KR101631141B1 - 프롤린 유도체 및 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

프롤린 유도체 및 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프롤린 유도체 및 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 프롤린 유도체와 이소티오우로늄 염의 수소결합 작용을 통하여 향상된 입체선택성을 나타내는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

프롤린 유도체 및 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법{Catalytic composition comprising proline derivative and isothiouronium salt and method of manufacturing the same}
본 발명은 프롤린 유도체 및 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 프롤린 유도체와 이소티오우로늄 염의 수소결합 작용을 통하여 향상된 입체선택성을 나타내는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
키랄성(chirality)은 한 탄소에 결합한 원자들이 3차원 공간에서 서로 다른 방향으로 배열되어 있는 것을 의미하며, 서로 거울상인 카이랄 화합물은 화학적으로는 완전히 동일하지만 생물학적 활성이 다른 경우가 많아, 거울상 비대칭 합성법에 대해 연구가 활발히 진행되고 있다.
거울상 선택적 비대칭 합성법은 크게 세 가지 방법으로 나눌 수 있는데, 키랄 보조제를 사용하거나, 키랄 촉매와 루이스산을 사용하거나, 키랄 촉매로써 금속을 포함하고 있지 않은 유기촉매를 사용하는 것이다. 특히 유기촉매의 경우 취급이 용이하고 인체에 무독하며 친환경적이라는 장점이 있다.
비대칭 알돌 반응은 카본-카본 결합을 형성하는 일반적인 방법 중 하나로, 비대칭 알돌 반응에 의해 생성되는 화합물인 베타 히드록시 카보닐 화합물은 히드록시기와 카보닐기가 포함되어 있어 기능기 전환에 의해 유용한 화합물, 특히 의약품을 포함한 생리활성물질의 합성에 많이 응용되고 있다.
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. 에서 List 등이 유기촉매로서 프롤린을 이용한 분자간의 알돌 반응을 보고한 이후 이를 응용한 연구가 꾸준히 진행되어 왔으나, 유기용매에서의 프롤린의 낮은 용해성으로 인해 반응성이 제한되고, 잠재적인 부반응의 존재로 인해 방향족 알데하이드의 경우 특히 낮은 선택성을 보이는 등의 문제를 여전히 가지고 있다.
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396
본 발명은 프롤린 유도체 및 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 아래 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014023857239-pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 은 수소, 수산기, 탄소수 1 내지 10 의 에터기, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시기, 및 탄소수 1 내지 10 의 에스터기에서 선택된 어느 하나이고,
* 는 스테레오제닉 센터를 의미함)
[화학식 2]
Figure 112014023857239-pat00002
(상기 화학식 2에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 수소가 CF3 로 치환 또는 비치환되고, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기에서 선택된 어느 하나이고,
R4 는 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15의 아릴기에서 선택된 어느 하나이고,
X- 는 Cl-, Br-, I-, BPh4 -, BF4 -, PF6 -, CF3CO2 -, R5CO2 -, R5SO3 -, 및 (R5)2PO2 - 에서 선택된 어느 하나이고,
R5 는 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기에서 선택된 어느 하나임)
본 발명의 촉매 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염은 1 : 0.01 내지 1 의 몰비로 혼합되는 것을 특징으로 한다. 상기 혼합 몰비는 바람직하게는 1 : 0.2 내지 1, 보다 바람직하게는 1 : 0.3 내지 0.7 의 몰비로 혼합되는 것이 좋다.
본 발명의 촉매 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아래 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 한다.
[화학식 3]
Figure 112014023857239-pat00003
(상기 화학식 1에서, R1 은 수소, 수산기, 탄소수 1 내지 10 의 에터기, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시기, 및 탄소수 1 내지 10 의 에스터기에서 선택된 어느 하나임)
본 발명의 촉매 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 L-프롤린(L-Proline) 인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 촉매 조성물에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염은 아래 화학식 4 내지 7 에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
[화학식 4]
Figure 112014023857239-pat00004
[화학식 5]
Figure 112014023857239-pat00005
[화학식 6]
Figure 112014023857239-pat00006
[화학식 7]
Figure 112014023857239-pat00007
(상기 화학식 4 내지 7 에서, X1 - 은 BF4 -, PF6 -, PhCO2 -, 및 CF3CO2 - 중에서 선택된 어느 하나이고,
X2 - 은 Cl-, Br-, I-, 및 BPh4 - 중에서 선택된 어느 하나이고,
Y 는 F, Cl, Br, 및 I 로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나임)
본 발명의 촉매 조성물은 분자간 알돌 반응, 마니히 반응(Mannich reaction) 등 다양한 반응에 사용 가능하며, 입체선택적(regioselective) 반응을 통해 원하는 입체 구조를 포함하는 화합물을 생성시킬 수 있다. 보다 상세하게는 아래 반응식 1과 같이 비대칭 알돌 반응에 본 발명의 촉매 조성물을 사용하여 anti 입체를 갖는 키랄 베타 히드록시 카보닐 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014023857239-pat00008
이소티오우로늄 염은 싸이오우레아에 비해 N-H 수소의 산성도가 증가되어 더욱 강한 수소 결합 상호작용을 할 수 있다. 상기 반응식 1에서 본 발명의 촉매 조성물 중 이소티오우로늄 염은 케톤 화합물의 카보닐 그룹의 산소원자와 이소티오우로늄 염의 N-H 간의 수소결합을 통해 카보닐 그룹의 친전자성을 향상시켜 고수율의 베타 히드록시 카보닐 화합물을 제조할 수 있도록 도울 뿐만 아니라, 아래 메커니즘에서 보는 바와 같이 프롤린의 카복실 그룹의 산소원자와 이소티오우로늄 염의 N-H 간의 수소결합 작용을 통하여 입체장애에 의한 입체선택성을 증가시키는 역할을 한다. 따라서 이소티오우로늄 염의 황원자에 결합된 알킬기의 사이즈가 클수록, 카운터 음이온의 사이즈가 클수록 입체장애 정도를 증가시켜 입체선택성을 더욱 증가시키는 효과를 나타낼 수 있다.
Figure 112014023857239-pat00009

본 발명은 또한, 아래 화학식 8로 표시되는 화합물을 준비하고 유기 용매에 용해시키는 단계;
[화학식 8]
Figure 112014023857239-pat00010
(상기 화학식 8에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 수소가 CF3 로 치환 또는 비치환되고, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기에서 선택된 어느 하나임)
상기 용액에 아래 화학식 9로 표시되는 화합물을 첨가하고, 70 ℃ 내지 80 ℃에서 1 일 내지 2 일 동안 환류(reflux)시켜 상기 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염을 제조하는 단계; 및
[화학식 9]
Figure 112014023857239-pat00011
(상기 화학식 9에서, R4 는 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15의 아릴기에서 선택된 어느 하나이고,
X3 는 Cl, Br, 및 I 에서 선택된 어느 하나임)
상기 이소티오우로늄 염에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 혼합하는 단계;를 포함하는 본 발명의 촉매 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 촉매 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 유기 용매는 특별히 제한되지 않으며, 상기 촉매 조성물이 분자간 알돌 반응, 마니히 반응(Mannich reaction) 등 다양한 반응에 사용될 경우 반응물이 상기 유기 용매의 역할을 대체할 수도 있다.
본 발명의 촉매 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 이소티오우로늄 염에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 혼합하는 단계에서 Sodium tetraphenylborate(NaBPh4) 또는 Potassium tetraphenylborate(KBPh4) 를 더 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 화합물을 더 포함시키는 경우 이소티오루오늄 아이오다이드의 I- 를 크기가 더 큰 음이온인 BPh4 - 로 치환하는 효과가 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 촉매 조성물 제조 방법에 있어서, 아래 화학식 8로 표시되는 화합물을 준비하고 유기 용매에 용해시키는 단계;
[화학식 8]
Figure 112014023857239-pat00012
(상기 화학식 8에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 수소가 CF3 로 치환 또는 비치환되고, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기에서 선택된 어느 하나임)
상기 용액에 브론스테드산(Bronsted acid)을 혼합하여 상기 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염을 제조하는 단계; 및
상기 이소티오우로늄 염에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 혼합하는 단계;를 포함하는 본 발명의 촉매 조성물의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 촉매 조성물 제조 방법에 있어서, 상기 브론스테드산(Bronsted acid)은 HBPh4, HBF4, CF3CO2H, HPF6 및 PhCO2H 에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 프롤린 유도체 및 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물을 비대칭 알돌 반응에 이용하는 경우 프롤린 유도체와 이소티오우로늄 염의 수소결합 작용을 통하여 입체선택성이 향상되는 효과를 나타낸다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 이하의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 이소티오우로늄 염 유기 촉매의 제조
< 실시예 1-1>
질소 분위기에서 Dry tetrahydrofuran(THF) 200 mL에 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline(4 mL, 26 mmol, 1 eq)을 첨가하고, triethylamine(4.2 mL, 30 mmol, 1.2 eq)을 천천히 첨가하였다. 상기 용액에 thiophosgene(0.78 mL, 10 mmol, 0.4 eq)를 약 3분에 걸쳐 첨가한 후, 상온에서 24시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 종료된 후 200 mL의 증류수와 diethyl ether(200 mL X 3)를 첨가하여 생성물을 추출한 뒤 용매를 제거하였다. 상기 추출물을 dichloromethane에 녹인 후 냉장고(0~5 ℃)에서 하루 동안 두어 재결정된 흰 고체를 생성시킨 후, 이를 여과하고 THF에 녹인 후 n-hexane을 이용한 침전법을 통해 침전시키고 여과하여, 흰색 고체 상태의 1,3-bis[3,5-bis(tri-fluoromethyl)phenyl]thiourea를 50 %의 수율로 얻었다.
Figure 112014023857239-pat00013

상기 1,3-bis[3,5-bis(tri-fluoromethyl)phenyl]thiourea(O.l g, 0.2 mmol, 1 eq)를 메탄올 8 ml에 녹인 후 아이오딘화 메틸(0.25 ml, 4 mmol, 10 eq)을 첨가하고, 70 ℃에서 48 시간 동안 환류(reflux) 시켰다. 반응이 종료된 뒤, 에틸 아세테이트, 메탄올，및 헥산을 이용한 침전법을 통해 이소티오우로늄 염을 분리하였다.
Figure 112014023857239-pat00014

< 실시예 1-2 내지 1-4>
Figure 112014023857239-pat00015
Thiourea (1.0 eq)와 alkyl halide (2.0 eq)를 메탄올에 혼합하여 24시간 동안 70 내지 80 ℃에서 환류(reflux) 시킨 후, 침전법으로 생성물을 침전시켜 아래 표 1과 같이 실시예 1-2 내지 1-4의 이소티오우로늄 염을 합성하였다.
Figure 112014023857239-pat00016
< 실시예 2> 이소티오우로늄 염을 이용한 비대칭 알돌 반응
< 실시예 2-1>
Figure 112014023857239-pat00017
0 ℃에서 4-니트로벤즈알데히드(1 eq) 및 시클로헥사논(10 eq)을 혼합한 후, 촉매로서 L-proline(0.15 eq)과 실시예 1에서 제조한 이소티오우로늄 염(0.1 eq)을 혼합하고, 0 내지 5 ℃ 에서 96 시간 동안 반응시켰다. 포화 NH4Cl 용액 20 ml를 첨가하여 상기 반응을 중지시키고, 수용액층을 분리한 후, CH2Cl2(20 ml X 3)로 생성물을 추출하였다. 상기 유기 용액층을 MgS04를 이용하여 건조하고, 용매를 회전 증발기(rotary evaporator)를 이용해 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(8:2 부피비)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 주 생성물을 정제한 후 그 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
Entry 7의 경우 촉매로서 L-proline과 실시예 1에서 제조한 이소티오우로늄 염에 NaBPh4 를 더 혼합하여 음이온이 치환된 이소티오우로늄 염을 공동 촉매로서 사용하였다.
Figure 112014023857239-pat00018
상기 공동 촉매에서 싸이오우레아 보다 이소티오우로늄 염을 이용한 경우 수율 및 입체선택성이 더 높게 나타나는 것을 알 수 있으며, 이는 싸이오우레아 보다 이소티오우로늄 염에서의 N-H 수소의 산성도가 높아 더욱 강한 수소결합 상호 작용이 가능하기 때문이다.
< 실시예 2-2>
사용된 용매를 달리하는 것을 제외하고, S-벤질이소티오우로늄 아이오다이드를 이용하여 실시예 2-1과 동일하게 하여 (2S)-2-[(R)-히드록시(4-니트로페닐)메틸]시클로헥사논을 제조하고 결과를 아래 표 3에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00019
상기 표 3에서 보는 바와 같이 극성용매인 증류수 또는 acetonitrile이나 비극성용매인 hexane을 사용했을 때 보다 용매가 없는 조건에서 알돌 반응이 진행되는 경우 합성 수율 및 입체선택성이 더 높게 나타난 것을 알 수 있다.
또한 S-벤질이소티오우로늄 아이오다이드가 10 몰% 사용된 경우 가장 높은 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
< 실시예 2-3>
반응 시간을 달리하는 것을 제외하고 S-벤질이소티오우로늄 아이오다이드를 이용하여 실시예 2-1과 동일하게 하여 (2S)-2-[(R)-히드록시(4-니트로페닐)메틸]시클로헥사논을 제조하고 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00020
상기 표 4에서 보는 바와 같이 반응 시간이 증가할수록 합성 수율 및 입체선택성이 더 높게 나타나는 것을 알 수 있다.
< 실시예 2-4>
Figure 112014023857239-pat00021
2-클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 2-1과 동일하게 하여 (2S)-2-[(R)-히드록시(2-클로로페닐)메틸]시클로헥사논을 합성하고 그 결과를 아래 표 5에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00022
< 실시예 2-5>
반응 온도를 달리하는 것을 제외하고 S-벤질이소티오우로늄 아이오다이드를 이용하여 실시예 2-4와 동일하게 하여 (2S)-2-[(R)-히드록시(2-클로로페닐)메틸]시클로헥사논을 제조하고 결과를 아래 표 6에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00023
상기 표 6에서 보는 바와 같이 상온 보다 저온에서 합성 수율 및 입체선택성이 더 높은 것을 알 수 있다.
< 실시예 2-6>
Figure 112014023857239-pat00024
다양한 방향족 알데히드를 이용한 것을 제외하고는 S-벤질이소티오우로늄 아이오다이드를 이용하여 실시예 2-1과 동일하게 비대칭 알돌 반응을 수행하고, 그 결과를 아래 표 7에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00025
상기 표 7에서 보는 바와 같이 2번 위치에 메톡시 그룹이 있거나 3번 위치에 히드록시 그룹이 있는 방향족 알데히드의 경우 낮은 수율을 보이는 것을 알 수 있다. 이는 메톡시 그룹과 히드록시 그룹은 전자주개(Electron Donating Group, EDG)로 작용하기 때문에 enamine 중간체가 방향족 알데히드와의 친핵성 첨가 반응 시 부정적인 영향을 끼치기 때문이다.
< 실시예 3> 싸이오우레아와 Bronsted acid 를 이용한 비대칭 알돌 반응
< 실시예 3-1>
Figure 112014023857239-pat00026
촉매 조성물로서 싸이오우레아(0.10 eq) 및 Bronsted acid(0.10 eq)를 이용한 것을 제외하고 실시예 2-4와 동일하게 하여 비대칭 알돌 반응을 수행하고 그 결과를 아래 표 8에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00027
< 실시예 3-2>
Figure 112014023857239-pat00028
4-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 3-1과 동일하게 하여(2S)-2-[(R)-히드록시(4-니트로페닐)메틸]시클로헥사논을 제조하고 그 결과를 아래 표 9에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00029
< 실시예 3-3>
Figure 112014023857239-pat00030
다양한 방향족 알데히드를 이용한 것을 제외하고는 싸이오우레아 및 Tetrafluoroboric acid를 이용하여 실시예 3-1과 동일하게 비대칭 알돌 반응을 수행하고, 그 결과를 아래 표 10에 나타내었다.
Figure 112014023857239-pat00031

Claims (9)

  1. 아래 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염을 포함하는 촉매 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112014023857239-pat00032

    (상기 화학식 1에서, R1 은 수소, 수산기, 탄소수 1 내지 10 의 에터기, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시기, 및 탄소수 1 내지 10 의 에스터기에서 선택된 어느 하나이고,
    * 는 스테레오제닉 센터를 의미함)
    [화학식 2]
    Figure 112014023857239-pat00033

    (상기 화학식 2에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 수소가 CF3 로 치환 또는 비치환되고, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기에서 선택된 어느 하나이고,
    R4 는 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15의 아릴기에서 선택된 어느 하나이고,
    X- 는 Cl-, Br-, I-, BPh4 -, BF4 -, PF6 -, CF3CO2 -, R5CO2 -, R5SO3 -, 및 (R5)2PO2 - 에서 선택된 어느 하나이고,
    R5 는 수소, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 및 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기에서 선택된 어느 하나임)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염은 1 : 0.01 내지 1 의 몰비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 촉매 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아래 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 촉매 조성물.
    [화학식 3]
    Figure 112014023857239-pat00034

    (상기 화학식 1에서, R1 은 수소, 수산기, 탄소수 1 내지 10 의 에터기, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기, 탄소가 N, O, 또는 S 로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 15 의 아릴기, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시기, 및 탄소수 1 내지 10 의 에스터기에서 선택된 어느 하나임)
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 L-프롤린(L-Proline) 인 것을 특징으로 하는 촉매 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 이소티오우로늄 염은 아래 화학식 4 내지 7 에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 촉매 조성물.
    [화학식 4]
    Figure 112014023857239-pat00035

    [화학식 5]
    Figure 112014023857239-pat00036

    [화학식 6]
    Figure 112014023857239-pat00037

    [화학식 7]
    Figure 112014023857239-pat00038

    (상기 화학식 4 내지 7 에서, X1 - 은 BF4 -, PF6 -, PhCO2 -, 및 CF3CO2 - 중에서 선택된 어느 하나이고,
    X2 - 은 Cl-, Br-, I-, 및 BPh4 - 중에서 선택된 어느 하나이고,
    Y 는 F, Cl, Br, 및 I 로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나임)
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