KR101583587B1 - 캠패스-1ｈ에 의한 다발성 경화증 (ｍｓ)의 치료 - Google Patents

Abstract

허용되는 이익/위험 비율을 제공하는, 유의한 효능 및 바람직한 안전성 프로파일을 갖는 캠패스-1H에 의한 다발성 경화증 (MS)의 치료 방법이 기재되어 있다. 특히, 캠패스-1H (알렘투주맵)의 제1 치료 주기, 이어서 하나 이상의 추가 치료 주기를 포함하며, 여기서 각 치료 주기는 연속적인 날들에 적용되는 1 내지 5개의 일일 용량을 포함하고, 일일 용량은 >0 및 ≤12 mg이고, 각 치료 주기는 다음 주기로부터 적어도 1 내지 24개월 분리되는 것인, 다발성 경화증 (MS) 치료용 의약의 제조를 위한 캠패스-1H (알렘투주맵)의 용도가 기재되어 있다. 또한, 12 mg/일 미만의 용량으로 1 내지 5일의 연속적인 날들의 기간 동안 캠패스-1H의 투여를 포함하는 치료 요법이 기재되어 있다.

알렘투주맵, 캠패스-1H, 다발성 경화증

Description

캠패스-1Ｈ에 의한 다발성 경화증 (ＭＳ)의 치료 {TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS (MS) WITH CAMPATH-1H}

본 발명은 허용되는 이익/위험 비율을 제공하는, 유의한 효능 및 바람직한 안전성 프로파일을 갖는 캠패스-1H(Campath-1H)에 의한 다발성 경화증 (MS)의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다발성 경화증 (MS) 치료용 의약의 제조를 위한 캠패스-1H의 용도에 관한 것이다.

다발성 경화증 (MS)은 전세계 250만명이나 되는 사람들에게 영향을 미치는, 중추 신경계의 염증성 탈수초성 질환이다. MS의 발병기전은 거의 이해되지 않은 상태로 남아있으나, 다유전자성의 유전된 감수성 및 미확인된 환경적 요인(들)의 상호작용으로부터 기인하는 것으로 여겨진다. MS는 남성보다 여성에서 대략 2배 정도 흔하다. 전세계적으로, MS의 유병률은 지질학적으로, 또한 동일한 국가 내에서도 상이한 인종 군 간에 다양하다. 유병률은 적도에서 멀리 떨어진 국가, 예를 들어 스코틀랜드 및 스칸디나비아에서 코카시안종에서 가장 높다. 피크 발병률은 30세 내지 40세이며, 60세 이상의 환자에서 새로운 진단을 하는 것은 극히 보기 드물다 (문헌 [National Multiple Sclerosis Society, General Information, Just the Facts: 2000-2001. National Multiple Sclerosis Society; 2001.]).

캠패스-1H (알렘투주맵)은 21 내지 28 kD의 세포 표면 당단백질인 CD52에 대해 유도되는 재조합 DNA-유래 인간화 모노클로날 항체이다. CD52는 모든 인간 말초 혈액 림프구 및 단핵구/마크로파지의 95% 이상에 존재하는 풍부한 분자 (세포 당 대략 5 × 10⁵개 항체 결합 부위)이다 (문헌 [Hale G. et al., The CAMPATH-1 antigen (CD52). Tissue Antigens 1990;35:118-127]).

캠패스-1H는 미국 특허 제US 5,846,534호에 개시되어 있으며, 항원 CD52에 효과적으로 결합하는 인간화 항체, 뿐만 아니라 상기 항체에 의한 림프 악성종양을 갖는 인간 환자의 치료 방법이 기재되어 있다. 상기 항체의 제조 및 시험 방법이 개시되어 있다.

캠패스-1H (알렘투주맵, 캠패스® 또는 맙캠패스®)는 알킬화제로 치료받은 환자 및 플루다라빈 치료요법에 실패한 환자에서 B-세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)의 치료에 대해 승인되었다. CLL의 치료용으로 분류될 때, 캠패스 치료요법은 일일 2시간 i.v. 주입으로서 투여되는 3 mg 용량으로 개시된다. 캠패스 3 mg 일일 용량이 관용되는 경우, 일일 용량은 10 mg으로 단계적으로 증가되고 관용되는 때까지는 계속된다. 10 mg 용량이 관용되는 경우, 캠패스 30 mg/일의 유지 용량이 12주 이하 동안 1주일 당 3회 격일로 (예를 들어, 월요일, 수요일 및 금요일) 투여된다 (캠패스® 패키지 삽입물 참조).

또한, 임상 연구는 캠패스-1H 항체가 또한 각종 다른 질환, 예를 들어 이식편 대 숙주 질환, 기관 이식 거부, 류머티스성 관절염 및 다른 자가면역 질환, 뿐 만 아니라 비호지킨 림프종 및 백혈병에서 활성이라는 것을 보여주고 있다 (문헌 [Hale G, Waldmann H. From laboratory to clinic: The story of Campath-1H in antibodies in the clinic. In: George AJT, Ureli C, ed. Methods in Molecular Medicine. Diagnostic and Therapeutic Antibodies. NJ: Humana Press; 2000:40:319-323]).

헤일(Hale) 및 월드만(Waldmann)은 다발성 경화증에서의 캠패스-1H의 용도를 최초로 개시하였다. 미국 특허 제6,120,766호에서, 헤일 및 월드만은 유효량의 캠패스-1H 및 유효량의 스테로이드 (예를 들어, 히드로코르티손 또는 메틸프레드니솔론)를 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 다발성 경화증의 치료 방법을 청구하였다. 상기 특허에서, 이들은 고용량의 i.v. 메틸프레드니솔론 (제2 과정: 5일에 걸쳐 1일 당 500 mg)로 치료받고 제한적으로 개선된 만성 진행성 MS를 갖는 43세 여성을 기재하였다. 상기 환자는 12일에 걸쳐 캠패스-1H의 10개의 용량을 투여받았다 (5일 동안 2 mg/일, 2일 휴식, 이어서 5일 동안 10 mg/일). 처음 2 mg 및 10 mg 용량의 투여 동안 부작용으로서 열 및 두통이 보고되었다. 캠패스-1H를 투여한지 1개월 및 2개월 후, 환자의 쿠르츠케(Kurtzke) 신경학적 상태가 개선되었고, 상기 개선은 치료 후 18개월간 유지되었다.

그 이후로, 캠패스-1H는 원발성 진행성 MS 및 이차 진행성 MS (각각 PPMS 및 SPMS)를 갖는 환자에서 각종 임상 연구에서 사용되어 왔다. 예를 들어, 1994년에 모레아우(T. Moreau) 등은 10일 동안 12 mg/일로 캠패스-1H에 의한 6명의 SPMS 환자 및 1명의 PPMS 환자의 치료를 보고하였다 (문헌 [Lancet (1994), 344:298- 301]).

1996년에 모레아우(T. Moreau) 등은 5일 동안 2 mg/일 및 이어서 5일 동안 10 mg/일의 용량, 또는 10일 동안 12 mg/일의 용량, 또는 5일 동안 20 mg/일의 용량을 사용하는, 캠패스-1H에 의한 12명의 SPMS 환자 및 1명의 PPMS 환자의 치료를 기재하였다 (문헌 [Brain (1996), 119:225-237]). 이들은 캠패스-1H의 첫번째 주입 및 림프구감소의 유도와 동시에 일어나는 혈청 사이토카인 방출이 이미 침범된 CNS 경로를 통한 변형된 전도 및 일시적 증상 악화와 관련되어 있다고 보고하였다.

1999년에 콜레스(Coles) 등은 5일 동안 20 mg/일의 용량을 사용하는, SPMS를 갖는 29명의 환자의 치료를 보고하였다 (문헌 [Ann. Neurol. (1999), 46:296-304]). 이들은 캠패스-1H의 첫번째 용량 중에 이전 또는 현재 증상의 일시적 리허설을 관찰하였다. 환자의 약 절반은, MRI 분광법을 기초로, 축삭 변성에 기인하는 진행성 장애 및 증가되는 뇌 위축증을 경험하였다. 1999년 이후에 콜레스 등은 이전 연구에서 보고된 환자 중 27명의 장기간 추적 조사에 대해 보고하였다 (문헌 [Lancet (1999), 354:1691-95]). 환자의 1/3은 갑상선자극호르몬 수용체에 대한 항체 및 카르브이마졸-반응성 자가면역 갑상선기능항진증 (즉, 그레이브스병)이 발병하였다.

2003년에 콜레스 등은 1991년 이래로 캠패스-1H을 투여받은 36명의 SPMS 환자에서 재발률이 추적 조사의 평균 7년 동안 억제된 상태로 유지되었으나 장애는 계속 진행된 것으로 보고하였다. 또한, 환자의 삼분의 일 (1/3)은 그레이브스병이 발병하였다 (문헌 [Neurology 60 March 2003 (Suppl. 1)]). 콜레스 등은 또한 재 발성 이장(弛張) MS (RRMS)를 갖는 22명의 환자의 치료를 보고하였다. 이들 22명의 RRMS 환자의 최근 보고는 상기 환자들이 5일 동안 20 mg/일의 용량으로 투여받았고, 선택적 재치료는 12 내지 18개월 후에 3일 동안 20 mg/일로 제공되었다는 것을 확인하였다 (문헌 [Clinical Neurology and Neurosurgery (2004), 106:270-274]). 주요 부작용은 57명의 환자 중 총 15명 (27%)에서 첫번째 치료의 5 내지 21개월 내에 (14명의 환자) 및 제2 주기 후 2년에 (1명 환자) 발병한 그레이브스병이었다 (한 환자는 캠패스-1H을 투여받기 전에 그레이브스병이었음).

2004년에 오도넬(O'Donnell) 등은 토론토에서 열린 학회 [the Art and Science of MS Meeting]에서 조기 활성 RRMS를 갖는 환자에서 인터페론 베타-1a (레비프(Rebif)®, 아레스-세로노(Ares-Serono))에 대한 캠패스-1H의 2개의 용량 수준을 비교하는 진행중인 시험에 대해 보고하였다. 이 시험에서 (CAMMS223), 캠패스-1H는 5일 동안 12 mg/일의 용량 (저용량)으로 또는 24 mg/일의 용량 (고용량)으로 투여되었다. 인터페론 베타-1a 환자는 제품 라벨 (레비프®)에 지시된 바와 같이 1주마다 3회 s.c. 주사를 투여받았다.

CAMMS223 시험으로부터의 중간 결과는 2005년 9월 16일에 독일 겐자임 코포레이션(Genzyme Corporation) 및 쉐링 아게(Schering AG)에 의해 발표되었다. 이들 결과는 계획된 3년 시험에서 모든 환자에 대해 치료 1년 후 수행된 미리명시된 효능 및 안전성의 중간 분석으로부터 유래된 것이었다. 환자는 1년에 1회 5일에 걸쳐 정맥내 주입 요법으로 투여되는 저용량 (12 mg/일) 또는 고용량 (24 mg/일)으로 캠패스-1H에 의해, 또는 그의 제품 라벨에 지시된 바와 같이 1주마다 3회 투여 되는 인터페론 베타-1a에 의해 치료되었다. 12개월째에, 캠패스-1H에 대한 환자는 12 또는 24 mg/일의 용량을 3일 동안 투여받았다. 고용량 및 저용량 둘 모두의 캠패스를 투여받은 환자는 인터페론 베타-1a에 의해 치료된 환자와 비교하여 1년 이상의 추적 조사 후 재발에 대한 위험이 75% 이상 감소된 것을 경험하였다. 캠패스 환자는 레비프®와 비교하여 임상적으로 유의한 장애의 진행에 대한 위험이 60% 이상 감소된 것을 추가로 경험하였다. 그러나, 중증의 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP)의 3명의 사례가 보고되었다 (고용량 군에서 2명 및 저용량 군에서 1명).

또한, 2005년에 폭스(Fox) 등은 ECTRIMS 중에 인가된 IFN-베타 치료요법에 실패한 활성 RRMS를 갖는 45명의 환자에서 고용량 캠패스의 연구에 대해 보고하였다. 캠패스는 5일 동안 24 mg/일로 제공되었으며, 이어서 1년 후에 3일 동안 24 mg/일로 반복되었다. 약물-관련 심각한 부작용이 발생되었으며 (호중구감소증 및 폐렴), 비정상적인 갑상선 값이 여러 환자에서 발견되었다.

요약해서, MS 환자에게 캠패스-1H의 투여는 상기 질환의 치료에서 효능을 나타내었으나, 이러한 투여는 또한 감염성 및 자가면역 합병증을 포함할 수 있는 부작용과 관련되어 있었다. 따라서, 허용되는 안전성 프로파일을 가지면서, 상기 환자 집단에서 유의한 효능을 야기하는 캠패스-1H 요법에 대한 필요성이 여전히 존재한다 (즉, 재발에 대한 위험의 감소 및/또는 임상적 유의한 장애의 진행에 대한 위험의 감소).

<발명의 요약>

본 발명은 캠패스-1H의 제1 주기, 이어서 캠패스-1H의 하나 이상의 추가 주 기의 투여를 포함하며, 여기서 각 치료 주기는 연속적인 날들에 적용되는 1 내지 5개의 용량을 포함하고, 일일 용량은 >0 및 ≤12 mg이고, 각 치료 주기는 다음 주기로부터 적어도 1 내지 24개월 분리되는 것인, 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 고정된 시간 과정, 예를 들어 제1 치료 후 6, 12, 18 또는 24개월에 재치료된다. 다른 실시양태에서, 환자는 재개된 MS 활성의 증거가 관찰된 경우에만 재치료된다.

몇몇 실시양태에서, 재치료는 최초 용량과 동일한 용량 및 지속기간으로 수행된다. 다른 실시양태에서, 재치료는 치료의 최초 주기와 상이한 지속기간 동안 동일한 용량으로, 또는 동일한 지속기간 동안 상이한 용량으로 수행된다.

본 발명은 또한 12 mg/일 미만의 용량으로 1 내지 5일의 기간 동안 캠패스-1H의 투여를 포함하는, 환자에서 다발성 경화증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 기재된 방법에 따라 투여되는 의약의 제조를 위한 캠패스-1H의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 방법 및 용도는 재발성 MS 환자 뿐만 아니라 진행성 MS 환자에게 적용가능하다.

상기 요약 및 하기 발명의 상세한 설명은 예시적이고 설명적일 뿐이며, 청구되는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

도 1은 24개월 기간에 걸쳐 모의된 투여 요법의 선 플롯을 제공한다. 범례 에서, 숫자의 첫번째 세트는 날짜 수 x 일일 용량을 표시한다. 예를 들어, 5 x 12 mg은 4 시간에 걸쳐 주입된 12 mg의 5일이다. 숫자의 두번째 세트는 12개월째의 재치료 용량이다.

도 2는 12개월 기간에 걸친 모의된 투여 요법의 선 플롯을 제공한다.

도 3은 도 1로부터 선택된 투여 요법의 선 플롯을 제공한다. 제1 주기 동안 투여된 2개의 10 mg 용량에 대한 데이타는 서로 중복되고, 서로 식별가능하지 않다.

본원에서 사용되는 용어 "캠패스-1H"는 미국 특허 제5,846,534호에 개시된 동일한 명칭의 모노클로날 항체 (알렘투주맵이라고도 공지됨) 뿐만 아니라 캠패스-1H과 동일한 CDR 서열을 갖는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체를 지칭한다.

한 측면에서, 본 발명은 캠패스-1H가 1 내지 5일의 연속적인 날들의 기간 동안 12 mg/일 미만의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 재발성 MS 환자 치료용 의약의 제조를 위한 캠패스-1H의 용도에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 1 내지 5일의 연속적인 날들의 기간 동안 12 mg/일 미만의 용량으로 캠패스-1H의 투여를 포함하는, 재발성 MS 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 1 내지 5일의 연속적인 날들의 기간 동안 12 mg/일 미만의 용량으로 캠패스-1H의 투여를 포함하는 MS 환자의 치료 방법, 및 이어서 용량 (mg/일) 및/또는 지속기간 (날들의 수)의 측면에서 원래 요법과 동일하거나 또는 보다 적은 치료 요법을 사용하는 상기 환자의 재치료 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 캠패스-1H는 5일의 기간 동안 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 또는 4 mg/일의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 캠패스는 2일 또는 3일 또는 4일의 기간 동안 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 또는 4 mg/일의 용량으로 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 1 내지 5일의 기간에 걸쳐 12 mg/일 이하의 일일 용량으로 캠패스-1H의 주기적 적용을 포함하며, 여기서 각 치료 주기는 이전 주기 (즉, 캠패스-1H 투여)로부터 1개월 이상 분리되는 것인, MS의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 캠패스-1H는 1일마다 2 내지 10 mg의 용량으로 투여된다.

다양한 실시양태에서, 일일 용량은 치료의 각 주기 동안 동일하게 유지될 수 있거나, 또는 상이한 치료 주기에 대해 상이할 수 있다 (예를 들어, 제1 주기 동안 10 mg/일, 후속적인 주기 동안 5 mg/일). 또한, 본 발명자들은 한 치료 주기 내에서 예를 들어 단계적 상승 (예를 들어, 제1일째에 8 mg, 제2일째에 10 mg 및 제3일째에 12 mg 등)에 의한, 또는 이와 반대의 다양한 일일 용량을 고려한다.

주기 당 치료 (즉, 투여)의 연속적인 날들의 수는 통상적으로 1 내지 5이다. 특정 실시양태에서, 주기는 1 내지 3일이다. 투여 일의 수는 각 주기 동안 동일하게 유지될 수 있거나, 또는 상이한 치료 주기에 대해 상이할 수 있다 (예를 들어, 제1 주기 동안 3일, 후속적인 주기 동안 2일). 주기 당 더 적은 투여 일수는 개선된 환자 편리성/허용성 및 치료 비용 감소를 가져올 것으로 기대된다.

다른 측면에서, 본 발명은 1 내지 5일의 기간에 걸쳐 12 mg/일 이하의 일일 용량으로 캠패스-1H의 주기적 적용을 포함하며, 여기서 각 치료 주기는 이전 주기 (즉, 캠패스-1H 투여)로부터 1개월 이상 분리되는 것인, MS 치료용 의약의 제조를 위한 캠패스-1H의 용도에 관한 것이다.

주기적 적용에 관한 몇몇 실시양태에서, 연속적인 치료 주기는 3 또는 6개월 이상 분리된다. 다른 실시양태에서, 이는 18 또는 24개월 이상 분리된다. 특정 실시양태에서, 연속적인 치료 주기의 수는 평생의 치료가 잠재적으로 가능하도록 제한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 치료 주기의 수는 2 내지 10개, 또는 2 내지 5개의 주기로 제한된다.

몇몇 실시양태에서, 재치료는 고정된 시간 과정, 예를 들어 최초 치료후 6, 12, 18 또는 24개월에 수행된다.

본 발명의 다른 측면에서, 재치료 (즉, ≤12 mg의 1 내지 5개의 연속적인 일일 용량의 추가 치료 주기의 적용)는 각 환자에서 재개된 MS 활성의 증거가 관찰되는 경우에만 수행된다. 상기 치료 요법은 본원에서 "필요시 재치료"라고 지칭된다.

재개된 MS 활성의 증거는 치료하는 의사의 전문가적 판단을 기초로 상기 의사에게 이용가능할 수 있는 임의의 수단을 사용하여 결정될 수 있다.

비제한적으로 임상적 수단 (신경학적 장애의 재발 또는 진행) 또는 뇌 또는 척수의 자기 공명 영상화 (MRI)를 비롯한 다양한 기술이 재개된 MS 활성의 진단을 위해 의사에게 현재 이용가능하다. 의료 전문가에 의해 잘 이해되는 바와 같이, MRI를 통해 검출된 질환 활성은 T1 (향상된 또는 비향상된)- 또는 T2 가중된 영상 상의 새로운 뇌 또는 척수 병변의 발생에 의해, 또는 상기 병변의 부피의 증가에 의해 표시될 수 있다. MS의 진단 방법이 계속 발전하고 있으므로, 미래에 재개된 MS 활성을 검출할 추가 방법이 존재할 것이라고 예상된다 (예를 들어, 자기화 전이 비율 또는 MR-분광법). 재개된 MS 활성을 검출하는데 사용되는 특정 진단 방법은 청구된 발명을 제한하지 않는다.

특정 실시양태에서, 반복된 MRI는 임의의 주어진 환자의 재치료가 필수적인가, 이러한 환자의 재치료를 위한 최적의 시점은 언제인가를 결정하기 위해 치료 주기후 고정된 간격으로 수행된다. 일반적으로, 재치료는 질환이 임상적으로 재발현되기 전에 수행되는 것이 바람직하다.

상기 "필요시 재치료" 전략은 MS 억제가 지속되는 환자에게서 불필요한 약물 노출을 잠재적으로 회피함으로써 본원에 개시된 치료 요법의 이익/위험 비율을 최대화시킬 것으로 예상된다.

재치료를 포함하는 실시양태에서, 재치료는 급성 재발의 경우 투여될 수 있는 임의의 대증 요법 (예를 들어, 스테로이드)의 중단 전에 또는 후에 즉시 개시될 수 있다 (즉, 후속적인 치료 주기 사이에 고정된 간격 없음 (시간 기간)).

특정 실시양태에서, MS 활성 재개시 재치료는 마지막 치료 주기 이래로 3 내지 24개월 이상이 지난 후에만 수행된다.

다른 측면에서, 본 발명은 1 내지 5일의 기간에 걸쳐 12 mg/일 이하의 일일 용량으로 캠패스-1H의 주기적 적용을 포함하며, 여기서 재치료는 각 환자에서 재개된 MS 활성의 증거가 관찰되는 경우에만 수행되는 것인, MS 치료용 의약의 제조를 위한 캠패스-1H의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 모든 방법 및 용도는 다발성 경화증 (MS)의 재발성 형태 뿐만 아니라 진행성 형태 둘 모두에 적용가능하다. MS의 재발성 형태를 갖는 환자는 진행성 형태를 갖는 환자보다 더 바람직하게 반응할 것으로 현재 예상된다.

치료에 용이한 MS 환자는 최초에 다른 약물(들)에 의해 치료된 환자 또는 이전 MS 치료요법을 투여받지 않은 환자 (즉, 치료 (약물) 미투여 환자)일 수 있다.

본 발명의 방법 및 용도에서, 캠패스-1H는 비제한적으로 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비측, 폐)를 비롯한 임의의 허용되는 경로를 통해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 캠패스-1H는 정맥내로 (i.v.) 투여되거나 정맥내로 투여되는 의약의 제조를 위해 사용된다.

예비약물투여가 바람직한 경우, 이러한 목적에 효과적이라고 당업자에게 공지된 임의의 약물, 예를 들어 스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론), 아세트아미노펜 및 항히스타민제 (예를 들어, 디펜히드라민)는 주입 관련 부작용을 관리하기 위해 상기 주입 전에, 도중에 또는 후에 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각 치료 주기 중에 적용의 처음 1 내지 3일 중에 이러한 약물의 오직 저용량이 사용된다. 다른 실시양태에서는, 부수적 약물이 투여되지 않는다.

본 발명의 방법에 따른 캠패스-1H 치료, 및 본 발명에 따른 의약의 제조를 위한 캠패스-1H의 용도는 잠재적으로 낮은 비율의 (심각한) 부작용을 야기한다. 결과적으로, 본 발명의 방법에 따른 MS 치료 요법은 허용되는 이익/위험 비율을 제공할 것으로 예상된다.

본 발명에 따라, 캠패스-1H는 당업자에게 공지된 적절한 부형제를 함유하는 적합한 제약 제형으로 투여되거나, 또는 투여되는 의약의 제조를 위해 사용된다. 현재의 캠패스® (맵캠패스®) 제형은 이러한 적합한 생성물의 한 예를 나타낸다 (캠패스® 패키지 삽입물 참조). 용액 이외에, 캠패스-1H는 또한 투여 전에 재구성되는 동결건조된 생성물로서 제제화될 수 있다.

제형은 바람직하게는 바이알 또는 플라스틱 백으로 제공되나 (주로 i.v. 사용을 위함), 적용 경로에 의존하여 당업자에게 공지된 다른 표준 용기가 또한 사용될 수 있다 (예를 들어, s.c. 적용을 위한 예비충전된 주사기, 또는 비측 및 폐 사용을 위한 스프레이 (에어로졸) 용기).

따라서, 본 발명의 장점은 다음과 같다:

● 이익/위험 비율의 최대화 및/또는

● 약물 노출의 최소화 및/또는

● 개선된 환자 편리성/허용성 및/또는

● 주입 관련 부작용의 감소 및/또는

● 기회성 감염 비율의 감소 및/또는

● 갑상선 이상증 (예를 들어, 그레이브스병)의 감소 및/또는

● 자가면역 혈액계 합병증 (예를 들어, 혈소판감소증)의 감소 및/또는

● 다른 (심각한) 부작용의 감소 및/또는

● 캠패스-1H에 대한 항체 형성의 최소화

본 발명의 특정 실시양태에서, 1 내지 24개월 떨어져있는 2개의 최초 고정된 치료 주기에 이어서, 재개된 MS 활성의 증명시에만 제3 또는 후속적인 치료 주기(들)가 수행된다 (즉, "필요시 재치료"). 따라서, 제3 및 후속적인 치료 주기(들)는 급성 재발의 경우 투여될 수 있는 임의의 대증 요법 (예를 들어, 스테로이드)의 중단 전에 또는 후에 즉시 개시될 수 있다 (즉, 후속적인 치료 주기 사이에 고정된 간격 없음 (시간 기간)). 대안적으로, MS 활성 재개시 재치료는 제2 (이전) 치료 주기 이래로 3 내지 24개월 이상이 지난 후에만 수행된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 캠패스-1H는 (0개월째) 연속적인 이틀 동안 10 mg/일의 용량으로, 이어서 12개월째에 연속적인 이틀 동안 10 mg/일의 제2 고정된 치료 주기로 최초로 투여되거나, 또는 최초로 투여되는 의약의 제조를 위해 사용된다. 그 후, 후속적인 재치료는 오직 필요시 재치료를 기초로 2일 동안 10 mg/일의 하나 이상의 추가 주기에 의해서 수행된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 캠패스-1H는 (0개월째) 연속적인 5일 동안 12 mg/일의 용량으로, 이어서 12개월째에 연속적인 3일 동안 12 mg/일의 제2 고정된 치료 주기로 최초로 투여되거나, 또는 최초로 투여되는 의약의 제조를 위해 사용된다. 그 후, 후속적인 재치료는 오직 필요시 재치료를 기초로 3일 동안 12 mg/일의 하나 이상의 추가 주기에 의해서 수행된다.

이들 치료 및 사용 요법은 상기 환자 집단에서 이미 사용된 요법보다 안전성 장점을 제공하면서 림프구의 지속적 고갈 및 적당한 정도의 임상적 이익을 야기할 것으로 예상된다.

이론에 얽매이지 않고, 이들 치료 및 사용 요법은 CAMMS223 임상 시험에 참여한 환자에서 캠패스-1H 약력학 및 약동학의 분석에 부분적으로 기초하여 개발되었다. 다양한 약력학 및 약동학 모델이 상기 분석 목적을 위해 개발되었다. 모델 선택은 생리학적 및 약물학적 원리 및 인색의 원리를 기초로 하였으며, 통계학적 입증시 보다 복잡한 모델보다 간단한 모델을 선택하였다. 첫째로, 농도-시간 데이타의 기본적 구조를 평가하고 임의의 바깥점을 확인하기 위해 탐색적 데이타 분석을 수행하였다. 둘째로, 다양한 구조적 모델, 예컨대 2-구획 모델을 공변량 없이 개발하였다. 기본적 구조적 모델이 확인되면, 모델에 공변량을 포함시킨 것이 적합도를 개선시켰는가를 보기 위해 모델에 공변량을 포함시켰다. 최종 약력학 모델이 확인되면, 이들 파라미터를 고정하고, 약동학 모델을 개발하였다. 오직 하나의 모델 유형, 혈액학 지수와 같은 바이오마커에 대한 양호한 모델인 것으로 입증된 간접적 반응 모델을 평가하였다. 최종 약력학-약동학 모델이 확인되면, 파라미터를 고정하고, 림프구 개수에 대한 대안적 투여 전략의 효과를 평가하기 위해 결정적 모의시험을 수행하였다.

하기 투여 요법/사용을 평가하였다:

1. 24 mg으로 5일, 이어서 24 mg으로 3일의 1년마다 재치료/사용;

2. 12 mg으로 5일, 이어서 12 mg으로 3일의 1년마다 재치료/사용;

3. 10 mg으로 2일, 이어서 10 mg으로 2일의 1년마다 재치료/사용;

4. 10 mg으로 2일, 이어서 10 mg으로 1일의 1년마다 재치료/사용;

5. 4 mg으로 5일, 이어서 4 mg으로 3일의 1년마다 재치료/사용;

6. 10 mg으로 1일, 이어서 6 mg으로 1일의 1년마다 재치료/사용;

7. 5 mg으로 1일, 이어서 3 mg으로 1일의 1년마다 재치료/사용; 및

8. 1 mg으로 1일, 이어서 1 mg으로 1일의 1년마다 재치료/사용.

이들 요법은 단순성을 위해 날짜 × 용량으로 부호화되었다. 따라서, 예를 들어, 12 mg의 일일 용량 5개는 5 × 12 mg으로, 10 mg의 단일 용량은 1 x 10 mg 등으로 부호화되었다.

약력학 및 약동학 모델화는 캠패스-1H가 림프구의 극히 강력한 고갈제임을 보여주었다. 1회 5 mg 용량은 림프구를 약 50%만큼 감소시킬 수 있고, 최하점은 투여후 약 10주에 발생한다. 추가로, 모델화는 용량이 증가할수록 더 큰 림프구 고갈을 야기하였음을 보여주었고, 거의 완전한 림프구 고갈은 5 × 12 mg 치료군에서 관찰되었다. 상기 분석의 한 특별한 결과는 2일 동안 10 mg/일의 주기로 전달된 캠패스-1H 치료와 2일 동안 10 mg/일에 의한 12개월째의 재치료(즉, 20/20 mg 요법)가 보다 고용량인 경우보다 단지 조금 적은 지속된 림프구 고갈을 야기하는 것으로 예상된다는 것에 대한 인식이다. 캠패스-1H의 작용 기전이 면역 억제로 인한 것임을 가정하면, 림프구감소의 다소간의 감소는 오직 효능의 동등하게 다소간의 감소와 관련될 것으로 예상된다. 따라서, 20/20 mg 요법은 이미 연구된 요법과 비교시 다소간 더 적은 정도의 림프구 고갈을 야기할 것으로 예상된다.

더 적은 수의 주입에 의해 전달된 더 낮은 캠패스-1H 투여량은 급성 주입 반응을 거의 유발하지 않고 일반적으로 정맥내 (IV) 주사와 관련된 부작용의 가능성을 제한할 것으로 예상된다. 캠패스-1H의 공지된 면역-억제 효과의 측면에서, 투여되는 용량의 감소는 또한 감염성 합병증의 더 낮은 위험을 야기할 수 있다. 자가면역 합병증에 대한 상대적 위험도 또한 더 낮을 것으로 예상된다.

하기 실시예는 본 발명의 실행가능성을 나타내며, 본 발명은 이들 실시예로만 제한되지 않는다.

실시예 1

초기 활성 재발성-이장 다발성 경화증에 결린 치료 미투여 환자에서 개방 평가자 맹검 무작위 다기관 시험을 수행하였다. 캠패스-1H의 제1 치료 주기는 0개월째에 12 mg의 5개의 일일 용량으로 구성되었다. 제2 (고정된) 치료 주기는 12개월째에 12 mg의 3개의 일일 용량으로 구성되었다. 후속적으로, 캠패스-1H 12 mg의 3개의 일일 용량에 의한 환자의 재치료는 각 환자에서 재개된 MS 활성의 증거가 관찰된 경우에만 수행하였다. 따라서, 제3 및 후속적인 주기는 환자가 재개된 MS 활성의 증거를 갖는 경우 (본 실시예에서 하나 이상의 문서로 입증된 임상적 재발 또는 이전 캠패스-1H 치료후 MRI와 비교하여 3개 이상의 새로운 MRI 병변 (총)의 제시라고 정의됨) 에만 투여(즉, "필요시 재치료" 요법)하였다. 이들 기준이 충족되는 경우, 환자를 즉시 재치료하였다.

캠패스-1H 환자가 예정된/계획된 알렘투주맵 주입 전의 2 내지 8주 이내에 재발의 대증 요법을 위해 스테로이드를 투여받은 경우, 상기 주입 및 스테로이드에 의한 예비약물투여는 상기 재발 치료를 위한 스테로이드 투여후의 2 내지 8주까지 지연할 수 있었다. 스테로이드 예비치료는 전형적으로 주입 관련 부작용을 회피/최소화하기 위해 캠패스-1H 주입의 처음 3일에 투여하였다. 연속적인 치료 주기는 상기 기재된 바와 같이 동일한 "필요시 재치료" 규칙을 따랐다.

환자는 임의의 사이토카인 방출 증후군을 완화시키기 위해 각 치료 주기의 처음 3일에 1시간에 걸쳐 i.v. 메틸프레드니솔론 1 g에 의한 예비치료를 투여받았다.

실시예 2

캠패스-1H의 제1 치료 주기가 0개월째에 10 mg의 2개의 일일 용량으로 구성되고, 제2 치료 주기가 12개월째에 10 mg의 2개의 일일 용량으로 구성된 것을 제외하고는, MS 환자를 상기 기재된 바와 같이 치료하였다. 후속적으로, 캠패스-1H 10 mg의 2개의 일일 용량에 의한 환자의 재치료는 재개된 MS 활성의 증거가 실시예 1에 기재된 바와 같이 관찰된 경우에만 수행하였다 ("필요시 재치료").

실시예 3

제2 및 후속적인 재치료가 이전 캠패스-1H 치료 주기 (투여 기간) 이래로 6개월 이상이 지난후 필요시 재치료를 기초로 한 것을 제외하고는, 실시예 1 또는 2에 요약된 바와 동일한 치료 요법을 사용하여 MS 환자를 치료하였다.

실시예 4

실시예 3에 요약된 바와 동일한 치료 요법을 사용하여 MS 환자를 치료하였으나, 재개된 MS 활성의 증거가 관찰된 경우, 및 각 환자가 계획된 캠패스-1H 주기전 2 내지 8주 이내에 재발의 대증 요법을 위해 스테로이드를 투여받지 않은 경우, 최초 (이전) 캠패스-1H 치료 주기 (투여 기간)후 임의의 시간에 재치료하였다. 환자가 계획된 캠패스-1H 주기전 2 내지 8주 이내에 스테로이드를 투여받은 경우에는 스테로이드 치료의 완료후 2 내지 8주에 재치료를 개시하였다.

실시예 5

실시예 1 또는 2에 요약된 바와 같은 투여 요법을 사용하여 캠패스-1H의 2개의 치료 주기에 의해 MS 환자를 치료하였다. 그러나, 12개월째에 제2 주기에 이어서, 재개된 질환 활성과 관계없이 18개월 간격으로 재치료를 수행하였다 (고정된 재치료).

본원에서 인용된 특허를 비롯한 모든 공개물은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (29)

1. 제1 치료 주기에 이어서 하나 이상의 추가 치료 주기로 투여되는 캠패스-1H(Campath-1H)의 단일 일일 용량을 포함하며, 여기서 각 치료 주기는 1-5일의 연속적인 날 동안 일일 용량을 적용하는 것을 포함하고, 일일 용량은 0 mg 초과 내지 12 mg 이하이고, 각 치료 주기는 다음 주기로부터 적어도 1 내지 24개월 분리되는 것인, 다발성 경화증(MS)에 대하여 이전에 치료를 받은 환자에서 재발성 다발성 경화증을 치료하기 위한 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 일일 용량이 10 mg/일이고, 상기 캠패스-1H의 제1 치료 주기에 2일 동안 투여되는 것인 제약 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 일일 용량이 12 mg/일이고, 상기 캠패스-1H의 제1 치료 주기에 5일 동안 투여되는 것인 제약 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 치료 주기 후 12개월째에 3일 동안 캠패스-1H의 추가 치료 주기에 의해 재치료되는 것인 제약 조성물.
5. 캠패스-1H(Campath-1H)의 단일 일일 용량을 포함하며, 일일 용량이 12 mg/일 미만이고, 캠패스-1H(Campath-1H)이 1-5일의 연속적인 날 기간 동안 투여되는 것인, 환자에서 재발성 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제약 조성물.
6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 일일 용량이 4-10 mg인 제약 조성물.
7. 제1 치료 주기에 이어서 하나 이상의 추가 치료 주기로 투여되는 캠패스-1H(Campath-1H)의 단일 일일 용량을 포함하며, 여기서 각 치료 주기는 1-5일의 연속적인 날 동안 일일 용량을 적용하는 것을 포함하고, 일일 용량은 12 mg/일 미만이고, 각 치료 주기는 다음 주기로부터 적어도 1 내지 24개월 분리되는 것인, 환자에서 재발성 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제약 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 일일 용량이 10 mg/일이고, 상기 캠패스-1H의 제1 치료 주기에 2일 동안 투여되는 것인 제약 조성물.
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