KR101591119B1 - 데이터 수집 방법 - Google Patents
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Abstract
인도시아닌 그린이 투여된 생체의 피검 장기에 대해 인도시아닌 그린의 여기광을 조사해 얻어진 근적외 형광의 강도 분포 이미지와, 인도시아닌 그린 투여 전의 상기 피검 장기에 대해 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용시켜 얻어진 암병소 분포 이미지를 비교하여, 상기 근적외 형광의 강도 분포 이미지에서 검출되지만 상기 암병소 분포 이미지에서는 검출되지 않는 영역의 데이터를 암의 부병소 영역 데이터로 수집하는 데이터 수집 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 데이터 수집 방법, 보다 상세하게는 암의 부병소(副病巢) 영역 데이터 수집 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 부병소 검출제 및 조성물, 및 암의 부병소 검출 장치에 관한 것이다.
암 병소의 이미징 방법으로 컴퓨터 단층촬영(CT), 핵자기 공명 화상법(MRI)이나 초음파 장치가 널리 이용되고 있다. 예를 들면, CT에 의해 암의 검사를 수행하는 경우, X선 흡수율이 높은 요오드 조영제를 혈관 내(통상은 말초의 정맥 내)에 주사하여 촬영하는 조영 CT법이 일반적이다(예를 들면, 특허문헌 1 참조).
그렇지만, 상기 방법이나 그 외 공지의 이미징 방법에 의해 암 병소를 특정하여 그 절제를 수행했다고 하더라도 근치(根治)에 이르지 않는 경우가 많다.
예를 들면, 간세포암(HCC)의 근치적 절제술을 받은 환자의 5년 무재발 생존율은 약 30%로 매우 낮은 비율이며, 그 원인으로 특히 수술 후 2년 이내의 조기 재발예에서는 절제시에 종래의 수술 전 검사나 수술 중에서의 육안으로는 검출할 수 없는 암인 부병소의 존재를 간과하고 있다는 것이 상정되고 있다. 따라서, 암의 근치를 목적으로 한 수술의 수술 전·수술 중에서의 부병소의 검출 감도를 향상시키는 것이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 진단을 보조하기 위한 암의 부병소 영역 데이터의 수집 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 인도시아닌 그린(ICG)이 투여된 생체의 피검 장기에 대해 인도시아닌 그린의 여기광을 조사해 얻어진 근적외 형광의 강도 분포 이미지와, 인도시아닌 그린 투여 전의 피검 장기에 대해 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용시켜 얻어진 암병소 분포 이미지를 비교하여, 근적외 형광의 강도 분포 이미지에서 검출되지만 암병소 분포 이미지에서는 검출되지 않는 영역의 데이터를 암의 부병소 영역 데이터로 수집하는 데이터 수집 방법을 제공한다.
이 방법에 의하면, 피검 장기에 대한 X선(CT), MRI, 초음파 장치, 혹은 육안으로는 검출되지 않는 영역에 있어서, 암의 부병소의 데이터(암의 부병소의 위치와 크기 등의 경계 정보가 포함됨)를 수집할 수 있다. 즉, 본 발명의 데이터 수집 방법은 최종적인 진단을 보조하기 위한 인체의 데이터 수집 방법이며(수술, 치료, 진단의 프로세스는 포함되지 않음), 해당 데이터를 적용함으로써 의사가 암의 미소한 부병소의 존재를 간과하는 것이 방지되어 수술 후의 생존율을 높일 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서는 인도시아닌 그린 투여 전의 피검 장기에 대해 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용시켜 얻어지는 암병소 분포 이미지에서 검출되는 병소는 암의 주병소라고 부른다.
근적외 형광의 강도 분포 이미지는 인도시아닌 그린이 정주(靜注) 투여된 생체의 피검 장기에 대해 취득되는 것이 바람직하고, 인도시아닌 그린이 투여되고 1일 후∼10일 후의 생체의 피검 장기에 대해 취득되는 것이 바람직하다.
나아가서는, 고밀도 리포단백질과 복합체를 형성하고 있지 않고, 또한 암의 부병소에 특이적으로 존재하는 단백질에 대한 항체와 결합하고 있지 않은 인도시아닌 그린이 투여된 생체의 피검 장기에 대해 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 얻는 것이 바람직하다. 또한, 상기 복합체를 형성하고 있는 인도시아닌 그린이나 상기 항체와 결합하고 있는 인도시아닌 그린이 투여된 생체의 피검 장기에 대해 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 얻어도 된다. 대상이 되는 암으로는 원발성 간장암 또는 전이성 간장암을 들 수 있으며, 인간 또는 비인간 포유동물의 생체에 대해 적용 가능하다.
또한, 간기능 검사법의 하나로서, 인도시아닌 그린(색소)을 팔의 정맥에 주사(정주)하고 일정시간 후에 채혈하여 혈액 중에 잔존하는 해당 색소를 정량함으로써 간장에서의 처리량을 특정하여 간기능을 검사하는 것이 종래 수행되고 있지만, 고밀도 리포단백질과 복합체를 형성하고 있지 않고 암조직에 특이적으로 존재하는 단백질에 대한 항체도 갖지 않은 인도시아닌 그린을 정주함으로써, 주병소뿐만 아니라 부병소까지 검출 가능한 레벨의 인도시아닌 그린이 축적하는 것은 이번에 본 발명자들이 처음으로 발견한 현상이다.
이상으로부터, 인도시아닌 그린이 암의 부병소 검출제로 기능하는 것이 분명해졌다. 특히, 고밀도 리포단백질과 복합체를 형성하고 있지 않고, 또한 부병소에 특이적으로 존재하는 단백질에 대한 항체와 결합하고 있지 않은 인도시아닌 그린이 암의 부병소 검출제로 유효하게 기능한다. 또한, 검출되는 부병소로는 X선 이미지, MRI, 초음파 이미지 또는 육안으로는 검출되지 않는 영역에 존재하는 부병소를 들 수 있다.
인도시아닌 그린은 그것 단체(單體)로 이용할 필요는 없고, 증류수를 포함하여 이루어지는 암의 부병소 검출용 조성물로 이용할 수 있다.
상술한 데이터 수집 방법은 이하의 장치를 이용해 실시할 수 있다. 즉, 암 병소의 축소, 파괴 또는 절제를 위한 수술 동안에 암의 부병소를 검출하는 암의 부병소 검출 장치로서, 인도시아닌 그린을 투여한 생체에서의 암의 발증이 의심되는 피검 장기에 대해 인도시아닌 그린의 여기광을 조사하는 조사 수단과, 상기피검 장기에 대해 여기한 인도시아닌 그린으로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 취득하는 촬상 수단을 구비하는 암의 부병소 검출 장치가 적용 가능하다.
이 장치에 있어서는 수술에 의해 노출한 부병소 부위에 접근 가능해지도록 조사 수단과 촬상 수단이 일체로 설치되어 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 구성을 구비함으로써, 예를 들면 개복한 상태에서 암 병소에 접근시켜 이미지를 취득하는 것이 가능해진다.
본 발명에 의해 진단을 보조하기 위한 암의 부병소 영역 데이터의 수집 방법이 제공 가능하게 된다. 이것에 의해 암의 부병소의 검출이 가능해지기 때문에, 암의 근치적 수술을 받은 환자의 5년 무재발 생존율을 향상시킬 수 있다.
도 1은 암의 부병소 검출 장치의 실시형태의 구성도이다.
도 2는 도 1에 나타낸 검출 장치에 이용되는 여기광원 유닛 및 촬상 장치의 구성을 나타내는 사시도이다.
도 3은 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진, D는 C의 현미경 사진의 확대상이다.
도 4는 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진, D는 C의 현미경 사진의 확대상이다.
도 5는 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B 및 C는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, D는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진이다.
도 6은 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상, 절제한 암병소의 사진 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C 및 G는 포르말린으로 고정한 간장의 사진, D 및 H는 절제한 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(각각 C 및 G에 대응), E, F, I 및 J는 병소 조직의 현미경 사진이다(F는 E의, J는 I의 확대상).
도 7은 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진, D는 C의 현미경 사진의 확대상이다.
도 2는 도 1에 나타낸 검출 장치에 이용되는 여기광원 유닛 및 촬상 장치의 구성을 나타내는 사시도이다.
도 3은 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진, D는 C의 현미경 사진의 확대상이다.
도 4는 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진, D는 C의 현미경 사진의 확대상이다.
도 5는 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B 및 C는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, D는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진이다.
도 6은 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상, 절제한 암병소의 사진 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C 및 G는 포르말린으로 고정한 간장의 사진, D 및 H는 절제한 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(각각 C 및 G에 대응), E, F, I 및 J는 병소 조직의 현미경 사진이다(F는 E의, J는 I의 확대상).
도 7은 조영 CT 및 ICG 형광법에 의한 암병소의 화상 및 암병소의 현미경 사진이다. A는 조영 CT에 의한 이미지, B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지, C는 부병소의 조직 절편의 현미경 사진, D는 C의 현미경 사진의 확대상이다.
이하, 도면을 참조하면서 바람직한 실시형태를 설명한다. 또한, 도면의 설명에 있어서 동일 요소에는 동일 부호를 부여하고, 중복하는 설명을 생략한다. 또, 도면은 이해를 용이하게 하기 위해 일부를 과장해 그리고 있어, 치수 비율은 설명하는 것과 반드시 일치하지는 않는다.
본 발명의 데이터 수집 방법에 있어서는 인도시아닌 그린이 투여된 생체의 피검 장기에 대해 인도시아닌 그린의 여기광을 조사해 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 얻는 동시에, 인도시아닌 그린 투여 전의 피검 장기에 대해 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용시켜 얻어진 암병소 분포 이미지를 얻는다.
근적외 형광의 강도 분포 이미지를 취득하는 피검 장기는 인도시아닌 그린을 바람직하게는 정주로 투여한 생체의 피검 장기이다. 인도시아닌 그린으로는 고밀도 리포단백질과 복합체를 형성하고 있지 않고, 또한 암의 부병소에 특이적으로 존재하는 단백질에 대한 항체와 결합하고 있지 않은 것이 특히 바람직하게 이용된다. 인도시아닌 그린은 증류수와 함께 암의 부병소 검출용 조성물로 정주되는 것이 바람직하다. 암의 부병소 검출용 조성물에서의 인도시아닌 그린의 함유량은 암의 종류나 진행도, 환자(환축)의 연령이나 체중 등에 기초하여 적당히 결정할 수 있다. 또한, 근적외 형광의 강도 분포 이미지는 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용시켜 얻은 암병소 분포 이미지보다 전에 취득해 두는 것이 바람직하다.
피검 장기에 대해 조사되는 인도시아닌 그린의 여기광은 근적외광(바람직하게는 700∼1,000 ㎚, 특히는 700∼800 ㎚)이 바람직하다. 구체적으로는, 발광 다이오드(LED), 반도체 레이저(LD)에 의해 여기광을 조사하는 것이 바람직하다. 또, 150 W 정도의 할로겐 램프에 광학 필터(예를 들면 800 ㎚ 이하의 파장을 투과하는 로우패스 필터나, 중심 파장 760 ㎚의 밴드패스 필터)를 장착해 여기광원으로 하고, 이 광원으로부터의 광을 광섬유에 의해 조사하는 방법이어도 된다. 또한, 여기광의 강도나 여기 시간에 대해서는 도입한 인도시아닌 그린의 양이나 암 병소의 크기 등에 따라 적당히 결정할 수 있다.
여기한 인도시아닌 그린으로부터의 근적외 형광은 전형적으로는 800∼900 ㎚(특히는 825∼850 ㎚)의 파장을 가지므로, 해당 파장의 광을 촬상 가능한 촬상 수단에 의해 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 취득할 수 있다. 촬상 수단으로는 CCD 카메라 등의 고체 촬상 소자를 들 수 있다. CCD 카메라를 사용하는 경우, 적외 커트 필터는 제거해 두는 것이 바람직하다.
근적외 형광의 강도 분포 이미지는 인도시아닌 그린이 투여되고 1일 후∼10일 후(나아가서는, 3일∼5일 후)의 피검 장기에 대해 얻도록 하면 된다. 이미징을 인도시아닌 그린의 투여 직후(투여 공정 후 1일 미만)에 수행했을 경우, 검출 대상인 장기 전체로부터 근적외 형광이 얻어지는 경우가 있어 병소와 정상 조직이 구별되지 않을 가능성이 있다. 또, 투여 공정 후 10일을 넘으면 병소라도 근적외 형광이 미약하게 되는 경우가 있다.
본 발명자들은 특정 이론에 구애되는 것은 아니지만, 인도시아닌 그린은 암병소의 신생 혈관 부위에 축적되고 있는 것으로 추측한다. 암병소에서는 신생 혈관이 차례로 형성되고 있지만, 형성된지 얼마 안된 혈관 부위로부터는 인도시아닌 그린이 누출되기 쉽고, 그 때문에 신생 혈관 부근에 인도시아닌 그린이 축적하는 것으로 생각된다.
근적외 형광의 강도 분포 이미지는 대상이 되는 장기 전체에서 2차원적 또는 3차원적으로 취득하는 것이 바람직하다. 이와 같은 이미징을 수행함으로써, 암 병소(주병소 및/또는 부병소)의 보다 정확한 데이터를 취득할 수 있다.
암병소 분포 이미지는 인도시아닌 그린 투여 전의 피검 장기에 대해 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용시켜 얻을 수 있다. 이와 같은 이미징에서 검출되는 병소는 암의 주병소이지만, 검출 가능한 병소의 크기는 장축 방향으로 5 ㎜정도이다.
X선을 작용시켜 얻어지는 암병소 분포 이미지, 즉 X선 이미지(CT)는, 예를 들면, 의료용 X선 CT 장치 Aquilion(상표) 16(토시바 메디칼 시스템즈 주식회사제) 또는 동일한 장치를 사용해 촬영할 수 있다. 간장의 X선 이미지(CT)를 촬영하는 경우의 조건으로는 관 전압 120 kV, 관 전류 400 mA, 회전 시간 0.5초/회, 피치 1.5, 슬라이스 두께 1 ㎜를 예시할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 요오드 조영제로는 일반명 이오파미돌을 유효성분으로 하는 이오파미론(등록상표)(바이엘약품) 등을 예시할 수 있고, 예를 들면 370 ㎎(95 ㎖)을 주입 속도 4 ㎖/초로 주입하면 된다. 촬영 지연 시간은 1상(스크리닝)의 경우 약 20초, 2상(정밀 조사)의 경우 약 30초, 3상(정밀 조사)의 경우 약 80초로 하면 된다. 또한, X선의 선량은 환자의 체격에 따라 설정한다.
핵자기 공명을 작용시켜 얻어지는 암병소 분포 이미지, 즉 핵자기 공명 이미지(MRI)는, 예를 들면, 자기 공명 진단 장치 MAGNETOM Symphony 1.5T(시멘스사제) 또는 동일한 장치를 사용해 촬영할 수 있다. 촬영 순서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 다음과 같은 방법으로 촬영할 수 있다. 먼저, 조영제를 주입하기 전에 정적인(static) 상태에서 관상단면, 시상단면, 횡단면의 3축 방향의 슬라이스상을 촬영한다. 이어서, 조영제를 주입하고 동적인(dynamic) 촬영을 수행한다. 구체적으로는, 촬영 부위를 결정하고, 조영제를 정맥으로부터 보라스 주입으로 주입하고, 약 10초 간격으로 시간적인 변화를 상기 3축 방향에서 촬영한다. 경우에 따라서는 1축만으로 촬영해도 된다. 마지막으로, 조영제를 주입하고 나서 충분히 시간이 경과한 후에 정적인 조영제가 들어간 화상으로 3축 방향의 슬라이스상을 촬영한다. 이들 핵자기 공명 이미지 중에서 특히 동적인 촬영 이미지는 암병소의 질의 진단에 유효하다.
초음파를 작용시켜 얻어지는 암병소 분포 이미지, 즉 초음파 이미지는, 예를 들면, 디지털 초음파 진단 장치 EUB-8500(주식회사 히타치 메디코제) 또는 동일한 장치를 사용해 촬영할 수 있다. 이미징 프레임 레이트(frame rate)나 파워 레벨은 대상이 되는 피검 장기의 위치나 크기 등에 따라 당업자가 설정 가능하다.
이상 말한 방법으로 얻어진 2종의 이미지를 사용하여 암의 부병소 영역의 데이터를 수집한다. 즉, 근적외 형광의 강도 분포 이미지에서 검출되지만 암병소 분포 이미지에서는 검출되지 않는 영역의 데이터를 암의 부병소 영역 데이터로 수집한다.
암의 부병소 영역 데이터의 특정은 근적외 형광의 강도 분포 이미지와 암병소 분포 이미지를 겹침으로써 가능해진다. 겹침은 메뉴얼에 의한 겹침이라도, 디지털 이미지의 겹침이라도 된다. 이와 같은 암의 부병소 영역 데이터의 특정은 의사의 의료 행위를 개재시키는 일 없이 실시한다. 예를 들면, 암병소 분포 이미지로부터 암의 주병소가 존재하는 장기를 특정하고, 특정된 장기가 근적외 형광의 강도 분포 이미지에 있어서 어느 위치에 존재하는 지를 결정하면, 양쪽 이미지의 비교가 가능해진다. 즉, 근적외 형광의 강도 분포 이미지에서 검출되지만 암병소 분포 이미지에서는 검출되지 않는 영역을 발견하는 것이 가능해진다. 또한, 본 발명의 데이터 수집 방법은 암병소 분포 이미지에서는 검출할 수 없는 장기에 암의 부병소가 있는 것을 검출하기 때문에 특히 유용하지만, 암병소 분포 이미지에서 검출할 수 있는 장기이지만, 해당 이미지에서는 검출할 수 없었던 부분의 병소(부병소)를 검출하기 위해서도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 데이터 수집 방법에 의하면, 장축 방향으로 5 ㎜ 미만인 크기의 암병소(부병소)를 검출할 수 있다.
대상이 되는 암은 위암, 식도암, 대장암, 간장암 등의 고형암이 바람직하지만, 다른 장기의 암으로부터 전이한 전이성 암이라도 된다. 고형암 중에서도 간장암, 특히는 간세포암이 수술 후 생존율의 낮다는 점에서 본 발명의 방법을 적용하는 대상으로 적합하다. 또, 피검체(생체)는 인간이어도, 비인간 포유동물이어도 된다.
이상 설명한 것처럼, 인도시아닌 그린은 암의 부병소 검출제로 기능한다. 즉, 인도시아닌 그린은 X선 이미지, MRI, 초음파 장치 또는 육안으로는 검출되지 않는 영역에 존재하는 부병소를 검출하기 위한 검출제로 기능한다. 이 인도시아닌 그린은 고밀도 리포단백질과 복합체를 형성하고 있지 않고, 또한 부병소에 특이적으로 존재하는 단백질에 대한 항체와 결합하고 있지 않은 것이 바람직하다.
이 암의 부병소 검출제는 간장암, 간세포암에 특히 유효하며, 생체(인간 또는 비인간 포유동물)에 투여하고 나서 1일∼10일 후에 검출을 수행하기 위해 이용하는 것이 바람직하다.
도 1은 본 발명의 데이터 수집 방법에 사용할 수 있는 암의 부병소 검출 장치의 실시형태의 구성도이다. 또, 도 2는 도 1에 나타낸 암의 부병소 검출 장치에 이용되는 여기광원 유닛 및 촬상 장치의 구성을 나타내는 사시도이다.
도 1에 나타내는 실시형태에 관한 암의 부병소 검출 장치는 피검 장기(20)에 대해 소정 파장의 여기광(10)을 조사하고, 그 피검 장기(20)로부터 발해지는 형광에 의한 상(형광상(11))을 관찰함으로써 암의 부병소를 검출하는 것이다. 본 검출 장치를 이용한 암의 부병소의 검출에 있어서는 피검 장기(20) 내의 병소 근방 또는 정맥으로부터 인도시아닌 그린을 미리 주입한다. 그리고, 암의 부병소에 축적된 인도시아닌 그린으로부터의 근적외 형광을 관찰하여 암의 부병소를 검출한다.
도 1에 나타내는 암의 부병소 검출 장치는 여기광원 유닛(2)(조사 수단)과, 광학 필터(3)와, 촬상 장치(4)(촬상 수단)와, 조정 장치(5)와, 화상 표시 장치(6)를 구비하고 있다. 여기광원 유닛(2)은 복수의 여기광원(2a)과 여기광원(2a)이 한쪽 면에 설치된 지지판(2b)을 갖는다. 복수의 여기광원(2a)은 각각 동일한 파장의 광을 여기광으로 출사하는 광원으로 이루어지고, 피검 장기(20)에 대해 여기광(10)을 조사하기 위해 이용된다. 또, 여기광원(2a)은 도 2에 나타내는 바와 같이 본 검출 장치의 광축이 되는 여기광원 유닛(2)의 중심축(Ax)을 대칭축으로 2차원으로 배열되어 있다.
여기광원(2a)으로는 상술한 바와 같이 반도체 레이저(LD) 또는 발광 다이오드(LED)를 이용하는 것이 바람직하다. 또, 여기광원(2a)으로부터 공급되는 여기광(10)의 파장은 인도시아닌 그린의 광 흡수 대역이 근적외 파장 대역에 있는 것으로부터 그 파장 대역 내의 파장(예를 들면, 파장 760 ㎚)이 적당하게 선택되어 이용된다.
지지판(2b)에는 그 중심축(Ax)을 포함하는 중앙 위치에 개구부(2c)가 설치되어 있다. 이 개구부(2c)는 여기광원 유닛(2)의 전방으로부터 입사되는 피검 장기(20)로부터의 형광상(11)을 후방으로 통과시키기 위한 것이다. 상기한 복수의 여기광원(2a)은 이 개구부(2c)를 둘러싸도록 2차원 배열되어 있다. 또한, 이와 같은 구성에 있어서는 개구부(2c)의 영향으로 피검 장기(20)에 조사되는 여기광(10)의 강도 분포가 중앙에서 약해지는 것을 방지하기 위하여, 개구부(2c) 근방의 여기광원(2a)의 광축을 중심축(Ax)을 향해 기울여 설치하는 것이 바람직하다.
또, 지지판(2b)의 개구부(2c) 내에는 관찰 대상이 되는 피검 장기(20)로부터의 광 중에서 암의 부병소로부터 발해지는 형광상(11)의 파장 대역의 광을 투과하는 광학 필터(3)가 설치되어 있다. 이 광학 필터(3)로는 바람직하게는 여기광(10)이 피검 장기(20)에서 반사된 반사광을 포함하는 형광상(11) 이외의 파장의 광을 커트하는 투과 특성을 갖는 것이 이용된다.
여기광원 유닛(2)의 후방 측에는 촬상 장치(4)가 설치되어 있다. 본 실시형태에 있어서는 이 촬상 장치(4)는 광축(Ax)이 일치한 상태에서 여기광원 유닛(2)과 일체로 설치되어 있다. 이것에 의해, 여기광원(2a)으로부터 조사된 여기광(10)에 의해 여기된 암의 부병소 중의 형광 색소로부터 발해지는 형광상(11)은 지지판(2b)의 개구부(2c) 및 광학 필터(3)를 투과해 촬상 장치(4)에 도달한다. 촬상 장치(4)는 입사한 형광상(11)을 촬상하고, 얻어진 관찰 화상을 화상 데이터로 출력한다.
촬상 장치(4)로는, 예를 들면, 2차원 화상을 취득 가능한 CCD 카메라가 이용된다. 특히, 이 촬상 장치(4)에 있어서는 형광상(11)의 파장 대역(통상은 800 ㎚ 전후의 형광 화상을 대상으로 하기 때문에 근적외의 파장 대역)의 광에 대해 높은 감도로 촬상 가능한 것을 이용하는 것이 바람직하다. 또, 복수의 여기광원(2a) 및 촬상 장치(4)에 대해서는 각각 여기광원용 전원 및 촬상 장치용 전원이 필요에 따라 접속된다. 단, 도 1에 있어서는 전원 등에 대해서는 도시를 생략하고 있다. 또, 이들 장치는 배터리로 구동하는 것을 이용해도 된다.
촬상 장치(4)로부터 출력되는 관찰 화상에 대해 조정 장치(5)가 설치되어 있다. 이 조정 장치(5)는 촬상 장치(4)로부터 출력된 관찰 화상의 화상 데이터를 자동 또는 수동에 의해 조정하는 조정 수단이다. 본 실시형태에서의 조정 장치(5)는 휘도 조정부(5b) 및 콘트라스트 조정부(5c)를 가지며, 촬상 장치(4)로부터의 관찰 화상에 대해 각각 휘도, 콘트라스트의 조정을 수행한다. 조정부(5b,5c)에서의 관찰 화상의 조정 조건은 조정 지시부(5a)로부터 지시받는다. 조정 지시부(5a)는 자동적으로 혹은 관찰자로부터의 입력에 따라 관찰 화상의 조정 조건을 설정한다. 단, 조정 조건이 고정인 경우에는 이와 같은 조정 지시부(5a)는 설치하지 않아도 된다. 또, 촬상 장치(4)로부터 조정 장치(5)에 대한 화상 데이터의 전송에 대해서는 유선 또는 무선에 의한 전송 방법을 이용할 수 있다.
조정 장치(5)에는 화상 표시 장치(6) 및 화상 기록 장치(7)가 접속되어 있다. 화상 표시 장치(6)는 그 표시부(6a)에 조정 장치(5)에서 조정된 관찰 화상(15)을 암의 부병소를 검출하기 위한 화상으로 표시한다. 이 화상 표시 장치(6)로는, 예를 들면, CRT 모니터나 촬상 장치(4)인 CCD 카메라에 장착된 액정 디스플레이 등을 이용할 수 있다. 또, 화상 기록 장치(7)는 조정 장치(5)에서 조정된 관찰 화상의 데이터를 기록하기 위한 기록 수단이다. 이 화상 기록 장치(7)로는, 예를 들면, 관찰 화상을 기록 매체인 비디오 테이프에 기록하는 비디오 테이프 레코더 등을 이용할 수 있다.
도 1에 나타낸 암의 부병소 검출 장치를 이용한 데이터 수집 방법에 대해 설명한다. 우선, 형광 색소인 인도시아닌 그린을 정주한다. 소정 시간 경과 후(전형적으로는 정주로부터 1일∼10일 후), 피검 장기(20)에 대해 여기광원 유닛(2)에 의해 소정 파장(예를 들면, 파장 760 ㎚)의 여기광(10)을 조사하면, 인도시아닌 그린에 의해 이 암의 부병소로부터 근적외 파장 대역의 형광상(11)이 발해진다. 여기에서, 광학 필터(3)에 의해 이 형광상(11)이 투과되는 동시에 여기광(10)이 조사된 피검 장기(20)로부터의 반사광이 커트된다.
다음에, 광학 필터(3)를 투과한 형광상(11)은 촬상 장치(4)인 CCD 카메라에 의해 촬상되고, CCD 카메라로부터 관찰 화상의 데이터가 조정 장치(5)로 출력된다. 조정 장치(5)는 촬상 장치(4)로부터의 관찰 화상에 대해 휘도 및 콘트라스트의 조정을 수행한다. 이것에 의해, 암의 부병소 화상(16)을 포함하는 관찰 화상(15)(암의 주병소 화상이 포함됨)이 생성된다. 그리고, 이들 화상이 화상 표시 장치(6)의 표시부(6a)에 표시됨으로써 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 얻을 수 있다. 또, 관찰 화상(15)은 필요에 따라 화상 기록 장치(7)에 있어서 기록 매체에 기록된다. 이와 같이 하여 얻어진 근적외 형광의 강도 분포 이미지와 인도시아닌 그린 투여 전의 피검 장기(20)에 대해 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용 시켜 얻어진 암병소 분포 이미지를 비교함으로써 암의 부병소 영역 데이터의 수집이 가능해진다.
[실시예]
이하, 본 발명의 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 일탈하지 않는 범위에서 여러 가지 변경이 가능하다. 또한, 인도시아닌 그린의 여기광을 조사하여 얻어진 근적외 형광을 검출하는 방법을 ICG 형광법이라 부르는 경우가 있다.
이하의 실시예 1∼5에서는 수술 수일 전에 ICG(0.5 ㎎/㎏)를 정맥으로 주사하였다. 즉, 실시예 1, 2, 3, 4 및 5에 있어서, 각각 수술 4일 전, 수술 4일 전, 수술 8일 전, 수술 1일 전, 수술 4일 전에 ICG를 정주하였다. 그리고, 암의 부병소 검출 장치로서, 도 1 및 도 2에 나타내는 구성을 갖는 적외 관찰 카메라 시스템 PDE(Photodynamic Eye(상품명), 하마마츠 포토닉스사제)를 이용해 간장을 관찰하여 간세포암을 검출하였다. 또한, 실시예 1∼4는 원발성 간암이고, 실시예 5는 전이성 간암이었다.
(실시예 1)
실시예 1에서의 증례는 50대 남성이다. 수술 전에 수행된 조영 CT에 의한 진단에 있어서, 간 S5/8 구역에 지름 40 ㎜ 크기의 단발의 HCC의 존재가 확인되었다. 도 3의 A는 조영 CT의 결과를 나타내는 이미지이며, 화살표에 의해 HCC가 나타나 있다. 환자를 개복하여 PDE에 의한 수술 중 진단을 수행했을 때, 주종양(주병소) 이외에도 간 S4 구역에 지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위가 있다는 데이터를 수집할 수 있었기 때문에 이 부위(부병소)를 추가로 절제하였다. 도 3의 B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(개복 후, 절제 전에 측정)이며, 오른쪽 화살표(화살표 머리)는 간 S4 구역의 지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)를 나타내고, 왼쪽 화살표로 나타내는 보다 큰 형광 부위는 주종양 부위(주병소)를 나타낸다. 절제한 조직의 조직학적 검사를 수행한 결과, 주종양은 중분화형 HCC로 진단되고, 간 S4 구역에 확인된 부병변은 고분화형 HCC로 진단되었다. 도 3의 C는 부병소(간 S4 구역의 지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위)의 조직 절편의 현미경 사진을 나타내고, 도 3의 D는 도 3의 C의 현미경 사진의 확대상이다.
(실시예 2)
실시예 2에서의 증례는 70대 남성이다. 수술 전에 수행된 조영 CT에 의한 진단에 있어서, 간 S2/3/4 구역에 지름 45 ㎜ 크기의 단발의 HCC의 존재가 확인되었다. 도 4의 A는 조영 CT의 결과를 나타내는 이미지이고, 화살표에 의해 HCC가 나타나 있다. 조영 CT의 화상 상에서는 단순 결절형으로 진단되어 있었지만, 개복하여 PDE에 의한 수술 중 진단을 수행했을 때, 주종양(주병소) 주위에 지름 2∼3 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)가 산재되어 있다는 데이터를 수집할 수 있었기 때문에, 그것들을 포함해 절제 범위를 결정하고 간절제를 수행하였다. 도 4의 B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(개복 후, 절제 전에 측정)이며, 오른쪽 화살표로 나타내는 형광 부위는 주종양 부위(주병소)이고, 왼쪽의 2개의 화살표(화살표 머리)로 나타내는 것은 주종양 주위에 확인된 지름 2∼3 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)이다. 절제한 조직의 조직학적 검사를 수행한 결과, 주종양은 중분화형 HCC로 진단되고, 산재하고 있던 결절(부병소)은 위성 결절이며, 단순 결절 주위 증식형 HCC로 진단되었다. 도 4의 C는 부병소(주종양 주위에 확인된 지름 2∼3 ㎜ 크기의 형광 부위)의 조직 절편의 현미경 사진을 나타내고, 도 4의 D는 도 4의 C의 현미경 사진의 확대상이다.
(실시예 3)
실시예 3에서의 증례는 60대 남성이다. 수술 전에 수행된 조영 CT에 의한 진단에 있어서, 간 S8 구역에 지름 25 ㎜ 크기의 단발의 HCC의 존재가 확인되었다. 도 5의 A는 조영 CT의 결과를 나타내는 이미지이며, 화살표에 의해 HCC가 나타나 있다. 개복했을 때, 간 표면이 부정이었기 때문에 초음파에 의한 수술 중 진단에서는 주종양(주병소)의 동정이 곤란했지만, PDE에 의한 수술 중 진단에서는 HCC의 부위(주병소 및 부병소)를 형광 부위로 데이터 수집을 할 수 있었기 때문에, 절제 범위의 결정을 용이하게 수행할 수 있었다. 도 5의 B 및 도 5의 C는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(개복 후, 절제 전에 측정)이며, 도 5의 B의 화살표는 주종양(주병소)을 나타내고, 도 5의 C의 화살표(화살표 머리)는 간 S5 구역에서의 지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)를 나타낸다. 이상의 측정 결과, 주종양(주병소)에 더하여 간 S5 구역에서의 지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)를 추가로 절제하였다. 절제한 조직의 조직학적 검사를 수행한 결과, 주종양(주병소)은 고분화형 HCC로 진단되고, S5 구역에 확인된 부병변(부병소)은 주종양 보다 약간 분화도가 낮은 HCC로 진단되었다. 도 5의 D는 부병소(화살표 머리)의 현미경 사진을 나타낸다.
(실시예 4)
실시예 4에서의 증례는 70대 남성이다. 수술 전에 수행된 조영 CT에 의한 진단에 있어서, 간 S5 구역에 지름 25 ㎜ 크기의 단발의 HCC의 존재가 확인되었다. 도 6의 A는 조영 CT의 결과를 나타내는 이미지이며, 화살표에 의해 HCC가 나타나 있다. 개복했을 때, 간 표면의 부정으로 수술 중 초음파에서의 주종양의 동정이 곤란했지만, PDE에 의한 수술 중 진단에서는 HCC의 부위(주병소 및 부병소)를 형광 부위로 데이터 수집을 할 수 있었기 때문에, 절제 범위의 결정을 용이하게 수행할 수 있었다. 도 6의 B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(개복 후, 절제 전에 측정)이며, 왼쪽 화살표로 나타내는 형광 부위는 주종양 부위(주병소)이고, 오른쪽의 2개의 화살표(화살표 머리)로 나타내는 것은 주종양 주위에 확인된 지름 3 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)이다. 이상의 측정 결과, 주종양(주병소)에 더하여 지름 3 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)를 복수로 추가 절제하였다. 또, 절제한 간장을 포르말린으로 고정한 후, 두께 3 ㎜로 슬라이스(도 6의 C, 도 6의 G)하고, 그 단면을 PDE로 관찰하였다(도 6의 D, 도 6의 H). 도 6의 C 및 도 6의 D에 상당하는 부분의 조직학적 검사 결과, 주종양 및 산재하고 있던 결절은 고분화형 HCC로 진단되었다. 도 6의 E는 부병소(지름 3 ㎜ 크기의 형광 부위)의 조직 절편의 현미경 사진을 나타내고, 도 6의 F는 도 6의 E의 현미경 사진의 확대상이다. 또한, 도 6의 G에 대응하는 부분의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(도 6의 H)에 의해, 육안적으로는 결절을 알 수 없는 부분에 발광 부위가 확인되었다(도 6의 H 이중 화살표 머리). 도 6의 H에 있어서 이중 화살표 머리로 나타내는 부분의 조직학적 검사 결과, 이들 부위도 고분화형 HCC로 진단되었다. 도 6의 I는 이들 부위의 조직 절편의 현미경 사진을 나타내고, 도 6의 J는 도 6의 I의 현미경 사진의 확대상이다.
(실시예 5)
실시예 5에서의 증례는 50대 남성이다. 수술 전에 수행된 조영 CT에 의한 진단에 있어서, 간 S2 구역에 지름 25 ㎜ 크기, 간 S7 구역에 지름 22 ㎜ 크기의 간종양의 존재가 확인되었다. 도 7의 A는 조영 CT의 결과를 나타내는 이미지이며, 화살표에 의해 간종양이 나타나 있다. 개복했을 때, 수술 전 지적되었던 2개소의 병변 이외에, 촉진 및 수술 중 초음파에서는 확인 동정이 곤란했지만 수술 중 PDE로 간 S4에도 지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)의 데이터 수집을 할 수 있었기 때문에, 그것들을 포함해 절제 범위를 결정하여 간절제를 수행하였다. 도 7의 B는 간장에서의 ICG로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지(개복 후, 절제 전에 측정)이며, 화살표(화살표 머리)로 나타내는 것은 지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위(부병소)이다. 절제한 조직의 조직학적 검사를 수행한 결과, 조직학적으로 선암인 것이 확인되어 대장암의 간 전이로 진단되었다. 도 7의 C는 부병소(지름 5 ㎜ 크기의 형광 부위)의 조직 절편의 현미경 사진을 나타내고, 도 7의 D는 도 7의 C의 현미경 사진의 확대상이다.
어느 증례에 있어서도, 종래의 조영 CT에서는 확인할 수 없었던 미소한 HCC 또는 전이성 암을 수술 중 PDE 진단에 의해 발견할 수 있었다. 이들 미소한 HCC 또는 전이성 암은 종래의 절제 방법에서는 놓쳐지고 있었던 것이며, 이것이 5년 무재발 생존율을 저하시키는 한 요인이었다고 생각된다.
상술한 ICG 적외 관찰 카메라 시스템은 수술 중의 미소한 HCC 또는 전이성 암의 검출뿐만 아니라, 간 절리 라인의 결정이나 수술 방식의 변경에도 유용하다고 생각된다.
2…여기광원 유닛, 2a…여기광원, 2b…지지판, 2c…개구부, 3…광학 필터, 4…촬상 장치, 5…조정 장치, 5a…조정 지시부, 5b…휘도 조정부, 5c…콘트라스트 조정부, 6…화상 표시 장치, 6a…표시부, 7…화상 기록 장치, 10…여기광, 11…형광상, 15…관찰 화상, 16…암의 부병소 화상, 20…피검 장기.
Claims (16)
- 인도시아닌 그린이 투여되고 1일 후∼10일 후의 생체의 피검 장기에 대해 인도시아닌 그린의 여기광을 조사해 얻어진 근적외 형광의 강도 분포 이미지와,
인도시아닌 그린 투여 전의 상기 피검 장기에 대해 X선, 핵자기 공명 또는 초음파를 작용시켜 얻어진 암병소 분포 이미지를 비교하여,
상기 근적외 형광의 강도 분포 이미지에서 검출되지만 상기 암병소 분포 이미지에서는 검출되지 않는 영역의 데이터를 암의 부병소 영역 데이터로 수집하는 데이터 수집 방법. - 청구항 1에 있어서,
인도시아닌 그린이 정주 투여된 생체의 피검 장기에 대해 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 얻는 데이터 수집 방법. - 삭제
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
고밀도 리포단백질과 복합체를 형성하고 있지 않고, 또한 암의 부병소에 특이적으로 존재하는 단백질에 대한 항체와 결합하고 있지 않은 인도시아닌 그린이 투여된 생체의 피검 장기에 대해 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 얻는 데이터 수집 방법. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 암은 원발성 간장암 또는 전이성 간장암인 데이터 수집 방법. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 생체는 인간 또는 비인간 포유동물의 생체인 데이터 수집 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 암 병소의 축소, 파괴 또는 절제를 위한 수술 동안에 암의 부병소를 검출하는 암의 부병소 검출 장치로서,
인도시아닌 그린을 투여하고 1일 후∼10일 후의 생체에서의 암의 발증이 의심되는 피검 장기에 대해 상기 인도시아닌 그린의 여기광을 조사하는 조사 수단과,
상기 피검 장기에 대해 여기한 상기 인도시아닌 그린으로부터의 근적외 형광의 강도 분포 이미지를 취득하는 촬상 수단을 구비하는 암의 부병소 검출 장치. - 청구항 14에 있어서,
상기 수술에 의해 노출한 상기 부병소 부위에 접근 가능하도록 상기 조사 수단과 상기 촬상 수단이 일체로 설치되어 있는 암의 부병소 검출 장치. - 청구항 14 또는 청구항 15에 있어서,
상기 조사 수단이 근적외 발광 소자이고, 상기 촬상 수단이 고체 촬상 소자인 암의 부병소 검출 장치.
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