KR101539826B1 - 의료용 접착제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의료용 접착제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 PLCL을 용매에서 용해하는 단계; 상기 용해된 PLCL에 시아노아크릴레이트를 혼합하는 단계; 상기 혼합된 PLCL과 시아노아크릴레이트를 가열하는 단계; 및 상기 가열 후 냉각하는 단계;를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법과, 시아노아크릴레이트와 PLCL을 혼합하고 가열하여 시아노아크릴레이트에 존재하는 이중결합 중 적어도 어느 하나와 PLCL의 산소원자가 가교된 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물을 제공한다.

Description

의료용 접착제 조성물 및 그 제조방법{Adhesive composition for medical treatment and the manufacturing method of the same}

본 발명은 의료용 접착제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 PLCL을 용매에서 용해하는 단계; 상기 용해된 PLCL에 시아노아크릴레이트를 혼합하는 단계; 상기 혼합된 PLCL과 시아노아크릴레이트를 가열하는 단계; 및 상기 가열 후 냉각하는 단계;를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법과, 시아노아크릴레이트와 PLCL을 혼합하고 가열하여 시아노아크릴레이트에 존재하는 이중결합 중 적어도 어느 하나와 PLCL의 산소원자가 가교된 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물을 제공한다.

단량체 및 중합체 접착제/밀봉제는 산업용(가정용 포함) 및 의료/외과적 적용에서 사용된다. 이들 접착제 또는 밀봉제 중에서 현재 의료용 생체조직 접착제로 사용되는 연조직용 생체접착제는 시아노아크릴레이트계 물질과, 피부린 글루, PEG 함유 실란트 등이 주로 사용되고 있다. 시아노아크릴계 의료용 접착제는 외과수술, 손상 신체 부위 또는 절개된 조직을 포함하여 생체조직을 봉합사를 사용하지 않고 손쉽게 봉합함으로써 수술시간을 단축할 수 있으며 치유효과를 얻을 수 있는 생체 접착제로서 매우 유용하다.

특히, 시아노아크릴레이트 단량체 및 이로부터 수득한 중합체는 그 접착/밀봉 특성이 우수하게 평가되며, 경화 속도 및 형성된 결합 강도 및 사용의 편의성으로 인하여 그 광범위한 용도를 인정받고 있다. 따라서, 상기 단량체/중합체는 본딩 플라스틱, 고무, 유리, 금속, 목재, 의료용 조직, 생물학적 조직 또는 생체 조직 등의 수많은 접착 적용에 대해 우선적으로 채택되고 있는 실정이다.

시아노아크릴레이트 조성물은 외과적 봉합, 메쉬 및 스테이플 또는 창상 봉합의 기타 의료 장치에 대한 대체물 또는 보조물 등 의료용, 외과용으로 적용되고 있으며, 이는 열창, 찰과상, 화상, 구내염, 궤양 및 기타 표면 창상 등의 표면 창상을 피복하고 보호하기 위한 용도를 포함한다.

그러나, 시아노아크릴레이트, 특히 메틸 및 에틸 시아노아크릴레이트는 조직 독성이 심해서 사용을 금하고 있으며, n-부틸 시아노아크릴레이트(상품명 : Histoacryl, 독일), 옥틸 시아노아크릴레이트(상품명 : Dermabond, 미국) 등은 상대적으로 독성이 약해 생체 접착제 성분으로 적용되고 있으나, 국내에서 생산되지는 않고 전량 외국으로부터 수입되고 있는 실정이다.

그러나 이들의 문제점은 수분에 대한 반응속도가 매우 빨라 수분과 접촉시 급격한 반응양상을 보이며 조직의 독성에도 여전히 취약하다는 문제점이 존재한다. 또한, 이들 조성물이 수분과 반응한 후 생성되는 폴리알킬시아노아크릴레이트는 매우 단단한 성질을 가지므로 피부의 상처조직에 적용되거나 관절 등 정형외과적으로 사용되는 경우에는 유연성이 없어서 갈라지는 현상이 나타나며, 따라서 상처에 흉터가 남거나 심한 경우 재수술 또는 재시술하여야 하는 경우도 있어 시술자는 물론 환자에게도 불편함을 주게된다.

또한, 상기 폴리시아노아크릴레이트의 경우 경시적으로 분해하면서 독성물질인 포름알데히드(formaldehyde)를 생성하므로 인체에 유해하다는 문제점도 있어 사용이 제한되거나 사용에 주의를 요한다.

이와 관련하여, 대한민국공개특허공보 제2012-0046596호에서는 "시아노아크릴레이트계 생체 접착제 조성물"을 개시하고 있다.

상기 공보는 증점제로서 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 함유하고, 음이온 안정화제로서 3,5-다이요오드-4-피리돈-1-아세트산(3,5-diiodo-4-pyridone-1-actetic acid)을 함유하는 시아노아크릴레이트계 생체 접착제 조성물에 관한 기술인 바, 위 기술은 항균성과 생분해성에 촛점을 맞춘 것으로서, 독성완화와 폴리시아노아크릴레이트계 물질의 경직성을 해결하는 것에 관해서는 그 해결방안을 제시하고 있지 아니하다.

본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명은 알릴 시아노아크릴레이트와 PLCL을 혼합하고, 이를 주어진 온도범위와 시간범위에 의해 가열함으로써 알릴 시아노아크릴레이트의 알릴기의 이중결합 부분에서 시아노기에 인접한 위치에 분자내 이중 결합이 1개 이상 남아 있는 형태의 화합물을 제조하였고, 이를 통하여 폴리시아노아크릴레이트의 형성을 억제함으로써 피부조직에 사용하거나 정형외과적으로 적용하기에 적합하도록 탄성을 확보하고, 갈라짐 현상을 개선하도록 하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 최종 생성된 접착제 조성물에서 시아노아크릴계 물질의 함량이 상대적으로 적게 되는 결과, 접착제 조성물에 낮은 독성과 높은 생체 적합성을 확보하도록 하는 것을 다른 목적으로 한다.

본 발명은 전술한 목적을 달성하기 위하여, 상기 합성된 PLCL을 용매에서 용해하는 단계; 상기 용해된 PLCL에 알릴 시아노아크릴레이트를 혼합하는 단계; 상기 혼합된 PLCL과 알릴 시아노아크릴레이트를 가열하는 단계; 및 상기 가열 후 냉각하는 단계;를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법을 제공한다.

상기 PLCL을 용매에서 용해하는 단계와 알릴 시아노아크릴레이트를 혼합하는 단계는 정순 또는 역순으로 순차적으로 이루어지거나 또는 동시에 이루어지는 것이 바람직하다.

상기 용매는 클로로포름인 것이 바람직하다.

상기 클로로포름에 용해된 PLCL의 농도는 5 ~ 30% 농도인 것이 바람직하다.

상기 알릴 시아노아크릴레이트의 혼합량은 PLCL이 용해된 클로로포름 용액 1 ~ 4ml 기준으로 1 ~ 5g의 범위인 것이 바람직하다.

상기 가열은 120 ~ 180℃의 온도에서 20 ~ 60분간 수행되는 것이 바람직하다.

상기 냉각은 수냉 또는 공냉에 의한 급냉방법인 것이 바람직하다.

상기 냉각시간은 10 ~ 30분인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 알릴 시아노아크릴레이트와 하기의 화학식으로 표현되는 PLCL을 혼합하고 가열하여 알릴 시아노아크릴레이트에 존재하는 이중결합 중 적어도 어느 하나와 PLCL의 산소원자가 가교된 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물을 제공한다.

[화학식]

상기 x와 y의 비율은 3 : 7 ~ 7 : 3의 범위인 것이 바람직하다.

상기 PLCL은 500 ~ 150,000의 범위의 분자량인 것이 바람직하다.

이상과 같은 본 발명에 따르면, 알릴 시아노아크릴레이트와 PLCL을 혼합하고, 이를 주어진 온도범위와 시간범위에 의해 가열함으로써 알릴 시아노아크릴레이트와 PLCL이 가교되도록 하되, 알릴 시아노아크릴레이트의 알릴기의 이중결합 부분에서 시아노기에 인접한 위치에 분자내 이중 결합이 1개 이상 남아 있는 형태로 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 통하여 폴리시아노아크릴레이트의 형성을 억제함으로써 피부조직에 사용하거나 정형외과적으로 적용하기에 적합하도록 탄성을 확보하고, 접착제의 갈라짐 현상을 개선하도록 하는 작용효과가 기대된다.

또한, 최종 생성된 접착제 조성물에서 포름알데히드 등 독성물질을 생성하는 시아노아크릴계 물질의 변성을 의도하여 독성물질의 생성을 억제 또는 지연함으로써 접착제 조성물에 낮은 독성과 높은 생체 적합성이 확보될 수 있도록 하는 작용효과가 기대된다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 PLCL의 [화학식 1]에 의한 x와 y값의 변화에 따른 탄성율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 접착제 조성물의 PLCL과 시아노아크릴레이트의 함량비율에 따른 용액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 접착제 조성물의 결합강도는 나타내는 그래프이며, 비교예로서 현재 사용되고 있는 dermabond와 비교하여 나타내었다.

이하에서는 본 발명을 바람직한 실시예를 기초로 보다 상세히 설명하기로 한다.

본 발명은 첫째, 탄성이 확보되고, 물리적 반복응력이 가해지거나 기타 외력이 가해지는 경우에 있어서도 갈라짐 현상이 나타나지 않도록 하며, 따라서 접착제가 경직되지 아니하여 사용된 접착제에 의한 신체의 2차 손상이 예방되도록 하고, 둘째, 접착제 조성물의 생성과정에서 시아노아크릴레이트계 물질의 분해를 통해 불완전성을 유도하고 여기에 PLCL을 결합하여 물성이 다른 화합물을 생성하며, 시아노아크릴레이트의 분해과정에서 발생되는 독성물질인 포름알데히드의 생성을 억제또는 지연함으로써 시아노아크릴레이트계 물질이 가지고 있는 독성이 가급적 발현되지 않도록 하는 의료용 접착제에 관한 것이며, 이를 발명의 특징으로 한다.

종래 기술의 문제점은 배경기술에서 지적한 바와 같이, 접착제의 경직성과 독성이다. 따라서 이를 해결하고 발명의 특징을 완성하기 위한 원리로서, 본 발명자는 다음과 같은 사실을 실험적으로 알 수 있었다.

즉, 접착제 조성물의 일 구성요소인 알릴 시아노아크릴레이트를 약 160℃(120 ~ 180℃의 범위에서 가능)에서 가열하면 시아노아크릴레이트에 가지고 있는 이중 결합이 붕괴되고, 생분해성 고분자인 PLCL의 말단에 있는 OH 그룹에 있는 H가 유리되면서 O-기가 생성되는데 상기 O-기가 알릴 시아노아크릴레이트의 이중 결합에 일부 결합되면서 시아노아크릴레이트계 물질의 불완전 생성을 유도하며, 따라서 의 접착제 조성물의 독성을 완화하고, 경직성 대신 탄성을 부여함으로써 물성을 개선할 수 있었다.

한편, 시아노아크릴레이트의 분자간 결합 상태를 제어하는 경우, 일부 독성을 낮출 수는 있으나, 고유 물성인 벽개성은 제어되기 어려우므로, 여기에 PLCL의 도입의 의미가 있는 것이다.

본 발명에 의한 접착제 조성물의 일 구성요소를 이루는 PLCL은 다음과 같은 [화학식 1]으로 표현된다.

상기 화학식 1에 의해 표현되는 PLCL은 500 내지 150000의 분자량을 가지며, x와 y의 비율이 5 : 5인 경우 가장 우수한 탄성율을 나타낸다. 이를 도 1에서와 같이 나타내었다.

도시된 바와 같이, x와 y의 값이 5 : 5에 근접할수록 탄성율을 우수한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에서는 PLCL의 x와 y값을 5 : 5로 하여 표준 실시예로 하였다. 다만, 위 x와 y의 비율은 3 : 7 내지 7 : 3의 범위인 것이 바람직하다.

도 1에 도시된 그래프에서, x축은 strain을 %로 나타낸 것이고, y축은 recoverage를 %로 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이, x와 y의 값이 5 : 5인 경우에 있어서 strain의 정도에 상관없이 100%에 가까운 recoverage 경향을 나타냄을 알 수 있다.

<본 발명에 의한 의료용 접착제 제조공정>

본 발명에 의한 의료용 접착제의 제조공정은 다음과 같다.

먼저, PLCL(L-lactide-co-ε-caprolactone)을 합성하기 위한 출발물질로서, L-락타이드와 ε-카프로락톤을 선정하였고, 이를 기반으로 하여 PLCL을 합성하였다. 다만, PLCL의 합성을 위한 출발물질은 위 물질로 한정되는 것은 아니며, 그 밖의 가능한 다른 물질로 대체될 수 있음은 물론이다.

위 PLCL의 합성공정은 통상적 공정에 의하므로, 여기서는 구체적인 설명을 배제하기로 한다.

이와 같이 합성된 PLCL을 용매에서 용해하였는데, 본 발명에서는 용매의 일 실시예로서 클로로포름을 사용하였으며, 20% 농도가 되도록 PLCL 용액을 제조하였다. 다만, PLCL 용액의 농도는 5 ~ 30%의 범위내에서 제조되어도 물성의 차이는 크지 않았다.

이후, 시아노아크릴레이트를 PLCL 용액에 더 혼합하였는데, 이 때, 5 ~ 30% 농도범위의 PLCL 용액 1 ~ 4ml를 기준으로 1 ~ 5g이 되도록 투입하는 것이 바람직하다. 여기서는 4g 투입하였다. 위 범위로 확장되는 경우에도 물성의 차이는 크지 않았다.

여기서, 상기 시아노아크릴레이트를 용매에 투입하는 과정과 PLCL을 용매에 용해하는 과정이 동시에 이루어질 수도 있고, 시아노아크릴레이트와 PLCL의 투입순서를 고려하지 않고 순차적으로 투입할 수도 있다.

이후, 상기와 같이 의료용 접착제 조성물의 제조를 위한 기본원료가 혼합된 이후에, 위 혼합물을 가열하여 상호 가교된 화합물을 제조하도록 하였다. 가교과정은 전술한 내용으로 갈음하기로 하며, 가열온도는 160℃, 가열시간은 40분으로 하였다. 다만, 가열온도는 120 ~ 180℃의 온도범위로 확장하는 것이 가능하며, 가열시간도 20 ~ 60분의 범위로 확장하는 것이 가능하다.

위 가열온도와 가열시간은 위 범위에서 각각 임계적 의의를 갖는 바, 하한보다 미만인 경우, 화합물의 생성을 위한 반응이 미처 완결되지 아니하며, 상한을 초과하는 경우, 화합물의 변성을 유발한다.

이후, 상기 가열되어 생성된 접착제 조성물을 급냉함으로써 상용화가능한 의료용 접착제 조성물을 도출할 수 있다. 위 급냉방법은 수냉방법, 공냉방법을 사용하며, 그 밖의 가능한 다른 방법도 사용할 수 있음은 물론이다.

상기 냉각시간은 10 ~ 30분인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 20분간 냉각하는 것이 좋다.

본 발명은 PLCL과 시아노아크릴레이트 화합물을 제조하여 시아노아크릴레이트의 고유 물성을 억제 또는 전반적인 물성을 개선시키기 위한 것으로서 그 특징이 파악되어야 한다.

본 발명에 의한 접착제 조성물이 의료용으로 적합하게 사용되기 위해서는 접착제가 적용된 피접착부위와의 적절한 결합강도가 확보되어야 하며, 이는 도 3에서와 같은 결합강도 그래프에 의해 파악될 수 있다.

도 3은 본 발명에 의해 PLCL의 함량을 변화시키면서 제조한 접착제 조성물의 용액상태를 나타낸 도 2의 사진에 표기된 각 샘플번호에 대응되는 결합강도값이며, 각 샘플의 조성비는 아래 표 1에서 나타낸 바와 같다.

샘플	시아노아크릴레이트	PLCL(ml)
1	4g	1
2	4g	1.5
3	4g	2
4	4g	4
5	4g	8

도 2의 사진으로부터 알 수 있는 바와 같이, 샘플의 PLCL의 함량이 높아질수록 탁도가 증가함을 알 수 있으며, 이는 반응에 참여하지 못한 과량의 고분자물질이 용액내에 잔류하고 있기 때문인 것으로 보인다.

한편, 도 3에서 도시하고 있는 바와 같이, 본 발명에 의하여 제조된 접착제 조성물이 종래에 사용되는 접착제 조성물인 dermabond와 비교하여 PLCL의 함량에 관계없이 보다 우수한 결합강도를 나타내고 있음을 알 수 있었다. 다만, PLCL의 함량이 많은 경우(샘플 4, 5)가 적은 경우(샘플 1, 2, 3)보다 낮은 결합강도를 나타내었는데, 이는 접착제 조성물이 적용된 단위면적에서의 접착제 조성물 함량 대비 PLCL의 함량이 상대적으로 많은 경우 결합강도가 더 낮은 것을 의미하며, 이는 PLCL이 결합강도에 기여하지 못함을 의미한다. 따라서, 보다 높은 결합강도를 요하는 용도에서는 PLCL과 시아노아크릴레이트의 혼합비를 적절하게 제어하여야 하며, 본 발명에 의한 실시예에서는 20% 농도의 PLCL 1 ~ 2ml 대비 시아노아크릴레이트 4g의 경우가 가장 우수한 결합강도를 나타내고 있음을 주지하여야 한다.

Claims (11)

1. 폴리(L-락티드-코-입실론-카프로락톤)(poly (L-lactide-co-ε-caprolactone):PLCL)을 용매에서 용해하는 단계;
   상기 용해된 폴리(L-락티드-코-입실론-카프로락톤)에 알릴 시아노아크릴레이트를 혼합하는 단계;
   상기 혼합된 폴리(L-락티드-코-입실론-카프로락톤)과 알릴 시아노아크릴레이트를 120~180℃의 온도에서 20~60분간 가열하는 단계; 및
   상기 가열 후 냉각하는 단계;
   를 포함하고, 폴리시아노아크릴레이트의 형성을 억제하고 독성을 완화시키는 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 폴리(L-락티드-코-입실론-카프로락톤)을 용매에서 용해하는 단계와 알릴 시아노아크릴레이트를 혼합하는 단계는 정순 또는 역순으로 순차적으로 이루어지거나 또는 동시에 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 용매는 클로로포름인 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
4. 제 3 항에 있어서,
   상기 클로로포름에 용해된 폴리(L-락티드-코-입실론-카프로락톤)의 농도는 5 ~ 30%(w/v) 농도인 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 알릴 시아노아크릴레이트의 혼합량은 폴리(L-락티드-코-입실론-카프로락톤)이 용해된 클로로포름 용액 1 ~ 4ml 기준으로 1 ~ 5g의 범위인 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
6. 삭제
7. 제 1 항에 있어서,
   상기 냉각은 수냉 또는 공냉에 의한 급냉방법인 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
8. 제 7 항에 있어서,
   상기 냉각시간은 10 ~ 30분인 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
9. 삭제
10. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리(L-락티드-코-입실론-카프로락톤)의 락티드와 카프로락톤의 조성비는 3:7 내지 7:3이고, 분자량은 500 ~ 150,000 범위인 것을 특징으로 하는 의료용 접착제 조성물의 제조방법.
11. 삭제

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