KR101683643B1 - 시아이에스-단일불포화 지방산의 알파-유도체 및 이의 의약으로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

의약으로 사용하기 위한 cis-단일불포화된 지방산의 알파-유도체. 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 것으로, (a) 및 (b)가 0 내지 14 사이의 어느 값을 취할 수 있고, (X)가 원자/분자량이 4 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 그룹으로 치환될 수 있고 (R)이 원자/분자량이 4 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 그룹으로 치환될 수 있는 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 화합물, 이의 염 및 유도체에 관한 것이다.

Description

시아이에스-단일불포화 지방산의 알파-유도체 및 이의 의약으로서의 용도{ALPHA-DERIVATIVES OF CIS-MONOUNSATURATED FATTY ACIDS INTENDED FOR USE AS A DRUG}
본 발명은 세포막 지질의 수준, 조성 또는 구조의 변화와 같은 세포막 지질의 변화(어떠한 원인으로부터의 변화)에 근원적인 병인이 있는 질병들의 예방 및/또는 치료에서 의약으로 바람직하게 사용되는 화학식 I의 cis-단일불포화 지방산의 약학적으로 허용가능한 α-유도체, 이의 염 또는 유도체에 관한 것이다(발명의 상세한 설명 참조). 또한, 본 발명은 세포막 지질 조성 및 구조의 조절이 병리 상태의 호전을 유발하는 병리에 대한 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명에서, (X)가 OH, NH2 또는 CH3로 치환되고 (R)이 H로 치환되는 화학식 I의 화합물의 심혈관 질환 및 비만의 예방 및 치료 및 인간의 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료를 위한 용도는 제외된다.
따라서, 본 발명은 이의 넓은 적용 범위로 인해 의학 및 약학의 일반적인 분야에 포함될 수 있다.
세포막은 세포 및 세포 소기관의 실체를 한정하는 구조체이다. 대부분의 생물학적 과정은 세포막에서 또는 세포막에 근접하여 일어나며, 이들 세포막을 구성하는 지질은 구조적 역할을 하는 외에도 중요한 과정의 활성을 조절한다. 또한, 세포막 지질 조성의 조절은 단백질 G 및 PKC와 같은, 세포 병리의 조절에 관여하는 중요한 단백질의 위치 및 기능에 영향을 미친다(Escriba등, 1995; 1997; Yang 등; 2005; Martinez 등, 2005). 이들 및 다른 연구 결과는 중요한 세포 기능의 조절에서 지질의 중요성을 설명하고 있다. 실제로, 암, 심혈관 병리, 신경변성 과정, 당뇨, 대사성 장애, 염증, 감염성 질환 및 자가면역 질환을 포함한 많은 인간 질환은 생물학적 막에 존재하는 지질의 조성 및 수준의 변화와 관련이 있어왔다. 그 밖의 증거는 세포막 지질의 조성 및 구조를 조절하는 본 발명의 지방산 이외의 지방산을 이용한 치료의 유익한 효과에 의해 제공되는데, 이들 지방산은 이러한 질병을 호전시키기 위해 이용된다(Escriba, 2006).
식이 형태로 섭취되는 지질은 세포막의 지질 조성을 조절한다(Alemany 등, 2007). 또한, 여러 가지 생리학적 및 병리학적 상태는 세포막에 존재하는 지질을 변화시킬 수 있다(Buda 등, 1994; Escriba, 2006). 세포막의 지질 조성의 변화는 세포의 신호전달에 영향을 미쳐서, 아마도 질병을 발생하거나 질병 진행을 호전시킨다(Escriba, 2006). 음식물로 섭취되는 포화 지방산은 세포막의 조성 및 구조에 일부 부정적인 영향을 미쳐서, 암, 대사병리(당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 등), 비만, 심장 및 혈관 질환, 염증, 신경변성 과정 등과 같은 여러 가지 병리를 유발한다. 또한, 이러한 이론은 변성 평지 기름과 같은 다른 지방에 의한 변화를 설명하는데, 이러한 지방은 참혹한 결과를 갖는 독성 증후군을 초래하여 대부분의 경우 영구적인 불능 및 사망을 초래한다. 이와 대조로, 유익한 건강 효과를 갖는 지질은 모든 세포에 유익하기 때문에, 다수의 병리 과정에 작용할 수 있으므로, 본 발명의 지방산은 넓은 치료 범위를 갖는다.
또한, 세포막 지질의 구조 및/또는 기능의 조절을 포함하는 치료 요법은 상기 지질이 중요한 변화를 나타내지 않는 병리에 적용될 수 있으나, 약학적 또는 영양약학적 수단을 통해 이루어진 개입의 결과, 세포 기능이 조절되어 병리 과정이 호전된다.
최근에 수행된 여러 가지 연구 결과, 세포막 지질은 현재까지 인식된 것보다 아주 더 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다(Escriba 등, 2008). 이러한 중요성의 일례는, 온도가 변화하는 강에 사는 물고기로서 그 지질이 20 ℃(여름) 내지 4 ℃(겨울)의 온도에서 중요한 변화(막 조성 및 지질 형태의 변화)를 받는 물고기에서 확인된다(Buda 등, 1994). 이러한 연구 결과는 세포막 지질의 변화가 세포 기능에 일련의 조화된 변화를 일으켜서 올바른 세포 생리 상태를 유지한다는 것을 설명하고 있다. 변하기 쉬운 온도의 물에 사는 물고기의 경우, 세포막을 조절하면 매우 다양한 세포 형태의 기능을 유지하는 것이 가능하다. 따라서, 세포막 지질은 다중 세포 신호전달 기작의 양호하거나 열등한 기능을 결정할 수 있다고 말할 수 있다.
유기체가 그 세포의 질병으로 인해 질병에 걸리는 경우, 세포막 지질의 변화는 질병의 발생을 유발할 수 있다. 유사하게, 세포막 지질 수준을 조절하기 위한 치료적, 영양약학적 또는 국소/외용 제제의 개입은 병리 과정을 예방 또는 호전(치료)시킬 수 있다. 따라서, 많은 연구 결과, 포화 및 trans-단일불포화 지방의 소비는 건강 악화와 관련이 있다. 혈관 및 기타 질환 및 종양은 이러한 형태의 지질과 직접 관련이 있다(Stender 및 Dyerberg, 2004). 유기체의 건강 악화는 이러한 형태 또는 다른 형태의 질병의 발생시 명백히 나타난다. 따라서, 특정 형태의 지질의 소비는 명백히 긍정적이거나 부정적인 효과가 있다. 한편, 전술한 바와 같이, 포화 또는 trans-포화 지방산은 많은 생리학적 파라미터에 부정적인 영향을 미쳐서, 대사 병리(고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병, 대사 증후군 등), 암, 심혈관 병리, 염증 등과 같은 다수의 병리를 일으키는 지질 변화에 관여한다. 이와 대조로, cis-단일불포화 및 다중불포화 지방산은 이러한 질병의 예방 및 회복과 관련이 있어왔다. 이러한 결과는 모두 지질 변화가 세포 생리에 유해한 변화를 초래할 수 있다는 것을 명백히 나타내고, 세포막의 조성 및 지질 구조의 조절이 특정 세포 기능의 조화된 조절을 통해 이러한 부정적인 변화를 호전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
따라서, 세포막의 조성 및 구조의 변화는 많은 병리의 원인과 관련이 있고, 대부분의 경우, 특정 질병의 징후는 이러한 변화와, 세포막과 상호작용하거나 이와 상호작용하는 다른 단백질의 신호 서열에 포함되는 특정 단백질에 영향을 미치는 다른 변화와의 조합에 기인한다. 따라서, 본 발명에 포함되는 분자를 통한 생물학적 막의 구조 및 기능에 대한 개입은 특정 세포 기능을 효과적으로 변화시켜서 특정 병리 과정을 호전시킬 수 있다. 여러 가지 형태의 질병의 발생에 대한, 세포막에 존재하는 지질의 구조적 및 기능적인 변화의 알려진 관계를 가정하여, 본 발명은 이러한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 cis-단일불포화 지방산의 약학적으로 허용가능한 유도체, 이의 염 및 유도체에 초점이 맞추어진다. 놀랍게도, 상기 cis-단일불포화 지방산의 유도체는 세포 신호전달을 조절하여 중요한 질병의 발생을 예방하거나 이러한 질병으로부터 회복시키기 위해 성공적으로 사용될 수 있다는 것이 본 발명에서 확인된다.
국제특허공개 WO2005041691호 및 WO2003030891호는 근본적으로, 고혈압과 같은 심혈관 질환 및 비만의 예방 및 치료, 및 cis 또는 trans 구조를 갖는 화학식 COOH-CHR-(CH2)m-CH=CH-(CH2) n -CH3의 화합물의 사용을 통한 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료에 관한 것인데, 상기 화학식에서 R 기는 H, OH, NH2 또는 CH3로 치환될 수 있거나 분자량이 200 Da 미만인 다른 기로 치로 치환될 수 있고 상기 카르복시기는 수소 원자(H)를 갖는다. 그러나, 상기 특허 문헌 WO2005041691호 및 WO2003030891호는 암의 예방 및/또는 피부 병리, 신경변성 병리, 신경 섬유 손상(nerve fiber lesion), 통증, 염증성 과정, 감염 병리, 또는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨 또는 대사 증후군과 같은 대사 병리의 예방 및/또는 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이 아니다. 또한, 이들 특허 문헌은 위치 R(본 발명의 경우에는 X)이 F, F3C, HS 또는 O-CH3과 같은 다른 기로 치환될 수 있는 상기 화학식의 화합물이 암, 혈관 병리, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 및 감염 병리의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 언급하지 않고 있다. 또한, 상기 특허 문헌은 위치 R(본 발명의 경우에는 X)이 OH, NH2, CH3, F, F3C, HS, O-CH3, PO4(CH2-CH3)2 또는 CH3COO와 같은 다른 기로 치환될 수 있고 카르복시 기의 위치 H(본 발명의 경우에는 R)가 나트륨 (Na), 메틸 에스테르(OMe), 에틸 에스테르(EE) 또는 암모늄(NH3)와 같은 다른 기로 치환될 수 있는 상기 화학식의 화합물이 암, 혈관 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 및 감염 병리의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 나타내지 않고 있다. 또한, 상기 특허문헌은 위치 R(본 발명의 경우에는 X)이 PO4(CH2-CH3)2 또는 CH3COO와 같은 다른 기로 치환될 수 있고 카르복시 기의 위치 H(본 발명의 경우 R)이 H로서 유지되는 상기 화학식의 화합물이 암, 혈관 병리, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 및 감염 병리의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 나타내지 않고 있다. 끝으로, 상기 특허문헌들은 그 어느 것도 위치 R(본 발명의 경우에는 X)이 OH, NH2, CH3, F, F3C, HS, O-CH3, PO4(CH2-CH3)2 또는 CH3COO과 같은 다른 기로 치환될 수 있고 카르복시 기의 위치 H(본 발명의 경우에는 R)이 H, 나트륨(Na), 메틸 에스테르(OMe), 에틸 에스테르(EE) 또는 암모늄(NH3)과 같은 다른 기로 치환될 수 있는 상기 화학식의 화합물이 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 및/또는 치료 및/또는 통증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것을 나타내지 않고 있다.
따라서, cis 구조를 갖는 상기 이성질체의 더욱 높은 효과가 본 발명에서 입증되고, 세포막에서 확인되는 구조 및/또는 기능의 변화에 기반한 공통 병인이 있는 질병, 예를 들어 암, 혈관 병리, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 신경 섬유 손상, 통증, 염증성 과정, HIV 및 말라리아의 예방 및/또는 치료에 성공적으로 사용된 화합물들로 이루어진 새로운 군을 선택했다. 또한, 전술한 바와 같이, 본 발명은 특허문헌 WO2005041691호 및 WO2003030891호에서 확인된 화합물들의 새로운 용도로서, 여러 가지 형태의 암, 피부 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정, 감염 병리, 신경 섬유 손상, 및 통증의 예방 및 치료를 위한 새로운 용도를 설명한다. 또한, 본 발명의 유도체 및 이의 분자들의 다른 새로운 유효 성분 및 부형제와의 조합은 일부 병리의 치료에 약학적으로 더욱 효과적인 것으로 확인되었다.
전술한 특허문헌들은 그 어느 것도 본 발명에서 청구한 다른 유효 성분 및 부형제와 조합한 cis-단일불포화 지방산의 유도체 및 이의 염의 용도를 언급하지 않고 있다. 또한, cis-단일불포화 지방산의 유도체의 구조적 특징(cis 위치의 이중 결합 및 α-탄소의 특정 치환체 및 카르복시기 양성자 및 약학적으로 허용가능한 관련 구조체의 특정 치환체)을 공유하는 화합물을 선택하는 특별한 중요성이 본 발명에서 입증되므로, 이들 유도체가 세포막 지질의 구조 및/또는 기능의 변화와 관련된 병인을 갖는 질병의 치료에 효과적으로 적용될 수 있다는 것이 입증된다. 따라서, 본 발명은 상기 구조적 특징을 공유하지 않지만 본 발명에서 사용된 것과 유사한 다른 화합물들이 본 발명의 cis-단일불포화 지방산의 유도체보다 효과적이지 않다는 것을 설명하는 비교예를 보여준다.
발명의 설명
본 발명은 세포막 지질의 구조 및/또는 기능의 변화와 관련된 병인에 기반한 질병의 치료 및/또는 예방에서 약물로서 사용될 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체 및 이의 염 또는 약학적으로 허용가능한 형태에 관한 것이다. 심혈관 질환 및 비만의 예방 및 치료 및 인간의 폐암, 뇌암 또는 전립선암의 치료를 위한 용도로서, (X)가 OH, NH2 또는 CH3로 치환되고 (R)이 H로 치환되는 화학식 I의 화합물의 용도는 제외된다.
그 공통 병인에 의해 서로 관련이 있고 본 발명의 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체에 의해 예방 또는 치료되는 질병 또는 병리로는 예를 들어 하기의 것들이 있다:
-암(표 2 참조): 전립선암, 유방암, 췌장암, 백혈병, 경부암, 대장암, 뇌암, 폐암;
-혈관 병리: 동맥경화증, 심근증, 신생혈관형성, 심장 과형성(cardiac hyperplasia) 및 고혈압;
-피부 병리: 셀룰라이트, 백반 및 건선;
-대사 병리: 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병, 대사성 증후군, 및 비만;
-신경변성 병리: 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 경화증;
-통증, 심혈관 질환, 전신 질환, 노화, 호흡기 질환, 및 류머티스성 관절염을 초래하는 염증성 과정;
-감염 병리: AIDS 및 말라리아;
-신경 섬유 손상(nerve fibre lesion): 신경 손상, 피질 척수로 장애 또는 추체외로 운동마비가 있거나 없는 비정상 수의 운동 장애, 중추 감작 성분이 있거나 없는 척추 손상에 기인한 경직 등과 관련이 있는 병리. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경재생을 유도하는데 있어서 효과적이다.
-중추신경계 손상에 의한 통증: 무통(analgesia)을 필요로 하는 과정, 신경병증 통증, 통각 등.
이러한 목적을 위해 본 발명에서 사용되는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체(이하, 본 발명의 지방산이라 명명함)는 표 1의 구조적 그룹 및 표 5의 화합물 류에 속하고 하기 화학식 (I)을 갖는데 특징이 있다:
[화학식 I]
cis -COOR-XCH-(CH2) a -CH=CH-(CH2) b -CH3
상기 식에서 (a) 및 (b)는 0 내지 14 사이의 어느 값을 취할 수 있고, α-탄소 원자에 연결된 (X)는 원자/분자량이 4 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 그룹으로 치환될 수 있고, (X) 및 (R)는 모두 예를 들어 알콜, 유기산, 알킬기, 아미노기, 할로겐, 알킬 할로겐, 알킬옥시기 및 머캅토기로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 라디칼 (X)는 OH, NH2, CH3, F, F3C, HS, O-CH3, PO4(CH2-CH3)2 및 CH3COO로부터 선택된 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 라디칼 (R)은 H, 나트륨(Na), 메틸 에스테르(OMe), 에틸 에스테르(EE), 암모늄(NH3), 및 화학식 I의 염 또는 약학적으로 허용가능한 형태를 제공하는 어느 다른 라디칼로 치환될 수 있다.
이러한 구조의 효과적인 기능을 위하여, 상기 cis 구조내의 이중 결합(=) 및 상기 α-탄소 원자 상의 치환체가 필수적이다. 화학식 I에 기재된 것과 유사하지만 α-탄소 원자 상에 치환체가 없고(즉, X가 수소 원자임), trans 이중 결합을 갖거나 이중 결합이 없는(포화 지방산) 분자를 이용한 시험 결과, 상기 분자의 예방 또는 치료 활성은 본 발명의 지방산이 나타낸 것보다 낮은 것으로 확인되었다.
본 발명의 분자의 여러 가지 상이한 염이 연구되었다(표 5). 이들의 효과는 일부의 경우, 유리 지방산보다 상당히 더 좋다. 이러한 효과는 상기 화합물의 흡수가 개선되거나 이들의 분포가 개선되기 때문일 수 있다. 따라서, 상기 카르복시기(R)의 수소의 치환은 유리 지방산 그 자체보다 약리학적으로 더 좋은 활성을 나타내는 특정 염 또는 유도체를 제공하는 것으로 본 발명에서 입증되었다. 예를 들어, R이 Na로 치환된 나트륨염은 R이 H로 치환된 형태보다 종양 체적을 크게 감소시키므로, 상기 나트륨염은 암의 예방 또는 치료를 위한 약학적 또는 영양약학적(nutraceutical) 조성물의 제조를 위한 바람직한 선택일 수 있다.
세포의 내부로 메시지의 전파에 관여하는 특정 말초 신호전달 단백질은 그 표면의 패킹이 느슨한 영역에 정착할 수 있다( 도 1). cis 구조로 불포화되고 H에 의한 치환과 상이하게 α-탄소에서 치환체를 갖는 지방산은 세포막에 위치하여(유리된 형태 또는 인지질과 같은 더욱 큰 구조의 일부를 형성하는 형태), 세포 장벽의 표면에서 확인되는 인지질의 극성 헤드의 패킹에 불연속 부분들을 형성하여 단백질-G, PKC 및 Ras-타입 단백질이 결합할 수 있도록 한다. 이와 대조로, 포화 또는 trans-단일불포화 지방산은 이러한 단백질의 세포막에의 부착을 방해하여, 세포 신호전달을 방해한다. 이는 포화 지방산이 식이로부터 제거되어야 한다는 것을 의미하는 것이 아니라, 평균 내지 고도로 발달한 국가에서의 표준 식이에 존재하는 지질의 소비의 수준이 세포에 필요한 수준보다 높아서 그 기능이 적절히 수행되도록 하여야 한다는 것을 의미한다. 실제로, 세포막에서 나타나는 여러 가지 지질 마이크로 도메인(micro-domains)(예를 들어, 지질 뗏목(lipid rafts))은 이러한 공간에 대한 친화성(단백질-지질 상호작용에 기반한)을 갖는 단백질이 모일 수 있고 세포신호의 전파를 가능하게 하는 생산적 상호작용을 가질 수 있는 시공간 플랫폼(spaciotemporal platform)이다. 이러한 도메인의 밀도 및 구조의 어떠한 변화는 세포 신호전달에 영향을 미치므로, 세포막 지질의 조절로 이어지는 약학적 및 영양약학적 개입은 단백질 또는 핵산을 직접 표적하는 것들보다 더욱 또는 덜 효과적일 수 있다.
본 발명의 지방산의 넓은 범위의 치료적 용도는 여러 가지 현상으로 설명된다. 첫째, 부정적인 효과(포화 및 trans-단일불포화 지방) 또는 긍정적인 효과(cis-단일불포화 지방)를 갖는 지질의 섭취는 유기체의 모든 세포에 유사한 방식으로 영향을 미쳐서, 긍정적이거나 부정적인 이들의 효과는 하기와 같이 많은 방식으로 나타난다: 비만, 고혈압, 암 등의 유발 또는 감소. 특정 형태의 지질이 섭취되면, 이는 유기체의 도처에 분포하여 모든 기관의 세포막에서 지질 종의 조절이 일어나도록 한다. 특정 생리학적 또는 병리학적 과정에 따른 지질 수준의 변화(변온성 어류의 냉수에 대한 적응과 같은)는 유기체의 실질적으로 모든 세포에 영향을 미친다(Buda 등, 1994). 끝으로, 지방산은 저장 및 분해되어 에너지를 생성할 수 있다. 실제로, 이러한 분자는 뛰어난 세포 연료이므로, 변형 지방산의 직접 사용은 건강에 유의적인 영향을 미치지 않는다. 그러나, α-탄소 원자를 변형시켜서 상기 분자의 분해를 차단하면, 상기 분자는 세포질 및 세포막 모두에서 장시간 지속하여, 그 치료 작용이 가능하게 된다. 이러한 점에서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 혈장 수준은 주사 1 시간 후 높은 수준(초기 수준의 50-60%)으로 유지되지만, 천연 지방산은 이러한 기간 후에 사라진다(2-4% 수준). 따라서, 본 발명에서 사용되는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 관찰가능한 부작용이 없이 광범위한 긍정적인 효과를 나타낸다. cis 구조로 불포화되고 α-탄소 원자가 H 이외의 원자로 치환되는 지방산만이 여러 가지 수준에서 치료 특성을 갖는 것을 입증하기 위하여, 상이한 구조적 그룹(1-4)에 속하는 여러 가지 상이한 형태의 지방산(표 1 참조)을 본 발명에서 시험했다: (1) cis-단일불포화 지방산의 α-유도체(본 발명의 지방산); (2) cis 구조에서 이중 결합이 있으나 탄소 원자에서 H 이외의 변형이 없는 지방산; (3) α-탄소 원자가 H이외의 기로 치환되었으나 cis 구조에서 이중 결합이 없는 지방산; (4) cis 구조에 이중 결합이 없고 α-탄소에 H이외의 치환이 없는 지방산.
이러한 분자의 작용 기작(생물학적 막의 조성 및 구조의 조절에 기반한)은 인간 병리를 치료하는데 사용된 대부분의 의약품(단백질, 대부분의 경우 핵산과의 상호작용에 기반함)마다 상이하다. 따라서, 이러한 분자는 본 발명의 화합물 중 하나가 하나 이상의 또 다른 분자(유효 성분 및/또는 부형제)와 함께 사용되는 병용 요법에 사용될 수 있는데, 상기 병용 요법은 하나의 화합물만을 사용하는 단일 요법보다 아주 더 효과적일 수 있다. 본 발명에 있어서, 연구된 항종양 의약품(테모졸로미드, 엘로티닙, 젬시타빈, 시스플라틴)중 어느 것과 병용된 OHOD는 이들 화합물이 단독으로 사용된 것과 비교하여 치료 효과가 더 높다.
본 발명의 지방산의 넓은 범위의 치료 용도는 cis-단일불포화 구조의 지질이특이적인 구조적 특성을 부여하여, 세포막에서 일어나는 과정이 적당한 활성을 가지도록 한다는 것을 설명한다는 일반적인 가정을 가능하게 한다. 즉, 본 발명의 지방산은 생물학적 막 지질의 수준, 조성, 구조의 변화 또는 어느 다른 유형의 변화와 관련이 있거나 생물학적 막에 존재하는 막의 이러한 변화에 따른 세포 신호전달의 변화된 조절과 관련이 있는 병인을 갖는 어떠한 질병의 예방 및/또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 화합물, 이의 염 및 이의 유도체에 관한 것이다:
Figure 112011047789360-pct00001
상기 식에서, (a) 및 (b)는 0 및 14 사이의 어느 값을 취할 수 있고, (X)는 원자/분자량이 4 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 그룹으로 치환될 수 있고, (X) 및 (R) 모두는 예를 들어 알콜, 유기산, 알킬기, 아미노기, 할로겐, 알킬 할로겐, 알킬옥시기 및 머캅토기로부터 선택된다. 상기 본 발명의 화합물은 인간 및 동물에서 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 의약으로 사용되는데, (R)이 H이고 (X)가 OH, NH2 또는 CH3로 치환되는 화학식 I의 화합물로서 심혈관 질환 및 비만의 예방 및 치료 및 폐암, 뇌암 및 전립선암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물은 본 발명에서 제외된다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I에서 (X)는 OH, NH2 및 CH3로부터 선택된 기로 치환되고, (R)은 H로 치환되어, 암의 예방 및/또는 피부 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정, 감염 병리, 또는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병 또는 대사 증후군과 같은 대사 병리의 예방 및/또는 치료에 사용되는 화합물이 얻어진다.
또 다른 바람직한 구현예에서. 화학식 I에서 (X)가 F, F3C, HS 및 O-CH3로부터 선택된 기로 치환되고 (R)이 H로 치환되어, 암, 혈관 병리, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 및 감염 병리의 예방 및/또는 치료에 사용되는 화합물이 얻어진다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I에서 (X)가 OH, NH2, CH3, F, F3C, HS, O-CH3, PO4(CH2-CH3)2 및 CH3COO로부터 선택된 기로 치환되고 (R)이 나트륨(Na), 메틸 에스테르(OMe), 에틸 에스테르(EE) 또는 암모늄(NH3)으로 치환되어, 암, 혈관 병리, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 및 감염 병리의 예방 및/또는 치료에 사용되는 화합물이 얻어진다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I에서 (X)가 PO4(CH2-CH3)2 및 CH3COO로부터 선택된 기로 치환되고 (R)이 H로 치환되어, 암, 혈관 병리, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 및 감염 병리의 예방 및/또는 치료에 사용되는 화합물이 얻어진다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I에서 (X)가 OH, NH2, CH3, F, F3C, HS, O-CH3, PO4(CH2-CH3)2 및 CH3COO로부터 선택된 기로 치환되고 (R)이 H, 나트륨(Na), 메틸 에스테르(OMe), 에틸 에스테르(EE) 또는 암모늄(NH3)으로부터 선택된 기로 치환되어, 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 및/또는 치료 및/또는 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물이 얻어진다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 OHHD, OHOD, MOD, AOD, FOD, TFMOD, MOOD, SHOD, MOD11, OHOD11, OHEE, OHDE, Na-OHOD, OMe-OHOD, EE-OHOD, NH3-OHOD, ACOD, Na-ACOD, OMe-ACOD, EE-ACOD, Na-MOOD, OMe-MOOD, EE-MOOD, DEPOD, Na-DEPOD, OMe-DEPOD 및 EE-DEPOD 이다.
전술한 바와 같이, 상기 화합물들은 다른 유효 성분 또는 부형제와 조합되어, 암, 혈관 병리, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 또는 감염 병리의 예방 및/또는 치료, 및/또는 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 및/또는 치료 및/또는 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 및/또는 영양약학적 조성물이 얻어질 수 있다.
따라서, 본 발명의 지방산은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 결합제, 충진제, 붕해제, 활제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 착색제, 담체 등과 같은 부형제와 결합되어 약학적 또는 영양약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 지방산은 다른 유효 성분과 조합하여 약학적 또는 약효식품 조성물의 일부를 구성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 용어 "영양약학"(nutraceutical)은 급식 동안 또는 보조 식품으로서 주기적으로 섭취되는 화합물로서, 그 병인이 세포막 지질의 변화에 관련이 있는 질병을 예방 또는 호전하기 위해 사용되는 화합물로 정의된다.
본 발명의 지방산의 투여는 장내(소화관을 통한), 경구(환제, 캡슐, 분말, 에멀션, 정제 또는 시럽), 직장(좌약 또는 관장제), 국소(크림 또는 패치), 흡입, 비경구 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 피하 주사와 같은 어떤 경로로, 전술한 형태 또는 메틸, 에틸, 포스페이트, 기타 에스테르 타입 라디컬, 에테르, 알킬 등과 같은 어떤 약학적으로 허용가능한 형태로 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 (a) 및 (b)가 0 내지 14 사이의 어떤 값을 취할 수 있고, (X)가 원자/분자량이 4 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 그룹으로 치환될 수 있고 (R)이 원자/분자량이 1 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 그룹으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 치료 또는 부형제 활성을 갖는 하나 이상의 제 2의 화합물을 포함하는 약학적 및/또는 영양약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물과 함께 제형화되는 부형제는 알부민, 예를 들어, 오발부민, 락탈부민, 인간, 소, 쥐 또는 토끼 유래의 천연 또는 재조한 알부민, 더욱 바람직하게는 인간 혈청 알부민 또는 우혈청 알부민이다. 따라서, 본 발명의 지방산 및 알부민을 포함하는 조성물은 전술한 징후의 예방 및 치료, 바람직하게는 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 및/또는 치료, 및/또는 통증의 예방 및/또는 치료에 효과적이다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 OHOD 또는 이의 유도체, 예를 들어 Na-OHOD, 및 알부민을 포함한다.
본 발명의 지방산 및 또 다른 유효 성분을 포함하는 조성물은 전술한 징후의 예방 및 치료, 바람직하게는 상기 유효 성분이 항암 화합물인 경우 암의 예방 및/또는 치료에 효과적이다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 OHOD 및/또는 Na-OHOD와, 예를 들어, 테모졸로미드, 엘로티닙, 젬시타빈 및 시스플라틴중에서 선택된 항암 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 피부 외관을 개선하기 위한 비치료적 미용(cosmetic) 방법에 관한 것으로, (a) 및 (b)가 0 내지 14 사이의 어떤 값을 취할 수 있고, (X)가원자/분자량이 4 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 군으로 치환될 수 있고, (R)이 원자/분자량이 1 내지 200 Da인 어느 원자 또는 원자들의 군으로 치환될 수 있고, (X) 및 (R)이 알콜, 유기산, 알킬기, 아미노기, 할로겐, 알킬 할로겐, 알킬옥시기 및 머캅토기로부터 선택되는 것인 화학식 I의 한 종 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 또는 미용학적으로(cosmetically) 허용가능한 염 또는 유도체의 유효량을 피부에 투여하는 것을 포함하는 미용 방법에 관한 것이다.
끝으로, 본 발명은 세포막 지질의 구조 및/또는 기능의 변화에 관련이 있는 공통 병인을 갖는 인간 및 동물 질병들의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 화학식 I에서의 (a) 및 (b)가 0 및 14 사이의 어떤 값을 취할 수 있고, (X)가 원자/분자량이 4 내지 200 Da인 어떤 원자 또는 원자들의 군으로 치환될 수 있고, (R)이 원자/분자량이 1 내지 200 Da인 어떤 원자 또는 원자들의 군으로 치환될 수 있고, (X) 및 (R)가 알콜, 유기산, 알킬기, 아미노기, 할로겐, 알킬 할로겐, 알킬옥시기, 및 머캅도기로부터 선택되는 화학식 I의 한 종 이상의 약학적으로 허용가능한 화합물 또는 이의 염 또는 유도체의 치료적 유효량을 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하되, (R)이 H이고 (X)이 OH, NH2 또는 CH3로 치환되고 심혈관 질환 및 비만의 예방 및 치료 및 폐암, 뇌암 및 전립선암의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물의 투여는 제외하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "치료적 유효량"은 2차적인 부작용을 나타내지 않고 질병을 호전시키거나 예방하는 양이거나, 이러한 부작용이 유발되는 경우에는 약학적 조절 관청이 정의한 기준에 따라 허용되는 양(근본적으로는 득이 실보다 많은 경우; 예를 들어 구역질의 에피소드가 심각한 예후의 암환자에서 허용가능한 경우)인 것으로 이해된다.
도 1은 세포막에의 세포 신호전달 단백질의 결합을 도시한다. 말초 신호전달 단백질(A, B 및 C)은 세포막 지질과의 특정 상호작용, 정전기적 상호작용 및/또는 높은 비층상 성향(non-lamellar propensity)의 부위에의 소수성 영역의 삽입과 같은 하나 또는 여러 기작을 통해 cis-단일불포화 지질을 매개로 세포막에 결합된다. 따라서, cis-단일불포화 지방산의 α-단일불포화 지방산은 특정 세포막 및 세포 신호전달 단백질의 상호작용을 조절할 수 있다.
도 2는 종양 발생에 대한 여러 가지 지방산의 예방 효과를 도시한다. 수평축은 암발생의 예방을 위해 사용된 지방산의 형태를 나타내고, 수직축은 종양 체적을 나타낸다. 동물을 종양 세포의 주사 전에 처리를 받았고, 다음에 상기 처리가 수행되었다. 대조군의 동물은 처리하지 않았고, 그의 종양 체적을 기준값(100%)으로 취했다. 본 발명의 지방산(OHHD, OHOD, MOD, AOD, FOD, TFMOD, MOOD, SHOD, MOD11, OHOD11, OHEE 및 OHDE)은 α-위치에서 치환이 없는 cis-단일불포화 지방산(EE, DE, HOD, ODO), 동일 길이의 포화 지방산(HD, OD, EO), 및 cis-불포화되지 않은 지방산의 α-유도체(OHS, tOHOD)보다 더욱 유의적인 효과(모든 경우에 있어서 p<0.05)를 가졌다(표 1 참조).
도 3에서 A는 암세포(A549)는 여러 농도의 OHOD 및 MOD11로 처리하여 그 효과가 농도에 의존하는 지의 여부를 측정한 것이다. 수평축은 사용된 지방산의 μM 농도를 나타내고, 수직축은 무처리 A549 세포의 생존율(% 대조군)을 나타낸다. 이러한 세포는 상이한 농도(0-400 μM)의 OHOD 및 MOD11로 처리하고, 세포의 수를 유세포 분석기로 측정했다. 두 화합물은 종양 세포의 성장을 감소시키면서, 배양 48 시간 후 50 내지 100 μM 범위의 IC50 값(생존가능한 세포의 수를 50%로 감소시키는 농도)을 나타냈다. 200 내지 400 μM의 투여량은 모든 경우에 있어서 종양 세포를 완전히 제거했다.
도 3B는 암세포(A549)를 수평축에 나타낸 화합물 150 μM로 48 시간 동안 처리한 결과이다. 다음에, 그 세포를 계수하고, 그 수 및 무처리(대조군)에 대한 %를 수직축에 나타냈다. 이러한 배양 시, 본 발명의 지방산 150 μM의 배양은 종양 세포 성장을 억제하여 (모든 경우 p<0.05), 이들 지방산은 암의 치료에 효과적인 분자임을 알 수 있다.
도 4에서, 암세포(A549)를 OHOD (100 μM, 48 시간)의 부재(좌측) 및 존재(우측)하에 배양했다. 다음에, 그 세포를 고정하고, 카데린에 대한 항체의 존재하에 배양하고, 공초점 현미경으로 관찰했다. 50 μM OHOD (48 시간)를 이용한 처리는 상기 단백질 수준의 73.6 ±5.4%의 증가를 유도했다. 본 발명의 지방산을 이용한 처리의 경우, 카테린 수준의 유의적인 증가가 관찰되었다.
도 5는 여러 가지 시점에서 50 μM (M50) 및 100 μM (M100)의 OHOD (2-히드록시-9-시스-옥타데카노산)의 부재(대조군, C) 또는 존재하에서 배양시 폐암 세포(A549)의 침입능을 도시한다. OHOD의 존재하에서 배양한 폐암세포는 무처리군(C)와 비교하여 낮은 침입능을 가졌다(p<0.05). 이러한 결과는 본 발명의 지방산이 종양 전이의 발생을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
이러한 결과의 우측 도면은 수직축 상의 침입 세포의 수 및 수평축 상의 시간(hr)을 나타낸다.
도 6은 동물 암 모델에서 인간 폐암에 대한 OHOD의 여러 상이한 염들의 효과를 도시한다.
도 6A. 여러 가지 처리를 받은 SF767 인간 뇌암 세포로 감염된 누드 마우스의 종양 체적(대조군에 대한 %로 나타냄). 상기 동물은 비히클(물: 대조군), 600 mg/kg의 유리 지방산 형태의 OHOD (OHOD), 600 mg/kg의 OHOD의 나트륨염 (Na-OHOD) 또는 600 mg/kg의 OHOD의 암모늄염(NH3OHOD)을 50 일간 매일 투여받았다. 모든 처리는 처리 동물에서 종양 크기를 유의적으로 감소시켰고(*** p<0.001), Na-OHOD을 이용한 처리는 유리 지방산을 이용한 처리보다 더욱 효력이 있었다(OHOD (# p<0.05)).
도 6B. SF767 세포로 감염시키고 비히클(대조군, 0 mg/kg), 100 mg/kg (100), 200 mg/kg (200), 400 mg/kg (400) 및 600 mg/kg (600)으로 50 일간 처리한 마우스에서 종양 체적에 대한 여러 상이한 투여량의 OHOD의 나트륨 염(Na-OHOD)의 효과가 도시된다. * p<0.05; ***p<0.001.
도 7은 동물 모델에서 여러 형태의 인간 종양에 대한 OHOD의 나트륨 염(Na-OHOD)의 효과를 도시한다.
도 7A. 면역결핍 마우스(누드) 및 인간 백혈병 세포(Jurkat 세포)로 감염시킨 면역 결핍 마우스에서 종양의 체적에 대한 Na-OHOD(600 mg/kg, 50 일간 매일)의 효과.
도 7B. 인간 전립선암 세포(PC3 세포)로 접종한 누드 마우스에서 종양의 체적에 대한 Na-OHOD(600 mg/kg, 50 일간 매일)의 효과.
도 7C. 인간 유방암 세포(MDA-MB-231 세포)로 접종한 누드 마우스에서 종양 체적에 대한 Na-OHOD(600 mg/kg, 50 일간 매일)의 효과.
도 7D. 인간 결장암 세포(HT29 세포)로 접종한 경우의 효과. 모든 처리는 50 일간 지속하였고, 대조군 동물은 비히클(물)로 처리했다. ** p<0.01; ***p<0.001.
도 7은 Na-OHOD 형태(OHOD의 나트륨염)이 면역 결핍 마우스내로 이종이식된 여러 형태의 인간 암(백혈병, 전립선암, 유방암, 및 대장암)의 치료에서 상응하는 유리 지방산보다 효과가 더 높다는 것을 입증한다.
도 8은 모델에서 여러 형태의 인간 암에 대한 Na-OHOD (OHOD의 나트륨염) 및 여러 가지 의약품(테모졸로미드, 엘로티닙, 젬시타빈, 및 시스플라틴(cis-Pt))과의 조합의 효과를 도시한다.
도 8A. 인간 뇌암(SF767)으로 감염시킨 면역결핍 마우스에서 60일간 비히클(대조군), 테모졸로미드(TMZ, 80 mg/kg), Na-OHOD (OHOD, 600 mg/kg) 및 TMZ + Na-OHOD (동시에 동일 투여량) 처리의 효과.
도 8B. 인간 폐암세포(A549)로 감염시킨 누드 마우스에서 Na-OHOD (OHOD, 600 mg/kg), 엘로티닙(Erlotinib, 40 mg/kg), 시스플라틴(cis-Pt, 100 mg/kg), + 엘로티닙(OHO Er) 또는 Na-OHOD + 시스플라틴(OHO Pt) 처리의 효과.
C. 인간 전립선암 세포로 감염시킨 누드 마우스에서 Na-OHOD (OHOD, 600 mg/kg), 젬시타빈(Gemcitab, 40 mg/kg) 또는 Na-OHOD + 젬시타빈(동일 투여량; OHO Gem) 처리의 효과.
Na-OHOD과 상기 의약품중 어느 것의 조합은 Na-OHOD가 단독으로 사용되거나 상기 항종양 의약품이 단독으로 사용되는 경우와 비교하여 종양 체적을 유의적으로 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, Na-OHOD로 처리한 동물의 대부분 및 두 분자로 동시에 처리한 동물의 실질적으로 전부에서 관찰된 잔류 종양은 종양을 재생하는 능력이 없는 죽은 세포로 구성되었다. 따라서, 이러한 병용 요법은 동물내로 이식된 인간 종양의 치료에 효과적인 것으로 보인다.
도 9는 200 μM의 농도로 48 시간 배양 후 A10 대동맥 세포의 증식에 대한 여러 분자의 효과를 도시한다. 사용된 지방산은 수평축에 도시되고, 세포의 수(대조군에 대한 %)는 수직축에 도시된다. 상기 세포는 혈청이 제거된(무혈청) 플라스크들중 하나를 제외하고, 온도, pH 및 배지가 동일한 조건에서 성장했다. 본 발명의 지방산은 200 μM의 농도로 우태혈청의 제거(대부분의 세포 성장 인자를 함유하지 않음)에 의한 경우와 유사하게 세포 증식의 정지를 유발했다(모든 경우 p<0.05). 이러한 결과는 이들 분자가 독성 효과 없이 심근 질환 세포의 증식을 정지시킨다는 것을 나타낸다(세포의 수는 혈청이 없는 시료의 수와 동일하거나 많음).
도 10은 SHR 쥐에서 고혈압 발생의 예방 및 치료에 대한 여러 지방산의 효과를 도시한다. 사용된 지방산은 수평축에 도시되고, 동맥압력(Hg)은 수평축에 도시된다. 본 발명의 지방산으로 처리한 동물은 고혈압을 발생하지 않는 것으로 관찰된 반면에(모든 경우 p<0.05), 무처리 동물 또는 화학식 I의 구조를 갖지않는 지방산으로 처리한 동물은 고혈압을 발생했다.
도 11은 SHR 쥐의 대동맥에서 노르아드레날린(NA)으로 유발시킨 수축 반응에 대한 OHOD의 효과를 도시한다. NA의 대수는 수평축에 도시되고, 농도(g)는 수직축에 도시된다. 대동맥은 산소를 갖는 링거 배지에서 37 ℃로 장기 중탕에서 60 분간 OHOD(채워진 원) 또는 비히클(빈 원)으로 처리했다. 도 11은 노르아드레날린(NA)에 의해 유발된 수축 반응이 이러한 지방산으로 전처리한 쥐 대동맥에서 더 높다는 것을 도시한다(p<0.05). 이러한 결과는 혈관 조직의 유연성이 본 발명의 지방산의 존재하에서 유의적으로(p<0.05) 증가한다는 것을 명백히 나타낸다.
도 12는 쥐 멜라닌 세포(B16 세포, 좌측의 밝은 막대)의 생성 및 지방 세포의 증식(3T3-L1 세포, 우측의 어두운 막대)의 증식에 대한 본 발명의 지방산의 효과를 도시한다. 도시한 결과는 3개의 독립적인 실험들의 평균이다. 여기서, 48 시간 동안 100 μM 농도의 화합물들은 B16 세포의 멜라닌 함량을 감소시켰다(모든 경우 p<0.05). 또한, 화학식 I의 구조를 갖는 분자는 3T3-L1 세포(지방 세포)의 성장을 억제한 반면에(모든 경우 p<0.05), 화학식 I의 구조를 갖지 않는 분자는 지방세포의 증식에 유의적인 효과가 없었다.
도 13에서 좌측에서 우측으로 4개의 막대는 콜레스테롤 수준(좌측으로 4개의 막대의 그룹), 중성지방(중간에 4개 막대의 그룹) 및 글루코스(우측으로 4개 막대의 그룹)에 대한 비히클(대조군, 첫 번째 막대), 200 mg/kg의 OHOD(두 번째 막대), 400 mg/kg의 OHOD(세 번째 막대) 및 600 mg/kg의 OHOD(네 번째 막대) 처리의 효과를 나타낸다. 상기 처리는 모든 경우 경구로 수행되었고, 30일간 유지되었다. 나타낸 값은 그룹당 6마리 동물에서 얻은 평균이다. OHOD 처리는 콜레스테롤, 중성지방 및 글루코스 수준을 유의적으로 감소시킨 것으로 확인되었다(모든 경우 p<0.05).
도 14는 콜레스테롤, 중성지방 및 글루코스 수준에 대한 비히클 및 본 발명의 지방산(600 mg/kg) 처리의 효과를 도시한다, 나타낸 값은 6 마리 동물에서 얻은 값들의 평균이다. 세 개의 막대의 각 그룹은 상이한 지방산을 이용한 처리를 나타내는데, 좌측 막대는 콜레스테롤에 대한 것이고, 중간 막대는 중성지방, 우측막대는 글루코스에 대한 것이다. 화학식 I의 구조를 갖는 지방산은 세 개의 파라미터를 상당히 감소시킨 것으로 관찰된 반면에(p<0.05), 화학식 I의 구조를 갖지 않는 유사한 분자는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 대사 병리의 치료에 효과적이지 않았다.
도 15는 알츠하이머 질환을 갖는 마우스의 인지 지수(cognitive index)를 도시한다. 이러한 연구에서, 인간에서 알츠하이머 질병을 유발하고 이러한 질병의 신경 및 인지 증후군을 나타낸 것들과 동일한 일련의 돌연변이를 갖는 생후 6개월령의 마우스를 사용했다(Jackson Laboratories-Charles River). 도시된 막대들은 밀러 방사형 미로 테스트(Miller radial arm maze test)에서 얻은 결과의 평균으로 나타낸 인지 지수값에 해당한다. 상기 밀러 테스트에서, 습득 후 플랫폼을 찾는데 걸린 시간으로 나눈, 습득 전 플랫폼을 찾는데 걸린 시간을 측정하여 100%로 나타냈다. 이러한 시험에서, 비히클(물, 대조군)로 처리한 동물이 소비한 시간을 100%로 간주했다. 이러한 파라미터에 대한 값이 높을수록, 동물의 기억력의 개선에 따른 습득후 플랫폼을 찾는데 걸린 시간이 짧다. 상기 방사형 미로 시험에서, 훈련 후 시도들의 수로 나눈, 자극(음식물)에 의해 미로의 플랫폼을 찾을 때까지의 시도들의 평군 값을 취했다. 대조 동물에서 이러한 평균 계수는 100%로 간주했는데, 동물의 기억력에 관한 이러한 파라미터의 증가는 시도들의 수가 작기 때문이다. 사용된 지방산은 수평축에 도시한다. 각 그룹의 동물(n=8)은 비히클(대조군) 또는 본 발명의 지방산(100 mg/kg)으로 처리했다. 연구 후, 본 발명의 지방산은 인지 파라미터의 개선을 기준으로 할 때 신경변성 과정(알츠하이머 질환)의 발생을 예방하는데 아주 효과적이었다(모든 경우 p<0.05).
도 16A. 타박상 이전에 각 그룹에의 대조군과 비교하여 장치에서 소비한 시간의 퍼센트(100%)로서 표시한 것으로, 타박상에 의한 신경 섬유 손상후 Rotarod 상에서의 수의 이동(Y 축)의 함수로서 신경 섬유 손상후 4 내지 28일째 운동 회복의 변화(X 축). 10 μl의 염수(Sal) 단독, 알부민-올레산(Alb-OA 4 mM) 및 알부민-OHOD (Alb-2OHOD 4 mM)로 처리한 그룹에 대한 결과가 도시되어 있다.
도 16B. 인간 신경 교종 세포(U118)는 그 분화를 상실한 중추신경계(CMS)의 성상 세포(대조군)이다. Na-OHOD (200 μM)의 존재하에서, 신경교종 세포는 아교 표현형으로 분화 및 발생되어, 성상세포의 대표를 대표하는 돌출부를 방출한다. 이러한 분화 활성은 운동 활성의 회복을 위한 신경재생 과정에 관여할 수 있다. 이러한 결과는 OHOD 및 유도체(예, Na-OHOD)가 신경 섬유 손상의 치료에 필수적인 신경재생 치료에 효과적이었다는 것을 나타낸다.
도 17은 초기 반응의 %로 나타낸 중간 수준 T8 타박상 아래에 존재하는 전경골근 족저반사(TA)의 시간적 가중(temporal summation)에 대한 10 μl의 나트륨 염수, 알부민-올레산(Alb-OA-4mM) 및 알부민-2-히드록시-올레산(Alb-2OHOA-4mM)의 효과를 도시한다. 그래프의 X-축은 자극의 수를 나타내고 Y-축은 전경골근 반사의 적분의 증가(초기 반응의 %로 나타냄)를 나타낸다.
알부민-OHOD(4 mM, 10 μl, 협막내 경로)로 처리한 쥐는 염수 또는 알부민-올레산으로 처리한 쥐와 비교하여, 신경 섬유 손상 후 28일째에 전경골근(tibialis anterior)의 족저 회수 반사의 시간적 가중의 큰 억제를 나타냈다. 이러한 결과는 알부민-OHOD 복합체가 급성 또는 만성 통증의 치료에 아주 효과적이라는 것을 나타낸다.
도 18은 세균성 리포다당류(LPS)를 이용한 염증유발 처리의 부재(대조군) 또는 존재하에서 인간 단핵구에서 인터루킨 IL-6 (좌측 막대) 및 전사인자 TNF-알파(우측 막대)의 수준을 도시한다. LPS로 처리한 세포를 수평축에 도시한 여러 지방산의 부재(대조군+LPS) 또는 존재하에서 배양했다. 세포 염증 모델(세균성 리포다당류 LPS로 촉진한 배양시 U937 단핵구)에서, 본 발명의 지방산(250 μM, 72 시간) 은 가장 중요한 염증유발 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)의 발현을 유의적으로 억제했다(p<0.05).
도 19A. 시클로옥시게나제(COX-1)의 활성 억제에 대한 여러 지방산의 효과(Cayman COX-1 억제제 스크리닝 시스템). 수평축은 지방산의 형태를 도시하고, 수직축은 COX-1 활성(대조군의 %)을 도시한다, 세포 배양액(U937 분화 단핵구)를 본 발명의 지방산(250 μM, 6 시간)으로 처리했다. 수직축은 처리 후 COX-1 활성을 도시한다. 본 발명의 지방산 (OHHD, OHOD, MOD, AOD, FOD, TFMOD, MOOD, SHOD, MOD11, OHOD11, OHEE 및 OHDE)은 α-위치에 치환이 없는 cis-단일불포화 지방산(EE, DE, HOD, ODO), 동일 길이의 포화 지방산(HD, OD, EO), 및 cis-모노불포화되지않은 지방산의 유도체(OHS, tOHOD)보다 더욱 유의적인 효과(모든 경우 p<0.05)가 있는 것으로 관찰되었다.
도 19B. 시클로옥시게나제-2의 억제(단백질의 농도)에 대한 여러 지방산의 효과(COX-2의 면역블럿). 수평축은 사용된 지방산의 형태를 도시하고, 수직축은 COX-2의 세포농도(대조군의 %)를 도시한다. 세포 배양액(U937 분화 단핵구)을 본 발명의 지방산((250 μM, 6 시간)으로 처리했다. 본 발명의 지방산(OHHD, OHOD, MOD, AOD, FOD, TFMOD, MOOD, SHOD, MOD11, OHOD11, OHEE 및 OHDE)은 α-위치에 치환이 없는 cis-단일불포화 지방산(EE, DE, HOD, ODO), 동일 길이의 포화 지방산(HD, OD, EO), 및 cis-모노불포화되지않은 지방산의 유도체(OHS, tOHOD)보다 더욱 유의적인 효과(모든 경우 p<0.05)가 있는 것으로 관찰되었다.
도 20은 시차 주사 열량법으로 측정한 것으로, 디엘라이도일 포스페이티딜에탄올아민(DEPE)의 모델 막에서 층상-육방정계(lamellar-hexagonal) 상전이 온도를 도시한다. 사용된 지방산은 수평축에 도시되고, 온도는 수직축에 도시된다. 이러한 전이 온도의 변화가 클수록, 인간 세포 또는 AIDS 바이러스를 감싸는 것과 같은 막구조를 조절하는 능력이 높다. 본 발명의 지방산(지방산: DEPE의 비율: 1:20, mol:mol)은 층상-육방정계 전이 온도의 유의적인 감소를 유도했다(모든 경우 p<0.05).
도 21A. 막 뗏목(membrane raft)에 대한 본 발명의 지방산의 효과의 대표적인 예. OHOD의 부재(죄측) 및 존재(우측)하에서 스핑고미엘린/포스페이티딜콜린/콜레스테롤의 모델 막(막 뗏목 모델). 이러한 지방산의 존재는 막 뗏목이 차지한 표면 및 이의 평균 크기의 감소를 유도했다.
도 21B. 그래프는 스핑고미엘린/포스페이티딜콜린/콜레스테롤 막에서, Ld 영역(막의 무질서 층상 영역; 100%의 값이 대조군 막에 할당되었음)과 비교한 막 뗏목(또는 막의 질서 라멜라 영역, Lo)의 표면적(우측 칼럼) 및 막 뗏목의 평균 크기(우측 칼럼)에 대한 여러 지방산의 효과의 정량 결과. 본 발명의 지방산은 바이러스 감염을 유발 및 증폭하는데 필요한 바이러스-세포 상호작용을 방해함으로써 지질 뗏목의 구조를 조절한다.
도 22는 100 μM 농도의 여러 지방산으로 48 시간 처리 후 A549 세포의 DHFR (디히드로폴레이트 리덕타제)의 수준(수평축)을 도시한다. 본 발명의 지방산은 상기 효소의 매우 현저한 감소를 유발하므로, 말라리아 및 기타 감염 과정의 예방 및/또는 치료에 유의적인 활성이 있다.
지방산 시리즈 약어 구조적 그룹 (a),(b) (X)
α-히드록시-시스-△9-헥사데센산 16:1 OHHD 1 4, 7 OH
α-히드록시-시스-△9-옥타데센산 18:1 OHOD 1 6, 7 OH
α-메틸-시스-△9-옥타데센산 18:1 MOD 1 6, 7 CH3
α-아미노-시스-△9-옥타데센산 18:1 AOD 1 6, 7 NH2
α-플루오로-시스-△9-옥타데센산 18:1 FOD 1 6, 7 F
α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산 18:1 TFMOD 1 6, 7 F3C
α-메톡시-시스-△9-옥타데센산 18:1 MOOD 1 6, 7 O-CH3
α-머캅토-시스-△9-옥타데센산 18:1 SHOD 1 6, 7 HS
α-메틸-시스-△11-옥타데센산 18:1 MOD11 1 4, 9 CH3
α-히드록시-시스-△11-옥타데센산 18:1 OHOD11 1 4, 9 OH
α-히드록시-시스-△11-에이코센산 20:1 OHEE 1 6, 9 OH
α-히드록시-시스-△13-도코센산 22:1 OHDE 1 6,11 OH
시스-에이코센산 20:1 EE 2 6, 9 -
시스-도코센산 22:1 DE 2 6,11 -
α-히드록시-옥타데칸산 18:0 OHS 3 - OH
트랜스-헥사데센산 16:1 HD 2 4, 7 -
트랜스-옥타데센산 18:1 OD 4 6, 7 -
에이코산산 20:0 EO 4 - -
헥사데칸산 16:0 HDO 4 - -
옥타데칸산 18:0 ODO 4 - -
α-히드록시-트랜스-옥타데센산 18:1 tOHOD 3 6, 7 OH
(1) cis-단일불포화 지방산의 α-유도체(본 발명의 지방산).
(2) cis 구조에 이중 결합이 있으나 α-탄소에 변형이 없는 지방산.
(3) 변형된 α-탄소가 있으나 cis 구조에 변형이 없는 지방산.
(4) cis 구조에 지방산이 없고 α-탄소에 변형이 없는 지방산.
실시예
실시예 1. 암의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 지방산 및 이의 염의 용도
본 발명의 지방산이 종양 과정 발생의 억제 용도를 갖는 지의 여부를 확인하기 위하여, 동물 암 모델을 사용했다. 이러한 모델은 비소적혈구성 인간 폐암세포(동물 한 마리당 5x106 A549 세포)가 주입된 면역결핍동물인 ([Crl:Nu(Ico)-Fox1] 누드마우스로 구성하였다. 대조군(암세포로 감염시켰으나 무처리임)은 수 일후 눈에 보이는 종양을 발생하기 시작했다. 종양 이식 10일 후에 디지털 캘리퍼스를 이용하여 최초로 종양 크기를 측정하고, 이식후 31일까지 측정을 계속했다. 종양 체적을 하기 식에 따라 계산했다:
v = w 2 x l / 2
상기 식에서, v 는 종양 체적이고, w은 종양 폭이고, l 는 길이이다. 암의 발생에 대한 예방 처리를 수행했다. 이러한 처리를 수행하기 위하여, 종양 세포 주입전에 2 주간 매일 400 mg/kg을 투여했다. 이러한 처리는 종양 세포 주입후 한 달간 계속하였고, 그 동물의 종양 체적을 측정했다. 각 실험 그룹은 8 마리 동물로 구성했다. cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 경구 투여는 암 발생(인간 폐 선암의 A549 세포)을 예방했다(도 2). 그러나, 포화 또는 trans-단일불포화 지방산(모두 천연 및 α-유도체)의 투여는 실험 동물에서 암의 발생을 예방하지 못했다. 따라서, 지방산의 cis 구조에 이중 결합을 도입하는 것은 지방산에 의한 암 발생을 예방 및 치료를 위한 중요한 인자인 것으로 판단되었다. 또한, α-탄소 원자에서 변형의 존재는 단일불포화 지방산에 의한 암 발생의 예방 및 치료 효과를 유의적이고 매우 현저하게 증가시켰다(도 2). 이때, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체(OHHD, OHOD, MOD, AOD, FOD, TFMOD, MOOD, SHOD, MOD11, OHEE 및 OHDE)는 α-위치에 유도체가 없는 cis-단일불포화 지방산(EE, DE, HOD, ODO), 동일 길이의 포화지방산(HD, OD, EO), 또는 cis-단일불포화되지 않은 지방산의 α-유도체(OHS, tOHOD)보다 효과가 더욱 현저했다(표 1 참조).
또한, cis-단일불포화 지방산의 일련의 α-유도체를 이용하여 암치료에서 이의 효과를 연구했다. 두 가지 형태의 실험을 수행했다. 첫째, 농도에의 항종양 효과의 의존성을 연구했다. 이러한 실함을 수행하기 위하여, 인간 폐암 세포(A549)를, 10% 우태혈청, 10 mM Hepes (pH 7.4), 2 mM 글루타민, 2 g/l 중탄산염, 1 g/l 글루코스, 100 units/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신, 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B가 첨가된 RPMI 배지에서 37 ℃로 5% CO2의 존재하에 배양했다. 첫 번째 실험 시리즈에서, 상기 세포는 여러 농도(0-400 μM)의 OHOD 및 MOD11로 처리하고, 세포 수를 유세포 분석기로 측정했다(도 3A). 상기 두 화합물은 종양 세포의 성장을 억제하면서, 48 시간 배양 후 50 내지 100 μM 범위에서 IC50 값(생존 세포의 수를 50%로 감소시키는 농도)를 나타냈다. 200 내지 400 μM의 투여량은 종양 세포를 완전히 제거했다. 두 번째 실험에서, A549 폐암 세포에 대한 항종양 효과를 단일농도(150 μM)에서 48 시간 동안 조사했다(도 3B). 이러한 배양시, 150 μM의 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 종양 세포 성장의 억제를 유도하였으므로, 이러한 유도체는 암치료에 효과적인 분자이다. 전술한 화학식의 경우와 마찬가지로, 변형의 형태에 무관하게 α-탄소에서 유도체를 갖고 trans 구조가 아닌 cis 구조에서 이중 결합을 갖는 분자는 항종양 효과를 나타냈다. 이와 대조로, α-탄소에 변경이 없는 분자(EE, DE, HD, OD, EO, HDO, ODO)는 항종양 효과를 나타내지않았다. 마찬가지로, trans 구조에 이중 결합이 있는 분자(tOHOD) 또는 이중 결합이 없는 분자(OHS, EO, HDO, ODO, OHS)는 항종양 효과가 없었다. 명백히, 전술한 분자 중에서, α-탄소에 변경이 없고 cis 구조에 이중결합이 없는 일부 분자(EO, HDO, ODO)는 치료 효과가 없었다. 이러한 결과는 화학식 I에 해당하는 구조의 지방산만이 치료에 효과적이라는 것을 입증한다.
이러한 분자가 여러 상이한 형태의 종양의 치료에 효과적인 지의 여부를 확인하기 위해 설계된 두 번째 실험 시리즈에서는, 여러 형태의 인간 암세포에 대한 여러 농도의 OHOD의 효과를 연구했다. 이러한 실험은 M220 및 HT-29 세포주를 DMEM 배지에서 배양하고 MDA-MB-231 세포주를 15% 우태혈청이 첨가된 Leibowitz L-15 배지에서 배양했다는 것을 제외하고 위와 동일한 방법으로 수행했다. 이러한 분자는 넓은 범위의 작용을 가지므로, 여러 형태의 암(페암, 아교세포종, 전립선암, 유방암, 췌장암, 백혈병, 자궁암, 대장암 등)의 치료에 사용될 수 있는 것으로 확인되었다(표 2). 이러한 분자가 심각한 부작용을 유발하지 않고, 경구 투여될 수 있고 다량으로 투여될 수 있다는 것을 가정하면, 이들 분자는 영양약학적 제제뿐 아니라 약학적 제제로서도 사용될 수 있다. 종양 과정의 특성이 필요한 경우, 그 적용은 국소적(흑색종 및 기타 암 특성의 비정상 피부의 치료를 위한 유효 성분의 피부에의 사용)일 수 있으므로, 외관 결함을 수정하기 위한 시도가 이루어지는 경우 미용 치료가 고려될 수 있다.
세포주 암의 형태 작용 기작1 항암 효과2
PC3 전립선 P A +++
LNcaP 전립선 A +++
MDA-MB-231 유방 A ++
M220 췌장 A ++
L-1210 Lym-백혈병 A +++
Jurket Lym-백혈병 A +++
HL-60 Myel-백혈병 P D A +++
HeLa 경부 A +++
HT-29 대장 A ++
C-6 신경 뇌 P A +++
SH-SY5Y 신경모세포종 P +
A549 교종 P D +++
T98G 신경교종 D +++
A172 신경교종 D ++
A118 신경교종 D +++
SF-767 신경교종 D ++
U87-MG 신경교종 D +++
SF-268 신경교종 nd +++
MCF7 유방 nd +++
NCI-H460 폐(CPNM) nd +++
IMR90 정상 섬유아세포 nd
1 P[항증식] D[분화] A[세포자멸사] nd[측정불가]
2 +[성장 억제] ++[성장의 완전 정지] +++[성장의 완전 제거]
또한, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 카데린 발현을 유도할 수 있다. 카데린은 세포 부착 단백질이다. 카데린을 발현하는 세포는 주변 세포에 부착하기 때문에 이의 조직 위치로부터 거의 변위되지 않는다. 이러한 단백질을 합성하는 능력을 상실한 종양은 이들이 발생한 조직으로부터, 새로운 종양 병소를 발생할 수 있는 다른 신체 조직으로, 전이로 알려진 과정에 따라 이동할 수 있다. cis-단일불포화 지방산의 α-유도체로 처리한 경우, 카데린 수준의 유의적인 증가가 관찰되었다(도 4). 또한, 배양 플레이트 침입 모델을 이용하여 암세포의 침입 능력을 연구했다. 이러한 모델에서, 세포를 배양 접시의 전체 기질을 침입할 때까지 성장시켰다. 다음에, 배양 접시의 일부 영역을 문지르고, 항전이 화합물의 존재 및 부재하에서 여러 시점에서 이러한 영역을 침투한 세포의 수를 계수했다. 도 5에서 도시하는 바와 같이, OHOD의 존재하에서 배양된 폐암 세포는 무처리 세포와 비교하여 침입 능력이 낮았다. 이러한 결과는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체가 종양 전이의 발생을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
또한, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 혈관 세포의 증식을 저해하여(아래 참조), 종양 발생에 필요한 혈관의 형성을 예방했다. 따라서, 이러한 분자는 종양 항맥관형성제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 포함되는 분자의 한 가지 중요한 특징은 여러 형태의 염을 형성할 수 잇다는 것이다. 도 6A 및 표 5는 cis-단일불포화 지방산의 여러 α-유도체 및 이의 염의 치료 효과를 도시한다. 이와 관련하여, 아마도 이러한 분자의 더욱 좋은 흡수 또는 분포로 인해, 이러한 화합물들 중 일부는 유리 지방산 형태가 나타낸 것보다 효과가 상당히 더 좋으므로, 이러한 형태는 이러한 질병의 치료를 위한 의약을 제조하고 치료요법을 설계하는데 있어서 바람직하다는 것을 알 수 있다. 이러한 효과의 특이성은 이들 분자의 투여량 및 동물에 이식된 인간 종양에 대한 이들 분자의 효과 사이의 관계에 따라 결정된다(도 6B). Na-OHOD 형태(OHOD의 나트륨염)은 상응하는 유리 지방산보다 더욱 효과적이라는 것을 가정하여, 백혈병, 전립선암, 유방암 및 대장암을 포함한 여러 형태의 인간 암의 이종이식 후 면역 결핍 마우스를 이용하여 상기 형태의 항종양 작용을 연구했다(도 7).
cis-단일불포화 지방산의 α-유도체가 오늘날 사용되는 다른 항종양 의약과 작용 기작이 아주 상이하다는 것을 가정하면, 이러한 지방산과 어떠한 항종양 의약의 조합은 효과가 더욱 높을 수 있고 인간 암으로 감염된 동물을 치료하는데 있어서 아주 성공적일 수 있다. 도 8은 면역결핍 마우스 모델에서 인간 신경교종(뇌암), 인간 폐암 및 인간 췌장암의 치료를 위한 Na-OHOD 단독 및 이와 테모졸로미드, 엘로티닙, 젬시타빈 및 시스플라틴의 조합의 효과를 도시한다. 한편, Na-OHOD는 인간 암치료를 위해 사용된 다른 의약보다 더욱 효과적인 것으로 관찰되었다. 다른 한편으로, Na-OHOD와 이들 의약들 중 어느 의약과의 조합은 Na-OHOD 단독 또는 전술한 항종양 의약 단독을 투여 후에 얻은 것보다 종양 체적의 현저한 감소를 유도했고 종양 크기가 유의적으로 작았다. 또한, Na-OHOD로 처리한 동물들의 대부분 및 두 분자로 처리한 동물들의 실질적으로 전부에서 관찰된 잔류 종양은 종양을 재생하려는 능력이 없이 죽은 세포로 이루어졌다. 따라서, 이러한 병용 요법은 동물에 이식된 인간 종양을 치료하는데 효과적인 것으로 판단될 수 있다.
이러한 정보는 모두, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체가 종양 세포에의 직접 작용을 통한 암의 (a) 예방 및 (b) 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 이러한 유도체는 아주 상이한 형태의 넓은 범위의 종양 세포의 성장을 저해하므로 광범위 작용을 갖는 물질이다. 이러한 유도체는 독성이 없으므로, 흡연자와 같은 고위험군, 암 발생을 유발할 수 있는 생물학적 또는 방사선학적 위험에 노출된 사람, 여러 형태의 종양의 발생과 관련이 있는 유전적 또는 신체적 비정상의 보유자 등에서 사용될 수 있다. 또한, 상기 유도체는 일부 종양 과정이 발생할 수 있는 환자에서 전이 및 혈관 신생 과정의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이러한 분자는 경구 투여될 수 있고, 명백한 독성 작용을 나타내지 않으므로, 의약 또는 기능성 식품으로 사용될 수 있다. 또한, 피부 종양에 대한 이의 사용은 국소 경로를 통해 이루어질 수 있다.
실시예 2: 혈관 세포 증식 및 심장 및 혈관의 기타 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 지방산의 용도
혈관 세포의 증식은 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장 과형성(cardiac hyperplasia), 고혈압, 및 기타 심장 및 혈관 병리 등의 특정 병리 외에도 종양 신생혈관형성에 원인이 있다. 혈관 세포의 증식에 대한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 효과를 설명하기 위하여, 대동맥에서 유래하는 정상 혈관 세포인 A10의 증식에 대한 여러 지방산의 효과를 연구했다. cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 A10 혈관 세포의 과증식을 억제하기 위한 높은 효능을 나타냈다. 이러한 효과는 세포 수가 상기 화합물의 첨가 후에 감소하지 않았기 때문에 비독성이지만, 세포 증식을 유도하는 분자를 함유하는 태아 혈청의 존재하에서 이들 세포의 증식이 억제되었다. A10 세포의 배양을 위하여, 우태혈청이 첨가된 배지를 이용했고, 전술한 다른 첨가제 및 조건을 이용했다. 표 1에서 나열한 지방산을 두 성장 대조군을 이용하여 배지에 첨가했다. 이들 중 첫 번째 것은 지방산이 전혀 없는 반면에, 두 번째 것은 지방산 및 우태혈청이 없었다(무혈청). 끝으로, 상기 세포는 유세포 분석기로 계수했다.
200 μM 농도의 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 우태혈청(세포 성장 인자를 함유할 수 있는)의 제거에 의한 것과 유사하게 세포 증식의 정지를 유도했다(도 9). 이러한 데이터는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 의약 또는 기능성 식품을 통해 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장 과형성, 고혈압, 및 기타 관련된 병리의 예방 및 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
이와 대조로, 이중 결합이 없거나 이중 결합이 trans 구조를 갖는 지방산은 A10 대동맥 세포의 증식을 감소시키는데 효과적이지 않았다. 유사하게, α-탄소에 변경이 없는 지방산은 A10 세포의 증식에 유의적인 효과가 없었다. 이와 대조로, cis 구조에 이중 결합이 있고 α-탄소에 변형이 있는 지방산은 이러한 탄소에 도입된 기에 무관하게 효과를 나타냈다. 종양 신생혈관 형성은 암세포 근처의 혈관 세포에 의해 매개된다. 따라서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 새로이 형성된 종양에 영양분을 제공하는 혈관의 증식을 방지하는데 사용될 수 있는 강력한 항신생혈관 인자이다.
또 다른 시리즈의 실험에 있어서는, 고혈압의 발생을 방지하는데 있어서의 여러 지방산의 효과를 연구했다. 고혈압 쥐(SHR)를 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체 및 기타 지방산으로 처리했다(도 10). SHR 쥐는 성숙기에 도달하고 고혈압 상태를 획득할 때까지의 생후 처음 몇 달 동안(3 내지 4 월령) 정상 혈압이다. 사용된 유도체가 고혈압을 예방할 수 있는 지의 여부를 확인하기 위하여, 10 주령의 SHR 쥐를 여러 지방산으로 처리했다. 이 연령 시 상기 동물은 여전히 정상 혈압인데, 처리의 출발시 측정한 130 내지 140 mmHg의 동맥압을 갖는다. 상기 동물들은 모든 그룹의 동맥 혈압이 유사하도록(실험의 출발시 모든 그룹의 경우 128 내지 132 mmHg의 평균값) 8 마리로 이루어진 실험군으로 나누었다. 고혈압 발생 예방에 관한 연구는 하루 200 mg/kg의 투여량을 10주간 동물에게 투여하고 처리의 종료시 동맥 압력을 측정하여 수행했다. 도 10에서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체로 처리한 동물은 고혈압을 발생하지 않은 것으로 관찰된 반면에, 무처리 동물 또는 화학싣 I에서 도시한 구조가 없는 지방산은 고혈압을 발생했다. 이러한 결과는 생존시 특정 시기에 동물에 고혈압이 발생하는 것을 예방하기 때문에 고혈압 치료의 효과와 명백히 상이한 것이다. 따라서, 고혈압의 발생을 예방하면, 이러한 상태와 관련된 문제, 예를 들어 심장 비대, 심혈관 사고 위험, 국소 빈혈(isquemia) 등이 회피된다. 실제로, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체로 처리한 동물의 경우, 고혈압 동물과 비교하여 심장 중량의 유의적인 감소(본 발명에 포함되는 화합물의 경우 SHR 쥐의 심장 중얄의 2 내지 7% 감소)가 관찰되었다. 고혈압 동물은 혈액 통과에 대한 혈관계의 저항성을 보상하기 위해 심장이 과도하게 노동하므로, 심장 비대를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심장 비대 과정과 관련된 여러 병리의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 실험에서는, 일련의 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체를 사용하였는데(도 5), Na-OHOD가 OHOD보다 더욱 효과적이므로, R 위치의 수소(H)를 나트륨(Na)으로 치환하면, 고혈압 치료를 위한 지방산의 치료능이 증가된다는 것을 알 수 있다.
이러한 실험 결과는 모두, 화학식 I의 구조가 심장 및 혈관의 세포 증식과 관련된 병리의 예방 및 치료 가장 적절하다는 것을 입증한다. 이러한 처리제는 약학적, 영양약학적 또는 국소/외용 제제의 형태로 투여될 수 있다.
죽상동맥경화증 또는 동맥경화증은 혈관 수축성의 상실에 특징이 있는 병리이다. 이러한 상실은 다양한 인자와 관련이 있는데, 이러한 인자들 중 혈관 내강에 침착물의 형성은 혈관 세포의 증식, 혈류의 감소, 및 신경전달물질(예, 노르아드레날린) 및 호르몬에 대한 혈관확장 반응을 초래한다. 장기 중탕에서 분리된 쥐 대동맥의 연구에서, 노르아드레날린에 반응한 대동맥 근육의 수축력은 OHOD 산으로 전처리 후 아주 현저하게 증가한 것으로 확인되었다. 또한, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 모두, 혈관 근육에 유사한 영향을 미쳤다. 이러한 결과는 죽상경화증 및 관련 병리를 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물의 능력을 입증한다. 도 11은 SHR 쥐 대동맥의 수축력에 대한 OHOD의 시험관내 전처리(장기 중탕)의 효과를 도시한다. 도 11은 노르아드레날린(NA)에 의해 유발된 수축력이 상기 지방산으로 전처리한 쥐의 대동맥에서 아주 더 높았다는 것을 도시한다. 이러한 결과는 혈관 조직 유연성(flexibility)이 상기 화합물의 존재하에 유의적으로 증가한(p<0.05)것을 명백히 나타내므로, 죽상동맥경화증 및 기타 심혈관 병리의 예방 및 치료를 위한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 유용성이 입증된다. 또한, 상기 대동맥 수축 반응의 개선은 이러한 화합물이 건장한 개체에서 혈관 조직의 유지 및 심혈관 병리를 갖는 환자에서 손상 조직의 치료에도 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 피부 병리 및 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 지방산의 용도
멜라닌 생성의 비정상은 피부 색소침착의 비정상을 초래하고 병리학적 특성일 수 있다. 멜라닌색소증(melanopathy)의 치료에 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 가능한 적용을 연구하기 위하여, 쥐 멜라닌세포(B16 세포)에서 멜라닌의 생성을 측정했다. 세포를 NaOH로 파쇄하고, 멜라닌의 농도를 Curto 등(1999)이 예전에 설명한 방법을 이용하여 490 nm에서 흡수분광법으로 측정했다. 48 시간동안 100 μM 농도의 상기 화합물은 B16 세포의 멜라닌 함량의 감소를 유발했다(도 12). 이러한 결과는 화학식 I의 구조를 갖는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체가 색소침착 병리와 관련된 피부병 문제의 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 다른 병리의 치료 소견과 유사하게, 화학식 I의 구조를 갖지 않는 지방산은 멜라닌 함량을 조절하는데 있어서 유의적인 효과가 없었다(도 12).
또한 도 12는 지방세포(3T3-L1 세포)의 증식에 대한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체(100 μM, 48 시간)의 효과를 도시한다. 화학식 I의 구조를 갖는 분자는 3T3-L1 세포의 성장을 억제한 반면에, 화학식 I의 구조를 갖지않는 분자는 지방세포의 증식에 유의적인 효과가 없었다(도 12). 이러한 형태의 지방세포는 피하 부위에서 비정상적으로(anomalously) 또는 다중 비정상적으로 성장할 수 있다(지방세포의 비대 또는 과형성). 이러한 비정상적 성장은 비대 및 셀룰라이트와 같은 여러 형태의 병리 과정을 초래할 수 있다.
이러한 결과는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체가 비대, 셀룰라이드, 건선, 피부 오염 등과 같은 병리의 예방 및 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 피부 및 그 아래의 층들의 특정 토폴로지(typology)를 가정하면, 이러한 병리들 중 일부의 치료가 국소적으로 수행될 수 있으므로, 이러한 분자는 화장품으로 사용될 수 있다. 또한, 이러한 병리는 약리학적 및 영양약학적 제제를 통해서도 치료될 수 있다.
실시예 4: 멜라닌 병리(고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병) 및 비반의 치료를 위한 본 발명의 지방산의 용도
대사성 질환은 혈청 또는 조직에서 특정 분자(콜레스테롤, 중성지방, 글루코스 등)의 축적 또는 결핍에 특징이 있는 일련의 병리를 형성한다. 이러한 변화는 특정 효소의 활성 또는 조절의 에러와 일반적으로 관련이 있는 장애가 반영된 것이다. 가장 중요한 병리로는 고콜레스테롤혈증 (증가된 수준의 콜레스테롤), 고중성지방혈증(증가된 수준의 중성지방), 및 당뇨병(증가된 수준의 글루코스)이 있다. 이러한 병리는 발병률, 질병율 및 치사율이 높으므로, 치료가 우선적으로 필요하다. 이와 관련하여, OHOD를 이용한 치료는 Sprague-Dawley 쥐(300 g의 암컷)에서 콜레스테롤, 중성지방 및 글루코스의 수준의 유의적인 감소를 유도했다(도 13). 이러한 실험의 경우, 나타낸 지방산 투여량(0, 200, 400 및 600 mg/kg)을 경구경로로 매일 투여했다. 실험의 종료시(30 일), 대조군 및 처리 동물(n=6)에서 혈액을 채취하고, 콜레스테롤, 중성지방 및 클루코스의 수준을 표준 열량측정 방법을 이용하여 측정했다. 관찰된 효과는 투여량에 의존하였으므로, 그 효과는 특이적이었다.
또 다른 실험에서, 단일 투여량(600 mg/kg)의 여러 분자의 효과를 연구했다. 이러한 연구에서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 콜레스테롤, 중성지방 및 글루코스의 감소에 유의적인 효과를 나타냈다. 이와 대조로, 화학식 I에 나타낸 구조를 갖지않는 분자는 치료 효과를 나타내지 않았다(도 13). 따라서, α-탄소상의 변형 및 cis 구조의 이중 결합은 위에서 나타낸 치료 효과를 생성하기 위한 중요한 요소이다. 화학식 I의 구조를 갖지 않는 유사한 분자는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 당뇨병의 치료에 효과적이지 않았다(도 14). 끝으로, 비만의 예방 및 치료에 대한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 효과를 연구했다. 이를 위하여, 고칼로리 음식물이 동물의 체중을 아주 현저하게 증가시키는 카페테리아 식이(cafeteria diet)에 의해 유발된 쥐 당뇨병의 모델을 이용했다. 여러 실험 그룹이 사용되었는데(표 3 참조), 각각의 그룹은 체중이 250 내지 300 g인 6 마리의 Wistar Kyoto 쥐로 구성하였다. 모든 동물에게는 2 주간 표준 식이를 급여했다. 또한, 2개의 그룹은 비히클의 예방 전처리를 경구로 급여했고, 다른 그룹들은 아래에 나타낸 바와 같이 300 mg/kg의 지방산을 급여했다. 다음에, 대조군 들중 하나는 표준 식이(영양분부족 대조군; lean control)를 급여했고, 또 다른 대조군은 카페테리아 식이(영양분풍부 대조군; obese control)를 급여했다. 처리 동물 그룹은 카페테리아 식이를 급여했다. 예방 전처리는 모든 그룹에 대해 수행했다. 이러한 식이의 급여 2주 후, 영양분부족 대조군은 평균 16 ± 6g의 체중이 증가한 반면에, 영양분풍부 대조군은 평균 42 ± 7 g의 체중이 증가했다(통계적으로 유의적인 차이, p<0.01). cis-단일불포화 지방산의 α-유도체로 처리한 쥐는 영양분부족 대조군과 유사한 체중 증가 및 동일 식이를 소비하는 영양분풍부 대조군보다 아주 유의적으로(p<0.05) 작은 체증 증가를 나타냈다. 따라서, 이러한 지방산으로 전처리한 동물은 동일 카페테리아 식이를 급여한 동물과 비교하여 현저하고 통계학적으로 유의적으로 낮은 체중 증가를 나타냈다. 이와 관련하여, 본 발명에 포함되는 지방산의 특정 유도체(염)의 사용은 일부의 경우 치료 효과가 높았는데, 콜레스테롤(CHO) 및 중성지방(TG)의 수준의 감소는 유리 지방산을 이용한 처리 후에 관찰한 것보다 컸다(표 5).
처리 동물의 체중은 영양분풍부 대조군의 체중보다 유의적으로 작았으며 영양분부족 대조군의 체중과 통계학적으로 구별될 수 없었다. 이러한 결과와 함께 체중 증가의 예방(표 3) 및 지방세포 발생의 억제)(도 12)의 결과는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체가 비만 발생의 치료 및 예방을 위한 활성 분자라는 것을 나타낸다. 동물을 이용한 이러한 실험 시리즈에 있어서 (표 5), 전처리가 없었기 때문에 Na-OHOD가 OHOD와 비교하여 비만의 치료에 더욱 효과적이라는 것을 알아야한다. 또한, 이러한 병리 및 기타 대사 병리의 치료를 위한 염 및 기타 약학적으로 허용가능한 형태는 높은 치료 활성을 나타냈으므로, 이들 중 어느 것도 최상의 약리학적 안정성을 나타내는 형태 중에서 사용 및 선택될 수 있다.
급여한 식이 및 예방 전처리 시작시 체중 최종 체중
표준+비히클 처리(영양분부족 대조군) 264±21 280 ±16
카페테리아+비히클 처리(영양분풍부 대조군) 265 ±14 308 ±17
카페테리아+OHHD 처리 259 ±21 275 ±19*
카페테리아 +OHOD 처리 269 ±11 284 ±13*
카페테리아 +MOD 처리 255 ±12 268 ±12*
카페테리아 +AOD 처리 249 ±14 272 ±15*
카페테리아 +FOD 처리 261 ±13 279 ±13*
카페테리아 +TFMOD 처리 262 ±12 278 ±14*
카페테리아 +MOOD 처리 251 ±21 263 ±22*
카페테리아 +SHOD 처리 254 ±16 269 ±16*
카페테리아 +MOD11 처리 257 ±16 274 ±18*
카페테리아 +OHOD11 처리 256 ±10 269 ±12*
카페테리아 +OHEE 처리 252±9 264 ±11*
카페테리아 +OHDE 처리 260 ±12 273 ±15*
카페테리아 +EE 처리 258 ±14 301 ±17‡
카페테리아 +DE 처리 253 ±11 305 ±12‡
카페테리아 +HDO 처리 255 ±15 299 ±15‡
카페테리아 +ODO 처리 259 ±19 301 ±18‡
카페테리아 +EO 처리 262 ±12 298 ±12‡
카페테리아 +HD 처리 260 ±16 309 ±15‡
카페테리아 +OD 처리 259 ±14 311 ±17‡
카페테리아 +OHS 처리 251 ±10 314 ±11‡
카페테리아 +tOHOD 처리 258 ±17 312 ±19‡
* 영양분풍부 대조군보다 유의적으로 낮음(p<0.05)
‡ 영양분풍부 대조군과 유의적으로 구별될 수 없음(p<0.05)
이러한 병리들 중 여러 개의 조합은 대사 증후군이라 불리워지는 과정을 초래한다. 여기서 보여준 결과는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체가 약학적 및 영양약학적 제제를 통해 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 및 기타 대사 병리의 예방 및 치료를 위한 매우 효과적인 분자라는 것을 명백히 나타낸다.
실시예 5: 신경변성 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 지방산의 용도
신경변성 과정은 여러 징후를 갖는 일련의 질병을 초래하지만, 그 공통 특징은 중추 및/또는 말초신경계의 세포의 변성이다. 알츠하이머 질환 또는 노인성 치매와 같은 이러한 신경변성 과정들 중 일부는 환자의 인지 능력의 유의적인 감퇴를 나타낸다. 다른 병리는 파킨슨 질환 및 여러 형태의 경화증과 같은 운동 변화를 초래한다. 끝으로, 특정 신경변성 병리는 맹목, 난청, 방향감각상실, 정서 변화 등을 유발하는 과정을 초래할 수 있다.
잘 특성화된 퇴행성 신경질환의 일례는 알츠하이머 질환인데, 이러한 질환의 경우 비정상적으로 진전되고 세포 외측에 축적되고 세포 내측의 신경섬유 매듭에 축적되는 세포막 단백질(예, β-아밀로이드 펩티드)의 잔류물로 이루어진 노인반의 형성이 관찰되어왔다. 이러한 과정은 콜레스테롤 대사의 변화 및 이에 따른 세포막의 콜레스테롤 수준의 변화와 관련이 있어왔다(Raid 등, 2007). 실제로, 이러한 질병의 발생은, 심혈관 형태의 것과 같은 지질 대사,더욱 구체적으로는 콜레스테롤 대사의 변화가 설명되어온 다른 병리와 관련이 있다.
경화증 및 기타 신경변성 과정은 신경축삭초(neuronal axon sheath)에서 지질이 손실되어 전기적 신호의 전파 과정이 변화하는 탈수초화(demyelination)와 관련이 있다. 미엘린은 많은 신경세포의 축삭을 둘러싸고 신경교세포(Schwann 세포)의 혈장막이 나선형으로 연속적으로 겹쳐져서 이루어진 지질층이다. 따라서, 지질은 신경변성 병리의 발생에 매우 중요한 역할을 한다는 것이 명백하다.
화학식 I의 구조를 갖는 지질이 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있다는 것을 가정하면(도 13 및 도 14), 상기 지질이 신경변성질환의 효과적일 수 있다는 것이 연역될 수 있다. 본 연구에서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 동물모델에서 신경변성을 감소시키는데 아주 효과적인 것으로 확인되었다(도 15). ApoB-100을 과발현하는 본 연구에서 사용된 형질전환 마우스는 알츠하이머 질환과 유사한 증후군을 조기에 개시하면서, 인간의 신경변성 과정에서 확인되는 것들과 유사한 인지력 상실 및 세포조직학적 특징을 나타낸다. 이러한 동물에서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체로 처리한 결과, 동물의 인지 파라미터가 현저하고 유의적으로 개선되었다. 이러한 연구에서, 마우스(n=8)를 100 mg/kg 지방산을 일주일에 5회(월요일 내지 금요일) 경구 투여하여 6 개월간 처리했다. 대조군은 시험군과 유사하게 비히클(물)로 처리한 마우스로 구성했다. 동물의 인지 능력을 확인하기 위하여, 방사 미로 및 밀러 테스트를 사용했고, 대조군 동물(무처리)의 인지력(cognitive capacity)을 100%로 정의했다(Wise 등, 2007; Patil 등, 2006). 여러 형태의 지방산으로 처리한 동물의 인지력은 이러한 테스트를 수행하는 동안에 측정한 개선(%)로 나타냈다. 그 결과, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 약학적 및 영양약학적 제제를 통해 알츠하이머 질환, 여러 형태의 경화증, 파킨슨 질환 등과 같은 신경변성 병리의 치료에 사용될 수 있는 것으로 확인되었다.
실시예 6: 신경섬유 손상 및 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 지방산의 용도
유기체에서 중추신경계는 지질을 지방 조직 다음으로 많이 함유한다. 이로부터, 지질은 신경세포 및 아교세포에 매우 중요하다는 것이 연역될 수 있다. 따라서, 본 발명에 포함되는 지방산은 신경섬유 손상에 의해 유발되는 운동 기능 상실, 신경병증 통증 또는 경직과 같은 기능 장애를 예방 및 치료할 수 있다. 주사 후 OHOD 및 유사한 지방산의 방출을 지연시키기 위하여, 상기 화합물을 우태혈청에 결합시키고(알부민-지방산 복합체 또는 A-AG, AG는 OHOD일 수 있음), 운동 활성의 회복을 관찰했다(도 16).
도 16A에서 도시한 바와 같이, 수막강내 경로로 투여한 10 μl중의 4 mMㄴ 농도 투여량의 알부민-OHOD 복합체는 염수 또는 알부민-올레산 복합체로 처리한 동물의 경우와 다르게, 쥐에서 신경 섬유 손상 후 4 내지 28일 후에 수의 운동 기능의 회복을 강화했다. 이러한 결과는 알부민-OHOD 복합체가 신경 섬유 손상의 만성 단계 동안 신경재생 및 신경성장유발(neurotrophy)에 효과적이었다는 것을 설명한다. 이러한 효과는 신경 섬유 손상으로 인해 상실한 연결부를 재구축하는데 필요한 신경투사 방출(neural projection sprouting)의 유도에 원인을 돌릴 수 있다. U118 세포에서 신경투사의 분화 및 방출에 대한 OHOD(나트륨염)의 효과는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 신경재생 및 신경성장유발 능력을 설명하는 도 16B에 도시되어 있다.
또한, 생체내 분석 결과, A-AG 복합체의 투여는 민감성 및 감각운동 능력의 변화를 억제하므로, 통각 및 통증 변화의 치료에 사용될 수 있는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 알부민-OHOD (4 mM, 10 μl, 수막강내 경로)으로 처리한 쥐는 염수 또는 알부민-올레산으로 처리한 쥐와 비교하여, 신경 섬유 손상후 28일에 전경골근의 족저 회피 반사의 시간 가중의 큰 억제를 나타냈다(도 17). 이러한 결과는 알부민-OHOD 복합체가 만성 통증의 치료에 아주 효과적임을 나타낸다.
따라서, 상기 실험 결과는 본 발명에 포함되는 분자가 운동 마비의 발생의 예방 또는 신경 섬유 손상에 따른 신경병증 통증 및 경직의 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
상기의 확인 사항을 고려할 때, A-AG 복합체를 주성분으로 하는 의약은 신경 섬유 손상, 특히 외상성 손상을 치료할 수 있다.
특정 구현예에서, 알부민은 인간, 소, 쥐 및 토끼 유래의 천연 또는 재조합 알부민, 오발부민 및 락토알부민으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 상기 알부민은 본 발명의 실시예에서 사용된 바와 같은 인간 혈청 알부민 또는 우혈청 알부민이다. 이러한 알부민은 모두 구조 및 기능이 유사하다. 예를 들어, 소 알부민과 인간 알부민의 서열을 비교하면, 두 알부민은 76%의 아미노산 서열 상동성을 갖는다. 이러한 상동성은 보존적인 변화를 고려하면 88%까지 증가한다.
본 발명에서는, 상기 알부민-지방산 복합체(A-AG)는 2% (w/v) 알부민의 용액을 제조하고 올레산 또는 OHOD를 78　mM의 최종 농도로 첨가하여 제조했다. 염수에 78 mM의 농도로 용해된 50% 알부민-지방산(1:1)의 용액을 제조했다.
신경 섬유 손상 후 운동 회복에 대한 이러한 효과는 손상되지 않은 신경세포의 지질막에 대한 신경세포유발 효과(예를 들어, Kim 등, J.Gen Physiol. 2000; 115(3): 287-304), GAP-43 및 마이크로튜불린(microtubule) 관련 단백질의 상향 조절(MAP-2, Tabernero, Lavado 등, 2001; Rodriguez-Rodriguez 등, 2004)에 의해 설명될 수 있었다. 알부민 수용체인 메갈린은 희소돌기아교세포의 막, 특히 척수 연수에서 확인되어 왔다(Wicher 등., J. Neurol. Res. 2006; 83(5):864-73).
신경 섬유손상 후 노시브 자극(nocive stimuli)에 대한 중추 민감성에 대한 효과는 올레산에 의해 간극 접합(gap junction)을 억제하여 지질 막을 통한 성상교세포증(astrogliosis)을 조절하는 것에 의해 설명될 수 있다(Lavado 등, J. Neurochem. 1997; 69(2):71-8). 또는 알부민에 의한 성상세포의 반응성 형상의 감소에 의해 설명될 수 있다(Manning and Sntheimer, Glia 1997; 20(2):163-72).
실시예 7: 염증성 과정의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 지방산의 용도
조직 및 세포의 염증성 과정은 병원체(감염) 또는 항원 응집에 의해 발생한 자극 후 면역계에 의해 방출되는 염증유발 사이토카인(인터루킨-4, -6, -8, -10, TNF-α 등)에 특징이 있다. 염증성 과정은 심혈관, 전신, 운동 장치, 노화 및 호흡기 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 여러 형태의 염증을 포함한 아주 다양한 질환을 초래한다. 이러한 염증유발 사이토카인의 조절되지 않은 방출은 근본적으로 NFkB 전사 인자의 병리학적 활성화 때문이다(Barnes 등, 1997).
세포의 염증 모델(세균성 리포다당질 LPS로 자극한 배양시의 U937 단핵구)에서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체(250 μM, 72 시간)는 가장 중요한 염증유발 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)의 발현을 유의적으로 억제했다. 이와 대조로, 화학식 I의 화합물을 갖지 않는 화합물은 이러한 염증유발 사이토카인의 발현을 억제하지 않았다(도 18).
세균성 리포다당질(LPS)로 자극한 U937 단핵구에서 여러 염증유발 사이토카인(IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10) 및 TNF-a의 방출에 대한 추가의 연구에서, 250 μM의 OHHD 처리 및 72 시간 배양 후 이러한 분자수준의 현저한 감소가 관찰되었다(표 4). COX-1 및 COX-2 시콜로옥시게나제의 활성 및 발현에 대한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체(250 μM, 6 시간)의 효과를 동일한 시스템에서 연구했다. 이러한 지방산은 COX-1 활성(도 19A) 및 COX-2의 발현(도 19B)의 발현을 유의적으로 억제했다. 이와 대조로, 화학식 I의 구조를 갖지 않는 화합물은 이러한 염증유발 사이토카인의 발현을 억제하지 않았다(도 19).
이러한 결과는 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 그 수준이 류머티스성 관절염 환자의 경우에 현저히 증가하는 염증유발 사이토카인의 생성을 억제함으로써 류머티스성 관절염으로 알려진 자가면역 염증성 질환의 치료에 효과적이라는 것을 나타낸다. 이러한 지방산에 의한 COX-1 및 COX-2 기능의 억제는 이러한 화합물이 통증 및 염증의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다. 이러한 지방산은 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDs)의 새로운 부류로 간주될 수 있다. 따라서, COX-1 및 COX-2 기능의 활성 억제는 이러한 지방산이 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해서도 사용될 수 있고 심장마비와 같은 허혈성 사고의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체에 의한 염증유발 사이토카인의 발현의 중요한 억제로 인해, 이러한 지방산은 약학적, 영양약학적 및 국소/외용 제제를 통해 전신 및 국소 수준에서, 통증 및 류머티스성 관절염과 같은 염증성 및 유도성 과장의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
OHHD 에 의한 염증유발 사이토카인 방출의 억제
사이토카인 대조군 ( pg / ml ) LPS ( pg / ml ) LPS + OHHD ( pg / ml )
IL-1b 12±2 132±2 41±5
IL-6 24±3 1072±4 68±8
IL-8 345±7 967±8 529±7
IL-10 32±1 315±9 53±3
TNF-a 15±6 1504±7 65±9
p<0.001. 삼중으로 실시한 6회 실험의 평균 ± 표준 편차
실시예 8: 감염 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 지방산의 용도
후천성 면역결핍 증후군(AIDS)은 인간 면역결핍 피코르나바이러스(HIV) 감염에 의해 유발된다. 이러한 바이러스는 지질 피복이고, 상기 지질 피복의 완전성은 인간 세포막과의 융합에 필수적이다. cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 AIDS 바이러스상의 지방산과 유사하게 모델 막의 구조를 변형시키므로(도 20), 이러한 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
HIV와 숙주 세포 사이의 결합은 CD4 수용체에 의해 매개된다. 이러한 진핵세포 단백질은 막 뗏목(membrane raft)으로 알려진 세포막의 특정 영역에 위치한다. 상기 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 지질 뗏목을 파괴하므로, 감염을 유발 및 증폭하는데 필요한 바이러스-세포 상호작용을 방해한다(도 21). 따라서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 AIDS의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
AIDS와 유사한 말라리아는 플라스모듐 팔시파륨(Plasmodium falciparum)으로 알려진 원충에 의해 유발된다. 이러한 유기체는 매우 신속히 세포분열하므로, DNA의 합성을 항상 필요로 한다. DNA 합성을 위해, 높은 수준의 테트라히드로폴레이트가 필요한데, 이는 DNA 합성을 위한 뉴클레오티드를 생성하는 일부 효소의 보조 효소로 작용한다. 테트라히드로폴레이트를 만드는 효소는 디히드로폴레이드 리덕타제(DHFR)이다. 따라서, 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 DHFR 억제제가 오늘날 말라리아의 치료를 위해 사용되고 있다(Nduati 등. 2008). 상기 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 이러한 효소의 매우 현저한 감소를 유발하여 DHFR 수준의 유의적인 감소를 초래하므로(도 22), 말라리아 발생에 대하여 중요한 활성을 가질 수 있다. 메토트렉세이트와 같은 의약과 비교하여, 상기 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 두 가지 이점이 있다. 첫째, 이들의 독성이 낮다. 둘째, 상기 효소의 발현의 감소가 그 억제(치료의 종료시 활성화될 수 있는 높은 수준의 효소를 초래함)보다 아주 더 효과적인 기작이다. 따라서, 상기 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체는 말라리아 치료를 위한 효과적인 약물로 사용될 수 있다.
또한, 테트라히드로폴레이트의 생성을 억제하는 물질은 효과적인 항균제이다. 이러한 사실은 다양한 형태의 감염 과정의 발생에 대한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 효과에 관한 본 실시예에서 제시된 결과는 이러한 분자가 감염 병리의 얘방 또는 치료에 효과적인 물질일 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 9: 여러 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 지방산 및 여러 염의 용도
약리학적 활성을 갖는 분자상의 지정된 위치에서의 특정 탄소 원자는 유기체에서 상기 분자의 흡수, 분포 또는 세포의 거대분자와의 상호작용을 변화시킬 수 있다. 이는 유효 성분의 치료 효과의 긍정적 및 부정적인 방향으로의 변화를 암시할 수 있다. 표 5는 암, 대사 병리(고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증), 비만 및 고혈압의 치료를 위한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체의 여러 가지 염의 가능한 치료 효과를 나타낸다. 이와 관련하여, OHOD의 나트륨염(Na-OHOD)이 여러 가지 병리를 호전시키는데 있어서 유리 지방산보다 더욱 효과적이라는 것을 입증하는 것이 가능했다. DEPOD와 비교한 Na-DEPOD의 경우에도 동일한 사항이 관찰되었다. 따라서, cis-단일불포화 지방산의 α-유도체를 갖는 의약 제제에 있어서, 이러한 물질의 나트륨 유도체를 사용하는 것이 더 좋을 수 있다.
여러 가지 병리에 대한 cis-단일불포화 지방산의 α-유도체 및 이의 염의 여러 가지 유도체의 치료 효과

IC50 %대조군 체중(g)(대조군=311g)
 PA(대조군 214 mmHg)
A549 SF767 CHO TG
OHOD 62 71 55 38 292 146
Na-OHOD 47 52 51 32 281 128
OMe-OHOD 94 107 71 64 299 155
EE-OHOD 79 68 62 47 295 161
NH3-OHOD 81 85 59 62 290 149
ACOD 153 179 59 53 301 157
Na-ACOD 124 132 49 35 298 166
OMe-ACOD 246 214 86 74 296 152
EE-ACOD 185 176 72 56 294 158
MOOD 61 73 65 64 279 142
Na-MOOD 77 91 63 68 272 131
OMe-MOOD 149 128 77 69 296 143
EE-MOOD 168 195 64 66 297 154
DEPOD 57 99 58 43 301 147
Na-DEPOD 32 104 45 37 298 159
OMe-DEPOD 66 43 63 45 293 175
EE-DEPOD 77 82 69 49 295 168
OHOD: α-히드록시-cis-△9-옥타데센; ACOD: α-아세틸-cis-△9-옥타데센; MOOD: α-메톡시-시스-△9-옥타데센; DEPOD: α-디에틸-포스페이티딜-cis-△9-옥타데센. 화학식 I에서의 R을 치환하는 원자 또는 분자는 나트륨(접두사 "Na"), 메틸 에스테르(OMe), 에틸 에스테르(EE), 암모늄(NH3) 또는 수소(접두사 없음)이다. 항종양 효능을 확인하기 위해 측정한 파라미터는 A549 및 SF767 인간 종양 세포에서의 IC50 (세포의 수를 절반으로 감소시키는 농도)이었다. 그 값은 마이크로몰 농도(μM)로 나타낸다. 두 번째 칼럼은 무처리 대조군(100%)과 비교한 콜레스테롤 (CHO) 및 중성지방(TG)의 수준(%)을 나타낸다. 쥐에게 표에서 나타낸 물질 600 mg/kg 투여량을 매일 투여했다(처리에 대한 기타 사항은 명세서를 참조한다). 세 번째 칼럼은 카페테리아 식이를 2주간 급여한 쥐의 체중(g)을 나타낸다. 비히클(물)을 급여한 대조군 쥐는 처리의 종료시 중량이 311 g(6 마리의 평균)이었다. 처리 쥐의 경우는 표에서 나타낸 물질 300 mg/kg을 매일 급여했다. PA: 대동맥 압력(mmHg). 대동맥 압력은 나타낸 각각의 화합물(400 mg/kg)로 8일 처리 후 고혈압 쥐에서 측정했다. 표의 머리부분에서 나타낸 바와 같이, 무처리 쥐의 평균 PA는 214 mmHg였다. 표에서 나타낸 모든 동물 실험 시리즈에서, 처리를 항상 경구를 통해 이루어졌다.
참조문헌
1. Alemany R, Perona JS, Sanchez-Dominguez JM, Montero E, Canizares J, Brezan R, Escria PV and Ruiz-Gutierrez V (2007). G protein-coupled receptor systems and their lipid environment in health disorders during aging. BBA Biomembr. 1768:964-975.
2. Barnes PJ, Karin M (1997). Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336:1066-71.
3. Buda C, Dey I, Balogh N, Horvath LI, Maderspach K, Juhasz M, Yeo YK, Farkas T (1994). Structural order of membranes and composition of phospholipids in fish brain cells during thermal acclimatization. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 91:8234-8238.
4. Curto EV, Kwong C, Hersmerdorfer H, Glatt H, Santis C, Virador V, Hearing VJ, Jr., Dooley TP (1999). Biochem Pharmacol 57:663-672.
5. Escriba PV, Sastre M, Garcia-Sevilla JA. (1995). Disruption of cellular signaling pathways by daunomycin through destabilization of nonlamellar membrane structures. Proc Natl Acad Sci U S A. 92:7595-7599.
6. Escriba PV, Ozaita A, Ribas C, Miralles A, Fodor E, Farkas T, Garcia-Sevilla JA (1997). Role of lipid polymorphism in G protein-membrane interactions: nonlamellar-prone phospholipids and peripheral protein binding to membranes. Proc Natl Acad Sci U S A. 94:11375-11380.
7. Escriba PV (2006). Membrane-lipid therapy: a new approach in molecular medicine. Trends Mol. Med. 12:34-43.
8. Escriba PV, Gonzalez-Ros JM, Goni FM, Kinnunen PKJ, Vigh L, Sanchez-Magraner L, Fernandez AM, Busquets X, Horvath I, Barcelo-Coblijn G (2008). Membranes: A meeting point for lipids, proteins and therapies. J Cell. Mol. Med. 12:829-875.
9. Martinez JO, Casas J F, Alemany R, Prades J, Nagy T, Baamonde C, Kasprzyk P, Teres S, Saus C, Escriba PV. (2005). Membrane structure modulation, protein kinase C alpha activation, and anticancer activity of minerval. Mol Pharmacol 67:531-40.
10. Nduati et al. (2008). Effect of folate derivatives on the activity of antifolate drugs used against malaria and cancer. Parasitol Res 102: 1227-1234.
11. Patil CS, Singh VP, Kulkarni SK (2006). Modulatory effect of Sildefanil in diabetes and electroconvulsive shock-induced cognitive dysfunction in rats. Pharmacological Reports 58: 373-380.
12. Raid PC, Urano Y, Kodama T, Hamakubo T (2007). Alzheimer's disease: cholesterol, membrane rafts, isoprenoids and statins. J Cell Mol Med 11:383-392.
13. Stender S, Dyerberg J (2004). Influence of trans fatty acids on health. Ann. Nutr. Metab. 48:61-66.
14. Wise LE, Iredale PA, Stokes RJ, Litchman AH (2007). Combination of Rimonabant and Donepezil prolongs spatial memory duration. Neuropsychopharmacology 32: 1805-1812.
15. Yang, Q, Alemany, R, Casas, J, Kitajka, K, Lanier, SM, Escriba PV (2005). Influence of the membrane lipid structure on signal processing via G protein-coupled receptors. Mol Pharmacol 68:210-7.

Claims (46)

  1. α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택되고, 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 인간 및 동물에서 의약으로 사용되는 하기 화학식 I의 화합물(단, 심혈관 질환 및 비만의 예방 및 치료 및 폐암, 뇌암 및 전립선암의 치료를 위한 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), 또는 α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD)는 제외함):
    (화학식 I)
    cis -COOR-XCH-(CH2) a -CH=CH-(CH2) b -CH3
  2. 제 1 항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE)으로부터 선택되고, 암의 예방 또는 피부 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정, 감염 병리, 또는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병 또는 대사 증후군과 같은 대사 병리의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD)으로부터 선택되고, 암, 혈관 병리, 비만, 피부 병리, 대사 병리, 신경 변성 병리, 염증성 과정 또는 감염 병리의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택되고, 암, 혈관 병리, 비만, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 또는 감염 병리의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD)으로부터 선택되고, 암, 혈관 병리, 비만, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 또는 감염 병리의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 또는 치료 또는 통증의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 또는 치료 또는 통증의 예방 또는 치료에서 단독으로 또는 한 종 이상의 또 다른 화합물과 조합하여 사용되는 화합물 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD).
  10. 제 1 항에 있어서, 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 또는 치료 또는 통증의 예방 또는 치료에서 단독으로 또는 알부민과 조합하여 사용되는 화합물 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD) 또는 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD).
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서, 암, 비만 또는 고혈압의 예방 또는 치료를 위해 단독으로 또는 한 종 이상의 또 다른 화합물과 조합하여 사용되는 화합물 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD).
  13. 제 1 항 또는 제12항에 있어서, 암의 예방 또는 치료를 위해 토모졸로미드, 엘로티닙, 젬시타빈 및 시스플라틴으로부터 선택된 한 종 이상의 또 다른 화합물과 조합하여 사용되는 화합물 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD) 또는 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD).
  14. α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 I 화합물을 포함하고, 세포막에 위치한 지질의 구조 또는 기능의 변화와 관련된 공통 병인을 갖는 인간 및 동물 질병들의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물(단, α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), 또는 α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD)을 포함하고, 심혈관 질환 및 비만의 예방 및 치료 및 폐암, 뇌암 및 전립선암의 예방 및 치료를 위한 약학적 또는 영양약학적 조성물은 제외함).
    (화학식 I)
    cis -COOR-XCH-(CH2) a -CH=CH-(CH2) b -CH3
  15. 제14항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE)으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하고, 암의 예방 또는 피부 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정, 감염 병리, 또는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병 및 대사 증후군으로부터 선택되는 대사 병리의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하고, 암, 혈관 병리, 비만, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 또는 감염 병리의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하고, 암, 혈관 병리, 비만, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 및 감염 병리의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서, α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하고, 암, 혈관 병리, 비만, 피부 병리, 대사 병리, 신경변성 병리, 염증성 과정 또는 감염 병리의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  19. 제 14 항에 있어서, 신경재생, 신경 섬유 손상의 예방 또는 치료 또는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  20. 제 14 항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE)으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  21. 제 14 항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  22. 제 14 항에 있어서, 화합물 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD)를 단독으로 또는 한 종 이상의 다른 화합물과의 조합으로 포함하는, 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 또는 치료 및 통증의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 화합물 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD) 또는 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD)을 단독으로 또는 알부민과의 조합으로 포함하는, 신경재생의 유도, 신경 섬유 손상의 예방 또는 치료 및 통증의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 제14항에 있어서, α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD)을 단독으로 또는 한 종 이상의 다른 화합물과 조합하여 포함하는, 암, 비만 또는 고혈압의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  26. 제 14 항 또는 제 25 항에 있어서, 화합물 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD) 또는 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD)을 테모졸로미드, 엘로티닙, 젬시타빈 및 시스플라틴으로부터 선택된 화합물과의 조합으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 또는 영양약학적 조성물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물의 유효량을 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부 외관을 개선하기 위한 비치료적 미용 방법.
    (화학식 I)
    cis -COOR-XCH-(CH2) a -CH=CH-(CH2) b -CH3
  31. 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE)로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 α-히드록시-시스-△9-헥사데센산(OHHD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-메틸-시스-△9-옥타데센산(MOD), α-아미노-시스-△9-옥타데센산(AOD), α-플루오로-시스-△9-옥타데센산(FOD), α-트리플루오로메틸-시스-△9-옥타데센산(TFMOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-머캅토-시스-△9-옥타데센산(SHOD), α-메틸-시스-△11-옥타데센산(MOD11), α-히드록시-시스-△11-옥타데센산(OHOD11), α-히드록시-시스-△11-에이코센산(OHEE) 및 α-히드록시-시스-△13-도코센산(OHDE)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  34. 제 30 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 α-히드록시-시스-△9-옥타데센산(OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-OHOD), α-히드록시-시스-△9-옥타데센산의 암모늄염(NH3-OHOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산(ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-ACOD), α-아세틸-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-ACOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산(MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-MOOD), α-메톡시-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-MOOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산(DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 나트륨염(Na-DEPOD), α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 메틸 에스테르(OMe-DEPOD) 및 α-디에틸-포스파티딜-시스-△9-옥타데센산의 에틸 에스테르(EE-DEPOD)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  35. 제 30 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 국소 경로로 투여되는 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2342997B1 (es) 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.
WO2011089265A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Bridge Bioresearch Plc Use of fatty acid compounds for lowering blood glucose levels
ES2401629B1 (es) * 2011-10-07 2014-03-04 Universitat De Les Illes Balears Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos.
WO2013132092A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Pensieve International Plc Use of monounsaturated fatty acid compounds for controlling the body weight of a dog or a cat
CA2965047C (en) * 2014-10-21 2018-06-26 Universitat De Les Illes Balears Method for the synthesis of hydroxy-triglycerides and uses thereof for the prevention and treatment of diseases
WO2019099664A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 The Research Foundation For The State University Of New York Use of 2-hydroxyoleic acid for the treatment of systemic lupus erythematosus and other immune pathologies
BR112022015172A2 (pt) * 2020-01-29 2022-10-11 Univ Illes Balears Metabólitos de ácidos graxos alfa-hidroxilados, usos médicos dos mesmos e uso como biomarcadores
ES2911474B2 (es) * 2020-11-17 2023-02-06 Univ Illes Balears Profarmacos de acidos grasos monoinsaturados y sus metabolitos: usos medicos y como biomarcadores

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4928172B1 (ko) * 1969-10-27 1974-07-24
CH558321A (de) * 1971-08-03 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeuren bezw. carbonsaeuresalzen.
US3931306A (en) * 1973-10-23 1976-01-06 International Flavors & Fragrances Inc. Process for producing isomer mixtures containing high proportions of cis-2-methyl-3-pentenoic acid
DE2448339A1 (de) * 1974-10-10 1976-04-22 Basf Ag Verfahren zur herstellung von olefinisch ungesaettigten carbonsaeureestern
DE2559201B2 (de) * 1975-12-30 1978-06-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Organozinnverbindungen und ihre Verwendung als Stabilisatoren
US4241097A (en) * 1979-09-13 1980-12-23 International Flavors & Fragrances Inc. Use of benzodionones in augmenting or enhancing the aroma and taste of a foodstuff
US4391757A (en) * 1981-11-27 1983-07-05 Carstab Corporation Organic antimony containing stabilizer compositions for halogenated polymers
JPS5899432A (ja) * 1981-12-09 1983-06-13 Maruzen Sekiyu Kagaku Kk 不飽和脂肪酸またはその塩およびそれからなる抗菌剤
US4551279A (en) 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
FR2609032B1 (fr) * 1986-12-30 1990-01-05 Centre Nat Rech Scient Epoxydes fonctionnels enantiomeriquement purs, leur procede de preparation et leur application comme synthons chiraux
US4808403A (en) * 1987-03-17 1989-02-28 International Flavors & Fragrances Inc. Use of N,N-diethyl-m-toluamide and/or the ethyl ester of 2-methyl-3-pentenoic acid as insect attractants
US5504107A (en) 1990-01-12 1996-04-02 The Ohio State University Research Foundation Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof
GB9003201D0 (en) * 1990-02-13 1990-04-11 Unilever Plc Cosmetic composition
US5208260A (en) * 1990-03-29 1993-05-04 G. D. Searle & Co. Vinyl Glycine derivatives for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive disorder
US5198250A (en) * 1990-07-16 1993-03-30 Lipotech Partners Limited Partnership Food and pharmaceutical compositions containing short chain monounsaturated fatty acids and methods of using
DE508324T1 (de) * 1991-04-10 1993-07-08 Eugene J. Van Dr. Abington Pa. Us Scott 2-hydroxycarbonsaeure oder deren derivate enthaltende zusammensetzung und methode zur linderung von dermatologischen alterserscheinungen.
US6300373B1 (en) 1993-09-10 2001-10-09 American Biogenetic Sciences, Inc. Antiproliferative and neurotrophic molecules
JP3489703B2 (ja) * 1995-10-23 2004-01-26 株式会社ノエビア 微細エマルション組成物
US5856537A (en) * 1996-06-26 1999-01-05 The Scripps Research Institute Inhibitors of oleamide hydrolase
JPH10182338A (ja) * 1996-12-20 1998-07-07 Noevir Co Ltd 水中油型乳化組成物
JP2001523695A (ja) * 1997-11-24 2001-11-27 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート ギャップ結合連絡の阻害剤
GB9926833D0 (en) * 1999-11-15 2000-01-12 Univ Sunderland Compositions
GB2365427B (en) * 2000-08-07 2003-04-02 Sofitech Nv Surfactant
ES2186576B1 (es) * 2001-10-11 2004-09-16 Universitat De Les Illes Balears Acido 2-hidroxioleico para utilizar como medicamento.
US6702756B2 (en) * 2001-12-11 2004-03-09 University Technologies International Inc. Method and apparatus for diagnosing neurological impairment
BR0306957A (pt) 2002-01-22 2004-12-14 Syngenta Participations Ag Herbicidas
US7462349B2 (en) * 2002-10-24 2008-12-09 Nurit Kalderon Beta interferon for the treatment of chronic spinal cord injury
US20040214215A1 (en) 2003-03-07 2004-10-28 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
ES2572975T3 (es) * 2003-05-15 2016-06-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T
ES2229935B1 (es) * 2003-10-10 2006-10-01 Universitat De Les Illes Balears Utilizacion del acido hidroxioleico y compuestos analagos del mismo como aditivos alimentarios funcionales.
KR100756890B1 (ko) * 2005-08-19 2007-09-07 경희대학교 산학협력단 신경세포 보호활성을 갖는 올레산을 함유하는 조성물
JP2009051732A (ja) * 2005-12-13 2009-03-12 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｐｐａｒリガンド活性を有する組成物
US20120252967A1 (en) 2008-04-18 2012-10-04 Grains Research And Development Corporation Polyurethanes
WO2009127009A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Condensation polymers
ES2342997B1 (es) * 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.

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Publication number Publication date
CA2745052A1 (en) 2010-06-17
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