KR101713131B1 - 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 와베인(Ouabain), 페루보사이드(Peruvoside) 및 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 약학적 조성물은 H5N1, H1N1 또는 H5N1 및 H1N1 타입 인플루엔자 바이러스의 세포 감염을 효과적으로 저해할 수 있다.

Description

인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for treating or preventing infection of influenza virus}

본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 와베인(Ouabain), 페루보사이드(Peruvoside) 또는 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

가금류에 대한 H5N1 타입 조류인플루엔자 바이러스의 감염은 2003년 이후 아시아, 유럽, 아프리카 등을 포함한 넓은 지역에서 발생하고 있다. 조류인플루엔자 바이러스는 일반적으로 인간에게 직접 전파되지 않는 것으로 알려져 있으나, 1997년 H5N1 타입 조류인플루엔자 바이러스에 의한 인체 감염 사례가 홍콩에서 발견된 이후, H5N1, H7N7, H7N9, H9N2, H10N8의 다양한 아형의 조류인플루엔자 바이러스의 인체 감염 사례가 지속적으로 보고되고 있다. 조류인플루엔자 바이러스는 인간으로 직접 전파되거나 돼지 등의 중간 매개에 의해 감염될 수 있으며, 감염 후 유전적 변이나 여러 환경적 요소에 의해 인간에서 높은 감염 능력을 가질 수 있어, 세계보건기구(WHO)는 대유행 가능성이 큰 바이러스로 보고 지속적으로 감시하고 있다.

조류인플루엔자는 인체 감염 시 30 내지 60%의 높은 치사율을 나타내는 경우가 많다. 현재 가장 널리 사용되고 있는 항인플루엔자 치료제인 뉴라미니다아제 저해제인 오셀타미비어(Oseltamivir)에 내성을 갖는 H5N1, H7N9 조류인플루엔자 바이러스가 보고되고 있다. 따라서, 조류인플루엔자 바이러스의 인체 감염시 기존의 치료제로 치료하기가 어려운 경우가 있다.

이에, 기존의 항 인플루엔자 치료제 이외에 조류인플루엔자 바이러스에 대한 저해 활성을 나타내는 화합물의 발굴이 필요하다.

대한민국 공개특허 제10-2011-0008483호

본 발명의 목적은 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 와베인(Ouabain), 페루보사이드(Peruvoside) 또는 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.

와베인과 페루보사이드는 Na⁺/K⁺-ATPase(소듐/포타슘 펌프)의 저해제이며, 와베인은 미국 식품의약국이 승인한 심장질환 치료 약물이다. 와베인 및 페루보사이드는 강심 배당체(cardiac glycoside)로서 세포막 간 소듐 및 포타슘의 ATP-의존성 교환을 저해한다. 소듐/포타슘 펌프에 와베인이 결합하면 적합한 기능을 위한 필요한 구조적 변화가 일어나지 않는다. 그리하여 세포간 이온 조성이 영향을 받게 된다. 이들 기능은 능동 막수송과 관련된 치료 목적에 이용된다.

와베인의 구조는 다음과 같다.

또한, 페루보사이드의 구조는 다음과 같다.

또한, 마이코페놀레이트 모페틸은 미국 FDA가 승인한 면역억제제로서, 장기이식 환자에 사용하여 면역거부반응을 완화하는 약물로 사용되고 있다. 마이코페놀레이트 모페틸의 구조는 다음과 같다.

본 발명의 일 구체 예에서, 인플루엔자 바이러스는 H5N1 또는 H1N1 타입일 수 있고, 상기 H5N1 타입 인플루엔자 바이러스는 A/Chicken/Korea/IS/2006 또는 A/Vietnam/1194/2004일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 와베인(Ouabain), 페루보사이드(Peruvoside) 또는 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 "약학적으로 허용되는" 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 활성성분의 작용을 저해하지 않으며 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다.

상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한 상기 약학 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

상기에서 "약학적으로 유효한 양"이란 음성 대조 군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환 또는 증상 예방 및 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 본 발명에 따른 와베인(Ouabain), 페루보사이드(Peruvoside) 또는 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)의 약학적으로 유효한 양으로는 0.01 내지 100 mg/day/kg 체중이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 질환의 종류 및 이의 중증 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등과 같은 여러 인자에 따라 적절히 변화될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.

본 발명 조성물의 투여 경로로는 이에 한정되지는 않으나 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여 경로로는 예를 들면, 경피, 비강, 복강, 근육, 피하 또는 정맥 등의 여러 경로가 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 및 치료의 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 H5N1, H1N1 또는 H5N1 및 H1N1 타입 인플루엔자 바이러스의 세포 감염을 효과적으로 저해할 수 있다.

도 1은 조류인플루엔자 바이러스 유사체(Virus Like Particle)을 제작하는 과정을 나타낸 것이다.
도 2는 조류인플루엔자 바이러스 유사체를 이용하여 후보 물질을 탐색하는 과정을 나타낸 것이다.
도 3a는 조류인플루엔자 바이러스 유사체를 이용하여 FDA로 부터 승인 받은 약물 라이브러리에 대한 1차 선별을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 3b는 조류인플루엔자 바이러스 유사체를 이용하여 천연 화합물 라이브러리에 대한 1차 선별을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 조류인플루엔자 바이러스를 이용하여 1차 선별된 FDA 승인 약물에 대해 2차 선별을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 조류인플루엔자 바이러스를 이용하여 1차 선별된 천연 화합물에 대해 2차 선별을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 1, 2차 선별 과정을 통해 최종 선별된 항 인플루엔자 치료제 후보물질에 대한 약리작용 및 특성의 조사 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 H5N1 IS, H5N1 VN 및 H1N1 PR8 바이러스에 대한 MDCK 세포 감염 치료제 후보물질의 농도 별 저해 결과(A, B, C) 및 이를 통해 계산된 IC₅₀값(D)을 나타낸 것이다.
도 7은 조류인플루엔자 감염 실험동물 모델에서 치료제 후보물질의 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 조류인플루엔자 감염 실험 동물 모델에서 치료제 후보물질 투여에 의한 인플루엔자 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 인플루엔자 바이러스 유사체(virus like particle, VLP)의 제작

H5N1 조류인플루엔자 바이러스(A/Chicken/Korea/IS/2006 (H5N1), 농림축산검역본부)의 단백질 발현을 위한 헤마글루티닌(haemagglutinin, HA), 뉴라미니다아제(neuraminidase, NA) 유전자를 발현하기 위한 인플루엔자 표면항원 플라스미드(pCAGEN, Addgene plasmid#11160, 벡터의 멀티클로닝 사이트 부분의 XhoI과 NotI를 잘라 A/Chicken/Korea/IS/2006 (H5N1) 조류 인플루엔자 바이러스 HA의 코딩부위를 삽입하고(서열번호 1), 동 벡터의 멀티 클로닝 사이트에 위치하는 EcoRI과 XhoI을 잘라 A/Chicken/Korea/IS/2006 (H5N1) 조류 인플루엔자 바이러스의 NA의 코딩부위를 삽입하여(서열번호 2) 각각 제작). 바이러스 유사체(VLP)의 생성을 유도하는 렌티바이러스(lenti virus)로부터 유래한 gag 유전자를 발현하여 렌티바이러스의 패키징(packaging)과 VLP 상에 렌티바이러스 형태의 RNA 상태로 패키징되어 있는 리포터 유전자를 세포 내에서 발현할 수 있도록 해주는 역전사효소 유전자(RNA-의존성 DNA 폴리머라아제)를 엔코딩하는 플라스미드 요소를 갖는 플라스미드(psPAX2, Addgene plasmid#12260, 서열번호 3), VLP가 세포 내에 침투하여 감염되었는 지의 확인을 위한 리포터(reporter) 유전자를 엔코딩하는 플라스미드(pLV-eGFP, Addgene plasmid#36083, 벡터의 BamHI과 SalI 부위를 잘라 eGFP 발현유전자를 제거한 후, firefly luciferase 발현 유전자를 삽입하여 제작, 서열번호 4)를 진핵세포인 293T 세포(ATCC, CAT#CRL-3216)에 공동-형질주입(co-transfection)하였다. 상기 세포를 배양하여 리포터 유전자를 갖는 기능성의 인플루엔자 바이러스 유사체를 생성하였다(도 1).

실시예 2. 조류인플루엔자 H5N1 VLP를 이용한 인플루엔자 치료제 후보물질의 1차 선별

조류인플루엔자 H5N1 VLP를 이용한 인플루엔자 치료제 후보물질을 선별하기 위하여, 미국 식품의약국(FDA)가 승인하는 약물 라이브러리 중 640종(Enzo Life Science Inc., BML-2843-0100) 및 천연 화합물 라이브러리(Enzo Life Science Inc., BML-2865-0100) 중 502종을 선별하였다.

상기 약물 및 천연 화합물을 1㎍/ml 농도로 293T 세포에 30분간 처리하고, H5N1 VLP를 50,000 내지 100,000RLU(relative light unit, 루시퍼라아제 활성 단위)/웰(well)의 농도로 균일하게 세포를 감염시켰다.

감염된 세포를 20시간 배양 후 VLP의 감염 정도를 나타내는 리포터 유전자인 루시퍼라아제의 활성을 측정하고, 상기 약물 및 천연 화합물을 녹이는데 사용한 용매인 DMSO(dimethyl sulfoxide)만을 처리한 대조군 293T 세포에서 나타난 루시퍼라아제 활성 값을 100%로 하여 치료제 후보 군으로 처리한 물질들의 루시퍼라아제 활성 값을 상태적으로 환산하여 치료제/화합물의 처리에 의한 H5N1 VLP의 세포 감염율을 측정하였다(도 2).

H5N1 VLP를 감염시켰을 때 세포 내 감염이 DMSO 대조 군과 비교하여 80% 이상 세포 감염을 억제하는 물질을 1차로 선별하였다. 그 결과, 22종의 FDA 승인 약물 및 57종의 천연 화합물을 선별하였다.

실시예 3. 조류 인플루엔자 H5N1 및 H1N1 바이러스 세포감염 억제 물질의 2차 선별

H5N1 VLP를 이용한 1차 선별과정을 통해 선별된 치료제 후보물질 중 78종(FDA 승인 치료제 22종 및 천연 화합물 57종)이 실제 인플루엔자 바이러스의 세포 감염을 억제할 수 있는 지 확인하기 위하여 2차 선별을 수행하였다.

상기 실시 예 2에서 1차 선별한 치료제 후보물질 78종을 1㎍/ml의 농도로 MDCK(Madin-Darby canine kidney, ATCC, CAT#PTA-7909) 세포에 30분간 처리하고, 실제 인플루엔자 바이러스 A/Chicken/Korea/IS/2006(H5N1 IS) (농림축산검역본부로부터 제공받음), A/Vietnam/1194/2004(H5N1 VN)(미국 CDC로부터 제공받음), A/Puerto Rico/8/1934(H1N1 PR8)(미국 CDC로부터 제공받음)를 각각 50×TCID₅₀/웰(well)의 농도로 세포에 감염시킨 후, 20시간 배양하였다. 배양 후, MDCK 세포 내에서 인플루엔자 바이러스의 핵단백질(nucleoprotein, NP)의 발현 양을 ELISA 방법을 통해 확인하고 이를 인플루엔자바이러스의 세포 감염의 척도로 사용하였다.

그 결과 값을 DMSO만을 처리하고 인플루엔자바이러스만을 처리한 대조군의 핵단백질의 ELISA의 결과 값(O.D.)을 100%의 세포가 인플루엔자 바이러스에 의해 감염된 것으로 간주하고, 1차 선별된 치료제 후보물질을 처리한 세포의 세포 감염 율을 상대적으로 수치화하였다.

H5N1 IS, H5N1 VN, H1N1 PR8 중 2종 이상의 바이러스에 의한 감염을 70% 이상 억제하는 물질을 최종 치료제 후보물질로 선정하였다(도 4a 및 도 4b).

실시예 4. 항인플루엔자 치료제 후보물질 특성조사

상기 실시 예 2 및 3의 1, 2차 선별 과정을 통해 최종 선별된 14종의 항 인플루엔자 치료제 후보물질은 FDA 승인 치료제 6종, 천연 화합물 8종으로서, 이들에 대한 약리작용 및 특성을 문헌 조사를 통해 분석하였다(도 5).

상기 14종의 항 인플루엔자 치료제 후보물질 중 오라노핀(Auranofin), 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil) 및 라디시콜(Radicicol)은 항염증 또는 면역억제 기능을 갖고, 독소루비신(Doxorubicin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 젬시타빈(Gemcitabine) 및 에메틴(Emetine)은 진핵세포 내 DNA 또는 RNA 합성 및 복제를 저해함으로써 항암치료에 사용되는 물질이며, 천연 화합물 라이브러리에서 선별된 물질 대부분, 즉 모린(Morin), 레스베라톨(Resveratol), 퀘르세틴(Quercetin) 및 로비네틴(Robinetin)은 항산화 기능을 갖는 것으로 조사되었다.

또한, 심장질환의 치료제로 사용되는 와베인(Ouabain) 및 동일한 기능을 갖는 것으로 알려진 페루보사이드(Peruvoside)도 항 인플루엔자 저해 활성을 갖는다.

실시예 5. 항 인플루엔자 치료제 후보물질의 MDCK 세포 감염 저해 농도(IC ₅₀ )

상기 실시 예 2 및 3의 1, 2차 선별 과정의 경우, 치료제 후보물질을 먼저 처리한 후, VLP 또는 조류인플루엔자 바이러스를 세포에 감염시켜 감염을 억제하는 물질을 찾아내었다(선-처리 모델). 상기 모델에 의해 선별된 14종의 조류인플루엔자 바이러스 치료제 후보 물질이 인플루엔자 세포 감염 후에 세포에 처리되는 경우에도 조류인플루엔자 바이러스의 증식을 억제할 수 있는지 확인하였다(후-처리 모델).

MDCK 세포에 50×TCID₅₀/웰의 농도로 H5N1 IS, H5N1 VN, H1N1 PR8 바이러스를 각각 감염시킨 후, 30분 후 14종의 치료제 후보물질을 네 가지 다른 농도(0.125, 0.25, 0.5, 1㎍/ml)로 각각 처리하였다. 처리된 MDCK 세포를 20시간 동안 배양하고, MDCK 세포에서 인플루엔자바이러스의 핵단백질의 발현 양을 ELISA를 이용하여 측정하였다(도 6).

Graphpad Prism 통계 프로그램을 사용하여 치료제 후보물질 10종의 MDCK 세포 감염 50% 억제 농도값(IC₅₀)을 측정하였다. 그 결과, 심근계 심장질환 치료제로 사용되는 와베인(Ouabain), 페루보사이드(Peruvoside) 및 자가면역질환 및 장기이식 면역거부 반응 억제제로 사용되는 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)은 H5N1 IS, H5N1 VN, H1N1 PR8 바이러스 모두의 세포 감염 후 증식을 효과적으로 저해했다. 항암제로 사용되는 젬시타빈(Gemcitabine)의 경우, H5N1 IS 바이러스에만 효과가 있는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 와베인(Ouabain), 페루보사이드(Peruvoside), 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)이 조류인플루엔자 및 신 변종 인플루엔자 감염에 대한 치료제로 사용될 수 있음을 보여준다.

실시예 6. 조류인플루엔자 감염 실험동물 모델( in vivo )에서의 치료제 후보물질의 효능 평가

H5N1 VLP와 인플루엔자 바이러스의 세포 감염에 대한 생체 외(in vitro) 모델을 통해 선별된 항 인플루엔자 치료제 후보 물질에 대한 효능을 실험 동물에서 확인하기 위하여, H5N1 IS 바이러스를 마우스(Balb/c)에 비강으로 감염(2.5×mLD50) 시킨 후, 30분 후 치료제 후보물질인 시노부파긴(cinobufagin), 독소루비신(doxorubicin), 젬시타빈(gemcitabine), 미톡트록산(mitoxantrone), 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil), 모린(morin), 와베인(ouabain), 퀘르세틴(quercetin), 라디시콜(radicicol)을 투여하고 체중변화와 생존율을 11일간 측정하였다(도 7).

PBS를 치료제 후보물질에 대한 음성 대조 군으로 사하였고, 자나미비어(zanamivir) 및 아만타딘(amantadine) 양성 대조 군으로 사용하였다. 바이러스를 감염시킨 후, PBS를 투여한 마우스의 생존율이 20~30% 수준이 되는, 감염 후 11일째까지 실험을 진행하였고, 9 또는 10dpi에서의 생존율과 체중변화율을 나타낸 그림이다. 도 7에서 체중 변화가 PBS 음성 대조 군에 비해 유의적인 차이 (p<0.05, p<0.01)를 보이는 실험 군을 각각 * 또는 **를 이용해 표시하였다. A 및 B, C 및 D, E 및 F, G 및 H는 각각 동일한 실험에서 얻은 결과이다.

치료제 후보물질 중 음성대조군 PBS 투여 군과 비교하여 조류인플루엔자바이러스에 감염에 대한 낮은 체중 감소 혹은 높은 생존율 등의 치료 효과를 나타낸 물질은 와베인(ouabain), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 라디시콜(radicicol) 및 미톡트록산(mitoxantrone)이었다.

실시예 7. 치료제 후보 물질의 투여에 의한 실험 동물에서 조류인플루엔자의 감염 및 증식 억제 효과

조류인플루엔자 H5N1 바이러스 감염 후 치료제 후보물질들을 투여하고 3일째 동물의 폐 조직을 이용한 빠른 배양 분석(Rapid culture assay)을 수행하여 폐의 바이러스 역가를 측정하였다(그림 8).

빠른 배양 분석은 H5N1 바이러스의 세포 감염 및 증식 정도를 측정하기 위한 실험으로, 적출한 마우스의 폐 조직을 1ml의 무 혈청 배지에 넣어 파쇄 및 원심분리(1,0000rpm, 5분, 4?)하여 바이러스가 들어 있는 상층 액을 회수하였다. 회수된 상층 액을 96웰 세포 배양 플레이트에 2^-1부터 2^-12까지 1/2씩 단계적으로 희석하여 MDCK 세포와 함께 20시간 동안 배양하였다. 바이러스가 포함된 상층 액에 의해 감염된 세포들에서 바이러스 핵단백질(NP)의 발현 양을 NP 항체를 이용한 ELISA를 통해 확인하고 수치화하였다.

바이러스로 감염된 세포는 음성 대조군(바이러스를 감염하지 않은 웰)의 NP-ELISA O.D.값의 3배로 설정하여 그 이상의 값에 해당하는 폐 조직 파쇄액의 최대 희석 배수(dilution factor in end point titer of viral infection)를 폐 조직에 바이러스가 감염된 정도로 판단하였다. 이를 통해 얻은 바이러스의 MDCK세포 감염가능 최대희석배수의 역수 값은 폐 조직의 무게로 나누어 최종적으로 GMT(geometric mean of reciprocal dilution in end point titer)/g으로 나타내어 폐의 바이러스 역가로 나타내었다.

자나미비어(zanamivir) 및 아만타딘(amantadine)을 양성 대조군으로 사용하였고, 음성대조군 PBS 투여 군에 비해 낮은 폐의 바이러스 역가를 나타내는 투여군인 와베인, 마이코페놀레이트 모페틸, 독소루비신은 H5N1 바이러스 감염 후 폐 조직에서의 바이러스 증식 억제 효과를 나타내었다.

<110> Republic of Korea <120> Method for screening material inhibiting cell infection of avian influenza virus <130> 54027 <160> 4 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 6540 <212> DNA <213> pCAGEN(Addgen plasmid#11160) - A/Chicken/Korea/IS/2006-HA (XhoI-NotI) <400> 1 gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata 60 gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc 120 ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag 180 ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggact atttacggta aactgcccac ttggcagtac 240 atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg 300 cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg 360 tattagtcat cgctattacc atgggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc 420 atctcccccc cctccccacc cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca 480 gcgatggggg cggggggggg gggggcgcgc gccaggcggg gcggggcggg gcgaggggcg 540 gggcggggcg aggcggagag gtgcggcggc agccaatcag agcggcgcgc tccgaaagtt 600 tccttttatg gcgaggcggc ggcggcggcg 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aaatgggcgg ggagggcctt 1500 cgtgcgtcgc cgcgccgccg tccccttctc catctccagc ctcggggctg ccgcaggggg 1560 acggctgcct tcggggggga cggggcaggg cggggttcgg cttctggcgt gtgaccggcg 1620 gctctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1680 acgtgctggt tattgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcctcgag gccaccatgg 1740 agaaaatagt gcttcttctt gcaataatca gtcttgttaa aagtgatcag atttgcattg 1800 gttaccatgc aaacaactcg acagagcagg ttgacacaat aatggaaaag aacgtcactg 1860 ttacacacgc ccaagacata ctggaaaaga cacacaacgg gaagctctgc gatctagacg 1920 gaatgaagcc tctaatttta aaagattgta gtgtagctgg atggctcctc gggaatccaa 1980 tgtgtgacga attcctcaat gtgccggaat ggtcttacat agtggagaag atcaatccag 2040 ccaatgacct ctgttaccca gggaatttca acgactatga agaactgaaa cacctattga 2100 gcagaataaa ccattttgag aaaattcaga tcatccccaa aagttcttgg tcagatcatg 2160 aagcctcatc aggggtgagc tcagcatgtc cataccaggg aaggtcctcc ttttttagaa 2220 atgtggtatg gcttatcaaa aagaacgatg catacccaac aataaagaga agttacaata 2280 ataccaacca agaagatctt ttggttctgt gggggattca ccatccaaat gatgcggcag 2340 agcagacaag gctctatcaa aacccaacca cctatatttc cgttgggaca tcaacactaa 2400 accagagatt ggtaccaaaa atagctacta gatccaaggt aaacgggcaa agtggaagga 2460 tggagttctt ttggacaatt ttaaaaccga atgatgcaat aaattttgag agtaatggaa 2520 atttcattgc tccagaaaat gcatacaaaa ttgtcaagaa aggggactca acaatcatga 2580 aaagtgaatt ggaatatggt aactgcaaca ccaagtgtca aactccaata ggggcgataa 2640 actctagtat gccattccac aacatccacc ctctcaccat cggggaatgt cccaaatatg 2700 tgaaatcaaa cagattagtc cttgcgactg ggctcagaaa tagccctcaa ggagagagaa 2760 gaagaaaaaa gagaggacta tttggagcta tagcaggttt tatagaggga ggatggcagg 2820 gaatggtaga tggttggtat ggataccacc atagcaacga gcaggggagt gggtacgctg 2880 cagacaaaga atccactcaa aaggcaatag atggagtcac caataaggtc aactcgatca 2940 ttgacaaaat gaacactcaa tttgaggccg ttggaaggga atttaataac ttagaaagga 3000 gaatagagaa tttaaacaag aagatggaag acggatttct agatgtctgg acttataatg 3060 ctgaacttct ggttctcatg gaaaatgaga gaactctaga ctttcatgac tcaaatgtca 3120 agaaccttta cgacaaggtc cgactacagc ttagggataa tgcaaaggag cttggtaacg 3180 gttgtttcga gttctatcac agatgtgata atgaatgtat ggaaagtgta agaaacggaa 3240 cgtatgacta cccgcagtat tcagaagaat caagattaaa aagagaggaa ataagtggag 3300 taaaattgga atcaatagga acttatcaaa tactgtcaat ttattcaaca gtggcgagct 3360 ccctagcact ggcaatcatg gtggctggtc tatctttatg gatgtgctcc aatggatcgt 3420 tacaatgcag aatttgcatt taaatttgtg agttcagatt gtagtataac cggcggccgc 3480 gccaccactc ctcaggtgca ggctgcctat cagaaggtgg tggctggtgt ggccaatgcc 3540 ctggctcaca aataccactg agatcttttt ccctctgcca aaaattatgg ggacatcatg 3600 aagccccttg agcatctgac ttctggctaa taaaggaaat ttattttcat tgcaatagtg 3660 tgttggaatt ttttgtgtct ctcactcgga aggacatatg ggagggcaaa tcatttaaaa 3720 catcagaatg agtatttggt ttagagtttg gcaacatatg ccatatgctg gctgccatga 3780 acaaaggtgg ctataaagag gtcatcagta tatgaaacag ccccctgctg tccattcctt 3840 attccataga aaagccttga cttgaggtta gatttttttt atattttgtt ttgtgttatt 3900 tttttcttta acatccctaa aattttcctt acatgtttta ctagccagat ttttcctcct 3960 ctcctgacta ctcccagtca tagctgtccc tcttctctta 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tcagaggtgg cgaaacccga 4860 caggactata aagataccag gcgtttcccc ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc 4920 cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt 4980 ctcaatgctc acgctgtagg tatctcagtt cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct 5040 gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg 5100 agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc cactggcagc agccactggt aacaggatta 5160 gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag agttcttgaa gtggtggcct aactacggct 5220 acactagaag gacagtattt ggtatctgcg ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa 5280 gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt 5340 gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag gatctcaaga agatcctttg atcttttcta 5400 cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact cacgttaagg gattttggtc atgagattat 5460 caaaaaggat cttcacctag atccttttaa attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa 5520 gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt accaatgctt aatcagtgag gcacctatct 5580 cagcgatctg tctatttcgt tcatccatag ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta 5640 cgatacggga gggcttacca tctggcccca gtgctgcaat gataccgcga gacccacgct 5700 caccggctcc agatttatca gcaataaacc agccagccgg aagggccgag cgcagaagtg 5760 gtcctgcaac tttatccgcc tccatccagt ctattaattg ttgccgggaa gctagagtaa 5820 gtagttcgcc agttaatagt ttgcgcaacg ttgttgccat tgctacaggc atcgtggtgt 5880 cacgctcgtc gtttggtatg gcttcattca gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta 5940 catgatcccc catgttgtgc aaaaaagcgg ttagctcctt cggtcctccg atcgttgtca 6000 gaagtaagtt ggccgcagtg ttatcactca tggttatggc agcactgcat aattctctta 6060 ctgtcatgcc atccgtaaga tgcttttctg tgactggtga gtactcaacc aagtcattct 6120 gagaatagtg tatgcggcga ccgagttgct cttgcccggc gtcaatacgg gataataccg 6180 cgccacatag cagaacttta aaagtgctca tcattggaaa acgttcttcg gggcgaaaac 6240 tctcaaggat cttaccgctg ttgagatcca gttcgatgta acccactcgt gcacccaact 6300 gatcttcagc atcttttact ttcaccagcg tttctgggtg agcaaaaaca ggaaggcaaa 6360 atgccgcaaa aaagggaata agggcgacac ggaaatgttg aatactcata ctcttccttt 6420 ttcaatatta ttgaagcatt tatcagggtt attgtctcat gagcggatac atatttgaat 6480 gtatttagaa aaataaacaa ataggggttc cgcgcacatt tccccgaaaa gtgccacctg 6540 6540 <210> 2 <211> 6177 <212> DNA <213> pCAGEN(Addgen plasmid#11160) - A/Chicken/Korea/IS/2006-NA (EcoRI-XhoI) <400> 2 gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata 60 gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc 120 ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag 180 ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggact atttacggta aactgcccac ttggcagtac 240 atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg 300 cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg 360 tattagtcat cgctattacc atgggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc 420 atctcccccc cctccccacc cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca 480 gcgatggggg cggggggggg gggggcgcgc gccaggcggg gcggggcggg gcgaggggcg 540 gggcggggcg aggcggagag gtgcggcggc agccaatcag agcggcgcgc tccgaaagtt 600 tccttttatg gcgaggcggc ggcggcggcg gccctataaa aagcgaagcg cgcggcgggc 660 gggagtcgct gcgttgcctt cgccccgtgc cccgctccgc gccgcctcgc gccgcccgcc 720 ccggctctga ctgaccgcgt tactcccaca ggtgagcggg cgggacggcc cttctcctcc 780 gggctgtaat tagcgcttgg tttaatgacg gctcgtttct tttctgtggc tgcgtgaaag 840 ccttaaaggg ctccgggagg gccctttgtg cgggggggag cggctcgggg ggtgcgtgcg 900 tgtgtgtgtg cgtggggagc gccgcgtgcg gcccgcgctg cccggcggct gtgagcgctg 960 cgggcgcggc gcggggcttt gtgcgctccg cgtgtgcgcg aggggagcgc ggccgggggc 1020 ggtgccccgc ggtgcggggg ggctgcgagg ggaacaaagg ctgcgtgcgg ggtgtgtgcg 1080 tgggggggtg agcagggggt gtgggcgcgg cggtcgggct gtaacccccc cctgcacccc 1140 cctccccgag ttgctgagca cggcccggct tcgggtgcgg ggctccgtgc ggggcgtggc 1200 gcggggctcg ccgtgccggg cggggggtgg cggcaggtgg gggtgccggg cggggcgggg 1260 ccgcctcggg ccggggaggg ctcgggggag gggcgcggcg gccccggagc gccggcggct 1320 gtcgaggcgc ggcgagccgc agccattgcc ttttatggta atcgtgcgag agggcgcagg 1380 gacttccttt gtcccaaatc tggcggagcc gaaatctggg aggcgccgcc gcaccccctc 1440 tagcgggcgc gggcgaagcg gtgcggcgcc ggcaggaagg aaatgggcgg ggagggcctt 1500 cgtgcgtcgc cgcgccgccg tccccttctc catctccagc ctcggggctg ccgcaggggg 1560 acggctgcct tcggggggga cggggcaggg cggggttcgg cttctggcgt gtgaccggcg 1620 gctctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1680 acgtgctggt tattgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcgccacc atgaatccaa 1740 atcagaagat aataaccatc ggatcaatct gtatgataat tggaatagtt agcttaatgt 1800 tacaaattgg gaacatgatc tcaatatggg tcagtcattc aattcagaca gggaatcaac 1860 gccaagctga atcaatcagc aatactaaat ttcttactga gaaagctgtg gcttcagtaa 1920 cattagcggg caattcatct ctttgcccca ttagcggatg ggctgtatac agtaaggaca 1980 acagtataag gatcggttcc aggggggatg tgtttgttat aagagagccg ttcatctcat 2040 gctcccactt ggaatgcaga actttctttt tgactcaggg agccttgctg aatgacaagc 2100 actccaatgg gactgtcaaa gacagaagcc ctcacagaac actaatgagt tgtcctgtgg 2160 gtgaggctcc ctccccatat aactcaaggt ttgagtctgt tgcttggtca gcaagtgctt 2220 gccatgatgg caccagttgg ttgacaattg gaatttctgg tccagacaat ggggctgtgg 2280 ctgtattgaa atacaatggc ataataacag acaccatcaa gagttggaag aacaacatac 2340 tgagaaccca agagtctgaa tgtgcatgtg taaatggctc ttgctttact gtaatgactg 2400 atggaccaag taatgggcag gcatcatata agatcttcaa aatggaaaaa gggaaagtgg 2460 ttaaatcagt cgaattggat gctcctaatt atcactatga ggagtgctcc tgttatcctg 2520 atgccggcga aatcacatgt gtgtgcaggg ataattggca tggctcaaat aggccgtggg 2580 tatctttcaa tcaaaatttg gagtatcaaa taggatatat atgcagtgga gttttcggag 2640 acaatccacg ccccaatgat ggaacaggta gttgtggtcc ggtgtccctt aacggggcat 2700 atggggtaaa agggttttca tttaaatacg gcaatggtgt ttggattggg agaaccaaaa 2760 gcaccaattc caggagcggc tttgaaatga tctgggatcc aaatgggtgg actggaacgg 2820 acagtagctt ttcggtgaag caagatatcg tagcaataac tgattggtca ggatatagcg 2880 ggagttttgt ccagcatcca gaattgacag gattagattg cataagacct tgtttctggg 2940 ttgagttaat cagagggcgg cctaaagaga gcacaatttg gaccagtggg agcagcatat 3000 ctttttgtgg tgtaaatagt gacactgtta gttggtcttg gccagacggt gctgaattgc 3060 cattcaccat tgacaagtag tttgttcaaa ataaccgctc gagctcgagg atatcgcggc 3120 cgcactcctc aggtgcaggc tgcctatcag aaggtggtgg ctggtgtggc caatgccctg 3180 gctcacaaat accactgaga tctttttccc tctgccaaaa attatgggga catcatgaag 3240 ccccttgagc atctgacttc tggctaataa aggaaattta ttttcattgc aatagtgtgt 3300 tggaattttt tgtgtctctc actcggaagg acatatggga gggcaaatca tttaaaacat 3360 cagaatgagt atttggttta gagtttggca acatatgcca tatgctggct gccatgaaca 3420 aaggtggcta taaagaggtc atcagtatat gaaacagccc cctgctgtcc attccttatt 3480 ccatagaaaa gccttgactt gaggttagat tttttttata ttttgttttg tgttattttt 3540 ttctttaaca tccctaaaat tttccttaca tgttttacta gccagatttt tcctcctctc 3600 ctgactactc ccagtcatag ctgtccctct tctcttatga agatccctcg acctgcagcc 3660 caagcttggc gtaatcatgg tcatagctgt ttcctgtgtg aaattgttat ccgctcacaa 3720 ttccacacaa catacgagcc ggaagcataa agtgtaaagc ctggggtgcc taatgagtga 3780 gctaactcac attaattgcg ttgcgctcac tgcccgcttt ccagtcggga aacctgtcgt 3840 gccagcggat ccgcatctca attagtcagc aaccatagtc ccgcccctaa ctccgcccat 3900 cccgccccta actccgccca gttccgccca ttctccgccc catggctgac taattttttt 3960 tatttatgca gaggccgagg ccgcctcggc ctctgagcta ttccagaagt agtgaggagg 4020 cttttttgga ggcctaggct tttgcaaaaa gctaacttgt ttattgcagc ttataatggt 4080 tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc acaaataaag catttttttc actgcattct 4140 agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta tcttatcatg tctggatccg ctgcattaat 4200 gaatcggcca acgcgcgggg agaggcggtt tgcgtattgg gcgctcttcc gcttcctcgc 4260 tcactgactc gctgcgctcg gtcgttcggc tgcggcgagc ggtatcagct cactcaaagg 4320 cggtaatacg gttatccaca gaatcagggg ataacgcagg aaagaacatg tgagcaaaag 4380 gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg ccgcgttgct ggcgtttttc cataggctcc 4440 gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac gctcaagtca gaggtggcga aacccgacag 4500 gactataaag ataccaggcg tttccccctg gaagctccct cgtgcgctct cctgttccga 4560 ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct ttctcccttc gggaagcgtg gcgctttctc 4620 aatgctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg tgtaggtcgt tcgctccaag ctgggctgtg 4680 tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct gcgccttatc cggtaactat cgtcttgagt 4740 ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac tggcagcagc cactggtaac aggattagca 4800 gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt tcttgaagtg gtggcctaac tacggctaca 4860 ctagaaggac agtatttggt atctgcgctc tgctgaagcc agttaccttc ggaaaaagag 4920 ttggtagctc ttgatccggc 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Claims (4)

1. 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil)을 유효성분으로 포함하는 H5N1 타입 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 H5N1 타입 인플루엔자 바이러스가 A/Chicken/Korea/IS/2006 또는 A/Vietnam/1194/2004인 약학적 조성물.
4. 삭제

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