KR101547603B1 - 전기방사용 조성물 및 이의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히알루론산 벤질에스테르에 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올 및 이들의 조합으로 구성되는 수용성 고분자를 일정량 배합한 전기방사용 조성물 및 이 조성물을 이용하여 전기방사를 수행하여 나노 섬유를 형성, 제조하는 방법에 관한 것이다. 히알루론산 벤질에스테르를 단독으로 사용하여 형성된 나노 섬유에서 비드(bead)나 리본(ribbon) 형상과 같이 생체 재료로 응용할 수 없는 열악한 구조가 형성되는 것과 달리, 본 발명에 따라 수용성 고분자가 배합된 히알루론산 벤질에스테르를 전기 방사하면 이러한 열악한 구조가 형성되지 않고 길게 연장되는 고품질의 나노 섬유를 합성할 수 있다.

Description

전기방사용 조성물 및 이의 응용{COMPOSITION FOR ELECTROSPINNING AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 전기방사용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생체적합성 고분자 물질을 포함하는 전기방사용 조성물 및 이 조성물을 이용하여 전기방사 처리하여 생체적합성 고분자 섬유를 제조하는 방법과 같은 응용에 관한 것이다.
최근 생체 내에 존재하는 고분자는 다양한 산업에 응용되고 있는데, 특히 생체적합성(biocompatible) 고분자는 의료용 생체 재료를 비롯한 의료 산업이나 화장품의 기능성 성분으로서 널리 활용되고 있다. 생체 내에 존재하는 생체적합성 고분자 중에서도 특히 히알루론산(Hyaluronic acid, Hyaluronan, HA 또는 HyA)은 포유류의 연결 조직, 상피 조직이나 신경 조직에 주로 분포하고 있다.
히알루론산은 D-글루쿠론산(D-glucuronic acid)과 N-아세틸-D-글루코사민(N-acetyl-D-glucosamine)이 β-1,4 및 β-1,3 글리코사이드 결합을 통하여 교대로 반복되는 음-이온성 비-황화 헤테로 다당으로서, 생체 내에서 그 분자량은 50,000 내지 최대 수천만 Da인 거대 고분자이다. 생체 내에서 히알루론산은 세포외 기질(Extracellular matrix, ECM)의 주요 성분으로서, 관절 낭액(synovial fluid)의 점도를 증가시키고, 관절 연골에 탄성을 제공할 뿐만 아니라, 자외선 등에 노출되는 등의 이유로 손상된 피부 조직의 회복에 관여하기도 하며, 혈액의 응고나 섬유세포의 증식, 상피 세포 중 각질 세포(keratinocyte)의 증식을 증진시키고 레티노산(retinoic acid)을 증가시켜 피부가 촉촉해지도록 유도한다.
이처럼, 히알루론산은 조직의 구조적 및 기계적 지지체로서는 물론이고 피부, 근육 및 연골 조직에서 다양한 생리적 기능을 가지고 있다. 이에 따라 히알루론산은 의료 분야나 화장품 분야에서 아토피성 피부염에 의해 야기되는 피부 건조증과 같은 피부 트러블을 완화하기 위한 화장품의 활성 성분, 유방암과 같은 종양의 악성이나 진행을 확인하기 위한 마커, 약물 전달 시스템(drug delivery system)에서의 운반체(carrier)로서는 물론이고, 특히 상처 또는 수술 직후 해당 조직의 치유를 위한 생체 스캐폴드(scaffold)의 합성 등을 위해서 응용되고 있다.
히알루론산은 생체적합성이 매우 양호하고 생체 조직 내의 세포외 기질의 주요 성분이며, 적절한 가교결합제와 함께 사용하여 하이드로겔(hydrogel)을 형성할 수 있다. 이에 따라, 조직 공학(tissue engineering)이나 재생 의학(regenerative medicine)과 관련한 생체 재료로서 히알루론산에 대한 관심이 증가하고 있다.
조직 공학적 응용과 관련해서 히알루론산 유도체에 대한 많은 연구가 이루어졌으며, 특히 히알루론산 에스테르는 조직 재구축(tissue reconstruction)과 관련한 생체 재료를 제조하는데 있어서 다른 형태로 가공될 수 있다. 이러한 히알루론산 유도체는 미세한 섬유 형태로 가공될 수 있기 때문에 예를 들어 피부공학(dermatology) 분야에서 세포 성분이 없는 3차원 매트릭스 형태의 생체 재료로 활용될 수 있다. 이러한 3차원 구조의 매트릭스를 적절한 세포로 채운 뒤, 이들 세포가 증식 및 분화되어 새로운 인공 조직이 형성될 수 있다. 히알루론산 에스테르 중에서도 히알루론산 벤질에스테르와 같은 히알루론산 방향족 에스테르는 히알루론산에 비하여 생체 내에 장시간 체류할 수 있기 때문에 특히 손상된 조직의 재구축을 위한 생체 재료로서 활용 가치가 높다.
한편, 전기방사(Electospinning)는 고분자 물질을 함유한 하전된 고분자 용액이나 용융물에 높은 전류를 인가하여 형성되는 전기장을 이용하여 나노 단위의 미세한 섬유를 제조하는 공정을 의미한다. 전기방사 기술은 용매에 용융 및/또는 혼합될 수 있는 모든 고분자 재료에 적용될 수 있으므로 재료의 선택에 제한이 없을 뿐만 아니라, 형성된 나노 섬유의 형상 및 크기를 용이하게 조절할 수 있기 때문에 특히 생체 재료와 같은 의공학 분야에 적용되고 있다.
나노 섬유를 합성하는 것과 관련해서, 히알루론산 유도체를 적절한 용매에 용해시킨 뒤, 전기방사를 진행하여 연신된 섬유를 얻을 수 있다. 그런데 체내에 존재하는 히알루론산과 비교하여 생체적합성에서 큰 차이가 없고 오히려 체내에서 느리게 생분해되어 체류 시간이 히알루론산보다 길어서 생체 재료로서 조직 공학 분야에서 주목을 받고 있는 히알루론산 벤질에스테르를 전기방사 공정을 통하여 섬유를 제조할 때, 비드(bead) 또는 리본(ribbon) 형상이 발견된다. 비드 또는 리본 형상이 형성된 섬유는 스캐폴드와 같은 생체 재료로 활용되지 못하는 한계가 있다.
본 발명의 배경이 되는 기술은 대한민국 공개특허공보 제10-2013-0024727호(2013.03.08)에 개시되어 있다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해소하기 위하여 제안된 것으로 전기방사를 통하여 형성된 섬유의 형태를 개선할 수 있도록 생체적합성 물질을 포함하는 전기방사용 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생체적합성 물질을 포함하는 조성물을 이용하여 전기방사 처리에 의하여 형태적 특성이 크게 개선된 나노 섬유를 제조하는 공정을 제공하고자 하는 것이다.
전술한 목적을 갖는 본 발명에 따르면, 휘발성 용매에 용해되어 있는 히알루론산 벤질에스테르를 함유하는 전기방사용 조성물로서, 상기 히알루론산 벤질에스테르와, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 수용성 고분자로서, 중량평균분자량(Mw)이 50,000 ~ 1,000,000 Da 범위인 수용성 고분자가 16 : 1 내지 4 : 1의 중량비로 상기 휘발성 용매 중에 함유되어 있는 전기방사용 조성물을 제공한다.
예시적으로, 상기 히알루론산 벤질에스테르와 상기 수용성 고분자는 8 : 1 내지 4 : 1의 중량비로 배합될 수 있다.
전기방사용 조성물을 구성하는 상기 휘발성 용매는 디메틸포름아마이드(DMF) 및 할로겐으로 치환된 C1 ~ C5의 지방족 알코올로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시예에 따르면, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드이며, 상기 휘발성 용매는 헥사플루오로이소프로판올인 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 히알루론산 벤질에스테르는 상기 휘발성 용매 중에 1 ~ 20 중량(w/v)%의 비율로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명은 휘발성 용매에 용해되어 있는 히알루론산 벤질에스테르를 함유하는 전기방사용 조성물로서, 상기 히알루론산 벤질에스테르와, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 수용성 고분자로서, 중량평균분자량(Mw)이 50,000 ~ 1,000,000 Da 범위인 수용성 고분자가 16 : 1 내지 4 : 1의 중량비로 상기 휘발성 용매 중에 함유되어 있는 전기방사용 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 전기방사용 조성물을 사용하여 전기방사 처리를 수행하는 단계를 포함하는 나노 섬유의 제조 방법을 제공한다.
필요하다면, 상기 전기방사 처리를 수행하는 단계 이후에 상기 수용성 고분자를 제거하는 단계를 더욱 포함할 수 있는데, 예를 들어 과량의 물을 사용하여 수용성 고분자를 세척(수세)하는 방법으로 수용성 고분자를 제거할 수 있다.
예시적으로, 상기 전기방사 단계는 인가전압 10 ~ 30 ㎸, 상기 전기방사용 조성물이 니들 팁에서 토출되는 속도 0.1 ~ 5.0 ㎖/h, 상기 니들 팁에서 집전판(collector)까지의 방사 거리 5 ~ 25 ㎝의 조건에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서는 생체적합성 고분자로서 활용되는 히알루론산 벤질에스테르에 소정 중량비로 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올과 같은 수용성 고분자를 배합한 전기방사용 조성물을 이용한 전기방사 공정에 의하여 히알루론산 벤질에스테르로 구성되는 나노 섬유를 제조하였다.
히알루론산 벤질에스테르만으로 전기방사 공정을 수행하는 경우에는 비드가 형성되는 등의 문제가 있었으나, 본 발명에 따라 소정의 수용성 고분자를 배합한 상태에서 전기방사 공정을 진행하면 비드가 형성되지 않고 길게 연신되는 나노 섬유를 획득할 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 방사용 조성물을 사용하여 전기방사 공정을 진행하여 생체 재료로서 응용될 수 있는 나노 섬유를 얻을 수 있다.
도 1은 비교예로서 생체적합성 고분자인 히알루론산 벤질에스테르가 단독으로 함유된 방사액으로 전기방사를 수행하여 합성된 나노 섬유를 광학현미경(500배)으로 촬영한 사진.
도 2는 비교예로서 생체적합성 고분자인 히알루론산 벤질에스테르가 단독으로 함유된 방사액으로 전기방사를 수행하여 형성된 나노 섬유를 SEM으로 촬영한 사진으로서, 도 2 하단의 bar는 1 ㎛이다.
도 3은 본 발명에 따라 생체적합성 고분자인 히알루론산 벤질에스테르에 폴리에틸렌옥사이드(PEO)가 일정량 배합된 방사액으로 전기방사를 수행하여 형성된 나노 섬유를 광학현미경(500배)으로 촬영한 사진이다. 도 3의 좌측은 히알루론산 벤질에스테르와 PEO가 8:1의 중량비로 배합된 방사액을 사용하여 형성된 나노 섬유이고, 우측은 히알루론산 벤질에스테르와 PEO가 4:1의 중량비로 배합된 방사액을 사용하여 형성된 나노 섬유이다.
도 4는 본 발명에 따라 생체적합성 고분자인 히알루론산 벤질에스테르에 PEO가 일정량 배합된 방사액으로 전기방사를 수행하여 형성된 나노 섬유를 SEM으로 촬영한 사진이다. 히알루론산 벤질에스테르와 PEO가 8:1의 중량비로 배합된 방사액을 사용하여 형성된 나노 섬유를 촬영하였으며, 도 4의 좌측은 형성 후에 PEO를 제거하기 전의 나노 섬유이고 우측은 PEO를 제거한 뒤의 나노 섬유를 촬영한 사진으로서, 도 4 하단의 bar는 1 ㎛이다.
도 5는 본 발명에 따라 생체적합성 고분자인 히알루론산 벤질에스테르에 폴리비닐알코올(PVA)이 일정량 배합된 방사액으로 전기방사를 수행하여 형성된 나노 섬유를 광학현미경(500배)으로 촬영한 사진이다. 도 5의 좌측은 히알루론산 벤질에스테르와 PVA가 8:1의 중량비로 배합된 방사액을 사용하여 형성된 나노 섬유를 촬영한 사진이고, 우측은 히알루론산 벤질에스테르와 PVA가 4:1의 중량비로 배합된 방사액을 사용하여 형성된 나노 섬유를 촬영한 사진이다.
도 6은 본 발명에 따라 히알루론산 벤질에스테르에 수용성 고분자가 배합된 방사액으로 전기방사 처리하여 미세한 크기의 나노 섬유를 형성, 제조하는 공정을 개략적으로 도시한 플로 차트이다.
본 발명자들은 히알루론산 벤질에스테르에 수용성 고분자를 배합한 방사액으로 전기방사를 진행하면 합성된 나노 섬유의 형태가 크게 개선되고 안정성 역시 개선된다는 점을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 이하 필요한 경우 첨부하는 도면을 참조하면서 본 발명을 설명한다.
본 발명은 생체적합성이 우수하고 상대적으로 생분해 속도가 느려서 생체 물질(biomaterial)로 유용한 히알루론산 벤질에스테르(hyaluronic acid benzyl ester, HyA-B)에 수용성 고분자가 일정 비율로 배합된 폴리머 배합물이 휘발성 용매에 함유되어 있는 방사용 조성물(방사액) 및 이 조성물을 이용하여 전기방사 공정을 진행하여 미세한 나노 섬유를 합성, 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방사용 조성물은 히알루론산 벤질에스테르와 수용성 고분자가 휘발성 용매에 일정 비율로 배합되어 있다. 나노 섬유의 소재로서 사용되는 히알루론산 벤질에스테르는 상업적으로 입수할 수 있는 물질(예를 들어 HyAFF® 11)을 사용할 수 있으며, 에스테르화 정도는 50 - 100%, 바람직하게는 50 - 75%이지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적으로, 히알루론산 벤질에스테르는 중량평균분자량(Mw)이 70 kDa 내지 130 kDa일 수 있다.
히알루론산 벤질에스테르는 휘발성 용매 중에 예를 들어 1.0 ~ 20 중량(w/v)%, 바람직하게는 1.0 ~ 15 중량부 중량(w/v)%, 더욱 바람직하게는 3.0 ~ 15 중량(w/v)%의 농도로 함유될 수 있다. 히알루론산 벤질에스테르의 함량이 이보다 적으면 방사액의 점도가 낮아져서 나노 섬유의 형태가 불균일하게 되거나 나노 섬유에 비드 구조가 형성될 수 있고, 전기방사에 의해 수집된 나노섬유 중에 용매가 건조되지 못하여 나노 섬유의 연신이 중단될 수 있다. 또한, 히알루론산 벤질에스테르의 함량이 이를 초과하면 방사액의 점도가 지나치게 높아져서 방사액이 토출되는 니들 팁이 막힐 수 있으며 휘발성 용매가 증발하지 않은 상태에서 집전판에 도달하여 나노 섬유의 최외각 표면이 붕괴하여 납작한 리본 형상으로 고형화되거나, 나노 섬유의 표면이 거칠어져서 합성된 나노 섬유의 활용에 제한이 있을 수 있다.
한편, 방사용 조성물에 생체적합성 고분자인 히알루론산 벤질에스테르와 함께 휘발성 용매에 함유되는 수용성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide, PEO), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol, PVA) 및 이들의 조합과 같이 에테르기(-O-)나 하이드록시기(-OH)를 함유하는 수용성 고분자일 수 있다. 특히 바람직하게는 폴리에틸렌옥사이드이다.
폴리에틸렌옥사이드는 에테르기를 갖는 선형 결정성 고분자로서, 반복단위에 존재하는 에틸렌옥사이드기에 의하여 친수성과 용해성이 매우 우수하며, 높은 점도로 인하여 리튬 전지에서 고분자 전해질로 활용될 뿐만 아니라, 물 이외에도 다양한 유기용매에 용해되며 높은 겔화 능력 및 낮은 독성을 가지고 있어 장기간에 걸쳐 부패하지 않기 때문에 약물 전달체 또는 블록공중합체로서 생분해성 약물 방출 시스템의 성분과 같은 약품, 화장품, 식품 제지, 섬유공업 등에서 비이온성 유화제와 같은 기능성 첨가제로 광범위하게 이용되고 있다.
폴리비닐알코올(PVA) 역시 하이드록시기를 갖는 선형 결정성 고분자로서, 유기용제에 용해되지 않아 내용제성이 우수하고, 계면활성적 성질이 있어서 유화/분산력이 뛰어나며, 부패, 분해 및 해중합이 일어나지 않고 생리적으로 무해하다. 이처럼, 폴리비닐알코올은 내용제성, 내알칼리성, 접착성 등이 우수하기 때문에, 균열을 방지하기 위한 카드보드지, 베니어판, 사무용 접착제와 같은 재료, 섬유의 경사 호제, 컬러 프린팅의 점증제, 유화 중합이나 현탁 중합의 유화제로서는 물론이고, 인체 장기 대체용 하이드로겔, 약물전달 시스템, 생체반응기(bioreactor), 생체센서(biosensor)의 소재와 같은 의약품, 화장품 및 식품 등의 분야에서 다양하게 활용되고 있다.
이때, 사용되는 수용성 고분자는 중량평균분자량(Mw)이 50,000 ~ 1,000,000 Da, 바람직하게는 50,000 ~ 500,000 Da의 범위이다. 분자량이 50,000 미만인 수용성 고분자를 히알루론산 벤질에스테르에 배합하여 사용하는 경우, 나노 섬유의 연속적인 연신이 불가능할 수 있다. 반면 분자량이 1,000,000 Da을 초과하면 방사액의 점도가 지나치게 높아져서 전기방사 공정이 불가능하게 되거나, 섬유 단면에 납작한 리본 형상의 구조가 형성되는 등 원하는 형태의 나노 섬유가 생성되지 못할 수 있다.
폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택될 수 있는 수용성 고분자, 바람직하게는 50,000 이상의 분자량을 갖는 이들 수용성 고분자를 히알루론산 벤질에스테르와 배합하는 경우, 수용성 고분자에 의하여 히알루론산 벤질에스테르 방울이 토출되면서 연속적으로 연신되어 비드(bead) 또는 리본(ribbon) 형상을 형성하지 않는다.
본 발명에 따라 나노 섬유의 소재인 히알루론산 벤질에스테르와 배합되는 이들 수용성 고분자는 히알루론산 벤질에스테르에 비하여 소량으로 휘발성 용매에 함유된다. 예를 들어, 휘발성 용매에 함유되는 히알루론산 벤질에스테르와 수용성 고분자는 16:1 ~ 4:1의 중량비, 바람직하게는 8:1 ~ 4:1의 중량비로 배합되는 것이 바람직하다.
수용성 고분자가 이보다 적게 배합되면 이들 수용성 고분자의 배합으로 인한 효과를 기대하기 어렵고, 수용성 고분자가 이보다 많이 배합되면 이들 고분자가 겔화되면서, 나노 섬유가 연신되기 전에 휘발성 용매가 증발함으로써, 나노 섬유가 생성되지 않을 수 있다. 수용성 고분자를 사용함으로써, 전기방사 공정 후에 잔존할 수 있는 이들 수용성 고분자는 과량의 물로 세척하는 방법으로 손쉽게 제거하여 히알루론산 벤질에스테르만으로 구성되는 나노 섬유를 쉽게 얻을 수 있다.
휘발성 용매는 히알루론산 벤질에스테르를 용해시키는 동시에 방사액에 적절한 전도도를 부여하고 전기방사에서 신속하게 증발될 수 있는 물질을 사용한다. 예를 들어, 휘발성 용매는 디메틸포름아마이드(DMF) 및 할로겐으로 치환된 C1-C5의 지방족 알코올로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게는 비등점이 상대적으로 낮아 전기방사 공정에서 신속하게 휘발될 수 있는, 할로겐으로 치환된 C1-C5의 지방족 알코올이다. 특히 바람직하게는 1개 이상, 예를 들어 3개 이상의 불소로 치환되어 있는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방족 알코올이며, 특히 바람직하게는 헥사플루오로이소프로판올이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 동일한 휘발성 용매, 동일한 함량의 히알루론산 벤질에스테르 및 동일한 방사 조건을 채택하더라도, 휘발성 용매에 히알루론산 벤질에스테르만을 용해시킨 방사용 조성물로 전기방사 공정을 진행하여 합성된 나노 섬유는 길게 연장된 섬유 구조 중간에 비드나 리본 형상이 다수 형성되어(도 1 및 도 2 참조), 이들 나노 섬유를 생체 재료용 스캐폴드로 활용할 수 없다. 이에 반하여 휘발성 용매에 히알루론산 벤질에스테르와 일정 중량비의 전술한 수용성 고분자를 배합한 방사용 조성물을 이용하여 합성된 나노 섬유는 비드 형상이나 리본 형상이 관찰되지 않아(도 3 내지 도 5 참조), 이렇게 형성된 나노 섬유를 생체 재료로 활용할 수 있다.
이어서, 본 발명에 따른 방사용 조성물을 이용하여, 예를 들어 생체 재료로 활용될 수 있는 나노 섬유를 합성, 제조하는 공정에 대해서 도 6을 참조하면서 설명한다.
먼저, 예를 들어 불소와 같은 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1-C5의 지방족 극성 알코올인 휘발성 용매에 대략 1 ~ 20 중량부의 농도로 함유되어 있는 히알루론산 벤질에스테르와, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐알코올 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택될 수 있는 수용성 고분자가 16 : 1 ~ 4 : 1의 중량비로 배합되어 있는 방사용 조성물(방사액)을 준비한다(s610).
이어서, 준비된 방사용 조성물을 전기방사 장치의 용액 보관 용기에 넣은 상태에서 전기방사 공정을 진행한다(s620). 일반적으로 전기방사(Electospinning)를 진행하기 위해서는 고전압을 인가하는 전원, 시린지 펌프를 통해 고분자 용액을 일정한 속도의 유량으로 토출할 수 있도록 방적돌기(spinneret)의 역할을 수행하는 니들(또는 노즐), 생성된 섬유를 수집하는 알루미늄과 같은 전도성 집전판(collector) 또는 하부 기판으로 구성된다. 한쪽 전극은 전원과 니들 팁에 연결하여 니들을 통하여 토출되는 고분자 용액에 전하를 주입하여 하전하고, 반대 전극은 집전판에 연결(또는 접지)한다.
니들 팁에서 토출된 고분자는 표면 장력에 의해 반구형을 형성하지만 고전압이 니들 팁에 인가되어 + 또는 -의 한쪽 전하가 고분자 용액에 지속적으로 축적되면, 고분자의 표면 전하 사이의 정전기적 반발력과 외부 전기장에 적용된 쿨롱(Coulombic)력에 의하여 고분자 용액이 갖는 표면 장력을 넘어서서 니들 팁(노즐 팁)에서의 원래 반구 형상을 갖는 액상 고분자 방울이 원뿔 형태의 깔때기 형상(Taylor cone 형상)의 jet로 방사되어 연신되고, 반대쪽 전하로 하전되거나 접지된 집전판 방향으로 섬유들이 모아진다. 이러한 방사 공정에서 액상의 jet이 집진 스크린에 도달하기 전에 연신 및 용매의 휘발이 수반되면서 집전판으로 나노 단위의 미세 섬유를 얻을 수 있다.
즉, 전기방사는 고분자 용액 방울에 외부 전기장이 인가되면, 고분자 용액의 표면에 하전된 전하에 의하여 정전기적 반발력이 유도되어 고분자 소재의 액상 jet가 형성되고(initiation), jet의 표면에 국소적으로 축적된 전하로 인하여 불안정해진 jet 표면에서 jet가 연신(elongation)되고, 집전판 상부에서 건조된 나노 섬유가 도포되는 jet의 고형화(solidification)라는 일련의 과정을 통하여 나노 섬유를 제조한다. 집전판의 형태에 따라 원하는 형태를 갖는 나노 단위의 미세한 섬유를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 전기방사에 따라 합성, 제조된 나노 섬유는 망상 구조를 가지기 때문에 단축 방향으로 배열된 스캐폴드(지지체)를 형성할 수 있다.
종래 섬유를 제조하기 위해서 강도와 탄성을 증가시키기 위해서 방사된 물질을 연장하는 과정이 필요한 것과 달리, 전기 방사에서는 이러한 과정이 필요 없으며, 보다 미세한 나노 단위의 섬유를 합성할 수 있다. 이와 같이 종래에 비하여 보다 직경이 매우 가는 섬유를 얻을 수 있어서 단위부피당 크게 표면적이 크게 증가하고, 섬유 내부 또는 표면에 공극을 가지거나 섬유들이 서로 얽혀 섬유들 사이의 간극에 의한 공극 구조를 가질 수 있어서 다양한 분야에 응용될 수 있다.
특히 전기방사에 의해 제조, 합성된 나노 섬유의 스캐폴드(scaffold, 지지체)는 세포의 고착(anchorage), 이동(migration), 증식(proliferation)에 용이할 뿐만 아니라, 3차원 형상으로 조직의 복제 및 재생이 가능하게 할 수 있다. 나노 섬유 형태의 스캐폴드는 미세 단위의 섬유 직경 구조, 높은 비표면적 및 공극률, 다양한 공극 크기의 분포를 가지며, 형상 조절이 용이하기 때문에, 생체모방적 특성을 구현할 수 있다.
따라서 나노 섬유 스캐폴드에 세포 및/또는 관련 인자를 부착시키는 생체 재료로 활용하는 등 조직 공학 분야로 응용될 수 있다. 즉, 생체적합성 및 생분해성이 양호한 고분자 소재로부터 전기방사를 통하여 얻어진 나노 섬유는 훼손된 기관이나 조직의 수선이나 재형성을 위한 조직 공학으로 활용될 수 있다. 이러한 나노 섬유 스캐폴드는 형태를 용이하게 조절할 수 있어서 손상된 조직의 세포 성장, 증식, 분화 등에 필요한 기계적 특성을 제공하도록 용이하게 제작될 수 있다.
예를 들어, 나노 섬유 스캐폴드는 성장인자나 약품 또는 유전자 등에 결합하여 세포의 재형성을 유도할 수 있다. 이러한 나노 섬유 스캐폴드는 세포외 기질(ECM)의 기능을 모방하기 때문인 것으로 보이는데, ECM의 주요 성분 중 하나인 히알루론산이나 그 유도체를 사용하여 형태적으로 양호한 나노 섬유를 합성, 제조할 수 있다면 이와 같은 의료적 용도에 활용될 수 있다. 예를 들어, 히알루론산 벤질에스테르를 소재로 하는 나노 섬유에서 유래된 스캐폴드에서 세포 증식(cell proliferation)이 신속하게 일어나므로 손상된 조직을 회복시키기 위한 생체 재료용 스캐폴드로 활용 가능하다.
본 발명에 따른 전기방사 공정과 관련해서 인가되는 전압, 방사액의 토출 속도(유입 속도) 및 방사액이 토출되는 니들 팁(노즐 팁)으로부터 고형상의 나노 섬유가 형성되는 집전판까지의 거리(방사 거리)는 적절히 조절할 필요가 있다.
히알루론산 벤질에스테르를 기본적으로 함유하고 있는 본 발명의 방사용 조성물을 이용한 전기방사 공정에서 인가되는 전압은 10 ~ 30 ㎸, 바람직하게는 15 ~ 25 ㎸이나, 본 발명이 이에 한정되지 않는다. 인가되는 전압의 크기가 전술한 범위 미만이라면 나노 섬유의 연신이 어려워질 수 있고, 인가되는 전압의 크기가 전술한 범위를 초과하면 나노 섬유의 직경이 지나치게 미세하게 되고, 니들 팁에서 고분자 용액이 너무 신속하게 집전판 쪽으로 이동함으로써, 이후 니들 팁에서 고분자 용액 방울의 부피가 감소하여 인가되는 전압이 비대칭적으로 변하게 되어 최종적으로 형성되는 나노 섬유가 균일하게 형성되지 못할 수 있다.
히알루론산 벤질에스테르와 전술한 수용성 고분자가 일정 중량비로 배합되어 있는 방사액이 니들 팁(노즐 팁)으로부터 유출되는 속도(토출 속도, 유출/유동 속도)는 0.1 ~ 5.0 ㎖/h, 바람직하게는 0.3 ~ 2.0 ㎖/h이지만, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다. 방사액의 유출 속도(토출 속도)가 전술한 범위 미만이면 니들 팁에서 막힘(clogging)이 발생할 우려가 있고, 방사액의 유출 속도가 전술한 범위를 초과하면 니들 팁에서 형성되는 고분자 방울의 크기가 커지거나 집전판에 도달했을 때 휘발성 용매가 완전히 증발하지 않아 나노 섬유에 비드(bead)와 같은 형태가 형성되어 균일한 나노 섬유를 얻기 곤란해질 수 있다.
예시적으로, 니들 팁에서 집전판까지의 방사 거리(집적 거리)는 5 ~ 25 ㎝, 바람직하게는 5 ~ 15 ㎝이지만, 본 발명이 이에 한정되지 않는다. 방사 거리가 전술한 범위 미만이면 미처 증발되지 못한 용매가 함유된 섬유가 집전판에 도달되어 섬유 사이의 접착에 의하여 비드와 같은 형태가 형성될 수 있다. 방사 거리가 전술한 범위를 초과하면 집전판에 도달하기 전에 용매가 휘발되어 나노 섬유의 연신이 불가능할 수 있다.
한편, 방사액을 외부로 토출시키기 위한 니들은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 본 발명에 따라 휘발성 용매에 히알루론산 벤질에스테르와 수용성 고분자가 배합된 방사액을 적절히 토출시키기 위해서는 15 ~ 30 게이지(G)의 것을 사용하는 것이 바람직하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
전기방사 이후에, 형성된 나노 섬유의 일부에 수용성 고분자가 포함될 수 있다. 따라서 선택적으로 수용성 고분자를 제거하여 히알루론산 벤질에스테르만으로 구성되는 나노 섬유를 얻을 수 있다(s630). 본 발명에 따라 사용된 수용성 고분자인 폴리에틸렌옥사이드 및/또는 폴리비닐알코올은 고형상인 경우에도 과량의 물을 사용하여 세척(수세)하여 용이하게 제거할 수 있다. 본 발명에 따르면, 수용성 고분자가 제거되기 전에도 히알루론산 벤질에스테르의 나노 섬유가 양호한 형태를 가지고 있었으며, 수용성 고분자를 제거하더라도 양호한 섬유 형태를 유지하였다(도 4 참조).
이와 같은 공정을 통하여 히알루론산 벤질에스테르로 구성되는 나노 섬유를 생성, 제조할 수 있다(s640). 본 발명에 따라 합성된 히알루론산 벤질에스테르의 나노 섬유는 비드 형상이나 리본 형상이 없이 길게 연장된 바람직한 구조를 이루고 있다. 따라서 조직 공학 분야의 생체적합성 지지체(스캐폴드)로 활용될 수 있다. 이하, 예시적인 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명이 하기 실시예에 기술된 발명으로 한정되는 것은 결코 아니다.
비교예 1 : 히알루론산 벤질에스테르 단독 전기방사
휘발성 용매로서 극성 용매인 헥사플루오로이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP) 30 ㎖에 히알루론산 벤질에스테르(HyA-B, HyAFF® 11) 0.3 ㎎g(0.1 중량(w/v)%)를 넣고 15-18 시간(overnight) 동안 유지하여 히알루론산 벤질에스테르가 용해된 방사액을 준비하였다. 방사액을 전기방사 장치에 주입하고, 니들 게이지 24G, 인가전압 10 ㎸, 방사액 유동 속도 1 ㎖/h, 집진 거리(collecting distance) 6 ㎝ 조건에서 전기방사 공정을 진행하였다.
비교예 2 - 8 : 히알루론산 벤질에스테르 단독 전기방사
비교예 1과 비교하여 HFIP에 함유된 히알루론산 벤질에스테르의 함량, 방사 조건을 달리한 것을 제외하고, 비교예 1과 동일한 절차를 반복하였다. 히알루론산의 함량은 휘발성 용매 중에 0.9 ㎎(3 중량(w/v)%), 1.5 ㎎(5 중량(w/v)%), 2.4 ㎎(8 중량(w/v)%), 3.0 ㎎ (10 중량(w/v)%), 4.5 ㎎(15 중량(w/v)%)로 조절하였으며, 인가되는 전압과 방사액의 유동 속도를 조정하였다. 히알루론산 벤질에스테르의 함량, 방사 조건은 하기 표 1에 표시되어 있다.
비교 실험예 : 히알루론산 벤질에스테르 단독 전기방사 후 나노 섬유의 형태 및 안정성 측정
비교예 1 내지 8의 전기방사를 통하여 합성된 나노 섬유의 형태 및 안정성을 측정하였다. 비교예 1-8에서 사용한 히알루론산 벤질에스테르의 방사액 중의 함량과 방사 조건 및 합성된 섬유 형태 및 안정성 측정 결과는 하기 표 1에 표시되어 있다. 한편 도 1 및 도 2는 각각 비교예 5의 방사액과 방사 조건에 따라 합성된 나노 섬유를 각각 광학현미경(500배)과 주사전자현미경(SEM)으로 촬영한 사진이다. 이들 도면에 도시한 것과 같이 비교예에서 상대적으로 나노 섬유의 형태가 양호한 것으로 측정된 경우에도, 히알루론산 벤질에스테르만을 단독으로 사용하면 연신된 섬유 중에 다수의 비드(bead)가 형성되어 스캐폴드와 같은 생체 소재로 활용하는데 적합하지 않다는 점을 확인하였다.
히알루론산 벤질에스테르 단독 방사액의 방사 조건 및 섬유 형태
비교예 HyA-B(중량%) 방사 조건 섬유 형태/안정성
1 0.1 니들 게이지 24G; 전압 10 ㎸;
유동 속도 1 ㎖/h; 방사 거리 6 ㎝ 		●/C
2 3 니들 게이지 24G; 전압 20 ㎸;
유동 속도 1 ㎖/h; 방사 거리 6 ㎝ 		●/C
3 5 니들 게이지 24G; 전압 20 ㎸;
유동 속도 0.5 ㎖/h; 방사 거리 6 ㎝		 □/C
4 8 니들 게이지 24G; 전압 20 ㎸;
유동 속도 0.3 ㎖/h; 방사 거리 6-7 ㎝		 □▣/B
5 8 니들 게이지 24G; 전압 20 ㎸;
유동 속도 0.5 ㎖/h; 방사 거리 6-7 ㎝		 □▣/A
6 8 니들 게이지 24G; 전압 20 ㎸;
유동 속도 1 ㎖/h; 방사 거리 6-7 ㎝		 □▣/B
7 10 니들 게이지 24G; 전압 20 ㎸;
유동 속도 0.3 ㎖/h; 방사 거리 6-7 ㎝		 □/C
8 15 니들 게이지 24G; 전압 20 ㎸;
유동 속도 1 ㎖/h; 방사 거리 6-7 ㎝		 □/C
비고 A : 낮은 안정성; B : 불안정; C : 전기방사 안됨.
● : 비드 형성; □ : 비드 형성 나노 섬유; ▣ : 나노 섬유
실시예 1 : 히알루론산 벤질에스테르에 PEO를 배합한 전기방사
전술한 비교예에서 상대적으로 비드가 적은 나노 섬유가 합성된 비교예 5의 히알루론산 벤질에스테르의 함량 및 방사 조건을 사용하고, 히알루론산 벤질에스테르에 대하여 일정 함량의 폴리에틸렌옥사이드(PEO)를 배합한 방사액을 사용하였다. 구체적으로, 휘발성 용매로서 극성 용매인 헥사플루오로이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP) 30 ㎖에 히알루론산 벤질에스테르(HyAFF® 11) 2.4 ㎎(8 중량(w/v)%)와, 중량평균 분자량(Mw) 300,000 Da의 폴리에틸렌옥사이드 0.3 ㎎ (1.0 중량(w/v)%)을 넣고(히알루론산 벤질에스테르: PEO = 8 : 1), 15-18 시간(overnight) 동안 유지하여 히알루론산 벤질에스테르와 PEO가 배합된 방사액을 준비하였다. 방사액을 전기방사 장치에 주입하고, 니들 게이지 24G, 인가전압 20 ㎸, 방사액 유동 속도 0.5 ㎖/h, 방사 거리(collecting distance) 6-7 ㎝ 조건에서 전기방사를 수행하였다. 전기방사에 의해 나노 섬유가 형성된 것을 확인하고 다량의 물로 세척하여 PEO를 제거하였다.
실시예 2 : 히알루론산 벤질에스테르에 PEO를 배합한 전기방사
방사액 중에 히알루론산 벤질에스테르(HyA-B)와 PEO를 각각 2.4 ㎎(8 중량(w/v)%)와 0.6 ㎎ (2.0 중량(w/v)%)로 조절한 것을 제외하고(HyA-B : PEO = 4 : 1), 실시예 1의 절차를 반복하였다.
실시예 3 - 5 : 히알루론산 벤질에스테르에 PVA를 배합한 전기방사
방사액 중에 히알루론산 벤질에스테르(HyA-B)를 2.4 ㎎(8 중량(w/v)%)로 함유하고, 수용성 고분자로서 중량평균분자량(Mw)이 78,000인 폴리비닐알코올(PVA)을 각각 0.15 ㎎ (0.5 중량(w/v)%; HyA-B : PVA = 16 : 1; 실시예 3), 0.3 ㎎ (1.0 중량(w/v)%; HyA-B : PVA = 8 : 1; 실시예 4), 0.6 ㎎ (2.0 중량(w/v)%; HyA-B : PVA = 4 : 1; 실시예 5)로 조절한 것을 제외하고, 실시예 1의 절차를 반복하였다.
비교예 9 - 10 : 히알루론산 벤질에스테르에 PEG를 배합한 전기방사
방사액 중에 히알루론산 벤질에스테르(HyA-B)를 2.4 ㎎ (8 중량(w/v)%)로 함유하고, 수용성 고분자로서 중량평균 분자량(Mw)이 20,000인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 각각 0.3 ㎎ (1.0 중량(w/v)%; HyA-B : PEG = 8 : 1; 비교예 9), 0.6 ㎎ (2.0 중량(w/v)%; HyA-B : PEG = 4 :1; 비교예 10)로 조절한 것을 제외하고, 실시예 1의 절차를 반복하였다.
실험예 : 전기방사로 형성된 나노 섬유의 형태 측정
실시예 1 내지 5와 비교예 9 내지 10에서 각각 생성된 나노 섬유의 형태를 측정하였다. 실시예와 비교하여 전술한 비교예 5에서 합성된 나노 섬유의 형태를 또한 비교하였다. 측정 결과는 하기 표 2에 표시되어 있다.
히알루론산 벤질에스테르에 수용성 고분자를 배합한 방사액의 섬유 형태
실시예 배합 비율(중량비) 나노 섬유 형태 비교
1 HyA-B : PEO = 8 : 1 ◎
2 HyA-B : PEO = 4 : 1 ◎
3 HyA-B : PVA = 16 : 1 ○
4 HyA-B : PVA = 8 : 1 ○
5 HyA-B : PVA = 4 : 1 ○
비교예 9 HyA-B : PEG = 8 : 1 X
비교예 10 HyA-B : PEG = 4 : 1 X
비교예 5 HyA-B 단독 △
비고 ◎: 매우 양호; ○: 양호; △: 열악; X: 방사 안 됨
한편, 도 3은 실시예 1 및 실시예 2의 PEO가 일정량 배합된 방사액으로 전기방사를 수행하여 생성된 나노 섬유를 광학현미경으로 촬영한 사진이고, 도 4는 실시예 1의 PEO가 일정량 배합된 방사액으로 전기방사를 수행하여 생성된 나노 섬유를 SEM으로 촬영한 사진이며, 도 5는 실시예 4 및 실시예 5의 PVA가 일정량 배합된 방사액으로 전기방사를 수행하여 형성된 나노 섬유를 광학현미경으로 촬영한 사진이다. 이들 도면에서 알 수 있는 것처럼, 히알루론산 벤질에스테르에 PEO와 PVA를 일정량 배합한 경우, 비드가 관찰되지 않고 길게 연신된 고품질의 나노 섬유가 형성되었음을 알 수 있다. 특히, 도 4에서 알 수 있는 것과 같이 수용성 고분자를 제거하기 전(좌측)에도 비드가 형성되지 않고 길게 연장된 양호한 형태의 나노 섬유가 얻어졌으며, 수용성 고분자를 제거한 뒤(우측)에도 양호한 형태의 나노 섬유 구조가 유지되었음을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 휘발성 용매에 용해되어 있는 히알루론산 벤질에스테르를 함유하는 전기방사용 조성물을 준비하는 단계로서, 상기 전기방사용 조성물은 상기 히알루론산 벤질에스테르와, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되고 중량평균분자량(Mw)이 50,000 ~ 1,000,000 Da 범위인 수용성 고분자가 16 : 1 내지 4 : 1의 중량비로 상기 휘발성 용매 중에 함유되어 있는 전기방사용 조성물을 준비하는 단계;
    상기 전기방사용 조성물을 사용하여 전기방사 처리를 수행하는 단계; 및
    상기 수용성 고분자를 제거하는 단계
    를 포함하는 나노 섬유의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 전기방사용 조성물 중에 상기 히알루론산 벤질에스테르와 상기 수용성 고분자는 8 : 1 내지 4 : 1의 중량비로 배합되어 있는 나노 섬유의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 휘발성 용매는 디메틸포름아마이드(DMF) 및 할로겐으로 치환된 C1 ~ C5의 지방족 알코올로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 섬유의 제조 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드이며, 상기 휘발성 용매는 헥사플루오로이소프로판올인 것을 특징으로 하는 나노 섬유의 제조 방법.
  5. 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 히알루론산 벤질에스테르는 상기 휘발성 용매 중에 1 ~ 20 중량(w/v)%의 비율로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 나노 섬유의 제조 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 전기방사 단계는 인가전압 10 ~ 30 ㎸, 상기 전기방사용 조성물이 니들 팁에서 토출되는 속도 0.1 ~ 5.0 ㎖/h, 상기 니들 팁에서 집전판(collector)까지의 방사 거리 5 ~ 25 ㎝의 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 나노 섬유의 제조 방법.
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