KR101645015B1 - Fpr2를 활성화하는 물질을 포함하는, 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게, FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는, 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.

Description

FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는, 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 조성물 {Composition for treating insulin resistance-related disease comprising substance capable of activating FPR2}

본 발명은 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게, FPR2 (Formyl-peptide receptor type 2)를 활성화하는 물질을 포함하는, 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.

인슐린 저항성(insulin resistance)이란, 인슐린이 혈액을 통해 목표조직으로 이동하여 작용하였으나 목표조직에서 반응이 일어나지 않는 증상으로 인슐린의 주요 역할인 혈당강하와 지방분해가 일어나지 않아 당과 지방의 항상성 유지가 무너지는 증상이다. 따라서 인슐린 저항성을 보이는 사람은 혈당이 높고 혈중에 인슐린양이 높게 유지된다. 이러한 인슐린 저항성의 원인으로, 비만 환자의 혈장에서 증가되어 나타나는 유리 지방산으로서 팔미트산(Palmitate)이 인슐린 저항성을 유도한다고 알려져 있다.

인슐린 저항성의 증상이 계속되면 지방세포에서 지방분해가 계속적으로 일어나고 근육에서 당흡수가 일어나지 않으며 간에서 당 생성이 일어난다. 결국 인슐린 저항성이 지속되면 이를 원인으로 제2형 당뇨병, 고혈압, 지방간, 고중성 지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 관상동맥질환, 죽상동맥경화증 등의 질환을 일으킬 수 있다. 이에 그치지 않고, 수면성무호흡, 전립선암, 제1당뇨병, 정동(기분)장애, 알츠하이머병, 중풍, 유방암, 염증, 류마치스성 관절염 등의 질환의 발생도 인슐린저항성에 기인한다고 알려져 있다(한국공개특허 10-2011-0131821).

또한, 종래 연구보고에 따르면 당불내성(impaired glucose tolerance), 고혈압, 이상지혈증 등 심혈관계 위험인자들이 한 사람에게서 함께 잘 나타나는 현상의 원인이 인슐린저항성임이 밝혀졌으며 이를 인슐린 저항성 증후군이라고 명명하였다 (Diabetes 1988, 37, 1595-1607, 1988). 또한, 흑색극세포증, 다낭성 난소증후군, 혈중 뇨산농도의 증가(hyperuricemia), PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)의 증가, 혈전용해의 장애, 혈관 내피 및 평활근의 기능장애, 미세단백뇨 등도 인슐린 저항성 증후군에 포함된다(Clinical Pharmacy and Therapeutics, 28, 167-174, 2003).

이와 같은, 인슐린 저항성을 개선하는 물질로는 메트포르민과 티아졸리디네디온(thiazolidinedione, TZD)계의 약물이 알려져 있는데, 메트포르민은 AMPK 활성화를 통해 주로 간에서 포도당 생성을 억제하는 작용을 하며, TZD계열의 약물은 peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) γ의 활성화를 통해 말초조직의 포도당 대사를 증가시키는 것이 주된 작용으로 알려져 있다. 하지만 메트포르민은 유산증의 위험이 있고, TZD계열의 약물은 혈당을 낮추는 작용을 하고 인슐린 저항성을 감소시키지만 지방세포분화와 관련된 유전자발현에 관여하여 지방을 축적시키는 부작용을 나타내기도 한다(Singh S 등, JAMA, 298, 1189-1195, 2007).

따라서, 인슐린 저항성을 감소시키거나 인슐린 저항성 관련 질환의 치료할 수 있으면서 상기와 같은 부작용이 없는 이상적인 치료제의 개발이 절실이 요구되는 실정이다.

한편, 아넥신 A1은 Ca^{2 +} 의존적 포스포리피드-결합 단백질인 아넥신의 서브패밀리로, 정상 세포에서는 세포 내에 위치하다가 암의 생성에 대한 결과로 세포 외막으로 이동하는 특징이 있어, 암의 마커로 사용될 수 있음이 알려져있다. 이와 관련된 선행 특허로 아넥신 A1을 타겟으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물(한국공개특허 10-2013-0012936) 등이 있으나, 아넥신 A1과 인슐린 저항성과 관련된 내용은 전혀 알려진 바가 없다.

또한, FPR2(Formyl peptide receptor 2)는 호중구, 모노사이트, 매크로파지 및 수지상 세포와 같은 식균세포에서 발견되는 오래된 화학주성물질의 수용체로서 G-단백질과 결합하는 것으로 알려져있다. FPR2와 관련된 선행 특허로는 아스피린 과민성 천식 진단용 FPR2 유전자 다형성 마커(한국공개특허 10-2011-0117944)가 있으나, FPR2와 인슐린 저항성과 관련된 내용은 전혀 알려진 바가 없다.

이러한 배경하에, 본 발명자들은 인슐린 저항성 상태를 유도한 L6 골격근 세포에서 분비된 분비단백질체를 분석하여 아넥신 A1 단백질의 양이 감소하였음을 확인하고, 아넥신 A1의 활성 펩타이드 Ac2-26와 그 수용체 FPR2의 작용제(agonist)인 트립토판-라이신-트레오닌-메티오닌-발린-D-메티오닌 (Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met, WKYMVm)의 처리에 따라 인슐린 저항성이 유도된 세포 및 고지방 식이를 한 쥐에서 인슐린 감수성을 개선시킬 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 구체적인 실시예에서, L6 골격근 세포에 팔미트산을 처리하여 세포의 생존력에는 영향을 주지 않고 인슐린 저항성을 유도할 수 있음을 확인하였다(실시예 1-1). 또한, 팔미트산에 의해 인슐린 저항성을 유도한 L6 골격근 세포에서 분비된 분비단백질체를 분석하였다. 그 결과, 아넥신 A1의 단백질 양이 감소하였음을 확인하였다(실시예 1-2, 실시예 1-3).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 인슐린 저항성을 유도한 L6 골격근 세포에 아넥신 A1의 활성 펩타이드 Ac2-26와 FPR2의 작용제인 WKYMVm을 처리하고 Akt의 인산화 변화를 웨스턴 블랏 분석을 이용하여 확인하였다. 그 결과, 팔미트산 처리에 의해 감소된 인슐린 신호전달 체계가 Ac2-26 펩타이드와 WKYMVm 펩타이드에 의해 감소되지 않음을 확인하여, 아넥신 A1과 FPR2를 경유한 신호전달 체계가 L6 근육세포에서 팔미트산에 의한 인슐린 신호전달 체계의 손상을 방어함을 보여주는 것을 입증하였다(실시예 2).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 동물 모델에 10주간 고지방 식이를 먹인 다음 고지방 식이 후의 쥐 모델의 혈장 및 골격근 세포용해물에서 아넥신 A1의 양이 크게 감소한 것을 확인하였다(실시예 3).

또한, 동물 수준에서 아넥신 A1과 FPR2의 인슐린 저항성 억제 효과를 확인하기 위하여 상기 10주간의 고지방 식이를 통하여 아넥신 A1의 양이 크게 감소한 것을 확인한 동물 모델에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 대사적 변화를 측정하였다. 그 결과, 고지방 식이 동물 모델의 당내성이 크게 향상된 것을 확인하였다(실시예 3). 나아가, 고지방 식이 동물 모델에서 증가된 PKCθ의 인산화(T538) 및 IRS1의 인산화(S307)가 WKYMVm 펩타이드 주입에 의해 감소하고, 백색지방조직에서 염증성 사이토카인의 발현을 조절함으로써 고지방 식이 동물 모델에서 인슐린 감수성을 효과적으로 향상시킴을 확인하였다(실시예 3).

따라서, 본 발명에 따른 FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 조성물이 인슐린신호전달에 중요한 Akt의 인산화를 유지하고, PKC-theta의 인산화를 억제하여 인슐린 저항성 상태를 개선할 수 있고, 골격근 및 간과 같은 대사 조직에서 인슐린 신호전달 체계에 대한 민감성을 개선할 수 있으며, 그에 따라 인슐린 저항성 관련 질환의 치료에 우수하게 사용될 수 있음을 입증하였다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

용어 "아넥신 A1"이란, Ca^{2 +} 의존적 포스포리피드-결합 단백질인 아넥신의 서브패밀리로 리포코르틴 Ⅰ이라고도 알려져 있으며, ANXA1 유전자에 의해 코딩되어 발현되는 유전자이다. 기존에 아넥신 A1은 세포 분화, 세포 이동 및 염증에 관련된 주요한 세포 반응을 조절하는 단백질로서 알려져 있었다. 아넥신 A1의 정보는 NCBI(National Center for Biotechnology Information)에서 확인할 수 있다. 보다 상세하게, 아넥신 A1의 단백질 서열은 NP_037036.1로 등록되어 있고, 본 발명에서 아넥신 A1의 단백질 서열은 서열번호 1에 나타내었다. 그러나, 인슐린 저항성과 관련하여 전혀 알려진 바는 없다.

또한 용어 "FPR2"란, G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR) 단백질로, FPR2 유전자에 의해 코딩되어 발현되는 유전자이다. 기존에 FPR2는 호중구, 모노사이트, 매크로파지 및 수지상 세포와 같은 식균세포에서 발견되는 화학주성물질의 수용체로서 알려져 있었다. FPR2의 정보는 NCBI 에서 확인할 수 있다. 보다 상세하게, FPR2의 단백질 서열은 XP_001073508.1로 등록되어 있고, 본 발며에서 FPR2의 단백질 서열은 서열번호 2에 나타내었다. 그러나, 인슐린 저항성과 관련하여 전혀 알려진 바는 없다.

상기 FPR2는 아넥신 A1의 수용체로서, 본 발명에서는 아넥신 A1이 FPR2를 활성화하는 경우 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있고, 그에 따라 인슐린 저항성 관련 질환을 치료할 수 있음을 입증한 것이다.

본 발명에서 FPR2를 활성화 한다는 것은, FPR2를 활성화하는 물질을 처리함으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, 아넥신 A1, 아넥신 A1의 단편 또는 아넥신 A1의 기능적 유사체를 처리하는 것일 수 있으나, FPR2를 활성화하는 물질에 해당하는 한 이에 제한되지 않는다.

상기 아넥신 A1은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어질 수 있고, 아넥신 A1은 FPR2와 결합하는 부분의 아미노산 서열을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명에서 아넥신 A1의 단편은 아네신 A1의 아미노산 서열에 대해 한 개 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 없는 펩타이드를 의미할 수 있는데, FRP2와 상호작용하는 활성은 유지되어야 한다. 아미노산 잔기는 펩타이드를 따라 또는 C 또는 N 말단으로부터 결손될 수 있다. 펩타이드 단편은 화학적 합성, 재조합 DNA 기술 또는 여기의 펩타이드에 최소 한가지 절단 물질에 노출시켜 얻을 수 있다. 절단 물질은 화학적 절단 물질 예를 들면 시아노겐 브롬화물, 효소 예를 들면 엑소프로테나제(exoproteinase) 또는 엔도프로테나제(endoproteinase)가 될 수 있다. 본 발명에서 펩타이드를 절단하는데 이용될 수 있는 엔도프로테나제에는 트립신, 키모트립신, 파파인, V8 프로테아제 또는 당분야에서 단백질 단편을 만들 수 있는 것으로 공지된 임의 다른 효소가 포함될 수 있다. 예를 들어, 아네신 A1의 서열번호 1의 아미노산 서열 중에서, FPR2와 결합하는 부분의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 단백질(Ac2-26)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 서열번호 3의 Ac2-26은 아넥신의 A1의 N-terminal 유래의 FPR2에 결합하는 펩타이드에 해당한다.

상기 아넥신 A1의 단편은 FPR2와 결합하는 부위를 포함하고, 인슐린 저항성을 나타내는 환자에 처리하는 경우, 인슐린신호전달에 중요한 Akt의 인산화를 유지하고, 인슐린 저항성의 원인인 PKC-theta의 인산화를 억제하여, 인슐린 저항성을 개선할 있는 활성이 있다.

본 발명의 일 구현예로, 아넥신 A1의 기능적 유사체를 처리하여 FPR2를 활성화할 수 있는데, 상기 아넥신 A1의 기능적 유사체란, 아넥신 A1과 기능적으로 유사한 기능을 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 아넥신 A1의 아미노산 서열에, 아넥신 A1의 생물학적 활성에 영향을 주지 않는 서열의 임의 삽입, 결손 및 치환을 가진 펩타이드 일 수 있다. 또한, 제조방법에 있어서, 아넥신 A1으로부터 유도, 아넥신 A1 외의 다른 단백질로부터 유도, 화학적으로 합성 또는 재조합 기술에 의해 제조된 아넥신 A1의 기능적 유사체에 제한되지 않고, 아넥신 A1의 생물학적 활성이 유지되는 한 본 발명의 범위에 포함될 수 있다

용어 "유사체"는 아미노산 치환, 추가, 결손 또는 화학적 변형에 의해, 펩티드의 생물학적 활성은 유지시키면서 변경된 서열로 구성된 임의 펩타이드가 포함될 수 있다. "아미노산 치환"에 의해서는 기능적으로 등가의 아미노산 잔기의 침묵 변화를 유도하도록 서열내 잔기를 치환할 수 있다. 예를 들면, 서열내에 한 개 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 기능적으로 등가로 작용하는 유사한 극성을 가지는 다른 아미노산으로 대체되어 침묵 변화가 될 수 있다. 서열 내에 아미노산 치환은 아미노산이 속하는 종류의 다른 구성원으로부터 이루어질 수 있다. 예를 들면, 비-극성(소수성) 아미노산에는 알라닌, 루이신, 이소루이신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌이 포함될 수 있고, 극성 중성 아미노산에는 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라진 및 글루타민이 포함될 수 있다. 양전하를 띈(염기) 아미노산에는 아르기닌, 리신 및 히스티딘이 포함될 수 있고, 음전하를 띈 (산성) 아미노산에서는 아스파르트산 및 글루타민산이 포함될 수 있다. 이와 같은 치환은 보존성 치환으로 공지되어 있다. 또한, 비-보존성 치환은 펩티드의 생물학적 활성에 기여하지 않은 아미노산에서 일어날 수 있다. 본 발명은 아넥신 A1 또는 아넥신 A1 단편의 유사체를 포함하는데, 이는 아넥신 A1 또는 아넥신 A1 단편에 비하여 적어도 한 개 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것일 수 있다.

예를 들어, 아넥신 A1의 기능적 유사체는, 이의 활성을 유지하는 한 아넥신 A1 아미노산 서열의 "L"이성체형의 아미노산을 "D" 이성체형의 잔기가 대체할 수 있다. retro-inverso D-아미노산을 만드는 방법 -이때 이는 여기에서 설명하는 동일한 아미노산으로 만들어진 펩티드이나 적어도 한 개 또는 그 이상의 아미노산(모든 아미노산 포함)이 D-아미노산이 되는 것을 말함-은 당분야에 공지된 방법을 사용할 수 있다. 아넥신 A1 유사체에 모든 아미노산이 D-아미노산이면, 펩티드의 N-과 C-말단이 바뀔 수 있다.

또한, 본 발명에서 기능적 유사체는 자유 아미노산기가 유도화되어 아민 염을 형성하는 펩타이드도 포함될 수 있는데, 예를 들면, 하이드로클로라이드, p-톨루엔 설포닐기, 카르보벤조옥시기, t-부틸옥시카르보닐기, 클로로아세틸기 또는 포르밀 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 자유 카르복실기를 유도화하여 염, 메틸, 에틸 에스테르 또는 에스테르 또는 하이드라지드의 다른 타입으로 형성될 수도 있다. 자유 하이드록실기는 o-아실 또는 o-알킬 유도체를 형성하도록 유도화될 수 있다. 히스티딘의 이미다졸 질소를 유도화시켜, N-im-벤질히스티딘을 만들 수 있다.

상기 유도체에는 화학적으로 유도된 유도체도 포함되는데, 이들에는 20개 표준 아미노산 잔기의 하나이상의 자연 발생 아미노산 유도체가 포함된다. 예를 들면, 4-하이드록시프롤린은 프롤린을 대체하고; 5-하이드록시리신은 리신을 대체하고; 3-메틸히스티딘은 히스티딘을 대체할 수 있으며; 호모세린은 세린을 대체할 수 있으며; 오르니틴은 리신을 대체할 수 있다. 펩티드에는 비-자연 아미노산도 포함될 수 있다. 비-자연 아미노산의 예로는 노르루이신, 오르니틴, 시투룰린, 디아미노부틸신, 호모세린, 호모시스테인, 이소프로필 Lys, 3-(2'-나프틸)-Ala, 니코티닐 Lys, 아미노 이소부틸산, 3-(3'-피리딜-Ala)이 포함될 수 있다. 펩티드에는 비-단백질 측쇄가 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 펩타이드에는 한 개 또는 그 이상의 비-아미노산 단량체 또는 올리고머(가령, 지방산, 복합 탄수화물 및 이와 유사한 것)이 포함될 수 있다. 상기 나열된 펩티드 서열에 대해 한 개 또는 그 이상의 아미노산 잔기 추가도 요구 활성 및 분자량이 적절하게 유지된다면 본 발명의 유도체에 포함될 수 있다. 아미노산 잔기는 펩타이드 서열을 따라 또는 아미노 말단 또는 카르복시 말단에 추가될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로, FPR2를 활성화하는 물질은 FPR2의 작용제일 수 있다. 용어 "FPR2의 작용제"란, 아넥신 A1이 FPR2에 결합해서 나타내는 작용과 같거나 유사하거나 우수한 작용을 하는 물질 또는 약제, 혹은 FPR2의 수용부위의 활성을 높이는 분자를 의미한다.

상기 FRP2 작용제는 FPR2의 활성을 증가시켜, 인슐린신호전달에 중요한 Akt의 인산화를 유지하고, 인슐린 저항성의 원인인 PKC-theta의 인산화를 억제하여, 인슐린 저항성을 개선할 있는 활성이 있다.

예를 들어, 본 발명의 일 실시예에서는 FRP2의 작용제로 서열번호 4의 아미노선 서열로 이루어진 펩타이드(WKYMVm)를 사용하였으나, 이에 제한되지 않고, FPR2의 활성을 증가시킬 수 있는 물질에 해당하는 한 본 발명의 FPR2 작용제에 해당될 수 있다.

인슐린 저항성은 인슐린이 혈액을 통해 목표조직으로 이동하여 작용하였으나 목표조직에서 반응이 일어나지 않는 증상을 의미한다. 인슐린 저항성과 관련하여, 팔미트산(Palmitate)은 비만 환자의 혈장에서 증가되어 나타나는 유리 지방산으로서 인슐린 저항성을 유도한다고 알려져 있다. 본 발명의 실시예에서도, L6 세포에 팔미트산을 처리하여 세포의 생존력에는 영향을 주지 않고 인슐린 저항성을 유도할 수 있음을 확인하였다(실시예 1).

본 명세서에서 사용되는 용어 "인슐린 저항성"은 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 말한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 인체는 너무 많은 인슐린을 만들어 내고 이를 원인으로 하여 다양한 질환이 발생할 수 있는 상태를 의미할 수 있다.

상기와 같은 인슐린 저항성과 관련된 질환은 인슐린이 체내에서 반응이 제대로 일어나지 않음에 따라 혈당강하와 지방분해가 일어나지 않아, 인슐린이 체내에 높게 유지되고 혈당 또한 높게 유지됨으로써 발생할 수 있는 질환을 의미한다. 예를 들어, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 동맥경화, 이상지방혈증, 지방간, 고인슐린혈증, 심근경색, 뇌졸증, 심부전증, 부정맥, 백내장, 당뇨성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경증 등의 당뇨합병증 또는 당뇨 등 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "인슐린 저항성 증후군"은 상기 인슐린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭하는 개념으로 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성, 고인슐린혈증, 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가, 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하는 질환을 의미하며, 심혈관질환과 제2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있는 개념이다(Diabetes, 37:1595-607(1988)). 또한 인슐린저항성은 고혈압, 당뇨, 흡연 등의 위험인자들과 함께 세포 내 산화스트레스를 증가시키고 신호전달체계를 변화시켜 염증반응을 유발하여 죽상경화증을 진행시킨다고 알려져 있다(Biology of disease. 47:412-26(1982); Pathophysiological concentrations of glucose promote oxidative modification of low density lipoprotein by a superoxide-dependent pathway. 94:771-8(1994)).

본 발명에서 인슐린 저항성 관련 질환 치료라는 것은, 인슐린 저항성 상태에서 인슐린이 체내에서 제대로 기능을 수행할 수 있도록 만들어주는 것을 말한다. 이러한 의미에서, 인슐린 저항성 관련 질환 치료라는 것은 인슐린 저항성 개선, 인슐린 저항성 조절, 인슐린 감수성 항진, 인슐린 감수성 조절 등으로 사용될 수 있고, 인슐린 저항성 상태에서 벗어날 수 있는 작용에 해당하는 의미라면 모두 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.

본 발명의 하나의 양태로, 본 발명은 FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는, 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 약학 조성물은 조성물 그대로 또는 약제학적으로 허용되는 제제 담체와 조합하여, 경구적, 또는 비경구적으로 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 약학 조성물 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등의 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 약물의 투여 및 조제 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition에서 찾아 볼 수 있다.

또한, 약학 조성물의 형태는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 구체적으로는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 주사제, 연고제, 첩부제, 점안제, 점비제 등을 예시할 수 있다. 약제화에 있어서 제제 담체로서 통상적인 인슐린 저항성 개선용 의약에 범용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 안정제, 가미가취제, 희석제, 계면활성제, 주사제용 용제 등의 첨가제를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 다른 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 의약을 병용할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 투여량은 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있다.

본 발명의 또 다른 하나의 양태는, FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는 인슐린 저항성 관련 질환의 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.

상기 인슐린 저항성 관련 질환의 개선용 식품 조성물은, 음식품으로서 상기 유효 성분의 효과를 손상시키지 않고 경구 섭취할 수 있는 것이면 형태나 성상은 특별히 제한되지 않으며, 상기 유효 성분을 함유시키는 것 이외에는, 통상적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 음식품 중에 포함되는 본 발명의 식품 조성물의 양은 특별히 한정되지 않고 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명은 FPR2를 활성화하는 물질을 포함하는 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 조성물을 제공하며, 이를 이용하면, 기존의 인슐린 저항성 개선하는 물질이 갖는 유산증 또는 지방축적의 부작용 없이 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있고, 인슐린 저항성 관련 질환의 효과적인 치료가 가능하다.

도 1a는 분화된 L6 골격근 세포에 팔미트산을 18시간 처리한 후 생존력 변화가 없음를 확인한 현미경 관찰 사진이다.
도 1b는 분화된 L6 골격근 세포에 팔미트산을 처리한 경우, TNF-α 및 IL-6의 mRNA 발현 변화를 확인한 Q-PCR 분석 결과를 나타낸다.
도 1c는 분화된 L6 골격근 세포에 팔미트산을 처리한 경우, 인슐린에 의해 인산화되는 단백질인 Akt의 인산화(S473) 저해를 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 1d는 분화된 L6 골격근 세포에 팔미트산을 처리한 경우, Hspb1, Serpinh1 및 Col1a1의 발현 변화를 확인한 Q-PCR 분석 결과를 나타낸다.
도 1e는 분화된 L6 골격근 세포에 팔미트산을 처리한 경우, MMP-2와 아넥신 A1 단백질 발현 변화를 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 2a는 아무것도 처리하지 않은 L6 골격근 세포와 팔미트산을 처리한 L6 세포에서, 아넥신 A1의 활성 펩타이드인 Ac2-26의 병용 처리에 따른 인슐린의 처리에 의한 Akt의 인산화(p-Akt) 변화여부를 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 2b는 아무것도 처리하지 않은 L6 골격근 세포와 팔미트산을 처리한 L6 세포에서, FPR2의 작용제인 WKYMVm의 병용 처리에 따른 인슐린의 처리에 의한 Akt의 인산화(p-Akt) 변화를 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 2c는 아무것도 처리하지 않은 L6 골격근 세포와 팔미트산을 처리한 L6 세포에서, 아넥신 A1의 활성 펩타이드인 Ac2-26의 처리 유무에 따른 PKCθ의 인산화(T538) 및 IRS1의 인산화(S307)의 인산화 변화를 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 2d는 아무것도 처리하지 않은 L6 골격근 세포와 팔미트산을 처리한 L6 세포에서, FPR2의 작용제인 WKYMVm의 처리 유무에 따른 PKCθ의 인산화(T538) 및 IRS1의 인산화(S307) 변화를 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 2e는 팔미트산을 처리한 L6 세포에서 증가한 IL-6 mRNA 수준이 Ac2-26 또는 WKYMVm의 처리에 의해 감소한 결과를 확인한 Q-PCR 결과를 나타낸다.
도 3a는 일반식이를 한 쥐 및 고지방 식이 후의 쥐의 혈장에서의 아넥신 A1의 양을 비교한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 3b는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 당부하검사 (glucose tolerance test)를 통해 시간에 따른 혈당량 변화(당내성)를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3c는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 공복 혈당 변화를 확인한 결과를 나타낸다. "Fasting Gluconse"는 공복 혈당을 나타낸다.
도 3d는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 공복 인슐린 수치를 확인한 결과를 나타낸다. "Fasting insulin"은 공복 인슐린을 나타낸다.
도 3e는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 PKCθ의 인산화(T538) 및 IRS1의 인산화(S307) 변화를 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 3f는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음, 골격근, 간, 백색지방조직에서 Akt의 인산화 변화를 확인한 웨스턴 블랏 결과를 나타낸다
도 3g는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음, 백색지방조직에서 TNF-α, IL-1β, CCL2 및 IL4의 발현 변화를 mRNA 수준에서 확인한 Q-PCR 분석 결과를 나타낸다.
도 4a는 L6 근육세포에서 아넥신 A1의 수용체인 FPR2가 기능적으로 작동함을 확인하기 위해, FPR2를 mRNA 수준에서 발현을 확인한 결과이다.
도 4b는 L6 근육세포에 Ac2-26을 처리한 경우, ERK 인산화가 발생함을 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 4c는 근육세포에 WKYMVm을 처리한 경우, ERK 인산화가 발생함을 확인한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 5a는 일반식이를 한 쥐 및 고지방 식이를 10주간 먹인 쥐의 골격근 세포용해물에서 아넥신 A1의 양을 비교한 웨스턴블랏 결과를 나타낸다.
도 5b는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 체중 변화를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5c는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 섭식 혈당 변화를 확인한 결과를 나타낸다. "Feeding Glucose"는 섭식 혈당을 나타낸다.
도 5d는 10주간 고지방 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 섭식 인슐린 수치를 확인한 결과를 나타낸다. "Feeding insulin"은 섭식 인슐린을 나타낸다.
도 5e는 10주간 일반 식이를 먹인 쥐에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음, 백색지방조직에서 TNF-α, IL-1β, CCL2 및 IL4의 발현 변화를 mRNA 수준에서 확인한 Q-PCR 분석 결과를 나타낸다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태에서의 분비단백칠체( secretome )에 대한 정량적 단백질체 분석

1-1. L6 골격근 세포에서 팔미트산에 의해 유도된 인슐린 저항성 상태의 확인

인슐린 저항성 상태를 유도하기 위해 분화된 L6 골격근 세포(Hospital for Sick Children, Toronto, Canada)에 150μM의 팔미트산을 18시간 동안 처리하였다. 도 1a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 팔미트산을 18시간 처리한 경우에도 L6 골격근 세포가 죽거나, 상태가 변하지 않고 0시간때와 같은 모양을 유지하고 있으므로, 팔미트산의 처리에 의해 세포의 생존력에는 어떠한 변화도 없는 것을 확인하였다.

또한, L6 골격근 세포에 팔미트산이 처리된 경우 TNF-α와 IL-6와 같은 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 유전자 발현이 증가하는 것을 mRNA을 이용한 Q-PCR 분석을 통해 도 1b에 나타난 바와 같이 확인하였다.

팔미트산의 처리에 의해 인슐린 신호전달 체계에 이상이 생겼음을 확인하기 위해, 인슐린에 의해 인산화되는 대표적인 단백질인 Akt의 인산화 정도를 웨스턴블랏 분석을 통해 확인하였다. 도 1c에서 확인할 수 있는 바와 같이 팔미트산의 처리에 따라 인슐린에 의해 활성화된 Akt 단백질의 인산화(S473)가 크게 저해됨을 확인하였다.

그 결과, 팔미트산을 처리함에 따라 세포의 생존력에는 영향을 주지 않고 인슐린 저항성을 유도하였다.

1-2. L6 세포에서 분비된 분비단백질체 분석

분비단백질체 분석을 위해 아무것도 처리하지 않은 L6 세포와 팔미트산을 처리한 L6 세포에서 조정배지(conditioned media)를 모아서 처리하였다. 조정배지를 트립신으로 분해하여 얻은 펩타이드를 LC-ESI-MS/MS 기기를 이용하여 분석하였다. 분석된 펩타이드를 MASCOT 검색엔진을 기반으로 하여 IPI 데이터베이스를 검색하였으며 이에 따라 아무것도 처리하지 않은 조건과 팔미트산 처리 조건에서 총 229개의 단백질을 확인하였다. 이중에서 30개의 단백질은 아무것도 처리하지 않은 조건에서만 특이적으로 발굴되었으며, 89개의 단백질은 팔미트산 처리 조건에서만 감지되었다.

비표지 정량 분석을 수행하고 유전자 온톨로지(gene ontology), 신호서열 예측(signal sequence prediction), non-classical secretion prediction의 3가지 분리 방법을 이용하여 분비단백질을 분류하여, 최종적으로 팔미트산에 의해 조절받는 41개의 분비 단백질을 확인하였다.

1-3. 분비단백질체 분석 결과의 확인

상기 1-2. 에서의 분비단백질체 분석 결과를 다른 생화학 실험방법으로 입증하기 위하여, Q-PCR 분석과 웨스턴 블랏 분석을 이용하여 분비 단백질이 비표지 정량 단백질체 분석 결과와 동일한 양상으로 변화함을 확인하였다. 그 결과, 도 1d에 나타난 바와 같이 팔미트산의 처리에 의해 Hspb1과 Serpinh1 유전자의 발현이 증가하였고 Col1a1 유전자의 발현이 감소하였으며, 도 1e에 나타난 바와 같이 MMP-2와 아넥신 A1의 단백질 양이 감소하였음을 확인하였다.

실시예 2. 팔미트산에 의해 유도된 L6 근육세포의 인슐린 저항성에 있어서 아넥신 A1과 그 수용체 작용물질( WKYMVm )의 기능 분석

아넥신 A1은 실시예 1에서 팔미트산에 의해 분비가 감소된 단백질로서 발굴하였다(도 1e). L6 근육세포에서 아넥신 A1의 수용체인 FPR2가 발현하여 기능적으로 작동함을 확인하기 위해 FPR2가 mRNA 수준에서 발현되어 있음을 관찰(도 4a)하였으며, 아넥신 A1의 활성 펩타이드 Ac2-26와 FPR2의 작용제인 WKYMVm을 처리하였을 때 ERK의 인산화가 발생함을 웨스턴블랏 분석을 통해 확인하였다(도 4b, 도 4c).

이어, 도 2a 및 도 2b에서 확인할 수 있는 바와 같이, Akt의 인산화 변화를 웨스턴 블랏 분석을 이용하여 탐지함으로써 팔미트산 처리에 의해 감소된 인슐린 신호전달 체계가 Ac2-26 펩타이드와 WKYMVm 펩타이드에 의해 감소되지 않음을 확인하였다. 이를 통하여, 아넥신 A1과 FPR2를 경유한 신호전달 체계가 L6 근육세포에서 팔미트산에 의한 인슐린 신호전달 체계의 손상을 방어함을 보여주는 것을 입증하였다.

팔미트산은 PKCθ의 인산화(T538) 및 이에 따른 IRS1의 인산화(S307) 그리고 IL-6의 분비를 경유하여 인슐린 저항성을 유도한다고 알려져 있다. 따라서 아넥신 A1과 FPR2가 이와 같은 효과에 관여하는지 알아보기 위하여 웨스턴 블랏 분석을 통해 도 2c 및 2d에 나타난 바와 같이 팔미트산 처리 하에서 PKCθ의 인산화(T538) 및 IRS1의 인산화(S307)가 유도됨을 확인하였고 Ac2-26과 WKYMVm 펩타이드의 처리에 의해 이러한 효과가 사라짐을 확인하였다. 또한 도 2e에 나타난 바와 같이, Q-PCR 분석을 통하여 팔미트산에 의해 증가되었던 IL-6 mRNA 수준이 두 가지 펩타이드의 처리에 의해 감소됨을 확인하였다.

이러한 결과를 통하여, 아넥신 A1과 FPR2에 이르는 신호전달 체계가 PKCθ 체계를 관장함으로써 골격근에서 인슐린 저항성 상태를 변화시킴을 입증하였다.

실시예 3. 고지방 식이 동물 모델에서 FPR2 작용물질의 처리에 의한 인슐린 감수성의 변화 분석

상기 실시예 1 및 2를 통하여 아넥신 A1이 L6 근육세포에서 팔미트산으로 유도된 인슐린 저항성에 방어적인 역할을 수행함을 확인하였고, 동물 수준에서 이와 같은 효과가 있음을 확인하기 위하여, C57BL/6 쥐(6 주령, 수컷, 20마리, 포항공대 생명공학연구센터 동물실)모델에 10주간 고지방 식이를 먹인 다음 이 동물 모델에서 아넥신 A1의 변화와 기능을 확인하였다.

도 3a 및 도 5a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 일반 식이를 한 쥐 모델과 비교하였을 때 상기 정량 분비단백질체 분석 결과와 동일하게 고지방 식이 후의 쥐 모델의 혈장 및 골격근 세포용해물에서 아넥신 A1의 양이 크게 감소한 것을 확인하였다.

또한, 아넥신 A1과 FPR2의 인슐린 저항성 억제 효과를 확인하기 위하여 상기 동일 동물 모델에 WKYMVm 펩타이드를 5일간 정맥 주사한 다음 대사적 변화를 측정하였다. 정맥 주사를 수행하는 중에는 도 5b에 나타난 바와 같이 어떠한 동물 모델의 체중 변화도 관찰되지 않았으나, 당부하검사(glucose tolerance test)를 통해 당 주사 후 30분과 60분이 지난 시점에서 도 3b에 나타난 바와 같이 고지방 식이 동물 모델의 당내성이 크게 향상된 것을 확인하였다. 공복 혈당의 변화는 크지 않았으나(도 3c), 도 3d에서 확인할 수 있는 바와 같이 공복 인슐린 수치는 WKYMVm 펩타이드에 의해 크게 감소하였다. 도 5c 및 도 5d에 나타난 바와 같이 섭식 혈당 및 섭식 인슐린 수치 또한 WKYMVm 펩타이드에 의해 감소함을 확인하였다.

이어 도 3e에서 확인할 수 있는 바와 같이, 웨스턴 블랏 분석을 통해 세포수준의 결과와 같이 고지방 식이 동물 모델에서 증가된 PKCθ의 인산화(T538) 및 IRS1의 인산화(S307)가 WKYMVm 펩타이드 주입에 의해 감소한 것을 확인하였다. 또한 도 3f를 통하여, 골격근뿐 아니라 간에서 고지방 식이로 인해 유도된 인슐린 저항성에 의한 Akt의 인산화(S473)의 감소가 WKYMVm 펩타이드에 의해 증가되는 것을 확인하였다. 상기 효과는 백색지방조직에서는 관찰되지 않았다.

인슐린 저항성은 백색지방조직에서 분비되는 다양한 사이토카인에 의해서도 유도된다고 알려져 있기 때문에 Q-PCR 분석을 통해 여러 사이토카인의 mRNA 수준을 측정하였다. 고지방 식이 동물 모델의 백색지방조직에서 vehicle 처리에 비해 TNF-α, IL-1β 및 CCL2 등의 염증성 사이토카인의 mRNA 수준이 도 3g에 나타난 바와 같이 WKYMVm 펩타이드의 주입에 의해 크게 감소되었으며, 항염증성 사이토카인인 IL4의 mRNA 수준은 WKYMVm 펩타이드에 의해 크게 증가함을 확인하였다. 상기 변화는 일반 식이를 한 동물 모델에서는 관찰되지 않았다(도 5e).

이를 통하여, FPR2의 작용물질인 WKYMVm 펩타이드가 골격근 및 간과 같은 대사 조직에서 인슐린 신호전달 체계에 대한 민감성을 개선시키고 백색지방조직에서 염증성 사이토카인의 발현을 조절함으로써 고지방 식이 동물 모델에서 인슐린 감수성을 효과적으로 향상시킴을 입증하였다.

<110> POSTECH ACADEMY-INDUSTRY FOUNDATION <120> Composition for treating insulin resistance-related disease comprising substance capable of activating FPR2 <130> DPP20137131KR <160> 4 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 346 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(346) <223> annexin A1 <400> 1 Met Ala Met Val Ser Glu Phe Leu Lys Gln Ala Cys Tyr Ile Glu Lys 1 5 10 15 Gln Glu Gln Glu Tyr Val Gln Ala Val Lys Ser Tyr Lys Gly Gly Pro 20 25 30 Gly Ser Ala Val Ser Pro Tyr Pro Ser Phe Asn Pro Ser Ser Asp Val 35 40 45 Ala Ala Leu His Lys Ala Ile Met Val Lys Gly Val Asp Glu Ala Thr 50 55 60 Ile Ile Asp Ile Leu Thr Lys Arg Thr Asn Ala Gln Arg Gln Gln Ile 65 70 75 80 Lys Ala Ala Tyr Leu Gln Glu Thr Gly Lys Pro Leu Asp Glu Thr Leu 85 90 95 Lys Lys Ala Leu Thr Gly His Leu Glu Glu Val Val Leu Ala Met Leu 100 105 110 Lys Thr Pro Ala Gln Phe Asp Ala Asp Glu Leu Arg Ala Ala Met Lys 115 120 125 Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp Thr Leu Ile Glu Ile Leu Thr Thr Arg 130 135 140 Ser Asn Gln Gln Ile Arg Glu Ile Thr Arg Val Tyr Arg Glu Glu Leu 145 150 155 160 Lys Arg Asp Leu Ala Lys Asp Ile Thr Ser Asp Thr Ser Gly Asp Phe 165 170 175 Arg Asn Ala Leu Leu Ala Leu Ala Lys Gly Asp Arg Cys Glu Asp Met 180 185 190 Ser Val Asn Gln Asp Leu Ala Asp Thr Asp Ala Arg Ala Leu Tyr Glu 195 200 205 Ala Gly Glu Arg Arg Lys Gly Thr Asp Val Asn Val Phe Asn Thr Ile 210 215 220 Leu Thr Thr Arg Ser Tyr Pro His Leu Arg Lys Val Phe Gln Asn Tyr 225 230 235 240 Arg Lys Tyr Ser Gln His Asp Met Asn Lys Ala Leu Asp Leu Glu Leu 245 250 255 Lys Gly Asp Ile Glu Lys Cys Leu Thr Thr Ile Val Lys Cys Ala Thr 260 265 270 Ser Thr Pro Ala Phe Phe Ala Glu Lys Leu Tyr Glu Ala Met Lys Gly 275 280 285 Ala Gly Thr Arg His Lys Thr Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser 290 295 300 Glu Ile Asp Met Asn Glu Ile Lys Val Phe Tyr Gln Lys Lys Tyr Gly 305 310 315 320 Ile Pro Leu Cys Gln Ala Ile Leu Asp Glu Thr Lys Gly Asp Tyr Glu 325 330 335 Lys Ile Leu Val Ala Leu Cys Gly Gly Asn 340 345 <210> 2 <211> 351 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(351) <223> Formyl-peptide receptor type 2 <400> 2 Met Glu Ala Asn Tyr Ser Val Pro Leu Asn Val Ser Glu Val Val Val 1 5 10 15 Tyr Asp Ser Thr Ile Ser Arg Val Leu Trp Ile Leu Ser Met Val Val 20 25 30 Leu Ser Ile Thr Phe Val Leu Gly Val Leu Gly Asn Gly Leu Val Ile 35 40 45 Trp Val Ala Gly Phe Arg Met Val His Thr Val Thr Thr Thr Cys Tyr 50 55 60 Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Phe Ser Phe Thr Ala Thr Leu Pro Phe 65 70 75 80 Phe Val Ile Ser Thr Ala Met Lys Glu Lys Trp Pro Phe Gly Trp Phe 85 90 95 Leu Cys Lys Leu Val His Ile Val Val Asp Ile Asn Leu Phe Gly Ser 100 105 110 Val Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ala Leu Asp Arg Cys Ile Cys Val Leu 115 120 125 His Pro Val Trp Ala Gln Asn His Arg Thr Val Ser Leu Ala Arg Lys 130 135 140 Val Val Val Gly Pro Trp Ile Leu Ala Leu Ile Leu Thr Leu Pro Ile 145 150 155 160 Phe Val Phe Met Thr Thr Val Arg Val Pro Gly Gly Asn Val Tyr Cys 165 170 175 Thr Phe Asn Tyr Ala Ser Trp Gly Lys Thr Val Glu Glu Val Leu Asp 180 185 190 Val Ala Asn Thr Cys Glu Thr Val Arg Gly Thr Ile Arg Phe Val Ile 195 200 205 Gly Phe Thr Met Pro Met Ser Ile Val Ala Ile Cys Tyr Gly Leu Ile 210 215 220 Ala Val Lys Ile His Arg Arg Ala Leu Val Asn Ser Ser Arg Pro Leu 225 230 235 240 Arg Val Leu Thr Ala Val Val Val Ser Phe Phe Ile Cys Trp Phe Pro 245 250 255 Phe Gln Leu Val Ala Leu Leu Gly Thr Ile Trp Phe Lys Glu Leu Leu 260 265 270 Phe Asn Thr Arg Tyr Gly Ile Leu Lys Met Trp Val Asn Pro Thr Ser 275 280 285 Ser Leu Ala Tyr Phe Asn Ser Cys Leu Asn Pro Met Leu Tyr Val Phe 290 295 300 Met Gly Gln Asp Phe Arg Glu Arg Leu Ile His Ser Leu Pro Ser Ser 305 310 315 320 Leu Glu Arg Ala Leu Ser Glu Asp Cys Gly Gln Thr Ser Asp Thr Gly 325 330 335 Thr Asn Ser Ala Leu Pro Pro Ala Asp Ile Glu Ile Lys Ala Ile 340 345 350 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(25) <223> Ac2-26 <400> 3 Ala Met Val Ser Glu Phe Leu Lys Gln Ala Trp Phe Ile Glu Asn Glu 1 5 10 15 Glu Gln Glu Tyr Val Gln Thr Val Lys 20 25 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FPR2 agonist sequences, wherein the sixth M is D-Met <400> 4 Trp Lys Tyr Met Val Met 1 5

Claims (14)

1. FPR2 (Formyl-peptide receptor type 2)를 활성화하는 물질을 포함하는, 인슐린 저항성 관련 질환 치료용 약학 조성물로서,
   상기 FPR2를 활성화하는 물질은 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드이며,
   상기 인슐린 저항성 관련 질환은 인슐린 저항성 증후군, 고인슐린혈증, 당뇨합병증 및 당뇨로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인,
   약학 조성물.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 제1항에 있어서, 상기 질환은 팔미트산에 의해 유도된 것인, 조성물.
   
7. 삭제
8. FPR2 (Formyl-peptide receptor type 2)를 활성화하는 물질을 포함하는, 인슐린 저항성 관련 질환의 개선용 식품 조성물로서,
   상기 FPR2를 활성화하는 물질은 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드이며,
   상기 인슐린 저항성 관련 질환은 인슐린 저항성 증후군, 고인슐린혈증, 당뇨합병증 및 당뇨로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인,
   식품 조성물.
   
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 제8항에 있어서, 상기 질환은 팔미트산에 의해 유도된 것인, 조성물.
    
14. 삭제

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