KR101586875B1 - 안정한 나노 입자 및 이러한 입자의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
나노 입자의 집단이 개시된다. 상기 집단은 반도체 코어, 반도체 코어 위에 배치된 중간 반도체 쉘층, 중간 반도체 쉘층 위에 배치된 외부 반도체 쉘층, 및 외부 반도체 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층을 각각 포함하는 다수의 코어/쉘 나노 결정으로 구성된다. 상기 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 2008년 10월 24일 출원된 미국 가출원 제61/108,425호 및 2009년 1월 14일 출원된 미국 가출원 제61/144,613호의 우선권 주장을 청구한다. 상기 기재한 출원의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체가 기재된 것처럼 참고로 인용한다.
기술 분야
본 출원은 생물학, 분석 및 복합 화학, 의학 분석, 유전 분석, 태양 에너지 전환, 디스플레이 및 단일 분자 분광학을 비롯한 다양한 분야에서 유용한 작고 안정한 나노 입자; 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
레이저와 같은 적절한 에너지 공급원에 의해 여기시 형광을 내는 나노 입자는 단백질의 웨스턴 블롯 검출, 세포 이동의 시각화, 생체내 영상화에 대한 유동 혈류 계산 분석에 이르는 다양한 생명 과학 용도에서 강력한 검출 도구이다. 이러한 나노 입자는 또한 LED, 태양 전지, 트랜지스터 및 다이오드 레이저 내 기초 부품을 형성한다. 그러나, 현재 입수 가능한 형광성 나노 입자는 나노 입자가 여기시 이의 형광의 확률적 깜빡거림 또는 간혈적인 형광으로 인해 문제가 있다. 이 깜빡거림은 온/오프 기간의 타이밍 및 지속 기간 모두 예상 불가능하기 때문에 신호의 강건함(robustness)을 제한한다. 단일 입자 또는 단일 분자 분석에 대해, 깜빡임 특성은 형광성 나노 입자의 유용성을 한정한다. 유사하게, 깜빡임은 온/오프 상태 사이에 간헐적으로 움직이는 나노 입자로부터 생기는 신호 세기의 예상 불가능한 변화로 인해, 나노 입자의 집단(population)을 사용하는 초고처리량 용도에서 (이겨낼 수 없는) 주요한 장애물이 된다.
특정 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 상기는 입자와 "외계(outside world)" 사이의 가파른 전자 계면에 대한 깜빡임 거동에 원인이 있는 것으로 보인다. 따라서, 깜빡임은 예컨대 오거(Auger) 방출 또는 전하 터널링(tunneling)에 의한 입자 코어로부터 주위 매트릭스로의 광자-전자 또는 오거 전자(또는 정공)의 일시적인 손실, 또는 하전 상태를 형성하는 표면 관련 트랩(trap)에 의한 전자 포획으로 인해 생길 수 있다. 나노 입자가 하전 상태에 있을 때, 방출이 정지된다. 일단 전하 중성이 복원되면, 방출이 재개되어 특징적인 깜빡임이 일어난다. 이러한 이론을 도출하는 중요한 관찰은 여기 전력의 작용으로 깜빡임이 악화된다는 것이다. 즉, 여기 전력이 증가하면서, 통상적으로 깜빡임도 증가한다. 이러한 관찰은, 깜빡임이 여기 상태당 2 이상의 광자에 의한 동시 또는 순차 여기와 함께 일어남을 시사한다. 따라서, 깜빡임을 억제하는 하나의 유용한 접근법은 다광자 사건(event) 동안 또는 그 후 전자가 입자 코어를 방출시키는 것을 방지하는 것일 수 있다.
나노 입자 형광 간헐성에 의한 문제를 해결하는(이 간헐성이 양자 정보 과학에 대한 단일 광자 광원으로서의 그리고 단일 생체 분자의 실시간 모니터링용 생체 라벨로서의 "깜빡이는" 나노 입자의 신뢰 가능한 사용을 복잡하게 하기 때문), (형광 공명 에너지 전달 용도에 유용하도록) 작고 안정한 나노 입자를 제공하는 접근법을 개발할 필요가 있다.
개요
수용성 또는 분산성이고, 또한 간헐성 형광이 조정되거나, 감소되거나 또는 없이(예컨대 연속적으로 깜빡임 없음) 밝고, 화학적 그리고 광화학적으로 안정한 나노 결정이 본 명세서에 제공된다. 또한, 형광 간헐성 또는 "깜빡임"이 조정되거나, 감소되거나 없는 나노 입자 또는 이의 집단의 제조 방법, 및 이의 사용 방법이 제공된다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 세포 염색, 세포 추적, 생체내 영상화, 시험관내 영상화, 블롯, 유동 혈류 계산, FISH, DNA 서열 결정 및 다른 생물학적 용도를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 생물학적 용도에 유용할 수 있다.
일측면에서, 나노 입자의 집단이 개시된다. 상기 집단은 반도체 코어, 반도체 코어 위에 배치된 중간 반도체 쉘층, 중간 반도체 쉘층 위에 배치된 외부 반도체 쉘층, 및 외부 반도체 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층을 각각 포함하는 다수의 코어/쉘 나노 결정으로 구성된다. 상기 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만이다.
다른 측면에서, 나노 입자의 집단의 제조 방법이 개시된다. 다수의 나노 결정 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물이 제공된다. 제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 중간 쉘층을 형성시킨다. 제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시킨다. 친수성 리간드를 포함하는 수용액을 첨가한다. 다수의 나노 결정을 수상으로 이동시키는 조건 하에서 혼합물을 유지시키는데, 여기서 생성되는 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만이다.
다른 측면에서, FRET 가능한 나노 입자의 집단의 제조 방법이 개시된다. 다수의 나노 결정 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공한다. 제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 중간 쉘층을 형성시키는데, 여기서 중간 쉘층은 1 초과의 단층으로 이루어진다. 제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는데, 여기서 외부 쉘층은 중간 쉘층의 상부에 배치되고 1 초과의 단층으로 이루어진다. 친수성 리간드를 포함하는 수용액을 첨가한다. 다수의 나노 결정을 수상으로 이동시키는 조건 하에서 혼합물을 유지시키는데, 여기서 FRET 가능한 나노 입자의 집단은 FRET 효율이 약 20%를 초과한다.
다른 측면에서, 나노 입자의 집단의 제조 방법이 개시된다. 다수의 나노 결정 코어, 친수성 리간드 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공한다. 제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 중간 쉘층을 형성시킨다. 제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는데, 여기서 생성된 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만이다.
이들 및 다른 특징, 측면 및 구체예를 하기 "상세한 설명" 부분에서 설명한다.
본 명세서에 개시된 원리 및 이의 이점을 더 완전히 이해하기 위해, 첨부 도면과 함께 하기 설명을 이제 참조하는데,
도 1a는 코어(M1Y) 및 층상 쉘을 포함하는 나노 입자의 예시로서, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 제1 쉘 재료(M1X)를 포함하는 m개의 내부 쉘 단층 및 제2 쉘 재료(M2X)를 포함하는 n개의 외부 쉘 단층을 포함한다.
도 1b는 두껍고 균일한 층상 쉘을 갖는 나노 입자의 예시로서, 여기서 일구체예에 따르면 코어는 CdSe를 포함하고, 1 이상의 내부 쉘층은 CdS를 포함하며, 1 이상의 외부 쉘층은 ZnS를 포함한다.
도 2는 코어 및 층상 쉘로 구성된 깜빡임 없는 나노 입자의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층 및 1 이상의 외부 쉘층으로 구성된다.
도 3은 코어 및 층상 쉘로 구성되는 깜빡임 없는 나노 입자 또는 이의 집단의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층, 1 이상의 외부 쉘층, 및 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층으로 구성된다.
도 4는 코어 및 층상 쉘로 구성된 깜빡임 없는 나노 입자 또는 이의 집단의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층, 1 이상의 외부 쉘층, 및 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층으로 구성된다.
도 5는 다양한 레이저 전력에서 양자점 650 막대(rod)의 깜빡임 통계를 도시한다.
도 6a는 양자점 650 막대의 깜빡임 특성을 도시하고, 도 6b는 양자점 605 구의 깜빡임 특성을 도시한다.
도 1a는 코어(M1Y) 및 층상 쉘을 포함하는 나노 입자의 예시로서, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 제1 쉘 재료(M1X)를 포함하는 m개의 내부 쉘 단층 및 제2 쉘 재료(M2X)를 포함하는 n개의 외부 쉘 단층을 포함한다.
도 1b는 두껍고 균일한 층상 쉘을 갖는 나노 입자의 예시로서, 여기서 일구체예에 따르면 코어는 CdSe를 포함하고, 1 이상의 내부 쉘층은 CdS를 포함하며, 1 이상의 외부 쉘층은 ZnS를 포함한다.
도 2는 코어 및 층상 쉘로 구성된 깜빡임 없는 나노 입자의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층 및 1 이상의 외부 쉘층으로 구성된다.
도 3은 코어 및 층상 쉘로 구성되는 깜빡임 없는 나노 입자 또는 이의 집단의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층, 1 이상의 외부 쉘층, 및 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층으로 구성된다.
도 4는 코어 및 층상 쉘로 구성된 깜빡임 없는 나노 입자 또는 이의 집단의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층, 1 이상의 외부 쉘층, 및 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층으로 구성된다.
도 5는 다양한 레이저 전력에서 양자점 650 막대(rod)의 깜빡임 통계를 도시한다.
도 6a는 양자점 650 막대의 깜빡임 특성을 도시하고, 도 6b는 양자점 605 구의 깜빡임 특성을 도시한다.
상세한 설명
본 명세서에 기재된 구체예는 본 명세서에 포함된 하기 구체예 및 실시예의 상세한 설명을 참고로 하여 더욱 용이하게 이해할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어론은 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 것으로서 한정시키려 하는 것이 아님을 이해해야 한다.
달리 정의하지 않으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바의 "a" 또는 "an"은 "적어도 하나" 또는 "1 이상"을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바의 "약"은 수치가 대략적이며 적은 편차가 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 사용 및 실시에 유의적으로 영향을 미치지 않음을 의미한다. 내용에 의해 달리 지시되지 않는 한, 수치 한정이 사용된 경우, "약"은 수치가 ±10% 변화할 수 있으며 개시된 구체에의 범위에 들어감을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바의 "나노 입자"는 나노 크기 범위의 1 이상의 주요 치수를 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 통상적으로, 나노 입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎚ 범위의 1 이상의 주요 치수를 갖는다.
나노 입자의 예는 나노 결정, 예컨대 코어/쉘 나노 결정, 및 임의의 강하게 회합된 유기 코팅 또는 나노 결정의 표면 상에 존재할 수 있는 다른 물질을 포함한다. 나노 입자는 또한 나(bare) 코어/쉘 나노 결정 뿐 아니라, 예컨대 트리옥틸포스핀(TOP), 산화트리옥틸포스핀(TOPO), 올레산, 옥틸포스폰산(OPA), 테트라데실포스폰산(TDPA) 또는 통상적인 용매화에 의해 표면으로부터 제거되지 않는 다른 물질의 층을 갖는 코어 나노 결정 또는 코어/쉘 나노 결정도 포함한다. 나노 입자는 추가로 가교될 수 있는 이의 표면 상의 리간드의 층을 가질 수 있으며; 나노 입자는 입자의 특성을 변경할 수 있는, 예컨대 물 또는 다른 용매에서의 용해도를 증가 또는 감소시킬 수 있는 다른 또는 추가의 표면 코팅을 가질 수 있다. 표면 상의 이러한 층은 용어 "나노 입자"에 포함된다. 일구체예에서, 이는 결정질 코어를 갖는 나노 입자 또는 코어/쉘 나노 결정을 지칭할 수 있으며, 가장 큰 치수가 약 1 내지 약 100 ㎚, 약 1 내지 약 20 ㎚, 약 1 내지 약 15 ㎚, 약 1 내지 약 1O ㎚ 또는 바람직하게는 약 5 내지 약 10 ㎚일 수 있다. 작은 나노 입자는 통상적으로 가장 큰 치수가 20 ㎚ 미만이다.
본 명세서에서 사용된 바의 "나노 결정"은 통상적으로 정렬(ordered) 결정 구조를 갖는 무기 물질에 기초한 나노 입자를 지칭할 수 있다. 이는 결정 코어(코어 나노 결정)를 갖는 나노 결정 또는 코어/쉘 나노 결정을 지칭할 수 있다. 통상적으로, 나노 결정은 가장 큰 치수가 1 내지 100 ㎚ 범위인 코어 직경을 갖는다.
코어 나노 결정은 쉘이 도포되지 않은 나노 결정이며, 통상적으로 이는 반도체 나노 결정이고, 통상적으로 이는 단일 반도체 재료로 제조된다. 이는 균질한 조성을 가질 수 있으며, 이의 조성은 나노 결정 내부의 깊이에 따라 달라질 수 있다. 다수 유형의 나노 결정이 공지되어 있으며, 나노 결정 코어를 제조하고 쉘을 코어에 도포하는 임의의 적절한 방법을 이용할 수 있다. 나노 결정은 일반적으로 사용시 또는 보관 동안 분해로부터 나노 결정을 보호하기 위해 리간드의 표면 층을 필요로 한다.
본 명세서에서 사용된 바의 "양자점"은 벌크 상태에서 반도체 또는 절연 재료인 재료로부터 제조되며 근자외선(UV) 내지 원적외선(IR) 범위에서 조정 가능한 광물리적 특성을 갖는 나노 결정 입자를 지칭한다.
"수용성" 또는 "수분산성"은 본 명세서에서 당업자에게 공지된 바의 생물학적 또는 분자 검출 시스템에 사용되는 것을 비롯한 완충액 또는 물을 기초로 하는 용액 또는 물과 같은 수계 용액에 용해할 수 있거나 현탁될 수 있는 아이템을 의미하기 위해 사용된다. 수용성 나노 입자가 각각 용매화된 소분자를 설명하기 위해 사용된 의미에서 정말 "용해되지" 않을 경우, 이를 이의 외부 표면 층과 상용성이 있는 용매에 (수소, 정전기 또는 다른 적절한 물리적/화학적 결합을 거쳐) 용매화 또는 현탁시키고, 이에 따라 물에 용이하게 분산되는 나노 입자는 수용성 또는 수분산성으로 고려된다. 수용성 나노 입자는 또한 친수성으로 고려될 수 있는데, 이는 이의 표면이 물과 상용성이 있고 수용해도를 갖기 때문이다.
본 명세서에서 사용된 바의 "소수성 나노 입자"는 헥산, 톨루엔 등과 같은 수비혼화성 용매에 용이하게 분산 또는 용해되는 나노 입자를 지칭한다. 이러한 나노 입자는 일반적으로 물에 용이하게 분산되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바의 "친수성"은 고체의 표면 특성 및 액체의 벌크 특성을 지칭하는데, 여기서 고체 및 액체는 더 낮은 유전성 매질에서보다 고유전성 매질에서 더 큰 혼화성 또는 용해성을 나타낸다. 예로서, 데칸과 같은 탄화수소 용매보다 메탄올에 더욱 용해되는 재료가 친수성으로 고려될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바의 "배위 용매"는 나노 결정의 표면에 배위하기에 효과적인, TOP, TOPO, 카르복실산 및 아민과 같은 용매를 지칭한다. "배위 용매"는 또한 종종 나노 결정에 대한 성장 매질에 사용되고 나노 결정 표면에 코팅 또는 층을 형성하는 포스핀, 산화포스핀, 포스폰산, 포스핀산, 아민 및 카르복실산을 포함한다. TOP 및 TOPO가 종종 바람직하다. 배위 용매는 나노 결정 표면과 배위하기 위해 전자의 결합 쌍을 제공하는 헤테로 원자를 갖지 않는 헥산, 톨루엔, 헥사데칸, 옥타데칸 등과 같은 탄화수소 용매를 제외한다. 나노 결정 표면에 배위하기 위한 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로 원자를 함유하지 않는 탄화수소 용매를 본 명세서에서는 비배위 용매로 지칭한다. 용어 "용매"는 이들 용어에서 통상적인 방식으로 사용되며, 이는 이들 사이에 재료 및 반응물을 지지하거나, 용해하거나 또는 분산시키지만, 통상적으로 반응물 재료의 반응에 참여하거나 이에 의해 개질되지는 않는 매질을 지칭한다. 그러나, 특정 경우, 용매는 반응 조건에 의해 개질될 수 있다. 예컨대, TOP는 TOPO로 산화될 수 있거나, 또는 카르복실산은 알콜로 환원될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "집단"은 유사한 물리적 및/또는 광학 특성을 갖는 다수의 나노 입자를 지칭한다. "집단"은 단일 분자 분석에 적절한 농도에서 1 초과의 나노 입자를 갖는 용액 또는 구조를 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 집단은 단분산(monodispersion)될 수 있고, 나노 입자의 직경에서 적어도 15% rms 미만의 편차, 및 약 75 ㎚ 이하의 반치전폭(full width at half max, FWHM)의 좁은 범위에서 스펙트럼 방출을 나타낼 수 있다. 나노 입자의 용액, 현탁액, 겔, 플라스틱 또는 콜로이드 분산액의 문맥에서, 집단의 성질은 특정 부피의 액체 또는 고체 또는 농도에서 평균적으로 존재하는 나노 입자의 수에 추가로 특징이 있을 수 있다. 고상 기재에 부착된 나노 입자의 어레이와 같은 2차원 포맷에서, 농도의 개념은 관련된 입자 밀도 치수 또는 2차원 면적당 개별 입자의 수보다 덜 편리하다. 이 경우, 최대 밀도는 통상적으로 어레이 내 입자를 "쇼울더 투 쇼울더(shoulder-to-shoulder)" 패킹하여 얻어진 것일 수 있다. 이 경우 실제 입자 수는 입자 크기로 인해 변할 수 있으며, 소정 어레이는 다수의 소입자 또는 소수의 대입자를 함유할 수 있다. 2차원 포맷에서, 일반적으로 유용하다고 여겨지는 최소 밀도는 용도에 따라 달라질 수 있지만, 통상적으로 10,000 제곱 마이크론당 약 1개의 입자일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "적당한 내지 높은 여기(moderate to high excitation)"는 소정 샘플에 대해 초당 흡수된 광자가 약 20,000 내지 1,600,000 개가 되도록 충분히 고전력 세기를 갖는 단색 조명 또는 여기(예컨대 레이저 조명)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바의 형광[또는 포스터(Forster)] 공명 에너지 전달(fluorescence resonance energy transfer, FRET)은 비방사성 쌍극자-쌍극자 상호 작용에 의해 여기 상태의 형광단(도너)이 이의 에너지를 근위 분자(억셉터)에 전달하는 공정이다[문헌(Forster, T. "Intermolecular Energy Migration and Fluorescence", Ann. Phys., 2:55-75, 1948; Lakowicz, J.R., Principles of Flourescence Spectroscopy, 2nd ed. Plenum, New York. 367-394., 1999)].
FRET 효율(E)은 에너지 전달 전이의 양자 수율, 즉 도너 여기 사건당 일어나는 에너지 전달 사건의 분율로서 정의될 수 있다. 이는 하기 수학식 1로 표시되는 바와 같이, 억셉터에 전달된, 도너에 의해 흡수된 광자 에너지의 분율의 직접적인 척도이다:
수학식 1
상기 식 중, k ET는 에너지 전달의 속도이고, k f는 복사 붕괴 속도이며, k i는 임의의 다른 탈여기 통로의 속도 상수이다.
FRET 효율 E는 하기 수학식 2에 표시되는 바와 같이, 일반적으로 2개의 형광단(즉, 도너 및 억셉터 쌍) 사이의 거리 r의 6승의 역수에 따라 달라진다:
수학식 2
FRET 효율이 50%에 있는 거리를 R0로 지칭하며, 이는 포스터 거리로도 공지되어 있다. R0은 각각의 도너-억셉터 조합에 대해 특이할 수 있다. 따라서, 도너(즉, 나노 입자)의 FRET 효율은 도너(즉, 나노 입자)에 의해 흡수되고 그 다음 통상적인 유기 염료(즉, 플루오레세인, 로다민, 시아닌 등)에 전달될 수 있는 광자 에너지의 이론적 최대 분율을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바의 "양자 수율"은 한정된 사건, 예컨대 발광이 시스템에 의해 흡수되는 광자당 일어나는 시간의 수에 의해 평가된 소정 형광단의 방출 효율을 지칭한다. 즉, 양자 수율이 높다는 것은 효율이 커서 기재된 나노 입자 또는 이의 집단의 휘도가 크다는 것을 나타낸다.
임의의 적절한 방법을 양자 수율의 측정에 사용할 수 있다. 일례에서, 양자 수율은 Casper et al.의 문헌(Casper, J. V.; Meyer, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5583)에 기재된 것과 같은 표준 방법을 이용하여 얻을 수 있으며, 표준 방출 및 샘플 방출 사이의 최대 중첩에 적절하게 선택된 공지된 형광단(예컨대, 플루오레세인, 로다민 6G, 로다민 101)에 비해 분석할 수 있다. 간단히 말하면, 표준물 및 샘플의 희석액을 양쪽에 대한 흡수 및 방출 스펙트럼의 획득 전에 광학 밀도에 있어 매칭하거나 또는 거의 매칭할 수 있다. 그 다음, 방출 양자 수율(φem)을 하기 수학식 3에 따라 결정할 수 있다:
수학식 3
식 중, A 및 A'는 각각 샘플 및 표준물에 대한 여기 파장에서의 흡광도이고, I 및 I'는 각각 샘플 및 표준물에 대한 적분된 방출 세기이다. 이 경우, φ'em은 표준물에 대한 양자 수율과 일치할 수 있다.
나노 입자가 유용한 용도를 상당히 확장시키는 우수하고 강건한 특성을 갖는 형광성 나노 입자가 본 명세서에 개시된다. 이 나노 입자는 우수하고 놀라울 정도로 강건하여, 환경 자극에 동시에 안정하고 밝으며 민감하다. 또한, 개시된 나노 입자는 깜빡임이 한정되거나 검출되지 않고(즉, 나노 입자가 여기시 비간헐적으로 발광함), 상당히 광 안정하며, 양자 수율이 일관되게 높고, 작으며(예컨대 ≤20 ㎚), 적절한 억셉터 부분(예컨대 형광성 염료 등)과 FRET를 거치는 도너로서 작용할 수 있다. 이들 나노 입자의 광 안정성은 적어도 약 20 분 동안 적당한 내지 높은 세기의 여기를 거칠 경우 이것의 광 탈색(photobleaching)[즉, 퇴색(fading)] 거동이 감소되거나 없는 것에 반영된다. 추가로, 입자는 광유도된 색 이동이 실질적으로 없는 상태로 유지될 수 있다.
달리 말하면, 나노 입자는 장기간 동안 대량의 광자(즉, 적당한 내지 높은 세기의 여기)에 노출시키는 경우라도 일정한 스펙트럼 방출 패턴을 유지할 수 있다(즉, 형광을 낼 수 있는 능력을 유지함). 이 독특한 특성의 조합이 이러한 유형의 나노 입자를 단일 분자 분석 및 다른 민감성 고처리량 용도에 민감한 도구가 되게 한다. 또한, 이러한 특성은 나노 입자가 FRET 반응(즉, 높은 FRET 효율)과 같은 에너지 전달 반응 또는 다른 반응 뿐 아니라, 환경에 더 많이 반응할 필요가 있거나 환경에 더 많이 반응하여 향상되는 용도에서 효율이 높은 도너 형광단으로서 사용하기에 더 잘 맞게 한다.
깜빡임 없는 나노 입자(들)
따라서, 일측면에서, 간헐성 형광이 조정되거나, 감소되거나 또는 없는(예컨대 연속적으로 깜빡임 없음) 형광성 나노 입자 또는 이의 집단이 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 나노 입자(들)는 이전에 공지된 나노 입자에 비해 놀라울 정도로 우수한데, 왜냐하면 여러 가지 이유 중에서도, [검사된 조건 중 최고에서 온타임 분율(on-time fraction)이 <0.20인 것으로 당업계에 기재된 통상적인 나노 입자와 달리] 이는 깜빡임이 조정되거나 또는 없는 거동을 나타내기 때문이다.
특정 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 깜빡임 또는 형광 간헐성은 전자가 일시적으로 주위 매트릭스로 손실되거나(오거 방출 또는 전하 터널링) 또는 표면 관련 트랩 상태로 포획될 때 나노 입자 하전 공정 동안 일어날 수 있다. 나노 입자는 모든 전자가 무손상이고 입자가 "중성"일 때 "온" 상태에 있거나 형광을 내며, 전자가 손실되고 입자가 일시적으로(또는 일부 경우 영구적으로) 하전될 때 "오프" 상태에 있거나 암(dark) 상태에 있다. 깜빡임의 완전한 억제가 반드시 필요한 것은 아니며 일부 경우에는 바람직하지 않을 수도 있음을 아는 것이 중요하다. 특정 분석에 대한 질의 기간보다 더 짧거나 더 긴 시간 척도(timescale)로 일어나는 깜빡임은 비교적 시스템의 성능에 대한 영향이 적다. 따라서, 깜빡임은 분석 질의 기간에 비해 매우 짧거나 매우 빠른 시간 척도로 일어나는, 깜빡임 특성이 조정된 나노 입자 및 나노 입자의 집단도 유용하며, 본 개시의 범위에 들어간다. 시간 척도의 국소화, 또는 예컨대 깜빡임이 분석 시스템에서 검출 불가능하도록 한쪽으로 시간 척도를 단순히 미는 것은 용도 개발에서 막대한 이익을 제공한다.
본 명세서에 기재된 나노 입자의 깜빡임 거동은 적절한 방법론을 이용하여 임의의 적절한 수의 매개 변수에 의해 분석 및 특성화할 수 있다. 일부 구체예에서, "온" 및 "오프" 깜빡임 시간 지속 기간(즉, 깜빡임 거동)의 가능성 분포 함수를 역멱승법의 형태를 이용하여 결정할 수 있다. 값, 알파(α)를 계산할 수 있으며, 여기서 α는 멱승법에서의 멱 지수를 나타낸다. 깜빡임이 없는 집단의 %가 증가하면서, α온의 값은 이론적으로는 0에 가까워진다. 이전에 기재된 통상적인 나노 입자의 집단에서, α온은 통상적으로 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 약 1.5 내지 약 2.5 범위이다.
대부분의 α 계산은 알파-온 및 알파-오프(즉, α온 및 α오프)의 "온" 및 "오프" 값의 결정을 위한 미리 결정된 임계치를 이용할 수 있다. 일부 구체예에서, 개별적으로 각각의 점에 대한 온/오프 임계치를 계산하는 α 견적기를 사용할 수 있다. 데이터는 신호 대 주파수의 플롯으로 표시할 수 있으며, 통상적으로 "오프 상태" 및 1 이상의 "온 상태" 부근의 일련의 가우스 분포로서 나타난다. 점이 "온"에 있는 각각의 시간의 기간에 대한 주파수 대 시간의 로그-로그 플롯은 α온의 기울기를 갖는 직선을 제공한다. 알파-오프(α오프)의 값도 유사하게 결정할 수 있다.
특정 예("TIRF" 예)에서, 형광 간헐성 측정은 억셉터 측에 롱패스(longpass) 필터를 그리고 도너 측에 밴드패스(bandpass) 필터를 갖는 듀얼 뷰(dual view)를 이용하여 60x 오일 침지 대상 렌즈를 구비한 Total Internal Reflection Fluorescence(TIRF) 현미경을 이용하여 수행할 수 있다. TIRF 장치를 이용하여, 나노 입자를 통상적으로 5 분 동안 30 Hz(33 ms)에서 영상화하여 길이가 33 ms인 빈 프레임(binned frame)에 각각의 개별적인 점(단일 입자에 상당함)에 대한 발광 시간 및 세기를 나타내는 영상을 생성시켰고, 각각의 빈 프레임에 대한 세기를 적분할 수 있다. 각각의 데이터 세트를 점 하나 하나를 수동으로 분석할 수 있으며, 응집체 및 다른 인공물을 제외하였다. 편집된 결과로부터, 하기 매개 변수를 계산할 수 있다: 알파-온(α온); 알파-오프(α오프); % 온, 가장 긴 온/가장 긴 오프; 중첩 코어; 및 이들 매개 변수 각각에대한 중앙 값.
일부 구체예에서, 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 α온이 약 1.5 미만, α온이 약 1.4 미만, α온이 약 1.3 미만, α온이 약 1.2 미만 또는 α온이 약 1.1 미만인 나노 입자 또는 이의 집단이 본 명세서에 제공된다. 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 관찰된 시간 동안 집단의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상의 α온이 약 1.5 미만, 약 1.4 미만, 약 1.3 미만, 약 1.2 미만 또는 약 1.1 미만인 1 초과의 나노 입자의 집단도 제공된다. 관찰 시간은 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 적어도 약 5 분, 적어도 약 10 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 60 분, 적어도 약 90 분, 적어도 약 120 분 또는 그 이상일 수 있다. 이러한 나노 입자 및 이의 집단을 포함하는 조성물도 고려된다.
관찰된 시간 척도에 걸쳐 검출할 수 없거나 드문 확률적 깜빡임 프로필(예컨대 질의 기간 동안 1 내지 2 이하의 사건)을 갖는 나노 입자 또는 이의 집단도 본 명세서에 제공된다. 이 경우, "검출 불가능한"은 빈(bin) 시간 척도[예컨대 빈에서 빈으로의 다이밍(dimming) 및 광택(brightening)]보다 빠른 시간 척도에 대해 초고속 깜빡임에 대한 증거가 존재할 수 있는 상황을 포함하지만, 빈 시간보다 길게 지속되는 "오프" 사건은 존재하지 않는다. 따라서, 일부 구체예에서, 나노 입자 또는 이의 집단은 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 관찰된 시간의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상 동안 검출 불가능한 확률적 깜빡임 프로필을 갖는다. 집단 내 개별적인 나노 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상이 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 관찰된 시간 동안 검출 불가능한 시간 척도에 대한 확률적 깜빡임을 갖는 나노 입자의 집단이 추가로 제공된다. 시간 척도는 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 적어도 약 5 분, 적어도 약 10 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 60 분, 적어도 약 90 분, 적어도 약 120 분 또는 그 이상일 수 있다.
일부 구체예에서, 가장 긴 온 및 가장 긴 오프 값은 나노 입자가 "온" 또는 "오프" 상태에 있는 것으로 관찰되는 가장 긴 시간의 기간과 관련될 수 있다. 특히, 가장 긴 온 값은 특정 분석에서 측정될 수 있는 데이터의 양 및 시간의 길이를 결정하는 데에 중요할 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 나노 입자의 깜빡임 특성은 또한 (총 온타임)/(총 실험 시간)을 나타내는 온타임 분율에 의해서도 특징지어질 수 있다. 본 명세서에 개시된 TIRF 예에서, 총 온타임은 33 ms로 곱한 프레임 "온"의 총수에 의해 결정될 수 있고, 총 실험 시간은 5 분이다. 예컨대, 개시된 나노 입자 또는 이의 집단의 깜빡임 특성은 적어도 5 분의 실험 창 동안 ㎠당 약 1 와트의 세기를 갖는 405 ㎚ 레이저를 이용하여 연속적인 조사 조건 하에서 결정할 수 있다.
온타임 분율은 나노 입자의 집단의 단일 나노 입자의 깜빡임 거동의 특성화에 사용할 수 있다. 특정 나노 입자 또는 나노 입자의 집단의 온타임 분율은 깜빡이거나 또는 "깜빡임 없는" 나노 입자의 %가 결정되는 특정 조건의 함수임을 아는 것이 중요하다. 예컨대, 본 명세서에 기재된 나노 입자 또는 집단은 온타임 분율이 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 적어도 약 0.50, 적어도 약 0.60, 적어도 약 0.70, 적어도 약 0.75, 적어도 약 0.80, 적어도 약 0.85, 적어도 약 0.90, 적어도 약 0.95, 적어도 약 0.96, 적어도 약 0.97, 적어도 약 0.98 또는 적어도 약 0.99 또는 그 이상일 수 있다. 일부 구체예에서, 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 % 온타임이 약 98%, 약 99%(즉, 온타임 분율 약 0.99)인 나노 입자 또는 이의 집단을 "깜빡임 없는"(예컨대 깜빡임이 조정됨) 것으로 고려할 수 있다. 나노 입자의 집단 내 개별적인 나노 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상이 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 적어도 약 0.50, 적어도 약 0.60, 적어도 약 0.70, 적어도 약 0.75, 적어도 약 0.80, 적어도 약 0.85, 적어도 약 0.90, 적어도 약 0.95, 적어도 약 0.96, 적어도 약 0.97, 적어도 약 0.98 또는 적어도 약 0.99 또는 그 이상의 온타임 분율을 가질 수 있다. 나노 입자의 온타임은 통상적으로 나노 입자 또는 나노 입자의 집단의 적당한 내지 높은 세기 하에서 적어도 약 5 분, 적어도 약 10 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 20 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 60 분, 적어도 약 70 분, 적어도 약 80 분, 적어도 약 90 분, 적어도 약 120 분이다. 한 세트의 조건 하에서, ㎠당 1 와트의 대략적인 세기를 갖는 405 ㎚ 레이저로의 연속적인 조사를 이용하여 확률적 깜빡임 프로필을 결정할 수 있다.
일부 구체예에서, (당업계에 이전에 기재된 나노 입자에 비해) 매우 빠른 깜빡임 또는 매우 느린/드문 깜빡임으로부터 이동하는 시간 척도에서 확률적(즉, 랜덤한) 깜빡임 프로필을 갖는 나노 입자가 조정된 깜빡임 특성을 갖는 것으로 고려될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 나노 입자는 이 거동을 연구하기 위해 이용한 방법 하에서 검출하기에는 너무 빠른 시간 척도로 온 및 오프로 깜빡거릴 수 있다. 따라서, 특정 나노 입자는 사실상 이들이 검출하기에 너무 빠르거나 또는 너무 느린 속도로 온 및 오프로 깜빡일 때 "항상 온" 상태에 있거나 또는 약 0.99의 온타임 분율로 갖는 것으로 효과적으로 나타날 수 있다. 이러한 깜빡임은 시스템의 성능에 비교적 영향을 미치지 않으며, 실질적인 목적에 대해 이러한 나노 입자는 깜빡임 없는 것으로 고려될 수 있다.
일부 경우에서, 개시된 나노 입자 및 이의 집단은 분석 조건 하에서 깜빡임이 오프된 것으로 관찰되었고, 이러한 입자를 "항상 온" 상태에 있는(예컨대 깜빡임 없는) 것으로 평가할 수 있다. "항상 온" 상태에 있는 사용 가능한 점의 %는 나노 입자 또는 나노 입자의 집단의 비교에 유용한 수단일 수 있다. 그러나, "항상 온" 상태의 결정은 "오프" 시간이 정확한 측정에 충분한 신호 간격을 제공하기에는 불충분하였고 따라서 입자 레짐(regime) 내 값은 계산하기에 불충분함을 의미할 수 있다. 이들 "깜빡임 없는" 나노 입자는 깜빡임의 평가에 사용되는 조건 하에서 검출되지 않는 시간 척도로 온 및 오프로 깜빡일 수 있다. 예컨대, 특정 입자는 검출하기에는 너무 빠른 시간 척도로 깜빡일 수 있거나, 또는 이는 매우 드물게 깜빡일 수 있고, 일부 구체예에서, 이러한 입자도 "항상 온" 상태에 있거나 또는 깜빡임 없는(용어는 본 명세서에 사용된 바와 같음) 것으로 고려될 수 있다.
일부 구체예에서, 나노 입자 또는 이의 집단은 형광 세기에 있어서 약간의 변동을 나타낼 수 있다. 통상적으로, 나노 입자에 대한 형광 세기의 변화는 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 가장 큰 세기에서 나노 입자 또는 이의 집단의 약 5% 미만, 약 10% 미만, 약 20% 미만 또는 약 25% 미만이다. 유사하게, 나노 입자의 집단에서, 가장 높은 세기의 약 5% 미만, 약 10% 미만, 약 20% 미만 또는 약 25% 미만의 형광 세기의 이러한 변화가 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 집단 내 나노 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%에 대해 발생할 수 있다.
일부 구체예에서, 개시된 나노 입자의 온타임 분율은 레이저 전력을 증가시켜 조사시 약 15%를 초과하여 감소하지 않는다. 다른 구체예에서, 개시된 나노 입자의 온타임 분율은 레이저 전력을 증가시켜 조사시 약 10%를 초과하여 감소하지 않는다. 예컨대, 개시된 나노 입자의 온타임 분율은 초당 약 200,000개 흡수 광자에서 초당 약 1,600,000개 흡수 광자로 증가한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 간헐성 형광이 조정되거나, 감소되거나 또는 없는(예컨대 연속적으로 깜빡임 없음) 나노 입자는 코어 및 층상 구배 쉘로 구성될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 나노 입자(들)는 나노 결정 코어(예컨대 CdSe 등), 1 이상의 내부(중간) 쉘층(예컨대 CdS 등), 및 1 이상의 바깥(외부) 쉘층(예컨대 ZnS 등)으로 구성될 수 있다(도 1a 및 1b 참조). 일부 구체예에서, 내부 및/또는 외부 쉘층은 각각 동일한 재료의 2 이상의 분리된 단층으로 구성된다. 일부 구체예에서, 개시된 나노 입자(들)의 가장 큰 치수는 약 15 ㎚ 미만이다.
일부 구체예에서, 개시된 나노 입자(들)는 나노 입자(들)에 특정 물리적/화학적 특성을 부여하고, 나노 입자(들)를 분해로부터 보호하고, 및/또는 나노 입자(들)가 생체 분자에 결합 가능하게 하는 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 표면 유기 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 코팅은 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 예컨대 미국 특허 제6,048,616호, 제5,990,479호, 제5,690,807호, 제5,505,928호 및 제5,262,357호 뿐 아니라, 1999년 5월 27일 공개된 국제 특허 공개 WO 99/26299 참조.
일부 구체예에서, 개시된 나노 입자(들)는 수용액 중에서 나노 입자가 수분산성 또는 용해성이 되도록 촉진하는 다양한 기능을 부가하는 (외부 층과 직접 접촉된) 표면 코팅을 갖는다. 기재된 나노 입자의 수분산성을 가능하게 하기 위해 사용할 수 있는 다수의 적절한 표면 코팅이 존재한다. 예컨대, 본 명세서에 개시된 나노 입자(들)는 지질, 인지질, 지방산, 다중핵산(polynucleic acid), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 1차 항체, 2차 항체, 항체 단편, 단백질 또는 핵산을 주성분으로 하는 압타머(aptamer), 비오틴, 스트렙타비딘, 단백질, 펩티드, 유기 소분자(예컨대 리간드), 유기 또는 무기 염료 또는 귀금속 클러스터로 직접 또는 간접 코팅된 코어/쉘 나노 결정으로 구성될 수 있다. 코팅의 특정 예는 양쪽성 중합체(AMP), 두자리 티올[예컨대 디히드로리포산(dihydrolipoic acid, DHLA) 등], 세자리 티올, 디펩티드, 작용화된 유기 인 화합물(예컨대 포스폰산, 포스핀산) 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 그 전체를 기재한 것과 같이 명시적으로 참고로 인용하는 PCT 출원 제PCT/US09/59117호; 제PCT/US09/59409호; 제PCT/US09/53018호; 및 제PCT/US09/59456호 참조.
일부 구체예에서, 세자리 티올은 하기 도시된 바의 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 등일 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로, 히드록실, (-(C=O)-C1-C22, -(C=O)CF3,) 알카노일, C1-C22 알킬, C1-C22 헤테로알킬, ((CO)OC1-C22) 알킬카르보네이토, 알킬티오 (C1-C22) 또는 (-(CO)NH(C1-C20) 또는 -(CO)N(C1-C20)2) 알킬카르바모일일 수 있다. 일부 구체예에서, R1, R2 및 R3은 상이하다. 다른 구체예에서, R1, R2 및 R3은 동일하다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물에서, R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-C20 알킬, C6-C18 아릴, C1-C22 헤테로알킬 또는 C1-C22 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R4 및 R5는 상이하다. 다른 구체예에서, R4 및 R5는 동일하다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물에서, R6은 H, 또는 하기 화학식 VII의 폴리에틸렌 글리콜계 부분일 수 있다:
화학식 VII의 특정 구체예에서, R7은 -NH2, -N3, -NHBoc, -NHFmoc, -NHCbz, -COOH, -COOt-Bu, -COOMe, 요오도아릴, 히드록실, 알킨, 보론산, 알릴 알콜 카르보네이트, -NH비오틴, -(CO)NHNHBoc, -(CO)NHNHFmoc 또는 -OMe일 수 있다. 일부 구체예에서, n은 1 내지 100의 정수일 수 있다.
일부 구체예에서, 작용화된 유기 인 리간드는 하기 화학식 VIII의 화합물일 수 있다:
상기 화학식에서, 각각의 X는 독립적으로 포스폰산, 포스핀산, 포스핀 및 산화포스핀에서 선택되는 나노 결정 결합 중심일 수 있고; 각각의 L은 독립적으로 탄소 원자 2 내지 약 500 개의 공유 결합, 포화 또는 불포화 지방족 사슬, 탄소 원자 2 내지 약 500 개의 폴리에틸렌 글리콜 또는 탄소 원자 2 내지 약 100 개의 폴리에스테르에서 선택되는 링커일 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 할라이드, 히드록실, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 에스테르, 숙신이미딜 에스테르, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알데히드, 1차, 2차 또는 3차 아민을 비롯한 아민, 폴리아민, 티올, 이소시아네이트, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 알카릴, 복소환, 이미다졸, 피리돈, 테트라졸, 시아노, 시아노알킬, 티올, 티오알킬, 알콕시, 티오알콕시, 에테르, 알킬 에테르, 티오에테르, 폴리에테르, 카르바메이트, 아지드, 실릴, 실릴 에스테르, 탄소 원자 2 내지 약 500 개의 폴리에틸렌 글리콜 부분, 탄소 원자 2 내지 약 20 개의 폴리에스테르 및 이의 조합에서 선택되는 작용기일 수 있으며; y 및 n은 독립적으로 1 내지 3일 수 있으며, 단, y가 1일 경우, R은 수소가 아니고, y가 2 또는 3일 경우, 1 이상의 R은 수소가 아니다.
일부 구체예에서, 나노 입자(들)는 구형 또는 실질적으로 구형일 수 있다. 다른 구체예에서, 나노 입자(들)는 막대 형상이거나 또는 실질적으로 가늘고 긴 프로필을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 개시된 나노 입자(들)는 양자 수율(즉, 방출된 광자 대 흡수된 광자의 비)이 약 80%를 초과할 수 있다.
이전에 논의된 바와 같이, 개시된 나노 입자 또는 이의 집단은 적절한 억셉터 부분(예컨대 형광성 염료 등)과 FRET를 거치는 도너로서 사용하기에 특히 적절하다. 즉, 본 명세서에 제공된 나노 입자는 높은 FRET 효율을 나타내서, FRET 반응에서 우수한 파트너(예컨대 도너)이다. FRET는 서로 상호 작용을 평가하여 2개의 분자 또는 화학종의 근위 검출을 가능하게 하는 다양한 형광 측정 기술의 기초인 형광(또는 포스터) 공명 에너지 전달을 지칭한다. FRET 반응에서, 도너 부분은 억셉터 부분에 비방사적으로 에너지를 전달할 수 있다. 억셉터는 그 다음 광자를 방출할 수 있는 염색단 또는 형광단일 수 있다. 도너의 방출 스펙트럼과 억셉터의 여기 스펙트럼 사이에 중첩이 존재하도록 도너-억셉터 쌍을 선택한다. 일부 용도에서, 억셉터는 또한 퀀처일 수 있다. 따라서, "FRET 가능한" 나노 입자는 억셉터 부분과 측정 가능한 FRET 에너지 전달 사건을 거칠 수 있는 나노 입자를 지칭할 수 있다.
FRET 효율은 1/R6으로서의 도너-억셉터 거리 R에 따라 상당히 달라질 수 있다. FRET 효율이 50%인 거리를 R0으로 지칭하며, 이는 포스터 거리로서도 공지되어 있다. R0은 각각의 도너-억셉터 조합에 대해 특이할 수 있으며, 약 5 내지 약 10 ㎚ 범위일 수 있다. 생물학적 용도에서, FRET는 도너 및 억셉터가 각각의 R0 내에 존재하는 때를 나타내는 온-오프 유형 신호를 제공할 수 있다. FRET 효율에 영향을 미치는 추가의 인자는 도너의 양자 수율, 억셉터의 여기 계수, 및 도너와 억셉터 사이의 스펙트럼 중첩 정도를 포함할 수 있다. 여기 계수는 실질적으로 몰 단위의 형광단의 흡광능의 측정이다. FRET 효율 및 신호 검출의 예시적인 설명은 문헌[D. W. Piston and G. J. Kremers, Trends Biochem. Sci 32:407 (2007)]에서 찾을 수 있다. 즉, 나노 입자의 전체 크기(직경)는 상기 확립된 정의를 기초로 하는, 억셉터 부분과의 이의 FRET 효율의 최대 이론 한계치(즉, FRET 효율)에 상당히 영향을 미칠 수 있다. 즉, 나노 입자의 FRET 효율은 전체 크기, 코어/쉘 재료, 외부 코팅 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 나노 입자 자체의 다양한 특성에 의해 영향을 받을 수 있다.
이와 같이, 일반적으로, 대부분의 FRET 가능한 나노 입자는 직경이 약 40 ㎚ 미만, 약 30 ㎚ 미만, 약 20 ㎚ 미만, 바람직하게는 약 15 ㎚ 미만이다.
또한, 통상적인 나노 입자는 통상적으로 미세 환경에 비의존적인 방식으로 이의 플루오로전(fluorogenic) 특성을 유지하도록 설계되었다. 즉, 이들 나노 입자는 혈액 및 다른 용액 내 자연 발생 형광단의 존재 하에서 입자의 특성의 검출을 최대화하기 위한 설계에 의해 이의 미세 환경에서 다른 형광단에 대해 (FRET 상호 작용에 관해) 비교적 불활성이었다. 대조적으로, 개시된 나노 입자는 미세 환경 자극에 예외적으로 민감할 수 있고, 따라서 에너지 전달 유형 반응에서 우수한 파트너일 수 있다. 기재된 나노 입자는 반응에서 도너 또는 억셉터로서 작용할 수 있다.
따라서, 일측면에서, 간헐성 형광이 조정되거나, 감소되거나 또는 없는(즉, 연속적으로 깜빡임 없음) FRET 가능한 형광성 나노 입자 또는 이의 집단이 제공된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 FRET 가능한 깜빡임 없는 형광성 나노 입자(들)는 코어 및 층상 구배 쉘을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자(들)는 나노 결정 코어(예컨대 CdSe 등), 1 이상의 내부(중간) 쉘층(예컨대 CdS 등), 및 1 이상의 외부(바깥) 쉘층(예컨대 ZnS 등)으로 구성될 수 있다(도 1a 및 1b 참조). 일부 구체예에서, 내부 및/또는 외부 쉘층은 각각 동일한 재료의 2 이상의 분리된 단층으로 구성된다. 일부 구체예에서, 개시된 나노 입자(들)의 가장 큰 치수는 약 15 ㎚ 미만이다.
일부 구체예에서, 개시된 FRET 가능한 나노 입자(들)는 나노 입자(들)에게 특정 물리적/화학적 특성을 부여하고, 나노 입자(들)를 분해로부터 보호하며, 및/또는 나노 입자(들)가 생체 분자에 결합 가능하도록 할 수 있는 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 표면 유기 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 코팅은 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 일부 구체예에서, 개시된 FRET 가능한 나노 입자(들)는 수용액 중에서 이것이 수분산성 또는 용해성이 되도록 촉진하는 다양한 기능을 부가하는 표면 코팅을 갖는다. 기재된 나노 입자의 수분산성을 가능하게 하기 위해 사용할 수 있는 다수의 적절한 표면 코팅이 존재한다. 예컨대, 본 명세서에 개시된 나노 입자(들)는 지질, 인지질, 지방산, 다중 핵산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 1차 항체, 2차 항체, 항체 단편, 단백질 또는 핵산을 주성분으로 하는 압타머, 비오틴, 스트렙타비딘, 단백질, 펩티드, 유기 소분자(예컨대 리간드), 유기 또는 무기 염료 또는 귀금속 클러스터로 직접 또는 간접 코팅된 코어/쉘 나노 결정으로 구성될 수 있다. 코팅의 특정 예는 두자리 티올(즉, DHLA), 세자리 티올, 디펩티드, 작용화된 유기 인 화합물(예컨대 포스폰산, 포스핀산) 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 선택된 표면 유기 코팅은 나노 입자를 수용성으로 만들며, 직경이 약 15 ㎚ 미만이다.
일부 구체예에서, 나노 입자는 FRET 반응에서 도너이다. 따라서, FRET 효율이 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상인 나노 입자 또는 이의 집단이 본 명세서에 제공된다. FRET 가능한 나노 입자는 FRET 반응에서 적어도 약 25%의 효율을 갖는 것이다.
일부 구체예에서, 집단 내 개별적인 나노 입자의 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상의 FRET 효율이 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상인 나노 입자의 집단이 본 명세서에 제공된다. 상기 개시된 것들을 비롯한 다양한 상이한 방법에 의해 FRET 효율을 측정할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 개시된 나노 입자 또는 이의 집단의 FRET 효율은 적당한 내지 높은 여기 조건 하에서 총 방출된 광자의 적어도 약 우선 10%, 적어도 약 우선 20%, 적어도 약 우선 30%, 적어도 약 우선 40%, 적어도 약 우선 50%, 적어도 약 우선 60%, 적어도 약 우선 70%, 적어도 약 우선 80%, 적어도 약 우선 90% 또는 그 이상에 대해 유지될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 명세서에 제공되는 나노 입자는 놀라울 정도로 광 안정한 것으로 고려될 수 있다. 특히, 본 명세서에 기재된 나노 입자 및 집단은 에너지 전달(즉 FRET) 반응에 효율적으로 참가하는 능력을 유지하면서 장기간에 걸쳐 광 안정할 수 있다. 개시된 나노 입자는 적당한 내지 높은 여기원으로부터 장기간에 걸쳐 장기간 또는 연속 조사를 수반하는 높은 세기 조건 하에서 안정하다.
따라서, 일측면에서, 광 안정한 깜빡임 없는 형광성 나노 입자 및 이의 집단이 본 명세서에 제공된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 광 안정한 깜빡임 없는 형광성 나노 입자(들)는 코어 및 층상 구배 쉘로 구성될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 광 안정한 깜빡임 없는 나노 입자(들)는 나노 결정 코어(예컨대 CdSe 등), 1 이상의 내부(중간) 쉘층(예컨대 CdS 등), 및 1 이상의 외부(바깥) 쉘층(예컨대 ZnS 등)으로 구성될 수 있다(도 1a 및 1b 참조). 일부 구체예에서, 내부 및/또는 외부 쉘층은 각각 동일한 재료의 2 이상의 분리된 단층으로 구성된다.
일부 구체예에서, 개시된 광 안정한 나노 입자(들)는 나노 입자(들)에게 특정 물리적/화학적 특성을 부여하고, 나노 입자(들)를 분해로부터 보호하며, 및/또는 나노 입자(들)가 생체 분자에 결합 가능하도록 할 수 있는 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 표면 유기 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 코팅은 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 일부 구체예에서, 개시된 광 안정한 나노 입자(들)는 수용액 중에서 이것이 수분산성 또는 용해성이 되도록 촉진하는 다양한 기능을 부가하는 (외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는) 표면 코팅을 갖는다. 기재된 나노 입자의 수분산성을 가능하게 하기 위해 사용할 수 있는 다수의 적절한 표면 코팅이 존재한다. 예컨대, 본 명세서에 개시된 나노 입자(들)는 지질, 인지질, 지방산, 다중 핵산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 1차 항체, 2차 항체, 항체 단편, 단백질 또는 핵산을 주성분으로 하는 압타머, 비오틴, 스트렙타비딘, 단백질, 펩티드, 유기 소분자(예컨대 리간드), 유기 또는 무기 염료 또는 귀금속 클러스터로 직접 또는 간접 코팅된 코어/쉘 나노 결정을 포함한다. 코팅의 특정 예는 양쪽성 중합체(AMP), 두자리 티올(즉, DHLA), 세자리 티올, 디펩티드, 작용화된 유기 인 화합물(예컨대 포스폰산, 포스핀산) 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 개시된 광 안정한 나노 입자 및 이의 집단은 적어도 약 10 분 동안 지속되는 에너지 세기 또는 발광을 가질 수 있으며, 이 시간 동안 달성된 최대 세기의 약 20%를 초과하여 감소하지 않는다. 또한, 이들 나노 입자 및 이의 집단은 적당한 에너지원(예컨대 조사)에 장기간 또는 연속 노출시 약 10%를 초과하여 변화하지 않는 발광의 파장 스펙트럼을 가질 수 있다.
일구체예에서, 본 명세서에 개시된 광 안정한 나노 입자는 적어도 약 10 분 내지 약 2 시간 동안 적당한 내지 높은 세기의 여기 하에서 광 안정한 채로 유지될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 광 안정한 나노 입자는 적어도 약 10 분 내지 약 10 시간 동안 적당한 내지 높은 세기의 여기 하에서 광 안정한 채로 유지될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 광 안정한 나노 입자는 적어도 약 10 분 내지 약 48 시간 동안 적당한 내지 높은 세기의 여기 하에서 광 안정한 채로 유지될 수 있다. 그러나, 이는 개시된 나노 입자에 대한 적절한 예시의 광 안정한 시간임을 이해해야 하며, 실제로 나노 입자는 특정 용도에 따라 달라지면서 더 긴 기간 동안 광 안정한 채로 유지될 수 있다.
적당한 내지 높은 여기 에너지원과 조합하여 긴 시간 척도에 걸쳐 광 안정한 나노 입자는 FRET를 수반하는 단일 분자의 실시간 모니터링과 같은 더욱 민감하고 넓은 범위의 용도에 잘 맞는다. 즉, 본 명세서에 기재된 나노 입자 및 이의 집단은 에너지 전달(즉, FRET) 반응에 효율적으로 참여하는 능력을 유지하면서 장기간에 걸쳐 광 안정할 수 있으며, 이는 단일 분자의 실시간 모니터링을 수반하는 다수의 용도에 대해 해당 나노 입자를 특히 유용하게 한다. 이와 같이, 일부 구체예에서 본 명세서에 개시된 광 안정한 나노 입자는 적어도 약 20%의 FRET 효율을 갖는다.
일부 구체예에서, 기재된 나노 입자는 (적당한 내지 높은 여기 속도 하에서) 장기간 또는 연속 조사시 안정하여, 지시된 시간 척도에 대해 상당한 광 탈색을 나타내지 않는다. 광 탈색은 형광의 자극에 사용되는 여기원 또는 광 노출에 의한 형광단의 광화학적 파괴로부터 생길 수 있(으며, 형광성 신호를 생성하는 능력을 손실시키는 나노 입자의 능력에 특징이 있을 수 있)다. 광 탈색은 에너지 전달 반응의 현미경 관찰 및 해석에서 형광성 분자의 관찰을 복잡하게 할 수 있는데, 이는 실험 증가 또는 에너지 세기 증가에 대한 시간 척도로서 신호가 점점 파괴되거나 감소되기 때문이다.
광 탈색은 임의의 적절한 방법을 이용하여 나노 입자 또는 나노 입자의 집단에 대한 발광 또는 에너지의 세기를 측정하여 평가할 수 있다. 통상적으로, 기재된 나노 입자 또는 이의 집단에 대해, 발광 또는 에너지의 세기는 (적당한 내지 높은 여기 속도 하에서) 나노 입자 및 이의 집단의 장기간 또는 연속 조사시 약 20%를 초과하여(일부 구체예에서는 약 10% 이하로) 감소하지 않는다. 종종, 발광의 세기는 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 3 시간 내지 약 4 시간의 조사시 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5% 또는 그 미만을 초과하여 감소하지 않는다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 광 안정한 나노 입자는 향상된 안정성을 추가로 나타내어, 장기간 여기 동안 스펙트럼 이동에서 또는 이의 부재 하에서 감소를 나타낸다. 당업계에 이전에 기재된 나노 입자에서, (시간 증가를 거치던 또는 전력 증가를 거치던 간에) 여기원에 대한 증가된 노출은 더 긴 파장으로부터 점점 더 짧은 파장으로의 나노 입자 및 이의 집단의 파장 방출 파장 프로필의 스펙트럼 이동을 초래한다. 방출 파장의 이러한 스펙트럼 이동은 빠른 검출, 다색 분석 등을 필요로 하는 용도에 방출 스펙트럼의 정확한 분해능(resolution)이 요구되기 때문에 상당히 제한된다. 그 다음, 임의의 유의적인 이동은 분석에 사용되는 파장 방출이 분해능을 가능하게 하기 위해 충분히 분리될 필요가 있고, 따라서 이용 가능한 색의 수를 줄일 뿐 아니라 초기 스펙트럼 프로필로서 신호 대 소음 비를 수용 불가능한 수준으로 증가시키는 것은 일단 스펙트럼 이동이 시작되면 신뢰할 수 없다. 이러한 이동은 널리 분리된 방출 스펙트럼과 함께 형광단을 사용하거나 관찰 시간을 줄일 필요가 있다. 본 명세서에 제공된 나노 입자는 특히 장기간의 여기에 걸쳐 스펙트럼 이동이 거의 없거나 없다.
파장 방출 스펙트럼은 임의의 적절한 방법에 의해 평가할 수 있다. 예컨대, 나노 입자의 스펙트럼 특성은 일반적으로 임의의 적절한 광 측정 또는 광 축적 기구를 이용하여 모니터링할 수 있다. 이러한 기구의 예는 CCD(전하 결합 장치) 카메라, 비디오 장치, CIT 영상화, 형광 현미경에 장착된 디지털 카메라, 광전자 배증관, 형광계 및 조도계, 다양한 구성의 현미경 및 심지어 인간의 눈을 포함한다. 방출은 연속적으로 또는 1 이상의 분리된 시점에서 모니터링할 수 있다. 나노 입자의 광 안정성 및 민감성이 장기간에 걸쳐 전기 전위의 변화를 기록 가능하게 한다.
따라서, 일부 구체예에서, 개시된 광 안정한 나노 입자 및 이의 집단은 적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서 약 4 내지 약 10 분에 걸쳐 적당한 에너지원(예컨대 조사)에 장기간 또는 연속 노출시 약 10%를 초과하여 변화하지 않는 발광의 파장 스펙트럼을 갖는다. 다른 구체예에서, 파장 방출 스펙트럼은 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 90 분, 약 2 시간, 약 3 시간 내지 약 4 시간에 걸쳐 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과하여 변화하지 않는다.
나노 입자 광 안정성의 다양한 다른 객관적인 징후가 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 예컨대, 나노 입자는 비방출성이 되기 전에(즉, 탈색되기 전에) 적당한 내지 높은 여기 하에서 나노 입자가 약 1,000,000 내지 약 100,000,000 개 광자, 또는 더욱 바람직하게는 약 100,000,001 내지 약 100,000,000,000 개 광자, 또는 더더욱 바람직하게는 약 100,000,000,000개를 초과하는 광자를 방출할 때 광 안정한 것으로 분류될 수 있다.
간헐성 형광이 조정되거나, 감소되거나 또는 없고(예컨대 깜빡임 없음); 스펙트럼 이동이 감소되거나 또는 없고; 광 탈색이 낮거나 없으며; 양자 수율이 높고; 충분한 FRET 효율을 갖는 나노 입자는 임의의 적절한 크기의 것일 수 있다. 통상적으로, 이는 전자기 스펙트럼의 가시광선 부분에서 형광을 제공하는 크기를 갖는데, 이 범위가 관련 매체에서 생물학적 및 생화학적 사건을 모니터링하는 데에 사용하기 편리하기 때문이다.
개시된 나노 입자 및 이러한 나노 입자의 집단은 본 명세서에 기대된 특성 중 임의의 조합을 가질 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서 나노 입자 또는 이의 집단은 깜빡임이 조정되거나 없거나, 광 안정하거나(예컨대 광 탈색이 제한되거나 없고, 스펙트럼 이동이 제한되거나 없음), 양자 수율이 높거나, FRET 효율이 높거나, 약 15 ㎚ 미만의 직경을 갖거나, 형상이 구형 또는 실질적으로 구형이거나, 또는 본 명세서에 기재된 바의 이들 특성 모두의 임의의 조합에 있다.
마찬가지로, 일부 구체예에서, 나노 입자의 집단 내 개별 나노 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상은 깜빡임이 조정되거나 없거나, 광 안정하거나(예컨대 광 탈색이 제한되거나 없고, 스펙트럼 이동이 제한되거나 없음), 양자 수율이 높거나, FRET 효율이 높거나, 약 15 ㎚ 미만의 직경을 갖거나, 형상이 구형 또는 실질적으로 구형이거나, 또는 본 명세서에 기재된 바의 이들 특성 모두의 임의의 조합에 있다.
일부 용도에 대해, 깜빡임의 조정 또는 억제는 해당 용도에 중요한 나노 입자의 다른 특징적인 특성과 균형을 이룰 수 있다. 깜빡임이 조정된 나노 입자의 전체적인 처리에서 중요한 것으로 고려되는 중요한 특성은 예컨대 입자 크기, 양자 수율, 화학적 안정성 및 광 안정성, 및 주위 환경에 대한 나노 입자의 상대적인 민감성을 포함한다. 의도하는 용도에 따라, 깜빡임 억제를 위한 특별한 접근법의 상대적인 이점은 예컨대 나노 입자를 의도하는 목적에 적절하지 않게 만드는 양자 수율의 손실, 입자 안정성의 감소 또는 입자 크기의 증가에 의해 상쇄될 수 있다. 예컨대, 주위 환경에 대한 민감성이 부족한 나노 입자는 이의 깜빡임 특성과는 관계 없이 FRET 도너로서 유용하지 않을 수 있으며, 너무 큰 깜빡임 없는 너무 큰 나노 입자는 작은 입자 크기를 필요로 하는 특정 생체내 용도에서 유용하지 않을 수 있다.
본 명세서에 제공된 FRET 가능하고, 깜빡임 없고 및/또는 광 안정한 나노 입자(들)는 코어/쉘 구조 측정시 이의 가장 큰 직경이 작을 수 있다. 즉, 약 20 ㎚ 미만일 수 있다. 일부 구체예에서, 나노 입자(들)는 코어/쉘 구조 측정시 이의 가장 큰 직경이 약 15 ㎚ 미만, 약 10 ㎚ 미만, 약 8 ㎚ 미만, 약 6 ㎚ 미만, 약 5 ㎚ 미만, 약 4 ㎚ 미만, 약 3 ㎚ 미만 또는 그 이하일 수 있다. 임의의 적절한 방법을 이용하여 나노 입자(들)의 직경을 측정할 수 있다. 본 명세서에 제공된 나노 입자(들)는 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것을 이용하여 소정 크기로 성장시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 나노 입자의 집단의 개별 멤버의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상은 (코어/쉘 구조 측정시) 최대 직경이 약 20 ㎚ 미만, 약 15 ㎚ 미만, 약 10 ㎚ 미만, 약 8 ㎚ 미만, 약 6 ㎚ 미만, 약 5 ㎚ 미만, 약 4 ㎚ 미만, 약 3 ㎚ 미만 또는 그 이하이다.
본 명세서에 제공된 FRET 가능하고, 깜빡임 없고 및/또는 광 안정한 나노 입자(들) 및 이의 집단은 구형 또는 실질적으로 구형일 수 있다. 일부 구체예에서, 실질적으로 구형인 나노 입자는 임의의 2 회의 반경 측정이 약 10% 초과, 약 8% 초과, 약 5% 초과, 약 3% 초과 또는 그 이하만큼 상이하지 않는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 나노 입자의 집단의 개별 멤버의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상은 구형 또는 실질적으로 구형이다.
본 명세서에 개시된 나노 입자는 구, 막대, 디스크, 삼각, 나노고리(nanoring), 나노쉘, 테트라포드(tetrapod), 나노와이어 등과 같은 상이한 복잡한 형상으로 합성할 수 있다. 이들 형상 각각은 구별되는 특성, 즉 표면 전하의 공간 분포, 입사 광파의 편광의 배향 의존성 및 전계의 공간 정도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 나노 입자는 실질적으로 구형 또는 회전 타원형이며, 실질적으로 결함이 없는 두껍고 균일하고 층상인 쉘을 포함한다. 그러나, 두껍고 균일하며 층상인 쉘을 갖는 다른 형상의 나노 입자도 가능함을 알아야 한다.
나노 입자가 구형 또는 회전 타원형이 아닌, 예컨대 막대 형상인 구체예에 있어서, 가장 작은 치수는 약 1 내지 약 15 ㎚, 약 1 내지 약 10 ㎚ 또는 1 내지 약 5 ㎚일 수 있다. 일부 이러한 구체예에서, 나노 입자는 가장 작은 치수가 약 0.5 ㎚, 약 1 ㎚, 약 2 ㎚, 약 3 ㎚, 약 4 ㎚, 약 5 ㎚, 약 6 ㎚, 약 7 ㎚, 약 8 ㎚, 약 9 ㎚, 약 10 ㎚, 약 11 ㎚, 약 12 ㎚, 약 13 ㎚, 약 14 ㎚, 약 15 ㎚, 약 16 ㎚, 약 17 ㎚, 약 18 ㎚, 약 19 ㎚, 약 20 ㎚, 약 25 ㎚, 약 30 ㎚, 약 35 ㎚, 약 40 ㎚, 약 45 ㎚, 약 50 ㎚일 수 있으며, 이들 값 중 임의의 둘 사이의 범위이다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 개시된 나노 입자의 단색 제제는 실질적으로 크기 및 형상이 동일한 개별 나노 입자를 가질 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 나노 입자의 집단 내 개별 나노 입자 사이의 크기 및 형상은 1 이상의 측정된 치수에서 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하 또는 그 이하로 변화해야 한다. 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 이상적으로는 약 100%가 동일한 크기인 나노 입자의 집단이 본 명세서에 개시된다. 크기 편차는 직경의 제곱 평균 제곱근("rms")으로서 측정할 수 있으며, 집단은 rms가 약 30% 미만, 바람직하게는 rms가 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 rms가 약 10% 미만이다. 크기 편차는 rms가 약 10% 미만, rms가 약 9% 미만, rms가 약 8% 미만, rms가 약 7% 미만, rms가 약 6% 미만, rms가 약 5% 미만, rms가 약 3% 미만이거나, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 범위이다. 이러한 입자의 집합을 종종 "단분산" 집단으로서 지칭한다. 당업자는 나노 입자의 특정 크기를 입자 크기 분포로서 얻을 수 있음을 인지할 것이다.
나노 입자의 색(발광)은 입자의 크기 및 조성을 변경하여 "조정"할 수 있다. 본 명세서에 개시된 바의 나노 입자는 빛의 넓은 스펙트럼의 파장을 흡수하고 상대적으로 좁은 파장을 방출할 수 있다. 여기 및 방출 파장은 통상적으로 상이하며 중첩되지 않는다. 단분산 집단의 나노 입자는 비교적 좁은 파장 대역을 갖는 형광 방출을 생성한다는 것에 특징이 있을 수 있다. 방출 폭(FWHW)의 예는 약 200 ㎚ 미만, 약 175 ㎚ 미만, 약 150 ㎚ 미만, 약 125 ㎚ 미만, 약 100 ㎚ 미만, 약 75 ㎚ 미만, 약 60 ㎚ 미만, 약 50 ㎚ 미만, 약 40 ㎚ 미만, 약 30 ㎚ 미만, 약 20 ㎚ 미만 및 약 10 ㎚ 미만을 포함한다. 방출 폭은 바람직하게는 약 60 ㎚ 미만의 반치전폭(FWHW) 또는 약 50 ㎚ 미만의 FWHW, 종종 약 40 ㎚ 미만의 FWHM, 약 30 mm 미만의 FWHM 또는 약 20 ㎚ 미만의 FWHM이다. 발광은 바람직하게는 대칭적인 파장의 방출을 갖는다.
개시된 나노 입자 및 이의 집단의 방출 최대치는 일반적으로 약 200 내지 약 2,000 ㎚ 중 임의의 파장에 있을 수 있다. 방출 최대치의 예는 약 200 ㎚, 약 400 ㎚, 약 600 ㎚, 약 800 ㎚, 약 1,000 ㎚, 약 1,200 ㎚, 약 1,400 ㎚, 약 1,600 ㎚, 약 1,800 ㎚, 약 2,000 ㎚를 포함하며, 이들 값 중 임의의 2개 사이의 범위이다.
본 명세서에 개시된 나노 입자의 나노 결정 코어 및 쉘은 반도체 나노 결정의 형성에 공지된 임의의 적절한 금속 및 비금속 원자로 제조할 수 있다. 코어 및/또는 쉘에 적절한 반도체 재료는 2-16족, 12-16족, 13-15족 및 14족 원소에 기초한 반도체, ZnS, ZnSe, ZnTe, CdS, CdSe, CdTe, HgS, HgSe, HgTe, MgS, MgSe, MgTe, CaS, CaSe, CaTe, SrS, SrSe, SrTe, BaS, BaSe, BaTe, GaN, GaP, GaAs, GaSb, InP, InAs, InSb, AlAs, AlP, AlSb, PbS, PbSe, Ge 및 Si 및 이의 3원 및 4원 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 통상적으로, 코어/쉘 나노 결정의 코어 및 쉘은 상이한 반도체 재료로 구성되며, 이는 코어/쉘의 코어의 2원 반도체 재료의 1 이상의 원자 유형이 코어/쉘 나노 결정의 쉘 내 원자 유형과 상이함을 의미한다.
개시된 나노 입자는 양자 수율(QY)이 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%일 수 있다. 일부 구체예에서, 집단 내 나노 입자의 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상의 QY가 적어도 약 25%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 이상인 나노 입자의 집단이 본 명세서에 제공된다.
나노 입자의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 및 적어도 약 95%가 본 명세서에 개시된 특성 또는 특징 중 1 이상을 갖는 나노 입자의 집단을 포함하는 조성물이 본 명세서에 추가로 제공된다.
이전에 논의된 바와 같이, 개시된 나노 입자 또는 이의 집단은 코어 및 층상 쉘을 포함할 수 있으며, 여기서 쉘은 제1 쉘 재료를 포함하는 1 이상의 내부(중간) 쉘층 및 제2 쉘 재료를 포함하는 1 이상의 외부(바깥) 쉘층을 포함하며, 층상 쉘은 코어 주위의 덮임율이 실질적으로 균일하고, 실질적으로 결함이 없다.
따라서, 일측면에서, 나노 입자 또는 이의 집단은 코어(M1Y) 및 층상 쉘을 포함하며, 여기서 쉘은 제1 쉘 재료 (M1X)m을 포함하는 m개의 내부 쉘 단층 및 제2 쉘 재료 (M2X)n을 포함하는 n개의 외부 쉘 단층을 포함하고, 식 중, M은 금속 원자일 수 있고, X는 비금속 원자일 수 있으며, m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고, 층상 쉘은 코어 주위의 덮임율이 실질적으로 균일하고, 실질적으로 결함이 없다(도 1a 및 1b 참조). 특정 구체예에서, m + n의 합은 3-20 또는 5-14 또는 6-12 또는 7-10이다.
특정 구체예에서, 개시된 나노 입자는 1 이상의 내부 쉘층 및 1 이상의 외부 쉘층 사이에 1 이상의 추가의 쉘층을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 나노 입자 코어 및 이의 집단은 제1 띠 간격 에너지를 가질 수 있고, 제1 쉘 재료는 제2 띠 간격 에너지를 가질 수 있으며, 여기서 제2 띠 간격 에너지는 제1 띠 간격 에너지보다 클 수 있다.
추가의 측면에서, 코어 및 층상 쉘을 포함하는 나노 입자가 본 명세서에 제공되는데, 여기서 쉘은 화학식 M1 xM2 yX의 합금화된 다성분 쉘 재료를 포함하는 순차 단층을 포함하며, 식 중, M1 및 M2는 금속 원자일 수 있고, X는 비금속 원자일 수 있으며, 조성물은 쉘 재료의 단층이 침착되면서 연속적으로 M2가 풍부해질 수 있고, x 및 y는 쉘 재료 내 M1 및 M2의 비를 나타내며, 여기서 단층상 쉘은 코어 주위의 덮임율이 실질적으로 균일하고, 실질적으로 결함이 없다. 일부 구체예에서, 층상 쉘은 종종 쉘 재료의 약 3 내지 20 개의 단층, 종종 쉘 재료의 약 5 내지 14 개의 단층, 종종 쉘 재료의 약 6 내지 12 개의 단층, 또는 종종 쉘 재료의 약 7 내지 10 개의 단층을 갖는다.
일측면에서, 코어, 및 구배 전위를 갖는 층상 쉘을 포함하는 나노 입자가 본 명세서에 제공되며, 여기서 쉘은 1 이상의 내부 쉘층 및 1 이상의 외부 쉘층을 포함하고, 층상 쉘은 코어 주위의 덮임율이 실질적으로 균일하고, 실질적으로 결함이 없다.
층상 쉘은 나노 입자 코어로부터 나노 입자 쉘의 외부 표면으로 구배 전위를 제공하기 위해 순차 단층이 선택되도록 처리할 수 있다. 전위 구배의 가파름은 각각의 단층 또는 단층의 군에 대해 선택된 쉘 재료의 성질에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 동일한 쉘 재료의 몇 개의 순차 단층을 포함하는 나노 입자는 일련의 단계를 통해 전위를 감소시킬 수 있는 반면, 다성분 합금화된 쉘 재료의 순차 단층의 사용을 통해 더욱 연속적인 구배를 달성할 수 있다. 일부 구체예에서, 단일 성분 및 다성분 쉘 재료 모두 나노 입자 상의 다층 쉘의 상이한 단층으로서 적용할 수 있다.
나노 입자는 코어에 쉘 재료의 단층을 건조(building) 및/또는 도포하기 위해 재료를 순차로 제어 추가함으로써 소정 크기로 개시된 바와 같이 합성할 수 있다. 이는 재료[예컨대 디에틸아연 및 비스(트리메틸실릴)설피드]를 함께 첨가하는 종래의 쉘의 첨가 방법과는 대조적이다. 순차 첨가로 코어 상에 두껍고(예컨대 >2 ㎚) 비교적 균일한 개별 쉘(예컨대 크기 및 깊이 균일)의 형성이 가능해진다. 층 첨가는 일반적으로 하지 코어의 출발 크기를 기준으로 하여 단일 단층을 형성하기에 적당한 양의 쉘 전구체를 첨가할 필요가 있다. 이는 쉘 재료의 각각의 단층이 첨가되면서, 이전의 "코어" 크기를 차지하여 방금 첨가한 쉘 단층의 두께로 이를 첨가함으로써 새로운 "코어" 크기가 결정되어야 함을 의미한다. 이는 첨가되는 쉘 재료의 각각의 후속 단층에 대해 첨가할 필요가 있는 다음 쉘 재료보다 약간 큰 부피가 생기게 한다.
쉘 재료의 각각의 단층은 독립적으로 선택할 수 있으며, 단일 성분으로 제조할 수 있거나, 또는 다성분(예컨대 합금화된 것 등) 쉘 재료를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 쉘 재료의 1 이상의 순차 단층을 도포한 후, 제2 쉘 재료의 1 이상의 순차 단층을 도포하는 것이 적절하다. 이 접근법은 코어에 적절한 격자 크기 및 띠 간격을 갖는 1 이상의 내부 쉘층의 침착 후, 내부 쉘층에 적절한 격자 크기 및 띠 간격을 갖는 재료의 1 이상의 외부 쉘층의 침착을 가능하게 한다. 일부 구체예에서, 단일 쉘 재료의 다수의 순차 단층을 도포하여 소정 수의 단일 쉘 재료의 단층의 균일한 층을 제공할 수 있으며, 이들 구체예에서, 제1 및 제2 쉘 재료는 동일하다. 다른 구체예에서, 합금화된 쉘 재료의 순차 단층을 도포하며, 여기서 쉘 재료의 연속적인 단층이 침착되면서 조성물에 다성분 혼합물의 하나의 성분이 연속적으로 풍부해지도록 성분의 비를 변경한다.
일부 구체예에서, 층상 쉘은 두께가 쉘 재료의 약 3 내지 20 개의 단층, 두께가 종종 쉘 재료의 약 5 내지 14 개의 단층, 두께가 종종 쉘 재료의 약 6 내지 12 개의 단층, 또는 두께가 쉘 재료의 약 7 내지 10 개의 단층일 수 있다. 일부 구체예에서, 1 이상의 내부 쉘층은 제1 쉘 재료의 약 3 내지 5 개의 단층, 종종 약 3 내지 7 개의 단층으로 구성될 수 있다. 다른 구체예에서, 1 이상의 외부 쉘층은 제2 쉘 재료의 약 3 내지 5 개 단층, 종종 약 3 내지 7 개의 단층으로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 내부 쉘층은 두께가 적어도 3개 단층일 수 있고, 다른 구체예에서, 외부 쉘층은 두께가 적어도 3개 단층일 수 있다. 개별 단층은 본 명세서에 기재된 층 재료의 제어된 순차 첨가 방법에 의해 형성할 수 있다. 단층은 항상 일부 구체예에서 이것이 접촉 단층의 표면 사이에서 격자화되는 것처럼 완전히 구별되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바의 두껍고 균일한 층상 쉘을 갖는 나노 입자가 본 명세서에 제공되는데, 여기서 코어는 CdSe를 포함하고, 1 이상의 내부 쉘층은 CdS를 포함하며, 1 이상의 외부 쉘층은 ZnS를 포함한다(도 1b 참조). 특정 구체예에서, CdSe 코어 및 4CdS + 3.5ZnS 층을 포함하는 층상 쉘을 갖는 나노 입자가 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, 실질적으로 CdSe/4CdS-3.5ZnS로 구성된 나노 입자가 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, CdSe/4CdS-3.5ZnS로 구성된 나노 입자가 본 명세서에 제공된다.
일부 구체예에서, CdSe/4CdS-3.5ZnS 나노 입자는 (적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서) 온타임 분율이 약 0.80을 초과하고; 종종 (적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서) 온타임 분율은 약 0.95를 초과한다. 일부 이러한 구체예에서, CdSe/4CdS-3.5ZnS 나노 입자는 양자 수율이 유기 용액 중에서는 약 50%를 초과하고, 종종 약 60%를 초과하며, 종종 약 70%를 초과하고, 바람직하게는 약 80%를 초과하고, 수용액 중에서는 약 50%를 초과한다.
일부 구체예에서, 개시된 나노 입자는 나노 입자가 수용성이 되게 하고 생체 분자에 결합할 수 있게 하는 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 코팅은 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대 미국 특허 제6,048,616호, 제5,990,479호, 제5,690,807호, 제5,505,928호 및 제5,262,357호 뿐 아니라, 1999년 5월 27일 공개된 국제 특허 공개 WO 99/26299 참조. 이들 방법으로 통상적으로 빠른 분해로부터 보호하는 표면 상의 친수성 리간드의 코팅을 갖는 나노 결정이 생성된다.
상기 나노 입자는 수용액 중에서 이것이 수분산성 또는 수용성이 되도록 촉진할 뿐 아니라, 생체 분자와의 결합 및/또는 다른 상호 작용을 가능하게 하는 다양한 기능을 추가하는 (외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는) 표면 코팅을 가질 수 있다. 기재된 나노 입자의 수분산성을 가능하게 하는 임의의 적절한 표면 코팅을 사용할 수 있다. 예컨대, 나노 결정은 지질, 인지질, 지방산, 다중 핵산, 폴리에틸렌 글리콜, 1차 항체, 2차 항체, 항체 단편, 단백질 또는 핵산을 주성분으로 하는 압타머, 비오틴, 스트렙타비딘, 단백질, 펩티드, 유기 소분자(즉, 리간드), 유기 또는 무기 염료 또는 귀금속 클러스터로 코팅할 수 있다. 코팅의 특정 예는 양쪽성 중합체(AMP), 두자리 티올(즉, DHLA), 세자리 티올, 디펩티드, 작용화된 유기 인 화합물(예컨대 포스폰산, 포스핀산) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 그 전체가 기재된 것처럼 본 명세서에서 명시적으로 참고로 인용하는 PCT 출원 PCT/US09/59117; PCT/US09/59409; PCT/US09/53018; 및 PCT/US09/59456 참조.
깜빡임 없는 나노 입자의 제조 방법
간헐성 형광이 조정되거나, 감소되거나 또는 없거나 또는 "깜빡이는" 나노 입자 및 이의 집단의 제조 방법이 본 명세서에 개시된다. 이들 나노 입자는 작거나, 광 안정거나, 밝거나, FRET 효율이 놓거나 또는 이의 일부 조합에 있다. 이들 나노 입자는 순차 쉘 재료 침착 공정에 의해 달성된 다중 쉘층상 코어를 가질 수 있으며, 이에 의해 하나의 쉘 재료가 한 번에 첨가되어 실질적으로 결함이 없는 소정 두께의 실질적으로 균일한 쉘을 갖는 나노 입자를 제공한다.
도 2는 코어 및 층상 쉘을 포함하는 깜빡임 없는 나노 입자의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도이며, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층 및 1 이상의 외부 쉘층을 포함할 수 있다. 따라서, 일측면에서, (단계 202) 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; (단계 204) 제1 내부 쉘 전구체를 제2 내부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 소정 수의 두꺼운 층인 내부 쉘층을 형성시키는 단계; 및 (단계 206) 제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 소정 수의 두꺼운 층인 외부 쉘층을 형성시키는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 제공된다. (단계 202)의 배위 용매가 아민이 아닌 경우, 상기 방법은 (단계 202)에서 아민을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 쉘 전구체의 모든 순차 첨가 전에 및/또는 후에 쉘 형성에 적절한 온도로 혼합물을 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 쉘은 실질적으로 코어 주위의 덮임율에 있어 균일하며, 실질적으로 결함이 없다. 일부 구체예에서, 나노 입자는 직경이 약 15 ㎚ 미만이다. 다른 구체예에서, 나노 입자는 직경이 약 6 내지 약 10 ㎚이다. 이 방법에 의해 제조된 나노 입자는 양자 수율이 약 80%를 초과할 수 있다. 이 방법에 의해 제조된 나노 입자는 (적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서) 온타임 분율(즉, 나노 입자가 여기시 나노 입자 방출이 "온"이 되는 시간의 비)이 약 0.80을 초과할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 도너/억셉터 나노 입자의 전체 크기(직경)는 도너/억셉터 부분과의 이의 FRET 효율의 이론적 한계치에 상당히 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다수의 FRET 유형의 용도에 사용하기에는 더 작은 나노 입자가 바람직하다. 이와 같이, FRET 가능한 나노 입자는 통상적으로 직경이 약 30 ㎚ 미만, 바람직하게는 약 15 ㎚ 미만이다.
또한, 다수의 FRET 유형의 용도는 또한 나노 입자가 수용액 중에서 수분산성 또는 용해성일 필요가 있다. 개시된 나노 입자가 FRET 가능하도록 여전히 충분히 작게 하면서도 이것이 수용액 중에서 용해성이 되도록 하기 위해 이것에 도포될 수 있는 다수의 적절한 친수성 표면 유기 코팅(작은 유기 리간드)이 존재한다. 개시된 나노 입자에 코팅할 수 있는 작은 친수성 유기 리간드의 일부 예는 두자리 티올(즉, DHLA), 세자리 티올, 디펩티드, 작용화된 유기 인 화합물(예컨대 포스폰산, 포스핀산) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
도 3은 코어 및 층상 쉘을 포함할 수 있는 깜빡임 없는 나노 입자 또는 이의 집단의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층, 1 이상의 외부 쉘층, 및 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층으로 구성된다. 따라서, 다른 측면에서, (단계 302) 다수의 나노 결정 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; (단계 304) 제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 중간 쉘층을 형성시키는 단계; (단계 306) 제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는 단계; (단계 308) 친수성 리간드를 포함하는 수용액을 첨가하는 단계; 및 (단계 310) 다수의 나노 결정을 수상으로 이동시키는 조건 하에서 혼합물을 유지시키는 단계를 포함하는, 깜빡임 없는 FRET 가능한 나노 입자의 집단의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만이다. 다른 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 (적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서) 온타임 분율이 적어도 약 0.8이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 직경이 약 15 ㎚n 미만이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 FRET 효율이 적어도 20%이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 양자 수율이 적어도 약 40%이다.
일부 구체예에서, 1 단계 또는 2 단계 리간드 교환 공정을 이용하여 나노 입자 상의 소수성 리간드를 친수성 리간드로 교체하여 다수의 나노 결정을 수상으로 이동시킨다. 그 전체가 기재된 것처럼 본 명세서에서 명시적으로 참고로 인용하는 PCT 출원 PCT/US09/53018 및 PCT/US09/59456 참조.
일부 구체예에서, 소수성 리간드로 코팅된 나노 결정을 사용된 조건 하에서 물과 혼화성이 없는 공용매에 용해시킨다. 나노 결정의 분산액을 임의로 친수성 리간드를 포함하는 수용액의 첨가 전에 상 전이제와 접촉시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 생성된 혼합물은 1상일 수 있다. 다른 구체예에서, 생성된 혼합물은 특히 수상 및 비수상이 사용된 조건 하에서 비혼화성인 2상일 수 있다. 일부 구체예에서, 상 전이제 및/또는 공용매를 2상 혼합물의 형성 전에 수용액 또는 비수용액과 합할 수 있다. 다른 구체예에서, 상 전이제 및/또는 공용매를 2상 혼합물의 형성 후에 첨가할 수 있다. 나노 결정 표면 상의 적어도 일부의 소수성 리간드가 나노 결정으로부터 탈착하여 친수성 리간드로 대체되지 않는 한, 나노 결정은 보통 비수상인 상태로 남을 것인데, 왜냐하면 원래 나노 결정 표면에 있던 소수성 리간드는 수상에서 분산되면서 비혼화성이기 때문이다.
다른 측면에서, (a) 다수의 나노 결정 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; (b) 제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 중간 쉘층을 형성시키는 단계로서, 중간 쉘층은 1 초과의 단층으로 이루어지는 단계; (c) 제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는 단계로서, 외부 쉘층은 중간 쉘층의 상부에 배치되고 1 초과의 단층으로 이루어지는 단계; (d) 친수성 리간드를 포함하는 수용액을 첨가하는 단계; 및 (e) 다수의 나노 결정을 수상으로 이동시키는 조건 하에서 혼합물을 유지시키는 단계를 포함하는, 깜빡임 없는 FRET 가능한 나노 입자 및 이의 집단의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다. 배위 용매가 아민이 아닐 경우, 1 이상의 아민을 단계 (a)에 포함시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만이다. 다른 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 온타임 분율이 (적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서) 적어도 약 0.8이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 직경이 약 15 ㎚ 미만이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 FRET 효율이 적어도 20%이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 양자 수율이 적어도 약 40%이다.
일부 구체예에서, 1 단계 또는 2 단계 리간드 교환 공정을 이용하여 나노 입자 상의 소수성 리간드를 친수성 리간드로 교체하여 다수의 나노 결정을 수상으로 이동시킨다. 그 전체가 기재된 것처럼 본 명세서에서 명시적으로 참고로 인용하는 PCT 출원 PCT/US09/59409; PCT/US09/53018; 및 PCT/US09/59456 참조.
도 4는 코어 및 층상 쉘로 구성된 깜빡임 없는 나노 입자 또는 이의 집단의 제조 방법을 예시하는 공정 흐름도인데, 여기서 일구체예에 따르면 쉘은 1 이상의 내부 쉘층, 1 이상의 외부 쉘층, 및 외부 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층으로 구성된다. 따라서, 다른 측면에서, (단계 402) 다수의 나노 결정 코어, 작용화된 유기 인계 친수성 리간드 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; (단계 404) 제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 중간 쉘층을 형성시키는 단계; 및 (단계 406) 제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는 단계를 포함하는 깜빡임 없는 FRET 가능한 나노 입자 및 이의 집단의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만이다. 다른 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 온타임 분율이 적어도 약 0.8이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 직경이 약 15 ㎚ 미만이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 FRET 효율이 적어도 20%이다. 일부 구체예에서, 결과로 나온 FRET 가능한 깜빡임 없는 나노 입자의 집단은 양자 수율이 적어도 약 40%이다.
일부 구체예에서, 작용화된 유기 인계 친수성 리간드는 포스포네이트/포스피네이트 나노 결정 결합 중심, 링커, 및 나노 결정에 작용성을 부여하는 작용기를 포함하는 다작용성 표면 리간드이다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "작용기"는 다작용성 표면 리간드에 존재시 반응성, 용해성 또는 반응성과 용해성 모두에 영향을 미치는 기를 지칭할 수 있다. 구체예는 친수성, 수용성 또는 분산성 및/또는 반응성을 비롯한 나노 결정 상의 다양한 유형의 작용성을 부여할 수 있는 매우 다양한 작용기를 포함할 수 있으며, 작용기는 일반적으로 반응성을 증가시키기 않는, 유기 용매 중 용해성만을 또는 소수성만을 포함하지는 않는다. 예컨대, 알켄 또는 알킨 및 특정 에스테르 및 에테르와 같은 일반적으로 소수성이지만 반응성을 증가시키는 작용기는 구체예에 포함될 수 있지만, 일반적으로 반응성은 부여하지 않지만 소수성을 증가시키는 알킬기는 제외될 수 있다.
특정 구체예에서, 개시된 방법에 의해 제조된 FRET 가능하고 깜빡임 없는 나노 입자를, 리간드 교체를 필요로 하지 않고 나노 입자에 수용성 및/또는 반응성을 부여하는 리간드로 코팅할 수 있다. 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 리간드 교체를 빼면 더욱 일정한 열역학 특성을 제공할 수 있어서, 본 명세서에 구체화된 방법에 의해 제조된 나노 입자의 특성의 개선점 중에서 코팅의 가변성이 감소하고 양자 수율의 손실이 적어질 수 있다. 리간드 교체를 빼면 또한 코팅과 회합된 매우 다양한 작용기를 갖는 나노 입자의 제조가 가능해질 수 있다. 특히, 리간드 교체는 일반적으로 아민 및/또는 카르복실산 작용기를 갖는 나노 입자의 제조에 한정되며, 다양한 구체예에서, 당업자는 다작용성 리간드의 제조시 수많은 작용기 중에서 선택할 수 있으며, 따라서 개선된 수용성 또는 수분산성을 제공하고 및/또는 개선된 가교 및/또는 개선된 카고(cargo) 분자와의 반응성을 지원하는 나노 입자를 생성할 수 있다. 그 전체가 기재된 것처럼 본 명세서에서 명시적으로 참고로 인용하는 PCT 출원 PCT/US09/59117 참조.
다른 측면에서, 코어 및 층상 구배 쉘을 포함하는 나노 입자의 제조 방법이 본 명세서에 제공되는데, 여기서 쉘은 화학식 M1 xM2 yX(식 중, x 및 y는 쉘 재료 내 M1 및 M2의 비를 나타냄)의 다성분(예컨대 합금 등) 쉘 재료를 포함하며, 상기 방법은 (a) 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; (b) 상기 혼합물을 쉘층의 형성에 적절한 온도로 가열하는 단계; 및 (c) M1 x 및 M2 y를 포함하는 제1 내부 쉘 전구체를 X를 포함하는 제2 내부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여(여기서 y 대 x의 비는 순차 층 첨가로 점차 증가하여 쉘층에 M1이 연속적으로 풍부해짐) 소정 수의 두꺼운 단층인 층상 구배 쉘을 형성시키는 단계를 포함한다. 배위 용매가 아민이 아닌 경우, 1 이상의 아민을 단계 (a)에 포함시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 층상 구배 쉘을 갖는 나노 입자를 제공하며, 여기서 코어는 CdSe를 포함하고, 쉘은 CdxZnyS의 순차 층을 포함하며, 여기서 y 대 x의 비는 최내 쉘층으로부터 최외 쉘층으로 갈수록 점점 증가하여 미세 등급의(finely graded) 전위를 갖는 층상 구배 쉘을 제공한다. 일부 이러한 구체예에서, 최외 쉘층은 실질적으로 순수한 ZnS이다. 일부 구체예에서, 구배 쉘 내 Zn의 %는 최내 쉘층에서 약 10% 미만에서 최외 쉘층에서 약 80% 초과로 변경된다.
통상적으로, 개시된 방법에서 가열 단계는 약 150 내지 350℃ 범위, 더욱 바람직하게는 약 200 내지 300℃ 범위의 온도에서 수행한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 내부 쉘층의 형성에 적절한 온도는 약 215℃이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 외부 쉘층의 형성에 적절한 온도는 약 245℃이다. 실제 온도 범위는 전구체, 리간드 및 용매의 상대적인 안정성에 따라 달라질 수 있기 때문에, 상기 범위는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로도 한정하려 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 특정 반응에 대해서는 더 높거나 더 낮은 온도가 적절할 수 있다. 나노 입자의 제공에 적절한 시간 및 온도 조건의 결정은 일상적인 실험을 이용하는 당업자의 수준 내에 있다.
산소 및 습기를 배제하고 본 명세서에 기재된 나노 입자 형성 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다. 일부 구체예에서, 반응은 건조 상자와 같은 불활성 분위기에서 수행한다. 용매 및 시약도 통상적으로 철저히 정제하여 습기 및 산소 및 다른 불순물을 제거하며, 일반적으로 습기 및/또는 산소에의 노출을 최소화하기 위해 설계된 방법 및 장치를 이용하여 취급 및 운반한다. 또한, 혼합 및 가열 단계는 질소와 같은 불활성 가스가 배기 및 충전 및/또는 플러슁되는 용기에서 수행할 수 있다. 충전은 주기적일 수 있거나, 설정된 기간 동안 충전한 후 연속적으로 플러슁할 수 있다.
일부 구체예에서, 1 이상의 배위 용매는 트리알킬포스핀, 산화트리알킬포스핀, 포스폰산 또는 이의 혼합물을 포함한다. 종종, 1 이상의 배위 용매는 TOP, TOPO, TDPA, OPA 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이들 반응을 위한 용매는 종종 1차 또는 2차 아민, 예컨대, 데실아민, 헥사데실아민 또는 디옥틸아민을 포함한다. 일부 구체예에서, 아민은 데실아민이다. 일부 구체예에서, 제1 내부 쉘 전구체는 Cd(OAc)2이고, 제2 내부 쉘 전구체는 비스(트리메틸실릴)설피드(TMS2S)이다. 종종, 제1 및 제2 내부 쉘 전구체는 TOP 중 용액으로서 첨가한다. 일부 구체예에서, 제1 외부 쉘 전구체는 Et2Zn이고, 제2 내부 쉘 전구체는 TMS2S이다. 종종, 제1 및 제2 외부 쉘 전구체는 TOP 중 용액으로서 첨가한다.
특정 구체예에서, 개시된 나노 입자는 CdSe 양자 크기 코어 상에 층상 CdS-ZnS 쉘을 건조하기 위해 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이들 재료에 대한 쉘은 가변 수의 CdS 및 ZnS의 층을 가질 수 있다. CdSe 코어 및 CdS의 약 4개의 단층 및 ZnS의 3.5개의 단층(최종 0.5개 단층은 실질적으로 순수한 Zn임), 또는 CdSe 코어 및 CdS의 9개의 단층 및 ZnS의 3.5개의 단층을 포함하는 포토타이프 재료(phototypical material)를 실시예에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
일부 구체예에서, 내부 또는 외부 층 또는 양쪽에 대해, 적당한 제1 쉘 전구체의 전체 층 미만을 적당한 제2 쉘 전구체의 전체 층 미만과 교대로 첨가하여, 필요한 제1 및 제2 쉘 전구체의 총량을 2 이상의 부분으로 첨가한다. 종종, 1 부분은 쉘 재료의 약 0.25개 단층이어서, 4 부분의 제1 쉘 전구체의 0.25개 단층은 4 부분의 제2 쉘 전구체의 0.25개 단층과 교대로 첨가하고, 종종 1 부분은 쉘 재료의 약 0.5개 단층이고, 종종 1 부분은 쉘 재료의 약 0.75개 단층이다.
다른 측면에서, 코어, 및 화학식 M1 xM2 yX(식 중, M1 및 M2는 금속 원자일 수 있고, X는 비금속 원자일 수 있으며, x 및 y는 쉘 재료 내 M1 및 M2의 비를 나타냄)의 합금화된 다성분 쉘 재료를 포함하는 층상 구배 쉘을 포함하는 나노 입자의 제조 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 (a) 코어, 1 이상의 배위 용매 및 아민을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; (b) 상기 혼합물을 쉘층의 형성에 적절한 온도로 가열하는 단계; 및 (c) M1 x 및 M2 y를 포함하는 제1 내부 쉘 전구체를 X를 포함하는 제2 내부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여(여기서 y 대 x의 비는 순차 층 첨가로 점차 증가하여 쉘층에 M2가 연속적으로 풍부해짐) 소정 수의 두꺼운 단층인 층상 구배 쉘을 형성시키는 단계를 포함한다
나노 입자의 크기 및 균일성은 코어에 쉘 재료의 단층을 순차 도포하여 달성할 수 있다. 통상적으로, 쉘 단층은 크기 또는 깊이가 비교적 균일하다. 단층 첨가는 하지 코어의 출발 크기를 기준으로 하여 단일 단층을 형성하기에 적당한 양의 쉘 전구체의 첨가를 필요로 한다. 이는 쉘 재료의 각각의 단층이 첨가되면서, 이전의 "코어" 크기를 차지하여 방금 첨가한 쉘 단층의 두께로 이를 첨가함으로써 새로운 "코어" 크기가 결정될 수 있음을 의미한다. 이는 첨가되는 쉘 재료의 각각의 후속 단층에 대해 첨가할 필요가 있는 다음 쉘 재료보다 약간 큰 부피가 생기게 한다.
본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조된 나노 입자의 일부 구체예는 유사한 조성(들)의 종래의 깜빡이는 나노 입자에 비해 깜빡임이 조정되거나 억제됨을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 약 3 내지 20 개의 단층, 종종 약 5 내지 14 개의 단층, 종종 약 6 내지 12 개의 단층, 종종 약 7 내지 10 개의 단층의 층상 쉘을 갖는 나노 입자를 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 온타임 분율이 (적당한 내지 높은 여기 에너지 하에서) 약 0.80 초과, 바람직하게는 약 0.95 초과인 나노 입자를 제공한다.
나노 결정 코어 및 쉘은 반도체 나노 결정의 형성에 공지된 임의의 적절한 금속 및 비금속 원자로 제조할 수 있다. 코어 및/또는 쉘에 적절한 반도체 재료는 2-16족, 12-16족, 13-15족 및 14족 원소에 기초한 반도체, ZnS, ZnSe, ZnTe, CdS, CdSe, CdTe, HgS, HgSe, HgTe, MgS, MgSe, MgTe, CaS, CaSe, CaTe, SrS, SrSe, SrTe, BaS, BaSe, BaTe, GaN, GaP, GaAs, GaSb, InP, InAs, InSb, AlAs, AlP, AlSb, PbS, PbSe, Ge 및 Si 및 이의 3원 및 4원 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 코어/쉘 나노 결정의 코어 및 쉘은 상이한 반도체 재료로 구성되며, 이는 코어/쉘의 코어의 2원 반도체 재료의 1 이상의 원자 유형이 코어/쉘 나노 결정의 쉘 내 원자 유형과 상이함을 의미한다.
본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 나노 입자는 코어 주위의 덮임율이 실질적으로 균일하고 실질적으로 결함이 없는 층상 쉘을 포함한다. 흔한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 나노 입자는 구형 또는 회전 타원형이다. 바람직한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 나노 입자는 양자 수율이 약 40% 초과, 바람직하게는 약 50% 초과, 더욱 바람직하게는 약 60% 초과, 약 70% 초과 또는 약 80% 초과이다.
쉘에 적절한 재료는 반도체 나노 결정 코어보다 띠 간격 에너지가 더 높은 반도체 재료를 포함한다. 반도체 나노 결정 코어보다 띠 간격 에너지가 높은 것 외에, 쉘에 적절한 재료는 특정 구체예에서 양호한 전도성, 및 코어 반도체 나노 결정에 대한 가전자대 상쇄를 갖는다. 따라서, 전도띠가 코어 반도체 나노 결정에 비해 바람직하게는 더 높고, 가전자대가 이에 비해 바람직하게는 더 낮다. 가시광선에서 에너지를 방출하는 반도체 나노 결정 코어(예컨대 CdS, CdSe, CdTe, ZnS, ZnSe, ZnTe, GaP, GaAs, GaN), 또는 근적외선에서 에너지를 방출하는 반도체 나노 결정 코어(예컨대 InP, InAs, InSb, PbS, PbSe)에 대해, 자외선 영역에 띠 간격 에너지를 갖는 재료를 사용할 수 있다. 예시적인 재료는 CdS, CdSe, InP, InAs, ZnS, ZnSe, ZnTe, GaP, GaN, 및 마그네슘 칼코겐, 예컨대 MgS, MgSe 및 MgTe를 포함한다. 근적외선에서 방출하는 반도체 나노 결정 코어에 대해, 가시광선에서 띠 간격 에너지를 갖는 재료, 예컨대 CdS 또는 CdSe를 사용할 수 있다. 코팅된 반도체 나노 결정의 제조는 예컨대 문헌[Dabbousi et al. (1997) J. Phys. Chem. B 101:9463, Hines et al. (1996) J. Phys. Chem. 100: 468-471, Peng et al. (1997) J. Am. Chem. Soc. 119:7019-7029, and Kuno et al. (1997) J. Phys. Chem. 106:9869]에서 찾을 수 있다. 특정 나노 결정 코어에 대한 실제 형광 파장은 코어의 크기 뿐 아니라 조성에 따라서도 달라지므로, 상기 카테고리화는 대략적인 것이고, 가시광선 또는 근적외선에서 방출하는 것으로 기재된 나노 결정 코어는 실제로는 코어의 크기에 따라 더 길거나 또는 더 짧은 파장을 방출할 수 있음도 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 쉘층의 금속 원자는 Cd, Zn, Ga 및 Mg에서 선택된다. 이들 반도체 쉘층 내 제2 원소는 종종 S, Se, Te, P, As, N 및 Sb에서 선택된다.
본 명세서에 제공된 방법에서 "제1" 전구체로서 유용한 전구체는 원소 주기율표의 2 및 12 족으로부터의 원소(예컨대 Zn, Cd, Hg, Mg, Ca, Sr, Ba 등)를 포함하는 화합물, 원소 주기율표의 13족으로부터의 원소(Al, Ga, In 등)를 포함하는 화합물, 원소 주기율표의 14족으로부터의 원소(Si, Ge, Pb 등)를 포함하는 화합물을 포함한다. 전구체의 다양한 형태를 개시된 방법에 이용할 수 있다.
제1 전구체로서 유용한 화합물의 예는 유기 금속 화합물, 예컨대 알킬 금속 화학종, 염, 예컨대 금속 할라이드, 금속 아세테이트, 금속 카르복실레이트, 금속 포스포네이트, 금속 포스피네이트, 금속 산화물 또는 다른 염을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 제1 전구체는 용액에서 중성 화학종을 제공한다. 예컨대, 알킬 금속 화학종, 예컨대 디에틸 아연(Et2Zn) 또는 디메틸 카드뮴이 통상적으로 용액 내 중성 아연 원자(Zn0)의 공급원으로서 고려된다. 다른 구체예에서, 제1 전구체는 용액에서 이온 화학종(즉, 금속 양이온)을 제공한다. 예컨대, 염화아연(ZnCl2) 및 다른 아연 할라이드, 아세트산아연(Zn(OAc)2) 및 아연 카르복실레이트가 통상적으로 용액에서 Zn2+ 양이온의 공급원으로서 고려된다.
단지 예로서, 중성 금속 화학종을 제공하는 적절한 제1 전구체는 디알킬 금속 공급원, 예컨대 디메틸 카드뮴(Me2Cd), 디에틸 아연(Et2Zn) 등을 포함한다. 용액에서 금속 양이온을 제공하는 적절한 제1 전구체는 예컨대 카드뮴 염, 예컨대 아세트산카드륨(Cd(OAc)2), 질산카드뮴(Cd(NO3)2), 산화카드뮴(CdO), 및 다른 카드뮴 염; 및 아연 염, 예컨대 염화아연(ZnCl2), 아세트산아연(Zn(OAc)2), 올레산아연(Zn(올레에이트)2), 아연 클로로(올레에이트), 아연 운데실레네이트, 아연 살리실레이트 및 다른 아연 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 전구체는 Cd 또는 Zn의 염이다. 일부 구체예에서, 이는 Cd 또는 Zn의 할라이드, 아세테이트, 카르복실레이트 또는 산화물 염이다. 다른 구체예에서, 제1 전구체는 화학식 M(O2CR)X(식 중, M은 Cd 또는 Zn이고; X는 할라이드 또는 O2CR이며; R은 임의로 불포화된 C4-C24 알킬기임)의 염이다. 제1 전구체로서 유용한 2, 12, 13 및 14 족의 다른 적절한 형태가 당업계에 공지되어 있다.
개시된 방법에서 "제2" 전구체로서 유용한 전구체는 원소 주기율표의 16족으로부터의 원소(예컨대 S, Se, Te 등)를 포함하는 화합물, 원소 주기율표의 15족으로부터의 원소(N, P, As, Sb 등)를 포함하는 화합물, 및 원소 주기율표의 14족으로부터의 원소(Ge, Si 등)를 포함하는 화합물을 포함한다. 전구체의 다수의 형태를 개시된 방법에 사용할 수 있다. 일부 구체예에서 제2 전구체는 용액에서 중성 화학종을 제공하는 반면, 다른 구체예에서 제2 전구체는 용액에서 이온 화학종을 제공함을 이해할 것이다.
제1 전구체가 금속 양이온을 포함하는 경우, 제2 전구체는 용액에서 비하전(즉, 중성) 비금속 원자를 제공할 수 있다. 흔한 구체예에서, 제1 전구체가 금속 양이온을 포함하는 경우, 제2 전구체는 중성 칼코겐 원자, 가장 흔하게는 S0, Se0 또는 Te0의 원인이 된다.
중성 칼코겐 원자를 제공하기에 적절한 제2 전구체는 예컨대 황 원소(종종 아민, 예컨대 데실아민, 올레일아민 또는 디옥틸아민 또는 옥타데센과 같은 알켄에서 용액으로서), 및 S, Se 및 Te의 트리알킬포스핀 부가물을 포함한다. 이러한 트리알킬포스핀 부가물은 종종 R3P=X로서 기재되며, 여기서 X는 S, Se 또는 Te이고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 직쇄형, 분지쇄형, 환형 또는 이들의 조합일 수 있으며 불포화될 수 있는 C1-C24 탄화수소이다. 이러한 유형의 예시적인 제2 전구체는 트리-n-(부틸포스핀)셀레나이드(TBP=Se), 트리-n-(옥틸포스핀)셀레나이드(TOP=Se) 및 상당하는 황 및 텔루륨 시약, TBP=S, TOP=S, TBP=Te 및 TOP=Te를 포함한다. 이들 시약은 종종 Se, S 또는 Te와 같은 소정 원소를 적당한 배위 용매, 예컨대 TOP 또는 TBP와 합하여 형성시킨다. 반응 조건 하에서 음이온성 화학종을 제공하는 전구체를 통상적으로 알킬 금속 화합물 및 상기에 기재되거나 또는 당업계에 공지된 다른 것들과 같은 중성 금속 원자를 제공하는 제1 전구체와 함께 사용한다.
일부 구체예에서, 제2 전구체는 용액에서 음으로 하전된 비금속 이온(예컨대 S-2, Se-2 또는 Te-2)을 제공한다. 이온성 화학종을 제공하는 적절한 제2 전구체의 예는 실릴 화합물, 예컨대 비스(트리메틸실릴)셀레나이드((TMS)2Se), 비스(트리메틸실릴)설피드((TMS)2S) 및 비스(트리메틸실릴)텔루라이드((TMS)2Te)를 포함한다. 수소화 화합물, 예컨대 H2Se, H2S, H2Te; 및 금속 염, 예컨대 NaHSe, NaSH 또는 NaHTe도 포함된다. 이러한 상황에서, 산화제를 사용하여 '매칭' 반응에서 중성 금속 화학종을 음이온성 전구체와 반응할 수 있는 양이온성 화학종으로 산화시킬 수 있거나, 또는 산화제를 사용하여 음이온성 전구체의 산화 상태를 증가시켜 중성 금속 화학종과 '매칭' 반응을 거칠 수 있는 중성 화학종을 제공할 수 있다.
다른 예시적인 유기 전구체는 Bawendi et al.의 미국 특허 제6,207,299호 및 제6,322,901호에 기재되어 있으며, 전구체 재료로서 약산을 사용하는 합성 방법이 문헌[Qu et al., (2001), Nano Lett., 1(6):333-337]에 개시되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용을 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
제1 및 제2 전구체 모두를 적당한 용매와 합하여 개시된 방법에 사용하기 위한 용액을 형성시킬 수 있다. 제1 전구체 용액의 형성에 사용되는 용매 또는 용매 혼합물은 제2 전구체 용액의 형성에 사용되는 것과 동일 또는 상이할 수 있다. 통상적인 배위 용매는 알킬 포스핀, 산화알킬포스핀, 알킬 포스폰산, 알킬 포스핀산 또는 카르복실산 함유 용매 또는 이의 혼합물을 포함한다.
적절한 반응 용매는 예시로서 탄화수소, 아민, 알킬 포스핀, 산화알킬포스핀, 카르복실산, 에테르, 푸란, 인산, 피리딘 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용매는 실제로 종종 "용매 시스템"으로서 당업계에서 지칭되는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 1 이상의 배위 용매를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매 시스템은 2차 아민 및 트리알킬 포스핀(예컨대 TBP 또는 TOP) 또는 산화트리알킬포스핀(예컨대 TOPO)을 포함한다. 배위 용매가 아민이 아닐 경우, 아민을 포함시킬 수 있다.
배위 용매는 알칸과 같은 실질적으로 비배위 용매와 상기 정의된 바의 리간드의 혼합물일 수 있다.
적절한 탄화수소는 탄소 원자 10 내지 약 30 개의 알칸, 알켄 및 방향족 탄화수소를 포함하고; 예는 옥타데센 및 스쿠알렌을 포함한다. 탄화수소는 알칸, 알켄 및 알킬벤젠(예컨대 메시틸렌)과 같은 방향족 부분의 혼합물을 포함할 수 있다.
적절한 아민은 모노알킬아민, 디알킬아민 및 트리알킬아민, 예컨대 디옥틸아민, 올레일아민, 데실아민, 도데실아민, 헥실데실아민 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 아민에 대한 알킬기는 통상적으로 알킬당 약 6 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하며, 불포화 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있고, 각각의 아민은 통상적으로 이의 합한 알킬기 모두에서 약 10 내지 30 개의 탄소 원자의 총 수를 갖는다.
예시적인 알킬 포스핀은 트리알킬 포스핀, 트리-n-부틸포스핀(TBP), 트리-n-옥틸포스핀(TOP) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 포스핀에 대한 알킬기는 알킬당 약 6 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하며, 불포화 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있고, 각각의 포스핀은 이의 합한 알킬기 모두에서 약 10 내지 30 개의 탄소 원자의 총 수를 갖는다.
적절한 산화알킬포스핀은 산화트리알킬포스핀, 산화트리-n-옥틸포스핀(TOPO) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 산화포스핀에 대한 알킬기는 알킬당 약 6 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하며, 불포화 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있고, 각각의 산화포스핀은 이의 합한 알킬기 모두에서 약 10 내지 30 개의 탄소 원자의 총 수를 갖는다.
예시적인 지방산은 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 미리스트산 및 라우르산 뿐 아니라 화학식 R-COOH(식 중, R은 C6-C24 탄화수소 기이며, 불포화 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있음)의 다른 카르복실산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 나노 결정 성장의 속도는 일반적으로 지방산 사슬의 길이가 감소하면서 증가함을 이해할 것이다.
예시적인 에테르 및 푸란은 테트라히드로푸란 및 이의 메틸화 형태, 글라임 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
적절한 포스폰산 및 포스핀산은 헥실포스폰산(HPA), 테트라데실포스폰산(TDPA) 및 옥틸포스핀산(OPA)을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 종종 TOPO와 같은 산화알킬포스핀과 병용한다. 적절한 포스폰산 및 포스핀산은 화학식 RPO3H2 또는 R2PO2H(식 중, 각각의 R은 독립적으로 C6-C24 탄화수소 기이고, 불포화 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있음)의 것이다.
예시적인 피리딘은 피리딘, 알킬화 피리딘, 니코틴산 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
적절한 알켄은 예컨대 옥타데센 및 불포화된 다른 C4-C24 탄화수소를 포함한다.
용매는 단독으로 사용하거나 병용할 수 있다. TOP-TOPO 용매 시스템은 다른 관련(예컨대 부틸) 시스템에서와 같이 당업계에서 흔히 사용된다. 예컨대, TOP 및 TOPO를 병용하여 카드뮴 용액을 형성시킬 수 있는 반면, TOP를 단독으로 사용하여 셀레늄 용액을 형성시킬 수 있다. 아민, 특히 2차 아민과 TOPO와 같은 산화트리알킬포스핀을 포함하는 용매도 바람직하다.
기술적 등급의 용매를 사용할 수 있으며, 예컨대 TOP, TOPO 또는 양쪽과 같은 용매 중 유리한 불순물의 존재로부터 이익을 얻을 수 있다. 특정 구체예에서, 용매는 1 이상의 배위 용매를 포함한다. 하나의 바람직한 구체예에서, 용매는 순수하다. 통상적으로, 이는 용매가 환원제로서 기능할 수 있는 불순물을 약 10 부피% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 부피% 미만 함유함을 의미한다. 따라서, 약 90% 또는 약 97% 순도의 TOPO 및 약 90% 순도의 TOP와 같은 용매도 개시된 방법에 사용하기에 특히 적절하며, 순도가 약 99%를 초과하는 용매가 바람직하다.
일부 구체예에서, 리간드가 반응에 포함된다. 리간드는 전구체 및/또는 나노 입자와 착체를 형성하는 화합물이다. 적절한 리간드는 예시로서 인산, 예컨대 헥실포스폰산 및 테트라데실포스폰산(TDPA), 카르복실산, 예컨대 옥타데칸산의 이성체, 아민, 아미드, 알콜, 에테르, 알켄 및 알킨을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우, 리간드 및 용매는 동일할 수 있다.
나노 입자 코어 또는 쉘 전구체는 M 공급원 및 X 도너로서 표현될 수 있다. M 공급원은 M 함유 염, 예컨대 금속 M의 할라이드, 카르복실레이트, 포스포네이트, 카르보네이트, 수산화물 또는 디케토네이트 또는 이의 혼합 염(예컨대 할로 카르복실레이트 염, 예컨대 Cd(할로)(올레에이트))일 수 있으며, 여기서 M은 예컨대 Cd, Zn, Mg, Hg, Al, Ga, In 또는 Tl일 수 있다. X 도너에서, X는 예컨대 O, S, Se, Te, N, P, As 또는 Sb일 수 있다. 혼합물은 아민, 예컨대 1차 아민(예컨대 C8-C20 알킬 아민)을 포함할 수 있다. X 도너는 예컨대, 포스핀 칼코겐, 비스(트리알킬실릴)칼코겐, 이산소 화학종, 암모늄 염 또는 트리스(트리알킬실릴)포스핀 등을 포함할 수 있다.
M 공급원 및 X 도너는 금속, M 또는 M 함유 염 및 환원제를 접촉시켜 합하여 M 함유 전구체를 형성시킬 수 있다. 환원제는 알킬 포스핀, 1,2-디올 또는 알데히드, 예컨대 C6-C20 알킬 디올 또는 C6-C20 알데히드를 포함할 수 있다.
적절한 M 함유 염은 예컨대, 카드뮴 아세틸아세토네이트, 요오드화카드뮴, 브롬화카드륨, 염화카드뮴, 수산화카드륨, 탄산카드륨, 아세트산카드륨, 산화카드뮴, 아연 아세틸아세토네이트, 요오드화아연, 브롬화아연, 염화아연, 수산화아연, 탄산아연, 아세트산아연, 산화아연, 마그네슘 아세틸아세토네이트, 요오드화마그네슘, 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 아세트산마그네슘, 산화마그네슘, 수은 아세틸아세토네이트, 요오드화수은, 브롬화수은, 염화수은, 수산화수은, 탄산수은, 아세트산수은, 알루미늄 아세틸아세토네이트, 요오드화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화알루미늄, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 아세트산알루미늄, 갈륨 아세틸아세토네이트, 요오드화갈륨, 브롬화갈륨, 염화갈륨, 수산화갈륨, 탄산갈륨, 아세트산갈륨, 인듐 아세틸아세토네이트, 요오드화인듐, 브롬화인듐, 염화인듐, 수산화인듐, 탄산인듐, 아세트산인듐, 탈륨 아세틸아세토네이트, 요오드화탈륨, 브롬화탈륨, 염화탈륨, 수산화탈륨, 탄산탈륨 또는 아세트산탈륨을 포함한다. 적절한 M 함유 염은 또한 예컨대 카르복실레이트 염, 예컨대 올레에이트, 스테아레이트, 미리스테이트 및 팔미테이트 염, 혼합 할로 카르복실레이트 염, 예컨대 M(할로)(올레에이트) 염 뿐 아니라 포스포네이트 염을 포함한다.
알킬은 탄소 원자 1 내지 100 개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 30 개의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등 뿐 아니라, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 시클로알킬기이다. 임의로, 알킬은 -O-, -S-, -M 및 -NR-(식 중, R은 수소 또는 C1-C8 알킬 또는 저급 알케닐임)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 6 개의 결합을 포함할 수 있다.
X 도너는 M 함유 염과 반응하여 일반 화학식 MX의 재료를 형성시킬 수 있는 화합물이다. X 도너는 일반적으로 칼코겐 도너 또는 포스핀 도너, 예컨대 포스핀 칼코겐, 비스(실릴) 칼코겐, 이산소, 암모늄 염 또는 트리스(트리알킬실릴)포스핀이다. 적절한 X 도너는 이산소, 황 원소, 비스(트리메틸실릴)셀레나이드((TMS)2Se), 트리알킬 포스핀 셀레나이드, 예컨대 (트리-n-옥틸포스핀)셀레나이드(TOPSe) 또는 (트리-n-부틸포스핀)셀레나이드(TBPSe), 트리알킬 포스핀 텔루라이드, 예컨대 (트리-n-옥틸포스핀)텔루라이드(TOPTe) 또는 헥사프로필인트리아미드 텔루라이드(HPPTTe), 비스(트리메틸실릴)텔루라이드((TMS)2Te), 황, 비스(트리메틸실릴)설피드((TMS)2S), 트리알킬 포스핀 설피드, 예컨대 (트리-n-옥틸포스핀)설피드(TOPS), 트리스(디메틸아미노)비소, 암모늄 염, 예컨대 암모늄 할라이드(예컨대 NH4Cl), 트리스(트리메틸실릴)포스파이드(TMS)3P), 트리스(트리메틸실릴)비소화물((TMS)3As) 또는 트리스(트리메틸실릴)안티모나이드((TMS)3Sb)이다. 특정 구체예에서, M 도너 및 X 도너는 동일한 분자 내 부분일 수 있다.
일부 구체예에서, 하나의 전구체는 반응 조건 하에서 용액에서 중성 원자를 제공하는 반면, 다른 전구체는 이온을 제공하도록, 잘못 매칭된 전구체를 선택할 수 있다. 예컨대, Cd2+ 이온의 공급원인 카드뮴 알킬포스포네이트와 Se0의 공급원인 트리옥틸포스핀 셀레나이드(TOPSe)의 혼합물을 잘못 매칭된 전구체로서 사용할 수 있다. 반응을 거칠 수 있는 "매칭" 화학종을 제공하기 위해 반응성 화학종 중 하나의 산화 상태를 조정하기 위해 전자 전이제가 존재하는 않는 경우, 이러한 전구체는 반응하여 중성 화학종을 형성시킬 수 없다. 예컨대, 전자를 Cd2+에 첨가하여 2개의 비이온성 화학종(즉, Cd0 및 Se0)을 제공하기 위해 환원제를 사용할 수 있거나, 또는 Se0에 전자를 첨가하여 2개의 이온 화학종(즉, Cd2+ 및 Se2-)을 제공할 수 있다. 양쪽 방법 모두, 일단 원자 화학종이 "매칭"되면, 이들의 반응이 진행될 수 있지만, 이러한 전자 전달제 없이는 반응이 진행될 수 없다. 대안적으로, 동일한 전하(즉, 2개의 양이온 또는 2개의 음이온)를 갖는 2개의 이온 화학종도 "잘못 매칭"된 것으로 고려될 수 있다. 예컨대, 2개의 양이온 화학종을 제공하는 잘못 매칭된 전구체를 사용할 수 있으며, 여기서 하나의 화학종이 환원되어 "매칭" 반응을 거칠 수 있는 음이온 화학종을 제공한다. 예컨대, Se2+ 또는 Se4+는 환원되어 셀레나이드 음이온 Se2-를 제공할 수 있고, 이것이 Cd2+와 같은 금속 양이온 화학종과 반응을 거칠 수 있다. 또 다른 예에서, 2개의 양이온 화학종은 모두 중성 화학종으로 환원될 수 있다.
깜빡임 없는 나노 입자에 대한 용도
본 명세서에 제공된 나노 입자는 다양한 단일 분자 현미경 관찰 및 고처리량 용도에서 사용할 수 있다. 이러한 용도는 DNA 구조물의 완전 3D 구조를 도출하기 위한 유연 연결 염료를 사용한 단일 분자 FRET 측정{예컨대 문헌[Wozniak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 25;105(47):18337-42 (2008)] 참조}; 형광 상호 관련 분광법; 실시간 단일 분자 상호 작용, 예컨대 RNA/DNA 또는 단백질-리간드; 실시간 단일 분자 DNA 서열 결정; 조직, 유체 샘플, 세포, 전기 영동 및 다른 분리 시스템에서의 분석물 검출; 세포내 및 세포외 단백질 트래피킹(trafficking) 및 국소화; 효소 역학 및 제어; 단백질 서열 결정; 단일 분자 PCR{예컨대 문헌[Kratysberg, et al., Methods 46(4):269-73 (2008)] 참조}; 뿐 아니라, 고분자 구조 분석{예컨대 문헌[Muschielok, et. al., Nat. Methods 5(11):965-71 (2008)] 참조}을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다
일부 구체예에서, FRET를 사용한 검출을 위해 나노 입자를 분자 또는 화학종에 접합(conjugation)시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 개시된 나노 입자의 FRET 반응에서의 FRET 효율은 적어도 약 25%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 100%까지일 수 있다.
접합체의 예는 디펩티드, 디펩티드-BSA, 디펩티드-BSA-비오틴, 디펩티드-BSA-스트렙타비딘, 디펩티드-BSA-비오틴-중합 효소, 및 디펩티드-BSA-HIS-중합 효소 접합체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 접합체는 Klenow(나노 입자당 1x, 5x 및 15x 중합 효소)를 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 접합체는 phi-29(나노 입자당 1x, 5x 및 15x 중합 효소)를 포함할 수 있다. 예컨대, DHLA로 코팅된 나노 입자를 임의로 BSA 또는 불활성 His6 개질 단백질과 같은 코팅 단백질을 포함시켜 His6 개질 중합 효소에 접합시킬 수 있다.
하기 실시예는 예시를 위해 제공된 것으로서 본 명세서에 기재된 구체예를 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
코어-쉘 나노 입자 CdSe/4CdS-3.5ZnS의 제조
코어 합성:
성장을 535 ㎚ 방출에서 정지시킨 것을 변경시킨 것 외에는 US 6,815,064에 기재된 것과 같은 표준 방법을 이용하여 코어를 제조하였다. 쉘 반응에 사용하기 위해 이들 코어를 침전시키고, 표준 방법으로 세정하고 헥산에 재현탁시켰다.
쉘 합성:
산화트리-n-옥틸포스핀(TOPO) 및 트리-n-옥틸포스핀(TOP)의 1:1(w:v) 혼합물을 플라스크에 도입하였다. 반응 규모 및 예상되는 최종 나노 입자 크기로부터 계산할 수 있는 바의, 최종 재료를 완전히 부동태화시키기에 적절한 양으로 테트라데실포스폰산(TDPA)을 플라스크에 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 진공 하에서 125℃로 가열한 후, 플라스크를 N2로 재충전하고, 냉각시켰다.
글러브 박스 내부에, TOP 중 적절한 카드뮴 전구체(예컨대 디메틸카드뮴 또는 아세트산카드뮴)의 용액을 당업자가 계산할 수 있는 바의 소정 쉘 두께를 형성하기에 충분한 양으로 제조하였다. 아연 쉘도 필요할 경우, 적절한 아연 전구체(예컨대 디에틸아연 또는 스테아르산아연)의 용액을 TOP 중에서 소정 쉘 두께를 형성하기에 충분한 양으로 제조하였다. 별도로, TOP 중 트리메틸실릴설피드[(TMS)2S]의 용액을 소정 쉘 두께를 형성하기에 충분한 양으로 제조하였다. 이들 용액 각각을 별도의 주사기에 넣고, 글러브 박스로부터 제거하였다.
이전에 제조된 코어/헥산 용액 중에서, 17 ㎖(밴드 가장자리에서 21.5의 광학 밀도)를 반응 플라스크에 첨가하고, 헥산을 진공에 의해 제거한 후, 플라스크를 N2로 재충전하였다. 플라스크를 소정 합성 온도, 통상적으로 약 200 내지 약 250℃로 가열하였다. 이 가열 동안, 17 ㎖의 데실아민을 첨가하였다.
그 다음, 하지 코어의 출발 크기를 기준으로 하여 카드뮴 및 황 전구체 용액을 교대로 층 첨가로 첨가하였다. 즉, 이는 쉘 재료의 각각의 층이 첨가되면서, 이전의 "코어" 크기를 차지하여 방금 첨가한 쉘 재료의 두께로 이를 첨가함으로써 새로운 "코어" 크기가 결정되었음을 의미한다. 이는 쉘 재료의 각각의 후속 단층에 대해 첨가할 필요가 있는 다음 쉘 재료보다 약간 큰 부피가 생기게 하였다.
소정 두께의 CdS 쉘 재료를 첨가한 후, 카드뮴 전구체 용액을 아연 전구체 용액으로 대체하였다. 그 다음, 소정 두께의 ZnS를 첨가할 때까지, 아연 및 황 용액을 교대로 층 첨가로 첨가하였다. 아연 용액의 최종 층을 마지막에 첨가하고, 반응 플라스크를 냉각시키고, 생성물을 통상적인 침전법에 의해 단리하였다.
실시예 2
깜빡임 특성의 비교
소정 입력 전력으로 405 ㎚ 레이저로 연속 조사하는 조건 하에서, 실시예 1에서 제조된 CdSe/CdS/ZnS 나노 입자의 깜빡임 거동을 표준 단일 입자 현미경 관찰(TIRF) 장치를 이용하여 평가하였다. 본 명세서에 기재된 입자를 약 4개 단층 두께의 CdS 쉘 및 약 3개 단층 두께의 ZnS 쉘로 제조하였고, 이를 통상적인 방법에 의해 제조된 상업적으로 입수 가능한 나노 입자와 비교하였다.
상기 논의된 바와 같이, 레이저 전력을 증가시키자 일반적으로 더 많은 깜빡임이 관찰되었다. 또한, 입자는 시간 척도의 수가 증가함에 따라 깜빡였고, 더 높은 레이저 전력에서 오프 상태에서 더 많은 시간%를 소비할 수 있다. 깜빡임에 대한 레이저 전력의 효과를 조사하기 위해, 여기 파장이 약 405 ㎚인 고강도 차청색(blue-violet) 레이저를 사용하여 나노 입자를 조사하였다. 전력을 조절하기 위해 레이저를 조정하고, 레이저가 렌즈에 도달하기 전에 레이저 전력을 측정하였다. 더 긴 파장에서 입자의 흡수 단면적이 더 작은 결과로, 파장이 더 긴 레이저를 사용하는 광 여기에 대해 깜빡임이 더 적을 것으로 예상할 수 있었다. 특히, 매우 두꺼운 쉘을 갖는 매우 큰 나노 입자에 대해, 자청색 또는 자외선 범위의 파장에서 쉘 재료에 의한 흡수량이 더 크기 때문에, 더 짧은 파장에서는 깜빡임이 더 많을 것으로 예상할 수 있었다. 또한, 짧은 파장에서 광 여기가 증가하기 때문에, 매우 두꺼운 쉘을 갖는 매우 큰 나노 입자는 감소된 파장에서 더 많은 양의 광 탈색을 나타낼 것으로 예상할 수 있었다.
비교를 목적으로, 통상적인 방법에 의해 제조된 나노 입자, 및 4개 단층 CdS 층 및 3.5개 단층 ZnS 층을 제조하기 위한 표준 연속적 이온 첨가법을 이용하여 제조된 본 명세서에 개시된 새로운 나노 입자(둘 다 상업적으로 입수 가능)에 대해 다양한 레이저 전력에서 깜빡임 통계를 측정하였다. 본 명세서에 개시된 나노 입자는 현저하게 감소된 깜빡임을 나타냈기 때문에, 멱 법칙에 "온" 지속 기간 및 "오프" 지속 기간의 분포를 피팅(fitting)하는 것을 통한 통상적인 분석은 제한적임이 밝혀졌다. 새로운 나노 입자의 깜빡임이 비교적 드물다는 것은, 통상적인 20 분 영화가 종종 임의의 종류의 피팅을 지원하기에 충분한 깜빡임을 포획할 수 없음을 의미한다.
20 분 영화에서 깜빡임이 너무 적음으로 인해 생기는 이 피팅 실패를 깜빡임 분석 모드로서 사용하였다. 초당 420,000 개의 흡수 광자의 여기 속도에서, 통상적인 나노 입자의 26%만이 이 낮은 깜빡임 거동을 나타냈으며, 여기 속도를 초당 690,000개 흡수 광자로 증가시킬 경우, 이 수는 16%로 하강함이 밝혀졌다. 반대로, 초당 970,000개 흡수 광자의 여기 속도에서도, 본 명세서에 개시된 나노 입자의 완전히 76%가 이 낮은 깜빡임 거동을 나타냈고, 여기 속도를 초당 1,600,000개 흡수 광자로 증가시키는 경우, 이 수는 겨우 65%로 하강하였다. 양쪽 샘플 모두에 대해, 당업계에 통상적으로 공지된 바와 같이, 더 높은 여기 속도에 의해 깜빡임이 악화되었음을 알 것이다. 따라서, 훨씬 더 많은 새로운 입자가 더 높은 여기 속도에서조차 낮은 깜빡임 거동을 나타냈다는 관찰은 유의적이다.
또한, 멱 법칙에 피팅할 수 있는 이들 입자에 멱 법칙 변수를 이용하는 더욱 통상적인 분석도 샘플 사이에 현저한 차이를 나타냈다. 입자를 3개 카테고리로 나누었다: 너무 적은 깜빡임(통상적으로 약 1.1 이하의 α온을 나타냄)의 결과로 멱 법칙 피팅을 얻을 수 없었던 깜빡임이 낮은 것, α온이 1.4 이하로 측정된 깜빡임 중간의 것, 및 α온이 1.4 이상으로 측정된 깜빡임이 높은 것. 통상적인 입자에 대해, 초당 170,000개 광자의 여기 속도에서, 이러한 기준 하에서 낮은 깜빡임, 중간 깜빡임 및 높은 깜빡임의 분포는 33%, 40% 및 27%였다. 본 명세서에 개시된 나노 입자에 대해, 초당 390,000개 흡수 광자의 증가된 여기 속도 하에서, 낮은 분포, 중간 분포 및 높은 분포는 81%, 8% 및 11%였다. 더 높은 여기 속도에서조차 깜빡임의 명백한 감소가 있는 경우, 본 명세서에 개시된 입자는 현저하게 이롭다는 것은 명백하다.
Claims (34)
- 반도체 코어;
반도체 코어 위에 배치되며 1 초과의 단층을 포함하는 중간 반도체 쉘층;
중간 반도체 쉘층 위에 배치된 외부 반도체 쉘층; 및
외부 반도체 쉘층과 직접 접촉되어 있는 친수성 유기층
을 각각 포함하는 다수의 코어/쉘 나노 결정을 포함하는 나노 입자의 집단(population)으로서,
친수성 유기층은 각각 나노 결정에 수분산성을 부여하는 친수성 작용기를 포함하는 다수의 친수성 리간드를 포함하며, 여기서 친수성 리간드는 디펩티드, 세자리(tridentate) 티올 리간드 및 작용화된 포스포네이트 또는 포스피네이트 리간드에서 선택되며, 여기서 세자리 티올 리간드는 하기 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 나노 입자의 집단:
상기 화학식들에서,
R1, R2 및 R3은 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, 할로, 히드록실, (-(C=O)-C1-C22 또는 -(C=O)CF3) 알카노일, C1-C22 알킬, C1-C22 헤테로알킬, ((CO)OC1-C22) 알킬카르보네이토 또는 (-(CO)NH(C1-C20) 또는 -(CO)N(C1-C20)2) 알킬카르바모일이며;
R4 및 R5는 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C18 아릴이며;
R6은 H 또는 폴리에틸렌 글리콜 부분(moiety)이다. - 제1항에 있어서, 나노 입자의 집단은 도너 부분 또는 억셉터 부분을 더 포함하며, 여기서 나노 입자는 도너 부분 또는 억셉터 부분과 FRET를 거치는 것인 나노 입자의 집단.
- 제2항에 있어서, FRET 효율이 20%를 초과하는 것인 나노 입자의 집단.
- 제1항에 있어서, 친수성 리간드는 세자리 티올인 것인 나노 입자의 집단.
- 제1항에 있어서, 친수성 리간드는 디펩티드인 것인 나노 입자의 집단.
- 제1항에 있어서, 친수성 리간드는 작용화된 포스포네이트인 것인 나노 입자의 집단.
- 제1항에 있어서, 친수성 리간드는 작용화된 포스피네이트인 것인 나노 입자의 집단.
- 제1항에 있어서, 나노 입자의 집단의 75% 초과가 약 15 ㎚ 미만의 직경을 갖는 것인 나노 입자의 집단.
- 제1항에 있어서, 외부 반도체 쉘층은 1 초과의 단층으로 이루어지는 것인 나노 입자의 집단.
- 다수의 나노 결정 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;
제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 1 초과의 단층을 포함하는 중간 쉘층을 형성시키는 단계;
제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는 단계;
친수성 리간드를 포함하는 수용액을 첨가하는 단계로서, 여기서 각각의 친수성 리간드는 나노 결정에 수분산성을 부여하는 친수성 작용기를 포함하며, 여기서 친수성 리간드는 디펩티드, 세자리 티올 리간드 및 작용화된 포스포네이트 또는 포스피네이트 리간드에서 선택되며, 여기서 세자리 티올 리간드는 하기 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 단계; 및
다수의 나노 결정을 수상으로 이동시키는 조건 하에서 혼합물을 유지시키는 단계
를 포함하는 나노 입자의 집단의 제조 방법:
상기 화학식들에서,
R1, R2 및 R3은 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, 할로, 히드록실, (-(C=O)-C1-C22 또는 -(C=O)CF3) 알카노일, C1-C22 알킬, C1-C22 헤테로알킬, ((CO)OC1-C22) 알킬카르보네이토 또는 (-(CO)NH(C1-C20) 또는 -(CO)N(C1-C20)2) 알킬카르바모일이며;
R4 및 R5는 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C18 아릴이며;
R6은 H 또는 폴리에틸렌 글리콜 부분이다. - 제10항에 있어서, 친수성 리간드는 세자리 티올인 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 친수성 리간드는 디펩티드인 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 나노 입자의 집단은 도너 부분 또는 억셉터 부분을 더 포함하며, 여기서 나노 입자는 도너 부분 또는 억셉터 부분과 FRET를 거치는 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 나노 입자의 집단은 FRET 효율이 20%를 초과하는 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 다수의 나노 결정 코어 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;
제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 1 초과의 단층을 포함하는 중간 쉘층을 형성시키는 단계;
제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는 단계로서, 외부 쉘층은 중간 쉘층의 상부에 배치되고 1 초과의 단층으로 이루어지는 단계;
친수성 리간드를 포함하는 수용액을 첨가하는 단계로서, 여기서 각각의 친수성 리간드는 나노 결정에 수분산성을 부여하는 친수성 작용기를 포함하며, 여기서 친수성 리간드는 디펩티드, 세자리 티올 리간드 및 작용화된 포스포네이트 또는 포스피네이트 리간드에서 선택되며, 여기서 세자리 티올 리간드는 하기 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 단계; 및
다수의 나노 결정을 수상으로 이동시키는 조건 하에서 혼합물을 유지시키는 단계
를 포함하는, FRET 가능한 나노 입자의 집단의 제조 방법으로서,
FRET 가능한 나노 입자의 집단은 FRET 효율이 약 20%를 초과하는, FRET 가능한 나노 입자의 집단의 제조 방법:
상기 화학식들에서,
R1, R2 및 R3은 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, 할로, 히드록실, (-(C=O)-C1-C22 또는 -(C=O)CF3) 알카노일, C1-C22 알킬, C1-C22 헤테로알킬, ((CO)OC1-C22) 알킬카르보네이토 또는 (-(CO)NH(C1-C20) 또는 -(CO)N(C1-C20)2) 알킬카르바모일이며;
R4 및 R5는 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C18 아릴이며;
R6은 H 또는 폴리에틸렌 글리콜 부분이다. - 제15항에 있어서, 친수성 리간드는 세자리 티올인 것인 FRET 가능한 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 친수성 리간드는 디펩티드인 것인 FRET 가능한 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, FRET 가능한 나노 입자의 집단은 온타임 분율(on-time fraction)이 0.80을 초과하는 것인 FRET 가능한 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 다수의 나노 결정 코어, 친수성 리간드 및 1 이상의 배위 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계로서, 여기서 각각의 친수성 리간드는 나노 결정에 수분산성을 부여하는 친수성 작용기를 포함하며, 여기서 친수성 리간드는 디펩티드, 세자리 티올 리간드 및 작용화된 포스포네이트 또는 포스피네이트 리간드에서 선택되며, 여기서 세자리 티올 리간드는 하기 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 단계;
제1 중간 쉘 전구체를 제2 중간 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 1 초과의 단층을 포함하는 중간 쉘층을 형성시키는 단계; 및
제1 외부 쉘 전구체를 제2 외부 쉘 전구체와 교대로 층 첨가로 첨가하여 각각의 다수의 나노 결정 코어 위에 외부 쉘층을 형성시키는 단계
를 포함하는 나노 입자의 집단의 제조 방법:
상기 화학식들에서,
R1, R2 및 R3은 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, 할로, 히드록실, (-(C=O)-C1-C22 또는 -(C=O)CF3) 알카노일, C1-C22 알킬, C1-C22 헤테로알킬, ((CO)OC1-C22) 알킬카르보네이토 또는 (-(CO)NH(C1-C20) 또는 -(CO)N(C1-C20)2) 알킬카르바모일이며;
R4 및 R5는 단독으로 취해질 때 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 C6-C18 아릴이며;
R6은 H 또는 폴리에틸렌 글리콜 부분이다. - 제19항에 있어서, 친수성 리간드는 작용화된 포스포네이트인 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 친수성 리간드는 작용화된 포스피네이트인 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 나노 입자의 집단은 도너 부분 또는 억셉터 부분을 더 포함하며, 여기서 나노 입자는 도너 부분 또는 억셉터 부분과 FRET를 거치는 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제22항에 있어서, 나노 입자의 집단은 FRET 효율이 20%를 초과하는 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 나노 입자의 집단의 75% 초과가 약 15 ㎚ 미만의 직경을 갖는 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 부분은 하기 화학식 VII의 화합물인 것인 나노 입자의 집단:
상기 화학식에서,
R7은 NH2, N3, NHBoc, NHFmoc, NHCbz, COOH, COOt-Bu, COOMe, 요오도아릴, 히드록실, 알킨, 보론산, 알릴 알콜 카르보네이트, NH비오틴, (CO)NHNHBoc, (CO)NHNHFmoc 또는 OMe이며, n은 1 내지 100의 정수이다. - 제1항에 있어서, 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만인 것인 나노 입자의 집단.
- 제10항에 있어서, 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만인 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 나노 입자의 집단은 α온 값이 약 1.4 미만인 것인 나노 입자의 집단의 제조 방법.
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