TWI466683B - 多發性硬化症（ｍｓ）之治療 - Google Patents

多發性硬化症（ｍｓ）之治療 Download PDF

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Andreas Sachse
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多發性硬化症(MS)之治療
本發明係關於一種用坎帕斯－1H治療多發性硬化症(MS)之具有顯著效能及良好安全特性之方法，其提供可接受之效益/風險比。本發明亦係關於坎帕斯－1H用於製造治療多發性硬化症(MS)用藥劑之用途。
多發性硬化症(MS)係中樞神經系統之炎症性脫髓鞘病，世界範圍內有多達二百五十萬人染患該病。人們對MS之發病機理仍知之甚少，但據信其由多基因遺傳易感性與未知環境因素間之相互作用導致。女性患病率約為男性兩倍。世界範圍內，其患病率有地域差異，且在同一國家內不同種族間患病率亦不同。遠離赤道之國家(例如蘇格蘭及斯堪的納維亞)中之高加索人種患病率最高。最高發病率係在第三及第四個十年期內；在60歲以上患者中作出新診斷係極端罕見的[National Multiple Sclerosis Society,General Information,Just the Facts：2000－2001.National Multiple Sclerosis Society；2001.]。
坎帕斯－1H(阿來組單抗)係一重組DNA－衍生之人源化單株抗體，其直接針對21－28 kD細胞表面糖蛋白CD52。CD52係一存於至少95%之所有人類外周血淋巴細胞及單核細胞/巨噬細胞上之高豐度分子(約5×105 抗體結合位點/細胞)[Hale G.等人，The CAMPATH－1 antigen(CD52).Tissue Antigens 1990；35：118－127]。
坎帕斯－1H揭示於美國專利第5,846,534號，其中闡述一與抗原CD52有效結合之人源化抗體，以及一種使用此一抗體治療患有惡性淋巴瘤之人類患者之方法。其揭示製備及測試此一抗體之程序。
坎帕斯－1H(阿來組單抗、Campath或MabCampath)已批准用於在已經烷基化試劑治療之患者及氟達拉濱(fludarabine)療法失敗之患者中治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B－CLL)。如用於治療CLL時所注明，坎帕斯療法以每日2小時靜脈注射投用3毫克之劑量開始。當患者耐受坎帕斯之3毫克日劑量後，日劑量提高至10毫克且持續至可耐受。當患者耐受10毫克劑量後，12週內每週隔日三次(例如週一、週三及週五)投用坎帕斯之30毫克/日維持劑量(參見Campath之藥品說明書)。
臨床研究顯示坎帕斯－1H抗體在多種其他疾病中亦有活性，包括移植物抗宿主病、器官移植排異反應、類風濕性關節炎及其他自體免疫疾病，以及非何傑金氏(non－Hodgkin’s)淋巴瘤及白血病[Hale G,Waldmann H.From laboratory to clinic：The story of Campath－1H in antibodies in the clinic.In：George AJT,Ureli C,ed.Methods in Molecular Medicine.Diagnostic and Therapeutic Antibodies.NJ：Humana Press；2000；40：319－323]。
Hale及Waldmann首先揭示坎帕斯－1H在多發性硬化症中之用途。在美國專利第6,120,766號中，Hale及Waldmann主張一種用於在人類患者中治療多發性硬化症之方法，其包括投用有效量之坎帕斯－1H及有效量之類固醇(例如氫化可的松(hydrocortisone)或甲基強的松龍(methylprednisolone))。在該專利中，其闡述一患有慢性進行型MS之43歲女性，其已經用高劑量靜脈注射甲基強的松龍(第二療程：500毫克/日，投用5日)治療，但療效有限。該患者在12天內接受10次劑量之坎帕斯－1H(2毫克/日投用5天，停藥2天，然後10毫克/日投用5天)。據報導發熱及頭痛為投用首份2毫克及10毫克劑量期間之不良事件。投用坎帕斯－1H一至兩個月後患者之Kurtzke神經狀態好轉且該好轉在治療後持續18個月。
自那時起，坎帕斯－1H被用於在患有原發進行型MS及繼發進行性MS(分別為PPMS及SPMS)之患者中之各種臨床研究。舉例而言，1994年T.Moreau等人報導用坎帕斯－1H以12毫克/日投用10天來治療六名SPMS患者及1名PPMS患者(Lancet(1994),344：298－301)。
1996年，T.Moreau等人闡述用坎帕斯1H治療12名SPMS患者及一名PPMS患者，使用劑量為2毫克/日5天，然後10毫克/日5天，或使用12毫克/日10天，或使用20毫克/日5天(Brain(1996),119：225－237)。其報導，與坎帕斯－1H首次輸注及誘發淋巴細胞減少同時發生之血清細胞因子釋放係與短暫性症狀惡化及先前受侵襲CNS通路中之傳導改變相關。
1999年，Coles等人報導以20毫克/日投用5天之劑量治療29名SPMS患者(Ann.Neurol.(1999),46：296－304)。其觀察到首次坎帕斯－1H劑量期間先前或當前症狀之短暫反覆。約半數患者經受進行型失能及增強之腦萎縮，根據MRI光譜術判斷此係歸因於軸索變性。在1999年末，Coles等人報導對27名先前研究中所報導之患者之長期追蹤觀察(Lancet(1999),354：1691－95)。三分之一患者中產生針對促甲狀腺激素受體之抗體及卡比馬唑(Carbimazole)－敏感型自體免疫性甲狀腺機能亢進(即葛雷夫斯氏病(Graves' disease))。
2003年，Coles等人報導在對36名自1991年起接受坎帕斯－1H之SPMS患者之平均7年之追蹤觀察中，其復發率保持較低但其失能仍持續進展。此外，三分之一(1/3)患者發生葛雷夫斯氏病(Neurology 60 March 2003(Suppl.1))。其亦報導對22名復發緩解型MS(RRMS)患者之治療。該22名RRMS患者之後續報導證實其接受5天的20毫克/日之劑量且在12－18個月後接受3天的20毫克/日之選擇性再治療(Clinical Neurology and Neurosurgery(2004),106：270－274)。主要不良事件係葛雷夫斯氏病，其在首次治療之5－21個月內(14名患者)及第二週期後兩年內(一名患者)發生，在57名患者中總計有15名(27%)出現(一名患者在接受坎帕斯－1H前即患有葛雷夫斯氏病)。
2004年，在多倫多舉辦的MS技術與科學會議(Artand Science of MS Meeting)上O'Donnell等人報導於一正在進行的試驗中在早期活動性RRMS患者中比較兩種劑量水平之坎帕斯－1H與干擾素β－1a(Rebif,Ares－Serono)。在該試驗(CAMMS223)中，以12毫克/日之劑量(低劑量)或24毫克/日之劑量(高劑量)投用坎帕斯－1H達5天。干擾素β－1a組患者如產品標籤(Rebif)所述每週接受三次皮下注射。
CAMMS223實驗之中期結果由Genzyme公司及Schering AG Germany於2005年9月16日宣佈。該等結果係自一預定效能及安全性中期分析得到，該分析在所計劃之三年試驗中在對所有患者治療一年後實施。在每年一次之靜脈注射療法中以低(12毫克/日)或高(24毫克/日)劑量投用坎帕斯－1H達5天，或如其產品標籤所述每週三次投用干擾素β－1a來治療患者。在12個月中，坎帕斯－1H組患者接受12或24毫克/日之劑量達3天。與用干擾素β－1a治療之患者相比，以高及低劑量使用坎帕斯之患者在至少一年追蹤觀察後復發風險均減少至少75%。此外與Rebif組患者相比坎帕斯組患者發生臨床顯著失能之風險降低至少60%。然而，報導三例嚴重特發性血小板減少紫癜病(ITP)(高劑量組兩例，低劑量組一例)。
在2005年ECTRIMS期間，Fox等人亦報告對於經許可之IFN－β治療失敗之45名活動性RRMS患者之高劑量坎帕斯之研究。坎帕斯以24毫克/日給予5天，一年後以24毫克/日再給藥3天。發生一例藥物相關之嚴重不良事件(嗜中性白血球減少症及肺炎)且在幾位患者中發現異常的甲狀腺值。
概言之，向MS患者投用坎帕斯－1H已顯示治療疾病之效能，但該投用亦伴隨有不良事件，該等不良事件可包括傳染性及自體免疫性併發症。因此，仍需要在該患者群體中產生顯著效能(即降低復發風險及/或降低臨床顯著失能進行之風險)同時具有可接受之安全特性之坎帕斯－1H療法。
本發明係關於一種用於治療患者多發性硬化症(MS)之方法，其包括投用第一週期之坎帕斯－1H，隨後另外至少一個週期之坎帕斯－1H，其中各治療週期包括1－5個劑量施用連續數天，其中該每日劑量>0且12毫克，且其中各治療週期與下一週期間隔至少1－24個月。
在某些實施例中，患者於固定時間再治療，例如在首次治療後6、12、18或24個月。在其他實施例中，僅在觀察到復發MS活動性之證據時才對患者實施再治療。
在某些實施例中，以首次治療相同之劑量及持續時間實施再治療。在其他實施例中，以首次治療相同之劑量不同之持續時間、或不同劑量相同持續時間實施再治療。
本發明亦關於一種用於治療患者多發性硬化症之方法，其包括投用小於12毫克/日之劑量之坎帕斯－1H達1－5天。
本發明亦關於坎帕斯－1H用於製造根據本文所述方法投用之藥劑之用途。
本發明之該等方法及用途可用於復發型MS患者以及進行型MS患者。
上述發明內容及下述實施方式僅係例示性及說明性，並非限制本發明。
本文所用術語"坎帕斯－1H"係指揭示於美國專利第5,846,534號之同名單株抗體(亦稱為阿來組單抗)以及具有與坎帕斯－1H相同CDR序列之人類或人源化單株抗體。
在一態樣中，本發明係關於坎帕斯－1H用於製造治療復發型MS患者用藥劑之用途，其特徵在於連續1－5天以小於12毫克/日之劑量投用坎帕斯－1H。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療復發型MS患者之方法，其包括連續1－5天以小於12毫克/日之劑量投用坎帕斯－1H。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療MS患者之方法，其包括連續1－5天以小於12毫克/日之劑量投用坎帕斯－1H，然後使用在劑量(毫克/日)及/或持續時間(天數)上等於或小於最初方案之治療方案再治療該等患者。
在某些實施例中，以11、10、9、8、7、6、5或4毫克/日之劑量投用坎帕斯－1H達5天。在另外一些實施例中，以11、10、9、8、7、6、5或4毫克/日之劑量投用坎帕斯達2或3或4天。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療MS之方法，其包括在以最高12毫克/日之日劑量週期性施用坎帕斯－1H達1－5天，各治療週期與前一週期(即給予坎帕斯－1H)相隔至少1個月。在特定實施例中，以2－10毫克/日之劑量投用坎帕斯－1H。
在不同實施例中，各週期中日劑量可保持不變或不同治療週期中日劑量不同(例如第一週期為10毫克/日，後續週期為5毫克/日)。發明人亦考慮在一個治療週期中藉由例如遞增(例如第一天為8毫克，第二天為10毫克，而第三天為12毫克等等)或遞減變化之日劑量。
每週期中治療(即給藥)之連續天數通常係1－5天。在某些實施例中，一週期係1－3天。各週期中給藥天數可保持不變或不同治療週期中給藥天數不同(例如第一週期為3天，後續週期為2天)。減少每週期之給藥天數可提高患者之便利性/可接受性且降低治療成本。
在另一態樣中，本發明係關於坎帕斯－1H用於製造治療MS用藥劑之用途，其包括以最高12毫克/日之日劑量週期性施用坎帕斯－1H達1－5天，各治療週期與前一週期(即給予坎帕斯－1H)間隔至少1個月。
在某些關於週期性施用之實施例中，連續治療週期間間隔至少3或6個月。在其他實施例中，其間隔至少18或24個月。在特定實施例中，連續治療週期數無限制，使得有可能實施終生治療。在另外一些實施例中，治療週期數限制為2－10或2－5個週期。
在某些實施例中，於固定時程實施再治療，例如在首次治療6、12、18或24個月後。
在本發明之另一態樣中，僅於在各患者中觀察到復發MS活動性之證據時實施再治療(即施用另外連續1－5次12毫克之日劑量之治療週期)。本文中該治療方案係指"根據需要再治療"。
可基於臨床治療醫師的專業性判斷使用該醫師可利用之任何方式來確定復發MS活動性之證據。
當前醫師可使用多種技術診斷復發MS活動性，包括(但不限於)藉由臨床方法(神經失能復發或進展)或藉由大腦或脊髓之磁共振成像(MRI)。開業醫師應充分理解，通過MRI探測之疾病活動性可由在T1(增強或未增強)－或T2加權影像上出現之大腦或脊髓新損傷或該等損傷體積之增加來指示。隨著MS之診斷方法不斷進展，人們預期未來會出現可探測復發MS活動性之其他方法(例如磁化傳遞率或MR－光譜法)。用於探測復發MS活動性之具體診斷方法並非限制本發明。
在某些實施例中，在一治療週期後於固定間隔重複實施MRI，以確定任一給定患者是否需要再治療及再治療該患者之最佳時間點。一般而言，人們期望在疾病於臨床上再次表現前實施再治療。
人們期望該"根據需要再治療"戰略可藉由在持續抑制MS之情況下潛在地避免患者中之不必要的藥物暴露而使本文所揭示治療方案之效益/風險比最大化。
在包括再治療之實施例中，可在對於急性復發而施用之任一症狀性治療(例如類固醇)停止之前或之後立即起始再治療(即在後續治療週期之間無固定間隔(時期))。
在某些實施例中，僅在上一個治療週期後經過至少3－24個月才針對復發MS活動性實施再治療。
在另一態樣中，本發明係關於坎帕斯－1H用於製造治療MS之藥劑之用途，其包括週期性施用多達12毫克/日之每日劑量之坎帕斯－1H達1－5天，其中僅在各患者中觀察到復發MS活動性之證據時才實施再治療。
本發明之所有方法及用途均可應用於復發型及進行型多發性硬化症(MS)。目前預期復發型MS患者之反應較進行型患者佳。
可接納治療之MS患者可為最初用其他藥物治療之患者或未接受先前MS療法之患者(即未經(藥物)治療之患者)。
在本發明之方法及用途中，可經由任何可接受途徑投用坎帕斯－1H，包括(但不限於)經由非經腸投用(例如靜脈內、皮下、肌內、腹膜內、經鼻、經肺)。在某些實施例中，坎帕斯－1H可經靜脈內(i.v.)投用或用於製造經靜脈內投用之藥劑。
在希望前驅給藥(premedication)之情況，可於輸注前、輸注中或輸注後施用熟習此項技術者已知可有效達成此目的之任何藥物，例如類固醇(例如甲基強的松龍(methylprednisolone))、乙醯胺酚(acetaminophen)及抗組織胺(例如苯海拉明(diphenhydramine))，以控制輸注相關之副作用。在某些實施例中，在各治療週期中最初1－3天之施用期間僅使用低劑量之該等藥物。在其他實施例中，不投用伴隨藥物。
根據本發明方法之坎帕斯－1H治療及根據本發明之坎帕斯－1H用於製造藥劑之用途可能產生低發生率之(嚴重)不良事件。因此預期本發明方法之MS治療方案產生可接受之效益/風險比。
根據本發明，以一包含熟習此項技術者所習知之適當賦形劑之適宜醫藥調配物形式投用坎帕斯－1H或將其用於製造待投用藥劑。目前Campath(MabCampath)調配物代表此一適宜產品之一實例(參見Campath藥品說明書)。除溶液外，坎帕斯－1H亦可調配為臨用前再構成之冷凍乾燥產物。
調配物較佳以玻璃瓶或塑料袋(主要用於靜脈注射)提供，但亦可端視投用途徑使用熟習此項技術者習知之其它標準容器(例如用於皮下施用之預填充注射器或用於經鼻及經肺使用之噴霧劑(氣溶膠)容器)。因此，本發明之優勢在於：．效益/風險比之最大化及/或．藥物暴露之最小化及/或．提高之患者便利性/可接受性及/或．輸注相關副作用之減少及/或．伺機性感染率之降低及/或．甲狀腺異常(包括葛雷夫斯氏病)之降低及/或．自體免疫血液併發症之減少(例如血小板減少症)及/或．其它(嚴重)不良事件之減少及/或．針對坎帕斯－1H之抗體形成最小化
在本發明之某些實施例中，兩個起始固定治療週期間隔1－24個月，其後僅在觀察到復發MS活動性之證據時才實施第三治療週期或後續治療週期(即"根據需要再治療")。因此可在因急性復發而施用之任一症狀性治療(例如類固醇)停止之前或之後立即起始第三治療週期或後續治療週期(即在後續治療週期間無固定間隔(時間段))。或者，僅在自第二(前次)治療週期後已經過至少3－24個月時才實施針對復發MS活動性之再治療。
在本發明之一實施例中，最初連續兩天以10毫克/日之劑量投用坎帕斯－1或將其用於製造最初投用(第0個月)之藥劑，隨後在第12個月進行連續兩天之10毫克/日之第二固定治療週期。然後僅基於根據需要之再治療以另外一或多個10毫克/日施用兩天之週期實施後續再治療。
在本發明之另一實施例中，最初連續5天以12毫克/日之劑量投用坎帕斯－1或將其用於製造最初投用(第0個月)之藥劑，隨後在第12個月進行連續3天之12毫克/日之第二固定治療週期。然後僅基於根據需要之再治療以另外一或多個12毫克/日施用3天之週期實施後續再治療。
人們預期該等治療及使用方案可導致淋巴細胞之持續消耗及相稱程度之臨床效益，同時提供優於先前用於該患者群體之方案之安全性。
不受限於理論，該等治療及使用方案係部分基於加入CAMMS223臨床實驗之患者之坎帕斯－1H之藥物代謝動力學及藥物效應動力學分析加以研發。為了該分析之目的研發出各種藥物代謝動力學及藥物效應動力學模型。模型選擇係基於生理學及藥理學原理及簡效性原則－若統計上證明是有效的則選擇更簡單模型而非更複雜模型。首先，實施探索性數據分析以檢查濃度－時間數據之基本結構且識別任何異常值。第二，開發出無共變數之各種結構模型(例如二房室模型)。一旦確定基本結構模型，則將共變數納入該模型中來看其納入是否改良擬合優度。一旦確定最終藥物代謝動力學模型，則固定該等參數且形成藥物效應動力學模型。僅檢驗一類模型，即間接響應模型，已顯示其為例如血液指數之生物標記之良好模型。一旦確定最終之藥物代謝動力學－藥物效應動力學模型，則固定參數且實施確定性模擬以檢驗交替性劑量方法對淋巴細胞計數之影響。
檢驗下述給藥方案/使用：1.以24毫克施用5天然後每年以24毫克施用3天再治療/使用；2.以12毫克施用5天然後每年以12毫克施用3天再治療/使用；3.以10毫克施用2天然後每年以10毫克施用2天再治療/使用；4.以10毫克施用2天然後每年以10毫克施用1天再治療/使用；5.以4毫克施用5天然後每年以4毫克施用3天再治療/使用；6.以10毫克施用1天然後每年以6毫克施用1天再治療/使用；7.以5毫克施用1天然後每年以3毫克施用1天再治療/使用；及8.以1毫克施用1天然後每年以1毫克施用1天再治療/使用。
為簡明起見將該等方案編號為日x劑量。因此舉例而言，5次12毫克之日劑量可編號為5×12毫克，單次10毫克之劑量可編號為1×10毫克等。
藥物代謝動力學及藥物效應動力學模型顯示坎帕斯－1H可非常有效地消耗淋巴細胞。單次5毫克之劑量可使淋巴細胞減少約50%，最低點出現於給藥約10週後。此外，模型顯示增加劑量導致淋巴細胞消耗加大，5×12毫克治療組中淋巴細胞幾乎完全耗盡。該分析之一具體結果係認識到預期以10毫克/日施用兩天之週期遞送且12個月時以10毫克/日施用2天(即20/20毫克方案)再治療之坎帕斯－1H治療可導致僅稍低於更高劑量之持續性淋巴細胞消耗。假定坎帕斯－1H之作用機制歸因於免疫抑制，預期淋巴細胞減少症之較小降低將僅與效能之同等較小降低相關。因此，預計該20/20方案與先前研究之方案相比可導致稍低程度之淋巴細胞消耗。
期望一用更少輸注遞送之較低坎帕斯－1H劑量可激發較少急性輸注反應且限制通常與靜脈內(i.v.)注射相關之不良事件之可能性。考慮到坎帕斯－1H之習知免疫抑制效應，降低投用劑量亦可使傳染性併發症之風險降低。預期亦可降低自體免疫併發症之相對風險。
下述實例證明本發明之可行性，而並非使本發明僅限於該等實例。
實例1
在未經治療之早期活動性復發－緩解型多發性硬化症患者中實施一開放的評定者不知情之隨機多中心試驗。坎帕斯－1H之第一治療週期包括在第0月施用5次12毫克之日劑量。第二(固定)治療週期包括在第12月施用3次12毫克之日劑量。此後，僅在於各患者中觀察到復發MS活動性之證據時才以3次12毫克坎帕斯－1H之日劑量對患者實施再治療。因此，僅在患者出現復發MS活動性之證據時才施用第三週期及後續週期，復發MS活動性在此實例中定義為至少1次經文件證明之臨床復發或與先前坎帕斯－1H治療之MRI相比出現至少3處MRI新損傷(總計)(即"根據需要再治療"方案)。若滿足該等標準，可立即對患者實施再治療。
若坎帕斯－1H患者在預定/所計劃之阿來組單抗輸注前2－8週內接受用於症狀性治療復發之類固醇，則可將輸注及類固醇之前驅給藥推遲至用於治療復發之類固醇給藥後2－8週。通常在坎帕斯－1H輸注之最初三天投用類固醇預治療以避免/最小化輸注相關副作用。連續治療週期應遵照與上文所述相同之"根據需要再治療"規則。
患者可在各治療週期之最初3天經1小時接受靜脈注射1克甲基強的松龍之預治療以減緩任何細胞因子釋放症候群。
實例2
如上文所述治療MS患者，只是坎帕斯－1H之第一治療週期包括在第0月施用2次10毫克之日劑量及第二治療週期包括在第12月施用兩次10毫克之日劑量。此後僅在觀察到如實例1中所述之復發MS活動性之證據時才以2次10毫克坎帕斯－1H之日劑量對患者實施再治療。
實例3
使用如實例1或2中所述之相同治療方案治療MS患者，只是第二及後續再治療係根據需要再治療，前提條件為自先前坎帕斯－1H治療週期(給藥期)後至少已經過6個月。
實例4
使用如實例3中所述之相同治療方案治療MS患者，然而在首次(先前)坎帕斯－1H治療週期(給藥期)後之任何時間若觀察到復發MS活動性之證據並且若各患者在所計劃之坎帕斯－1H週期前2－8週內未接受用於症狀性治療復發之類固醇，則對患者實施再治療。若患者在所計劃之坎帕斯－1H週期前2－8週內已接受類固醇，則於類固醇治療完成2－8週後開始再治療。
實例5
採用如實例1或2中所述給藥方案以兩個坎帕斯－1H治療週期治療MS患者。然而，在第12月之第二週期後，不考慮復發疾病活動性而以18個月之間隔實施再治療(固定的再治療)。
本發明中引用之所有出版物(包括專利)之全部內容皆以引用方式併入本文中。
圖1顯示在24個月時間內之模擬給藥方案之線圖。在圖例中，第一組數字意指天數×日劑量。舉例而言，5×12毫克係指5天內每天經4小時時間輸注12毫克。第二組數字係指在第12個月再治療之劑量。
圖2顯示在12個月時間內之模擬給藥方案之線圖。
圖3顯示來自圖1之經選擇給藥方案之線圖。在第一週期中投用之兩次10毫克劑量之數據彼此覆蓋且彼此間無法辨別。
(無元件符號說明)

Claims (51)

  1. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備治療患者之復發MS之藥物，其中：該藥物係在包含至少一個以單一MS免疫治療劑之治療週期之療程中投與患者；及該治療週期包含以≧1及<12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天。
  2. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備降低MS患者之淋巴細胞計數至少12個月之藥物，其中：該藥物係在包含至少一個以單一MS免疫治療劑之治療週期之療程中投與患者；及該治療週期包含以≧1及<12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天。
  3. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備降低MS患者復發風險或臨床顯著失能進展之風險之藥物，其中：該藥物係在包含至少一個以單一MS免疫治療劑之治療週期之療程中投與患者；及該治療週期包含以≧1及<12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天。
  4. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備治療MS患者之藥物，該患者先 前經非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在由初始治療週期及第二治療週期有單一MS免疫治療劑組成之療程中投與患者；各治療週期包含以1至12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天；及第二治療週期係在初始治療週期至少3個月後投與，其中單一MS免疫治療劑只在初始治療週期及第二治療週期投與。
  5. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備降低MS患者淋巴細胞至少12個月之藥物，該患者先前經非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在由初始治療週期及第二治療週期有單一MS免疫治療劑組成之療程中投與患者；各治療週期包含以1至12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天；及第二治療週期係在初始治療週期至少3個月後投與，其中該單一MS免疫治療劑只在初始治療週期及第二治療週期投與。
  6. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備降低MS患者復發風險或臨床顯著失能進展之風險之藥物，該患者先前經非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在由初始治療週期及第二治療週期有單一MS 免疫治療劑組成之療程中投與患者；各治療週期包含以1至12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天；及第二治療週期係在初始治療週期至少3個月後投與，其中單一MS免疫治療劑只在初始治療週期及第二治療週期投與。
  7. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備治療MS患者之藥物，該患者先前經非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在包括初始治療週期及第二治療週期有單一MS免疫治療劑之療程中投與患者；各治療週期包含以1至12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天；及第二治療週期係在初始治療週期至少3個月後投與。
  8. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療劑之用途，其係用於製備降低MS患者淋巴細胞計數至少12個月之藥物，該患者先前經非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在包括初始治療週期及第二治療週期有單一MS免疫治療劑之療程中投與患者；各治療週期包含以1至12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天；及第二治療週期係在初始治療週期至少3個月後投與。
  9. 一種包括抗CD52抗體之單一多發性硬化症(MS)免疫治療 劑之用途，其係用於製備降低MS患者復發風險或臨床顯著失能進展之風險之藥物，該患者先前經非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在包括初始治療週期及第二治療週期有單一MS免疫治療劑之療程中投與患者；各治療週期包含以1至12毫克/日之劑量之單一MS免疫治療劑投與患者1-5天；及第二治療週期係在初始治療週期至少3個月後投與。
  10. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該患者先前以非抗CD52抗體之MS藥物治療。
  11. 如請求項4至9中任一項之用途，其中該患者在先前MS藥物治療期間或之後已復發。
  12. 如請求項4至9中任一項之用途，其中該患者對先前MS藥物治療沒有反應。
  13. 如請求項2至9中任一項之用途，其中該患者患有復發型MS。
  14. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該患者患有復發-緩解型MS。
  15. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該患者患有活躍型復發MS。
  16. 如請求項15之用途，其中該患者患有早期活動性復發MS。
  17. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該抗CD52抗體為阿來組單抗(alemtuzumab)。
  18. 如請求項4至9中任一項之用途，其中初始治療週期包含投與12毫克/日之劑量之阿來組單抗(alemtuzumab)連續5天，及第二治療週期包含投與12毫克/日之劑量之阿來組單抗(alemtuzumab)連續3天。
  19. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該患者在緊接著投與單一MS免疫治療劑前，於各治療週期前三天以類固醇前驅給藥。
  20. 如請求項19之用途，其中該類固醇係甲基強的松龍(methylprednisolone)。
  21. 如請求項1至3及7至9中任一項之用途，其進一步包含另外的治療週期，其係於對復發MS活動性有反應時，以1至12毫克/日之劑量之MS免疫治療劑投用1-5天。
  22. 如請求項21之用途，其中該另外的治療週期係以12毫克/日之劑量投用3天。
  23. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該患者係在單一MS免疫治療劑投與之前或期間以類固醇治療。
  24. 一種抗CD52抗體之用途，其係用於製備治療MS患者之藥物，其中該患者先前以非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在包括初始治療週期及第二治療週期有抗CD52抗體之療程中投與患者；初始治療週期包含以12毫克/日之劑量之抗CD52抗體投與患者連續5天； 第二治療週期包含以12毫克/日之劑量之抗CD52抗體投與患者連續3天；及第二治療週期係在初始治療週期12個月後投與。
  25. 一種抗CD52抗體之用途，其係用於製備降低MS患者淋巴細胞計數至少12個月之藥物，其中該患者曾經以非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在包括初始治療週期及第二治療週期有抗CD52抗體之療程中投與患者；初始治療週期包含以12毫克/日之劑量之抗CD52抗體投與患者連續5天；第二治療週期包含以12毫克/日之劑量之抗CD52抗體投與患者連續3天；及第二治療週期係在初始治療週期12個月後投與。
  26. 一種抗CD52抗體之用途，其係用於製備降低MS患者復發風險或臨床顯著失能進展之風險之藥物，其中該患者曾經以非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在包括初始治療週期及第二治療週期有抗CD52抗體之療程中投與患者；初始治療週期包含以12毫克/日之劑量之抗CD52抗體投與患者連續5天；第二治療週期包含以12毫克/日之劑量之抗CD52抗體投與患者連續3天；及第二治療週期係在初始治療週期12個月後投與。
  27. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該患者在第二治 療週期後至少12個月不具有復發MS活動性。
  28. 如請求項24至26中任一項之用途，其中各治療日以12毫克之抗CD52抗體經由靜脈內注射患者超過四小時。
  29. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該患者在緊接著施用抗CD52抗體前於各治療週期前三天以類固醇前驅給藥。
  30. 如請求項29之用途，其中該類固醇係甲基強的松龍(methylprednisolone)。
  31. 如請求項30之用途，其中該甲基強的松龍(methylprednisolone)係以1克/日之劑量經靜脈內在各治療週期前三天投與患者。
  32. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該患者係以乙醯胺酚(acetaminophen)或抗組織胺治療。
  33. 如請求項24至26中任一項之用途，於患者在第二治療週期具有復發MS活動性之情況下，進一步包含以12毫克/日之劑量之抗CD52抗體在第二治療週期後的一或多個接續的治療週期中投用連續3天。
  34. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該抗CD52抗體係阿來組單抗(alemtuzumab)。
  35. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該患者在先前MS藥物治療期間或之後已復發。
  36. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該患者對先前MS藥物治療沒有反應。
  37. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該患者患有復發 型MS。
  38. 如請求項37之用途，其中該患者患有復發-緩解型MS。
  39. 如請求項37之用途，其中該患者患有活躍型復發MS。
  40. 如請求項39之用途，其中該患者患有早期活躍型復發MS。
  41. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該患者係在以抗CD52抗體治療之前或期間以類固醇治療。
  42. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該抗CD52抗體僅在初始及第二治療週期投與患者。
  43. 一種阿來組單抗(alemtuzumab)之用途，其係用於製備治療復發MS患者之藥物，其中該患者曾經以非抗CD52抗體之MS藥物治療，其中：該藥物係在包括初始治療週期及第二治療週期有阿來組單抗之療程中投與患者；初始治療週期包含以12毫克/日之劑量之阿來組單抗投與患者連續5天；第二治療週期包含以12毫克/日之劑量之阿來組單抗投與患者連續3天；第二治療週期係在初始治療週期12個月後投用；其中各治療日以12毫克之阿來組單抗經由靜脈內注射患者超過四小時；及其中該患者在緊接著施用阿來組單抗前於各治療週期前三天以類固醇前驅給藥。
  44. 如請求項43之用途，其中該類固醇係甲基強的松龍 (methylprednisolone)。
  45. 如請求項44之用途，其中該甲基強的松龍(methylprednisolone)係以1克/日之劑量經靜脈內在各治療週期前三天投與患者。
  46. 如請求項43之用途，其中該患者患有活動性復發-緩解型MS。
  47. 如請求項46之用途，其中該患者患有早期活動性復發-緩解型MS。
  48. 如請求項43之用途，其中該患者在先前MS藥物治療中或之後已復發。
  49. 如請求項43之用途，其中該患者對先前MS藥物治療沒有反應。
  50. 如請求項43之用途，其中該患者係在以阿來組單抗治療之前或期間以類固醇治療。
  51. 如請求項43之用途，其中該阿來組單抗(alemtuzumab)僅在初始及第二治療週期投與患者。
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