAGCCGACGCTTCAG
(서열번호 11)
bla AIM -1 Yong MBLF GGCATTGATGCGCATCAAGG
(서열번호 12)		 726
Yong MBLRF GAAGACGTCGTCCGAGATCG
(서열번호 13)
bla NDM -1 KP05506 M13 R3 CAATATTATGCACCCGGTCG
(서열번호 14)		 726
KP05506 M13 R2 ATCATGCTGGCCTTGGGGAA
(서열번호 15)
bla HKM -1 KHM-1 F GGTATGCGCTGACGATTCAT
(서열번호 16) 		526
KHM-1 R TACCGCATGGCTAAGATTGC
(서열번호 17)
bla SME SME1-3 F AGCGGTTCCCTTTATGCAGT
(서열번호 18)		 661
SME1-3 R CGTGATGCTTCCGCAATAGT
(서열번호 19)
bla IMI, bla NMC IMI NMC F CGATTGGGTAGTTGGCGATA
(서열번호 20)		 173
IMI NMC R CGATTCTTGAAGCTTCTGCG
(서열번호 21)
bla GES GES 2456 F CGAAAAAGCAGCTCAGATCG
(서열번호 22)		 761
GES 2456 R TGTCCGTGCTCAGGATGAGT
(서열번호 23)
bla KPC KPC 1-4 F TGGACACACCCATCCGTTAC
(서열번호.24)		 515
KPC 1-4 R GACGGCCAACACAATAGGTG
(서열번호 25)
- Immortalization: 10% glycerol stock, at -70℃ deep freezer
2) 펄스장 겔 전기영동법(Pulsed-field gel electrophoresis)을 이용한 인덱스 균주의 클론성 판정
본 실험은 Birren and Lai. Academic Press, Inc., San Diego, 1993를 참고하여 수행하였다.
시험세균을 Mueller-Hinton 한천 배지에 접종한 후 35℃에서 12시간 배양하고 saline-EDTA 용액에 부유하고, 원심분리하여 침전물을 37℃에 보관된 Pett IV 용액 500 uL에 다시 부유하였다. 부유액(130 uL) 과 50℃에 보온한 2% low-melting 아가로스 동량을 혼합한 아가로스 플러그를 만들어 lysis 용액(1 mL)에 넣고 37℃ 온수조에서 1시간 동안 반응 후, ESP 용액에서 15-48시간 반응시켰다. 이후, 아가로스 플러그를 페닐메틸술포닐 플루오라이드 용액(1.5 mL)에 넣어 중화시키고 TE 버퍼(1.5 mL) 세척하였다. 세척한 아가로스 플러그를 제한(restriction) 버퍼(1.5 mL)에 실온에서 1시간 동안 넣어둔 후에 다시 제한효소 SpeI를 넣은 제한(restriction) 버퍼(100 uL)에 옮겨 넣고 37℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 제한효소를 처리한 아가로스 플러그를 1% 아가로스 젤과 CHEF-DRII(Bio-Rad Laboratories)으로 전기 영동을 하였다.
전기영동 결과, #6과 #8 균주가 3 밴드 이하의 차이를 보여 클론성이 매우 높은 것으로 판단하였다[도 2]. 다른 균주 간에는 모두 상이한 밴드 수가 3을 초과하여 서로 다른 클론으로 판단할 수 있었다.
실시예 2: 박테리오파지 분리를 위한 시료 수집 및 파아지 분리 정제
1) 파지 은행 구축을 위해 다음과 같이 검체 수집
① 박테리오파지 서스펜션 I: 해수 (海水) 수집 및 한외여과
가장 박테리오파지 수가 많다고 하는 하천수와 해수가 섞이는 곳을 선정하였다. 수도권을 관통하는 한강이 해수로 유입되는 강화도 남단에 위치한 분오 포구에서 해수 20 L를 채취하였다. 이를 광주 과학기술원 해수 담수화플랜트 사업단 단장 김인수 교수팀에 의뢰하여 한외여과를 시행하였고 이를 100 mL로 농축하였다.
② 박테리오파지 서스펜션 II: 대규모 해수 (海水) 한외여과액
상용화된 해수 담수화 시설의 한외여과 플랜트에서 부산물로 얻어지는 필터 막을 역시 광주 과학기술원 해수 담수화플랜트 사업단 단장 김인수 교수팀의 도움으로 회수하였다. 이를 100 mL SM buffer에 부유하여 여과된 박테리오파지 파티클을 100 mL 회수하였다.
③ 박테리오파지 서스펜션 III: 오수 (汚水) PEG 처리
세브란스 병원의 오수 처리시설에서 최초 침전지를 거친 후 부유물질 및 침사물이 제거된 처리수를 2L 채취하였다. 이는 화학처리 시설 전단계의 오수로 제한하였다. 수집한 시료에 1L당 NaCl 58g을 첨사 후 원심분리(10,000 g, 10분)하여 220nm Millipore filter로 여과하였다. 얻어진 여과액에 폴리에틸렌글리콜(PEG, molecular weight 8,000) 10% (w/v) 를 첨가한 후 12시간 동안 4℃에 냉장 보관하였다. 12시간 냉장 보관된 여과액을 원심분리(12,000 g, 20분)하여 침전물을 phage dilution buffer(SM buffer) 에 재 부유하여 냉동 보관한다. 이를 3회 반복하여 300 mL의 박테리오파지 부유액을 채취하였다.
2) 용균성 파지 분리 및 정제
① 플라그 분석을 이용한 파지 정제
용균성 파지의 분리 및 정제는 Spot Test 법(Mazzocco A et al. In Bacteriophages. Clokie and Kropinski AM, eds. Humana Press, 2009)으로 실행하였다.
확보된 균주를 MacConkey 한천배지에 접종 후 배양 (ambient air, 35℃, overnight) 했다. 배양된 균주는 Saline 1 ml tube에 McFarland 0.5 탁도로 균주 현탁액 제조하고 멸균 면봉을 이용하여 LB agar에 도말하였다. 보관된 파아지 용액을 각각의 균주에 Steer's replicator로 5 ul씩 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다.
배양 후 투명한 플라그(plaque)가 형성된 것을 보고 파지에 감수성인 균주를 선별하였다. 감수성인 균주를 MacConkey 한천 배지에 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다. 식염수 1 ml 튜브에 McFarland 0.5 탁도로 각 균주의 현탁액 제조하고 H top agar(3 ml) + 감수성 박테리아 (100 ul) + 파지 용액(각각 1 ul, 10 ul와 50 ul) 을 섞어 LB agar에 도포 후 35℃에서 12시간 동안 배양하였다. 플라그 관찰 후 파스퇴르 피펫(Pasteur pipette)으로 플라그를 채취하여 SM 완충용액에 희석하고 다시 감수성인 균주 현탁액을 이용하여 3회 반복 정제하였다[도 2]. 이렇게 얻어진 순수한 박테리오파지는 SM 완충용액에 희석하여 보관하고 사용시 Spot test를 이용하여 각 파지 용액의 역가를 측정하였다.
② 증폭을 이용한 MBL(metallo-β-lacatamase) 녹농균에 대한 용균성 파지분리
MBL(metallo-β-lacatamase) 녹농균에 대한 용균성 파지를 선별하기 위해 LB 배지에 녹농균을 접종 후 37℃에서 12시간 동안 배양기에 증균한 균액에 오수 PEG 처리법으로 획득한 박테리오파지 서스펜션을 1차 처리하였다. 이후 원심분리하여 얻어진 상층액을 다시 PEG 처리하여 2차 박테리오파지 서스펜션을 획득하였고 이어서 spot test를 통해 MBL(metallo-β-lacatamase) 녹농균에 대한 용균성 파지를 선별하였다[표 2]. 얻어진 용균성 박테리오파지를 Kropinski 등의 double agar overlay plaque assay를 통하여 3회 분리 정제하여 순 배양된 박테리오파지를 확보하였다[도 5]. 이러한 증폭방법을 통하여 통상적인 농축법으로는 검출할 수 없는 박테리오파지를 검출할 수 있음을 발견하였다.
MBL 생성 녹농균 PEG 처리 후 증균된 파지의 Spot test 결과
#9 (YMC08/U1720) Plaque detected
#10 (YMC08/R1050) No plaque
#5 (YMC01/P306) No plaque
#3 (YMC01/U1371) No plaque
#1 (YMC01/R648) No plaque
#4 (YMC05/U335) No plaque
#2 (YMC01/U1343) No plaque
#6 (YMC01/U1559) No plaque
#8 (YMC01/U1667) No plaque
#11 (YMC08/P52) Plaque detected
#12 (YMC08/U342) No plaque
실시예 3: MBL 생성 다제내성 녹농균에 대한 용균성 파지의 전자 현미경 분석
분리된 박테리오 파아지는 에너지 여과 투과 전자현미경(Energy-Filtering Transmission Electron Microscope)을 이용하여 형태를 분석했다.
형태적으로 짧은 Tail과 hexagonal 형 head를 가지는 단축 100 nm, 장축 200 nm 정도의 파아지이며, 분류상 포도비리대(Podoviridae)에 속하는 것으로 분류했다[도 6].
실시예 4: 분리 박테리오 파지 YMC08 / P52 PAE BP 의 전체 게놈 서열 분석
전체 게놈 서열 분석을 통해 포도비리대(Podoviridae)로 분류되는 박테리오파지로 확인되었으며, 용균성에 관련된 후보 단백질(holin/ endolysin)을 찾았다[도 7]. 분석된 putative holin과 endolysin은 계통도 상에서 다른 파지의 용균성 관련 단백질과는 매우 상이하게 차이가 나는 것을 볼 수 있다[도 8].
- 가상 단백질 (gp.13-1)
: 프로파지 홀린(Escherichia coli ETEC H10407) /sequence Identity 37%
- 용균 효소 (gp.30)
: 용균 효소 (Pseudomonas aeruginosa NCGM2.S1)/ sequence Identity 96%
putative endolysin (Pseudomonas phage JG024)/ sequence Identity 47%
실시예 5: MBL ( Metallo -β- lacatamase ) 생성 다제 내성 녹농균에 대한 박테리오파지 YMC08 / P52 PAE [ KFCC11518P ]의 용균능 측정
MBL 생성 다제 내성 녹농균에 대한 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]의 용균능 측정하기 위하여 확보된 인덱스 균주12 균주를 MacConkey 한천 배지에 접종 후 배양(ambient air, 35℃, overnight) 했다. 배양된 균주는 식염수1 ml 튜브에 McFarland 0.5 탁도로 균주 현탁액 제조하고 멸균 면봉을 이용하여 LB 아가에 도말하였다. 분리된 파아지 용액을 각각의 균주에 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다.
인덱스 균주 12 균주에 대한 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]의 용균력 범위를 측정한 결과, 서로 상이한 용균 범위를 가지고 있었다. 인덱스 균주 녹농균 #9 (YMC08/U1720)에서 상이한 크기의 플라그를 형성하는 용균성 박테리오파지 3주(BP YMC08/U1720-1, -2, -3)를 정제하였다. 상기 3 균주는 12주의 인덱스 균주에 대하여 동일 용균 범위를 보였기에 동일한 것으로 판단할 수 있었고 #2, #3, #4, #5, #7, #11, #12 박테리오파지에 강한 용균을 보이는 broad-spectrum 용균성 박테리오파지였다. 또한, 인덱스 균주 녹농균 #11 (YMC08/P52)을 용균하는 박테리오파지 (YMC08/P52 PAE BP)는 #3, #7, #11, #12에 강력한 용균력을 보이는 broad-spectrum 용균성 박테리오파지인 것을 알 수 있었다[도 4, 표 3].
다제 내성 녹농균 인덱스 균주의 용균성 박테리오 파지의 스펙트럼
MBL-생성 녹농균 용균성 박테리오파지를 이용한 스팟 테스트 결과
BP YMC08/U1720-1 BP YMC08/U1720-2 BP YMC08/U1720-3 YMC08/P52 PAE BP
#1 (YMC01/R648) Trace Trace Trace Trace
#2 (YMC01/U1343) 2+ 2+ 2+ Trace
#3 (YMC01/U1371) 3+ 3+ 3+ 4+
#4 (YMC05/U335) 1+ 1+ 1+ No plaque
#5 (YMC01/P306) 1+ 1+ 1+ 1+
#6 (YMC01/U1559) Trace Trace 1+ Trace
#7 (YMC06/P172) 1+ 1+ 1+ 3+
#8 (YMC01/U1667) No plaque No plaque No plaque No plaque
#9 (YMC08/U1720) Trace Trace Trace Trace
#10 (YMC08/R1050) Trace Trace Trace Trace
#11 (YMC08/P52) 3+ 3+ 3+ 4+
#12 (YMC08/U342) 3+ 3+ 3+ 4+
No plaque: 플러그 형성되지 않음.
Trace: 반투명으로 탁도 감소
1+: 미세한 plaque <10
2+: 분명한 plaque <20
3+: 분명한 plaque >= 20, 그러나 세균 증식 있음.
4+: 세균 증식 없이 융합된 plaque 형성
실시예 6: MBL 비생성 그람 음성균에 대한 박테리오파지 YMC08 / P52 PAE BP 의 용균능 측정
MBL 비생성 그람 음성균에 대한 박테리오파지 YMC08/P52 PAE BP 의 용균능 측정하기 위하여, 확보된 그람 음성균인 P. aeruginosa stain 과 Proteus vulgaris 을 MacConkey 한천 배지에 접종 후 배양(ambient air, 35℃, overnight) 했다. 배양된 균주는 식염수1 ml 튜브에 McFarland 0.5 탁도로 균주 현탁액 제조하고 멸균 면봉을 이용하여 LB 아가에 도말하였다. 분리된 YMC08/P52 PAE BP 파아지 용액을 각각의 균주에 접종하여 35℃에서 12시간 동안 배양하였다
YMC08/P52 PAE BP 파아지에 대한 Spot test 결과, MBL을 생성하지 않는 P. aeruginosa stain 과 Proteus vulgaris 에서 용균성을 보였다[도 9].
한국미생물보존센터(국내) KFCC11518P 20111104
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University <120> Podoviridae Bacteriophage Having Killing Activity Specific to gram negative bacteria <160> 25 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 49381 <212> DNA <213> Podoviridae bacteriophage YMC08/P52 PAE <400> 1 gcgccgcgat gcggtcagac gaccgatacc gaacagccat taccgtgacg ccggcgtaag 60 acgatggagc ctggaggcgc gcgcgcatcc cgtaccactg ggtgcggtct cggtactcgg 120 atgttgagtt gccgccctgg ttgacgaaca cttttcgaat gcgaaattcg ggtcgcatca 180 tgtacggcag cgagatgccg tccgtgaatc cttgctgatc caatgaactc cctgcgtggt 240 tcttgctgac cgtcgtccat gcgccgccga tggccatgtc tcgccactgg atgtcgtaat 300 aggtgcggat ctggtagatc tgcccttccc tgcctacgcc gcacaggcct tccgggcaaa 360 acacgtcgat ctcgacgaag ttggtcttct ccgatacagg gcatgcaggg aatggcccgc 420 gccagccccc ttctaggctg gtcggatcga tggtgactcg ggacgtagac gagttgagag 480 cggtgaatcc tggccagtca acatcgacac cacccgcact ggtcagccgc tcgacggtga 540 gttgctgcgc gctgtacgcc gtgatccgat agcgcagccc acgcgggccg attgctgcat 600 ttccggagcc ggtctgcaac 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acagaaagga caggagttga gcagatggag caagcaatga 40620 acaggcggga ggtgacattc ctctccgccg tggatgccag caaggtcgag ataccgagca 40680 acgtgatcag catcggcagc aagggcgatt ggtatgcctt tgcctgcgat cacaaacgcg 40740 ttctccgggt ggagtttgat gacgtcgacg ggtacttggg aagcgatggc tttcgggtat 40800 tcagccacat tgacgccaag cagatccacg acttcgtgaa cgagtgcggc gatgagccga 40860 tcatcgtcca ctgccaggca ggcatgagcc gatccgccgc ggtcgctaag ttcctggccg 40920 acaagcgcgg ctacaccctg aacctgtcga agccttgcct aggcaccacg caattctaca 40980 accgacatgt ctacggaacg ttgaatctca acgatgccga aagcatgagc gcctattacg 41040 ccgagatgga gttggccgac cggctgcgtg gccaaccaaa ggagtcctga ccgtgcctga 41100 catgagagaa gagtttgaag catggcacca cgctgagttc ggctactgcg ttcccgaaga 41160 agaggatcct ttggctatcg gtgaatgcgt caagcgctgg aggatatggc aagccagccg 41220 cgcggctctg agggtggagt tgccggagcg tcgcgatccg ttgaactcga ccggagacga 41280 tgagaaccca agatctgccg gcttcaacga ctgccttgag cgcgtgaccg aagccctcca 41340 gcaagccgga atcgaggtga agtgaatgac tgaccatcct atcgacgaca aagtgctcga 41400 gcatctccgc 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atgacgacgg cgacgcgctg aggctggctg tgaagctggg ccttaccgta gacattgatc 42300 tagatgagtc gtggaccgaa atcgattaca cggcagacta tcaagataag gaaattcggg 42360 aaggccatgg gggcggcaca gacccatacg gggctactcg actagccatc gtccgcgccg 42420 ccgccgagat cggcaagtct atgggaggtg gggagtgagc gaaaccgcag aaatgaagac 42480 ctgcgagctt gagggggcag cgctggattg ggccgttgca atggctgaag gcgaagaggt 42540 cattgtccat ggcattggac agtaccgtta tgacgtgaga ggtggcattc actgctgcaa 42600 atatggctgc acctttggcc ctcgctcgat gactgaagaa gtcgagcgat acgaaccttc 42660 ggactcatgg gctcaaggcg gaccactgat caccaagtac ctcatcgagt tcgcagtcga 42720 gcacgcacgg acgatatgcg cctgcctttg cgacgagaac ggaatgtaca tcagtggttg 42780 ctcatatgga gatacgtacc tgatcgccgc atgccgagcc atcgttacag ccaagctagg 42840 ggaaaccgtc aacgtcccag ccgaactcat caagtaaccc agccgggcgc cactagctct 42900 ccctgagcta acccggctgg tcaacaaatc ctaccatcat gccctccccg gcaatagctg 42960 gggtggagag gtattgccta tgagtaccgc agagcaaatc gagtacgaag acaaggtgcc 43020 cgaacaggtc atggcggcgc tgcttgggat aacctaccgc gccctacaaa ccagacggtc 43080 aaagggacag attccagaag gcgtctggaa caaggtcaac gggaagataa tctacagtcg 43140 acggagatac gacgaatggc tcgaaagcct ttgggtatgc ccaccggggt ggaagtcatc 43200 ggcaactcta tccgtatccg cttcatgtgg aacggaacaa ggaagtgcga aacactcccc 43260 tatcccgcga cgcaaaaagg gattaaggct gcatccggtc ttagagatca ggtagtccag 43320 gccatcaagc ttggcatcat ggacgaagcc aagtatgcag agttcttccc agggtctgcg 43380 attgcggaat cggtcagcag ccaaatccct ctgttcggtg agcatgcgca actctggcta 43440 gacagccgag agatcgtgct tggcacccgc aagaactaca agagcatcct caaccaatac 43500 tggatgccgc atctagcagt agcccggctg gaccagatca cccctaccct cttgcgccga 43560 atcatcagta gcatcgagtg gacgtcgcca ggcgtgaagc gaaacgcgat gttcaagctg 43620 tcgacgatcc tagattccgc tgtgaaggac ggtctgatca agaagaaccc aatggcgccc 43680 cttgagaagc cgcggttgtc taagaaactg gtagatccat tcaccaggga cgaggcagaa 43740 cgcataatcc agcacctgta cgcgaccctt gggaagtact caaggatcta cgccgcactg 43800 tacgaattcc tgttcttcac tgggctgcgg cctggagagg cgttcgccct tcgatgggac 43860 gaggtagacg aagaggcacg acgtattcat gtgtgccgga tcgtcataga tcgcgggatc 43920 gaggaacgcg taaagaccaa gcatgagcgc gacgtgctgc tcaatgatcg agcattgaat 43980 gccctggcag aggccaagcg gattgcgcgc ctgaagcgcg tcgcatccgt ctcggagttc 44040 gcggccagcc cgttcgtatt cccgcccagc aaaggcgggc tgtggatcaa ggagccaagt 44100 gttaccataa agcacttcca cgccgcgctt gatgctctat ccatccgaag gcgccggcag 44160 tacgacaccc gccacacata cgcgaccatg tgcctgatgg ctggcatgaa ccctgcgttt 44220 atcgctgggc agctaggcca cagcgtgcag atgctgctat cgacctatgc caagtggctg 44280 aactccgcct cggattggag cgagctggag aagctacaga ccagggttaa aactggtacg 44340 gaattggtac aggaagcaga ggaaggcgcg taaccatccc gcaaagcccc gcaggacaat 44400 gccttgatat ctacagctaa catcaccatg cgattttttt ggcgatagct agcgagctgg 44460 agagcagtag aatcaaggct ttcaggcgtt ccgattcgca ctaattcgca tcgattggta 44520 caaaaactgg tacagggtca gcggtccgac tcataagccg cgacgccggt ccctaccgcc 44580 cgccattcgt cctgcggcat acgcgaatca cagatgaata cctcgacctc cccgccttct 44640 ttcggctccg caggccgaat agcagcatgc cggagaatcg tctccatgtc cgggacgtag 44700 ctgctctccg agccgtggaa cgaccagatg ccgaacttcc cagcgctgcc cacctggtgg 44760 tcgagtttca ccgaccagcc cttgaatcga atcaccagca tgccctgccc tcgtaggaaa 44820 aggccgtagt ctactcctaa tcctgacagg ccttgttggc cgccagcagt tgcgcctcgt 44880 aaccgatccg ctgcaagcgt tcggcgagca acgcacggac cttggtctgg atatcgtcgc 44940 tcttcttcag cccagcggtt gcccaggccg gcacctccac cgccggcact cggcaaggca 45000 ccgccaccgg cacatctacg cgcaccgtgc gcggctcggc ttcctgccgg ccggcgcatc 45060 ccgccagcgc gaacaccaac cccagcacct gcaccacctg caccacctgc acctttcgcc 45120 acgcctgcag cttcatagcc ccagttcctt gtcgatgacc gcctctgccg ctgcgcactg 45180 atcaccctcg gcgcgctcct gctgcaggcg ctgcgcggcg gcgaagcgct ggcctgcctg 45240 ctgctgagca tcgacaaccg cctgggcggc cttcgcctgg cgctgctcgg cctgatcagc 45300 caggccggcg atggccgcgt tctgctggcc taccagggac tccaggttgc cccgggccgc 45360 gcgacaggcc gtcaggtcct gggcggcctg gtcgagctga ggccggtagt gccgcgcgcc 45420 gagccagaca ccgccggcgg cgccgaggcc gaccagcagc aggcaggcca gcatgatcga 45480 gacaacacgg gccgagatca cgacagcacc ctcttcgccc gctcccacag cgccaggcgc 45540 tctacctggc cgttcatgcc gccgttgatc cggcgggtga tggcggcgaa ctcaccgcgg 45600 tcggccagtt cgttcagatc gtgcgtcgac caccaccagg ccgccgagat cgccgcccac 45660 tccggttgct cgagaagctc gggttcctgc tccagcggct ggcccagccc ggcgccggcg 45720 gcgcggtaat tcgatcggcc ggtaacctgc agcagcccgc gcccgcggta ccgccaccca 45780 tcaccggacg cctcgtcgcc attgccgttg cgcgaggcgt aggcgttgtt ggcgatggcc 45840 cgtgggttcc gggccaggcg ctgcgccaga gcgttgggct gaccgtcggc gccgaggtat 45900 cggctcggcc aggtcgccgc caagccgcgc gcgctgtagt tgaggttctc caccaagcgg 45960 gtcaactggc cgctttcgtg gccgacctgg gcgaggaatg ccgccgcgcg caccagcgag 46020 gtgataccga accgtgtcat cccgcggttc agcgcaccaa caaaaacgcc ggcgcgaggg 46080 ccggcattcg ggaggatttg cagcagttgc tgctcagtga taggcattct gatctccagg 46140 cacaaaaaag cccgcataga gactgtccaa atttctgggg tcagttcaga gtgcgggctg 46200 gtcatagagt ctcgggctgc atctcatgaa acagtaacga tcaggccggc tttgttcgtg 46260 actcggatct tcacattgat cggcgacgcg gtaccgttgt tgaacgttac cgtgaacgcc 46320 gcgccagatg ggccatcgcc gtaggttgca gtcaggccag cagaaatgat cgtacccgtc 46380 acgtcccgcg cctttgagcc agtagggttg ccgtacgcaa caacgttctg gtgcccgcca 46440 aacccgtcgt catacgcgac gtcagcattc aacacaaacg aaccgctcac attgaaagtt 46500 tttgtcaggc tgccagatgc tggaatcgtt ccgctaaagt caacaacgtt gacatattct 46560 ggcgaaccaa cttggccgcc attcatgaga acatcaacgt acctacttgc gaaaataaca 46620 gcgccagaat caatcgctgg caaggcagtt tcaccaaatg cctggcctct ctcccaattg 46680 ccattgatca ttacatcagt atgaccaata tacccaagcg ggcttcctgc gaagtttccg 46740 ccgccaccag tcggtccata aaggccgcag aactctctat tgcacgagtt gaaaactgcg 46800 gtgttgcgct tcgtggaaga cgtcaatcca ttagcagtat tcataatccc ccaaattgat 46860 tcgaatacac agttgctgaa cgttacatct acgttcccgc cagttccgct aaccgtcttg 46920 gtcaggaaaa tagactgcga cgacagatcg aagagtaggc actcgttcag gaacaggtga 46980 ttgtacgtgc aatcctgtag atgcatagcg gtgccgcact tgtagaaata cacacgattc 47040 aacgaggttg gaccaacgta gttataggtg ggcaaccctg ttgcaacccc aatggtttta 47100 acagcgtcct gatagctaac gaaggcaaca tcctcaagaa cgttgccagt tatgtatctg 47160 ttactacttg cgtcaggatt tcccttcctg attaggattg caggatttgg attcacaggg 47220 gttccggctg gatagaacga ggtatctaca aatgcaactc cacggatatc aaaattttca 47280 ttcctgaagt cgttgaacga gatatctaga gcgctgttac cgtcagtata gataaggctt 47340 cctactcggc ttaccacata cccagcagat actccactcg tcttgaaggt tcctcgaatc 47400 ttaacagaag agaaaagagt ggtagatcca ttaattacag caggagaatt aaggcgaaca 47460 acaccatctg gaagattaag ctctttattg tttgacaaac aatatttaat tgcagccaaa 47520 aaagatgctg aagaatctat agtttcactt attagtccgc caaaatattc caacttaact 47580 tcatcgaaaa tccttaacca acagccagat ccagaagggt cagtttcgcc ttctccatct 47640 aggtagtcgg aaagagttga ctgagaacca tcccatggaa cggttggact aaaaattgtt 47700 cctccatcat gattagactt tggagttgat ggactccaaa tgaaggtccc gccgcctgat 47760 tttccaagag gatgatagga ggacaaagat agtttgagat ccgctctctt tgtctgattt 47820 tttatatcag cgacagaaga aacagagacg gtcgaattac caatgatgga agaaccttca 47880 cttggagaag tgctagttat ttcttggcga agagactgat cgccacgtac aacaagtaaa 47940 acttcatctt cagaccaatt gccagaaaga acgacaggga acgaagatgg aagttttaca 48000 ctataaagat tgccaccccg ctcgatgatc tgggtcgagc gatctacggt 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cgaccttcct gccgacatcg 48900 ccgggcaggc ggcactgcac ggtatcttcg atccagccgt tggcgttgac gaaatccacg 48960 tcaacaccgt cgtagtcgtc ctcagacgga gcgctgatgc tgatcctcag tggaccatcc 49020 atgttctgcg gcgagtacat gtgcccgaat gttgtccttg gctcgtctcg ggccgcagag 49080 atcacgccgc gcttgatggt cttctcggca tacccggccg caagaacatc gtccataatc 49140 tgggcgacgg tgatcttgcc gtcctcgtag atcatgtcga acgtgtcgcc gcgggccttc 49200 cagattgcgt ccagccgatc cagttcgtcg aggtcgagat ccgcatcggt gtagccgcgc 49260 tccttcgcga tgtagcagag gaacgggacg atgtctcgcg tagcgatctc gctcgtccat 49320 gctccaccct ggcgggttgg gagcatgcga gtggcctcta ccgaaacgcg gctttcggtc 49380 t 49381 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VIM2FR-F <400> 2 atgttcaaac ttttgagtaa g 21 <210> 3 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VIM2FR-R <400> 3 ctactcaacg actgagcg 18 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IMP1-F <400> 4 catggtttgg tggttcttgt 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IMP1-R <400> 5 ataatttggc ggactttggc 20 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SIM-1 MP F <400> 6 tacaagggat tcggcatcg 19 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SIM-1 MR R <400> 7 taatggcctg ttcccatgtg 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SPM-1-A <400> 8 ctgcttggat tcatgggcgc 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SPM-1-B <400> 9 ccttttccgc gaccttgatc 20 <210> 10 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GIM1-F <400> 10 attacttgta gcgttgccag ct 22 <210> 11 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GIM1-R <400> 11 taatcagccg acgcttcag 19 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Yong MBLF <400> 12 ggcattgatg cgcatcaagg 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Yong MBLRF <400> 13 gaagacgtcg tccgagatcg 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KP05506 M13 R3 <400> 14 caatattatg cacccggtcg 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KP05506 M13 R2 <400> 15 atcatgctgg ccttggggaa 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KHM-1 F <400> 16 ggtatgcgct gacgattcat 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KHM-1 R <400> 17 taccgcatgg ctaagattgc 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SME1-3 F <400> 18 agcggttccc tttatgcagt 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SME1-3 R <400> 19 cgtgatgctt ccgcaatagt 20 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IMI NMC F <400> 20 cgattgggta gttggcgata 20 <210> 21 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IMI NMC R <400> 21 cgattcttga agcttctgcg 20 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GES 2456 F <400> 22 cgaaaaagca gctcagatcg 20 <210> 23 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GES 2456 R <400> 23 tgtccgtgct caggatgagt 20 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KPC 1-4 F <400> 24 tggacacacc catccgttac 20 <210> 25 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KPC 1-4 R <400> 25 gacggccaac acaataggtg 20

Claims (9)

  1. 서열번호 1로 표시되는 유전체를 가지며, MLB(metallo-β-lacatamase) 생성 녹농균, MLB 비생성 녹농균 및 프로테우스 불가리스에 대한 용균능을 갖는 포도비리대 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 MLB 생성 녹농균은 카바페넴(carbapenem) 내성 녹농균인 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P].
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 항생제.
  9. 제 1 항의 박테리오파지 YMC08/P52 PAE [KFCC11518P]를 유효성분으로 포함하는 소독제.
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