KR101507069B1 - 갓 추출물을 포함하는 항 바이러스 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 갓(Brassica juncea Coss.) 추출물 및 (b) 패모(Fritillaria thunbergii) 추출물 또는 녹차(Green tea) 추출물 중에서 선택된 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 항 바이러스 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 사용함으로써 항 바이러스 효능이 우수하며, 상기와 같이 항 바이러스제 처치가 지연된 객체에 적용시에도 소정의 항 바이러스 효능이 있는 항 바이러스 조성물을 제공할 수 있다.

Description

갓 추출물을 포함하는 항 바이러스 조성물{Antiviral Compositions Comprising Extracts of Brassica juncea}
본 발명은 갓 추출물에 패모 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택되는 적어도 하나를 혼합한 항 바이러스 조성물에 관한 것이다.
갓(Brassica juncea)은 십자화과에 속하는 일년생 초본식물 중 하나이고, 패모(Fritillaria thunbergii)는 백합과의 여러해살이풀로 항암 및 기관지염 등에 효과적인 한방재료로 알려져 있으며, 녹차는 차과나무(Theaceae)에 속하는 상록관목인 차나무(Thea sinensis L.= Camellia sinensis)의 잎 또는 재배 변종의 잎을 가공하여 기호성 음료, 각종식품 등에 사용되고 한방에서 강심, 이뇨, 수렴약으로 사용하고 있다.
대한민국 등록특허 제1258635호는 갓(Brassica juncea)의 아임계수 추출물의 항바이러스 효능에 대하여 기재하고 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제1260250호는 패모 추출물의 항 호흡기 바이러스 용도에 대하여 기재하고 있다. 패모 추출물은 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 감염세포의 생존율 향상, 인플루엔자의 예방 및 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져있다.
그리고 대한민국 등록특허 제1160743호는 녹차 추출물을 이용하여 조류 인플루엔자에 대한 항바이러스 효과에 대하여 기재하고 있다. 녹차 추출물은 인플루엔자 바이러스를 이용한 시험관 내 (in vitro) 실험에서 바이러스 증식 억제 및 살바이러스에 의한 항바이러스 효과가 탁월하다고 알려져 있다. 현재 인플루엔자 치료제로 널리 사용 되고 있는 타미플루의 경우 저 농도에서는 갓, 패모 그리고 녹차 추출물에 비해 훨씬 높은 수준의 항바이러스 효능을 나타내긴 하나, 150 mg/kg 이상의 고농도에서는 배아의 생존율이 50%로 낮아져 독성을 나타내는 반면, 갓, 패모 그리고 녹차 추출물의 경우 유효한 수준의 항바이러스 효능을 나타내며, 고농도에서도 배아의 생존율에 전혀 영향을 주지 않아 인플루엔자를 포함한 호흡기 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제로서 사용할 수 있음이 알려져 있다.
인플루엔자 바이러스는 사람과 동물에서 높은 발병률과 사망률을 나타내는 호흡기 질환의 원인이 된다. 조류독감의 경우, 조류와 돼지 사이에서만 전염된다고 여겨져 왔으나, 1997년 홍콩에서 이 바이러스에 감염된 조류와 접촉한 사람들 중 18명이 감염되고 그 중 6명이 사망하는 사건이 발생해 사람도 감염되는 것으로 알려지기 시작했다. 조류독감으로 인해, 2003년에는 홍콩에서 감염자 2명 중 1명이, 네덜란드에서는 83명 중 수의사 1명이 숨졌으며 전 세계적으로 약 300명 이상의 사람이 감염되어 약 60% 이상의 사망률을 보였으며, 홍콩은 H5N1, 네덜란드는 H7N7 바이러스가 원인이었다. 특히 이 바이러스들 중 고병원성인 H5N1 인플루엔자 A 바이러스는 변이가 매우 빠를 뿐만 아니라 다른 동물에게 쉽게 전이되는 특징을 가지고 있다. 감염된 조류가 다른 닭, 사육 오리와 접촉하거나 배설물을 통해 조류독감을 전파하므로 방역이 쉽지 않다. 특히 문제가 되는 것은 감염된 조류를 통해 인간에게 전염될 수 있다는 사실이다. 인간이 조류독감에 감염되면 변종 바이러스가 발생할 가능성이 더욱 커지고, 돌연변이를 일으킨 변종 바이러스는 인간끼리의 전염을 일으킬 수 있다. 즉, 사람 간에 전염되는 변종 바이러스가 나타날 가능성이 있다.
2009년 4월에는 인플루엔자 A 바이러스의 새로운 재조합체인 H1N1 바이러스가 최초로 멕시코와 미국에서 94명의 사람에게 전염된 것이 보고되었다(CDC 2009). 그 해 4월 이후 이 바이러스는 사람들 간에 계속적으로 전이되어 2009년 6월 11일 에는 세계 보건 기구에서 21 세기의 첫 번째 대유행성 인플루엔자로 분류되었다 (WHO 2009).
계절 독감의 경우 H3N2 인플루엔자 A 바이러스가 원인이며, 전세계적으로 매년 250,000-500,000명이 이 바이러스에 의해 사망한다.
백신은 인플루엔자 바이러스가 동물과 동물, 사람과 사람, 그리고 동물과 인간 간에 확산되는 것을 막는 중요한 역할을 수행하지만, 돌연변이 발생률이 높은 인플루엔자 바이러스의 특성상 백신은 다음 계절에 유행할 것으로 예상된 변종 인플루엔자 바이러스를 타겟으로 설계되기 때문에 백신이 모든 인플루엔자 바이러스를 예방하는 것은 불가능하다.
인플루엔자 치료제로서 M2 이온 채널 억제제인 아만타딘(amantadine) 과 리만타딘(rimantadine), 뉴라미다아제 저해제인 오셀타미비르(oseltamivir) 와 자나미비르(zanamivir), 및 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나아제 억제제인 리바비린(ribavirin) 등과 같은 3 종류의 항인플루엔자 치료제들이 승인되어 현재 사용되고 있다. 이 치료제들은 임상 증상을 줄이는 데 유용하긴 하지만, 부작용 및 내성 바이러스성 변종 출현으로 인하여 제한적으로만 사용되고 있다. 그러므로 인플루엔자에 대한 효과적인 항바이러스 치료제가 시급하게 필요한 실정이다.
식물은 오랜 진화를 통하여 바이러스에 대한 저항 능력을 발전시켜 왔다는 점에서 인플루엔자에 대한 우수한 항 바이러스 효과뿐만 아니라, 바이러스 감염으로 유발되는 염증에 치료 효과가 높은 천연 '생물소재'의 잠재적인 소스로서 관심이 높아지고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 호흡기 바이러스에 감염된 객체(subject)에 있어서, 바이러스 감염 후 대략 48 시간 이상이 경과한 후에 기존의 타미플루와 같은 항 바이러스제를 처치하더라도 항 바이러스 효과가 크게 감소한다는 사실에 주목하여, 바이러스 감염 후 항 바이러스제의 처치가 지연된 객체에 적용하더라도 소정의 항 바이러스 효과를 보이는 항 바이러스 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 (a) 갓(Brassica juncea) 추출물 및 (b) 패모(Fritillaria thunbergii) 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택된 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 조성물을 사용하는 경우, 항 바이러스 효능에 대한 조합 상승효과가 있으며, 상기와 같이 항 바이러스제 처치가 지연된 객체에 적용시에도 소정의 항 바이러스 효능이 있는 것을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 (a) 갓(Brassica juncea Coss.) 추출물 및 (b) 패모(Fritillaria thunbergii) 추출물 또는 녹차 (Green tea) 추출물 중에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 항 바이러스 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 갓 추출물 및 (b) 패모 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 항 바이러스 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 다른 목적은 (a) 갓 추출물 및 (b) 패모 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 항 바이러스 조성물을 포함하는 바이러스 감염 증상의 개선용 식품조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 갓(Brassica juncea) 추출물 및 (b) 패모(Fritillaria thunbergii) 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택된 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 항 바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 호흡기 바이러스에 감염된 객체(subject)에 있어서, 바이러스 감염 후 48 시간 이상이 경과한 후에 기존의 타미플루와 같은 항 바이러스제를 처치하더라도 항 바이러스 효과가 크게 감소한다는 사실에 주목하여, 바이러스 감염 후 항 바이러스제의 처치가 지연된 객체에 적용하더라도 소정의 항 바이러스 효과를 보이는 항 바이러스 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 (a) 갓(Brassica juncea) 추출물 및 (b) 패모(Fritillaria thunbergii) 추출물 또는 녹차(Green tea) 추출물 중에서 선택된 적어도 하나를 혼합 사용하는 경우, 항 바이러스 효능에 대한 조합 상승효과가 있으며, 상기와 같이 항 바이러스제 처치가 지연된 객체에 적용시에도 소정의 항 바이러스 효능이 있는 것을 규명하였다.
본 발명에 있어서, 갓(Brassica juncea)은 예로부터 김치재료로 널리 이용되고 있는 십자화과 엽경채소류 중의 하나이며 패모(Fritillaria thunbergii)는 항암 및 기관지염 등에 효과가 있는 것으로 알려진 한방재료로 쓰이는 백합과의 식물이다. 또한 녹차(Green Tea)는 이뇨작용, 해독작용, 소염작용 그리고 살균작용 등에 효능이 있다고 알려져 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 항 바이러스 조성물의 유효성분인 (a) 갓 추출물과 (b) 패모 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택된 적어도 하나의 중량비는 모두 1:10 내지 10:1이며, 바람직하게는 1:5 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 5:1, 더욱 더 바람직하게는 1:2 내지 3:1, 가장 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 중량비를 갖는다.
본 발명의 갓 추출물은 당업계에 공지된 통상적인 추출방법을 이용하여 갓으로부터 얻은 추출물을 의미한다. 본 발명에 따른 갓 추출물은 갓의 다양한 기관 또는 부분, 예를 들어 줄기, 잎, 꽃, 가지, 껍질 및 씨로부터 얻어질 수 있으나, 경엽채소류의 특성상 잎 과 씨가 주로 이용된다.
본 발명의 패모 추출물은 갓 추출물과 마찬가지로 당업계에 공지된 통상적인 추출방법을 이용하여 패모로부터 얻은 추출물을 의미한다. 본 발명에 따른 패모 추출물은 패모의 다양한 기관 또는 부분, 예를들어 구근, 줄기, 잎, 꽃, 가지, 껍질 및 열매로부터 추출하여 얻은 것을 모두 포함한다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 패모 추출물은 패모의 구근으로부터 얻은 추출물을 이용할 수 있다.
또한 본 발명의 녹차 추출물도 당업계에 공지된 통상적인 추출방법을 이용하여 녹차로부터 얻은 추출물을 의미한다. 본 발명에 따른 녹차 추출물은 차나무과에 속하는 상록관목인 차나무의 잎을 가공하여 사용한다.
본 발명의 갓, 패모 그리고 녹차 추출물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에서 이용되는 추출용매는 당업계에 공지된 통상적인 추출용매를 이용할 수 있고, 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올, (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 1,3-부틸렌글리콜, (h) 헥산, (i) 디에틸에테르, 또는 (j) 부틸아세테이트를 이용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 물 또는 저급 알코올이고, 보다 더 바람직하게는 에탄올을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 갓 추출물은 바람직하게 에탄올 추출물이고, 본 발명의 패모 와 녹차 추출물은 바람직하게 물 추출물이며, 특히 열수 추출물이다.
본 발명의 추출물은 상술한 용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함된다. 본 발명의 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 항 바이러스 조성물이 효능이 있는 상기 바이러스는 호흡기 바이러스이다.
본 명세서의 용어 "호흡기 바이러스"는, 바이러스에 감염될 수 있는 객체(subject)에 호흡기 질환을 유발하는 것으로 알려진 바이러스를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 호흡기 바이러스는 아데노 바이러스(Adeno virus), 메타뉴모 바이러스(Metapneumo virus), 리노 바이러스(Rhino virus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza virus), 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 호흡기세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus) 또는 코로나 바이러스(Corona virus)이고, 그 중에서도 특히 인플루엔자 바이러스이다.
본 발명의 항 바이러스 조성물은 인플루엔자 바이러스의 혈청형에 따른 종류에 상관없이 모두 항 바이러스 효과를 보이고, 예를들면 H1 내지 H16 및 N1 내지 N9의 혈청형, 바람직하게는 H1 내지 H9 및 N1 내지 N9의 혈청형을 갖는 인플루엔자 바이러스 A형에 항 바이러스 효과를 보이며, 인플루엔자 바이러스 B형에 대하여 효과적인 항 바이러스 효능을 갖는다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 인플루엔자 바이러스는 H1N1, H5N1, H3N2 및 인플루엔자 바이러스 B형으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기의 항 바이러스 조성물의 약제학적 유효량(therapeuticallyeffective amount)을 포함하는 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 갓 추출물 및 패모 그리고 녹차 추출물 이외에도 기존에 항바이러스 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 약리 활성성분과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물은 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 리바비린(ribavirin) 등을 추가로 포함하거나, 이들과 병용하여 사용함으로써 항바이러스 효능을 보다 향상시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약제학적 유효량(therapeuticallyeffective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감하는 것을 의미한다. 따라서, 약제학적 유효량은, (1) 질환의 진행속도를 역전시키거나 (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키게 하는 것을 의미하며, (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약제학적으로 허용되는 담체"는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 "바이러스 감염증"은 바이러스 감염 그 자체 및 바이러스 감염으로 인하여 발생하는 질환, 상기 질환에 의한 증상 모두를 의미하며, 특히 호흡기 바이러스에 의해 초래되는 질환 및 증상을 의미한다. 상기 호흡기 바이러스에 의해 초래되는 질환은, 예를 들면, 급성 비인후염(감기), 급성 부비동염, 급성 편도염, 급성 후두염 및 기관염, 급성 폐쇄성 후두염(croup) 및 후두개염과 같은 상기도 감염, 폐렴, 세기관지염, 기관기관지염(tracheobronchitis) 및 크룹(croup)과 같은 하기도 감염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 질환에 의한 증상은, 예를 들면, 코막힘, 콧물, 인후통, 기침 및 발열을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.0001-1000 ㎎/㎏이다.
경구 투여용 조성물은 원액 유동성 희석액(bulk liquid dilutions) 또는 현탁액, 또는 원액 분말(bulk powders)의 형태를 취할 수 있다. 좀 더 일반적으로는, 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 단위 투여량 형태로 제공된다. "단위 투여량 형태(unit dosage forms)"라는 용어는 환자 및 다른 포유동물에 투여할 한 번의 투여량으로 적합한, 완전히 분리된 단위를 지칭하는데, 각 단위에는 원하는 치료적 효과를 내도록 계산되어 미리 결정된 양의 활성 물질이 적절한 약학적 부형제와 결합된 형태로 들어 있다. 일반적인 단위 투여량 형태는 액상 조성물이 미리 채워지고 측정되어 있는 앰풀(ampule) 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환약(pill), 정제(tablet), 캡슐 등의 형태를 포함한다. 경구 투여에 적합한 액상 형태에는 완충액, 현탁 및 분산제, 착색제, 향신료 등과 함께 적절한 수액성 또는 비수액성 운반체가 포함될 수 있다. 고형의 조제물에는, 예를 들면 다음의 성분들 또는 그와 유사한 성상의 화합물이 포함될 수 있다: 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 또는 젤라틴 등의 결합제; 전분 또는 유당(lactose) 등의 부형제; 알긴산(alginic acid), 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분 등의 분해제(disintegrating agent); 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 등의 윤활제; 교질성 이산화규소(colloidal silicon dioxide) 등의 활택제(glidant); 자당(sucrose) 또는 사카린(saccharin) 등의 감미제; 또는, 박하, 살리실산메틸(메틸 salicylate) 또는 오렌지 향(orange flavoring) 등의 향신제.
주사용 조성물은 일반적으로 주사용 멸균 식염수나 PBS(phosphate-buffered saline) 또는 기타 당업계에 알려진 주사용 담체에 기초한다. 상기에서와 같이, 이런 본 발명의 조성물 보통 주사용 담체 등의 잔여물을 합친 중량의 약 0.05 내지 10%를 차지한다. 경구 투여용 또는 주사용 조성물에 대한 상기 성분들은 단지 대표적인 것들일 뿐이다. 기타의 물질 및 처리 방법 등은 레밍턴즈 파마슈티칼 사이언스(Remington's Pharmaceutical Sciences)에 개시되어 있다(참조: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pa.).
본 발명의 조성물은 또한 서방형(sustained release form) 또는 서방성 약물전달시스템(sustained release drug delivery system)으로 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질은 레밍턴즈 파마슈티칼 사이언스의 첨가 물질란에 개시되어 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기의 항 바이러스 조성물을 포함하는 바이러스 감염 증상의 개선용 식품조성물을 제공한다.
상기의 식품조성물은 식품첨가제 또는 음료용으로 사용할 수 있다. 식품첨가제로 사용할 경우는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 피로린산 및 아라비아검을 함유시켜 분말형태 또는 슬러리형태로 제조할 수 있다. 식품첨가제는 껌, 캔디, 과자류, 비타민 복합제 등에 첨가할 수 있다. 음료의 경우는 상기에서 제조한 식품조성물 100~300중량부에 물 600~900중량부를 혼합하여 교반한 후 60~65℃에서 30분~1시간 동안 저온살균 처리함으로써 제조할 수 있으며, 이 때 풍미 부여를 위하여 일반적으로 사용되는 설탕, 당류, 항료 등을 소비자의 기호에 맞춰 첨가할 수도 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 식품용 담체는 당업계에 알려진 것이면 어느 것이나 정제, 환, 과립, 캡슐 또는 분말 등에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 유당, 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등이 있다. 본 발명의 식품첨가제 및 음료는 물에 혼합하여 기능성 음료로 제조할 수 있고, 상기성분을 건조 분말화하여 캡슐제, 정제, 과립 등으로 제조하여 사용할 수 있다. 본 발명의 식품조성물을 포함하는 음료조성물에는 통상의 음료 제조시에 사용되는 예컨대, 타우마틴, 스테비아추출물 등으로 이루어지는 천연향미제, 예컨대, 사카린 및 아스파르탐 등으로부터 선택되는 합성향미제 및/또는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고당, 및 폴리사카라이드로부터 선택되는 천연탄수화물을 추가할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기의 항 바이러스 조성물을 포함하는 바이러스 감염 증상의 개선용 사료첨가조성물을 제공한다.
본 발명의 사료 첨가 조성물은 항 인플루엔자 바이러스 효능을 가지므로 가축의 사료에 첨가하면 인플루엔자 바이러스에 의해 발생되는 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있다. 본 명세서에서 사료는 가축의 생명을 유지하고 젖, 고기, 알, 털가죽 등을 생산하는 데 필요한 유기 또는 무기 영양소를 공급하는 물질을 의미한다. 사료는 영양가, 주성분, 유통, 수분함량 배합상태 및 가공형태 등에 따라 여러 가지로 분류할 수 있으며 본 발명에서 사료는 조사료, 농후사료, 보충사료, 단백질사료, 녹말사료, 지방질사료, 섬유질사료을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 갓(Brassica juncea) 추출물; 및 패모(Fritillaria thunbergii) 추출물 또는 녹차(Green tea) 추출물 중에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 항 바이러스 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명의 항 바이러스 조성물은 항 바이러스제 처치가 지연된 객체에 적용시에도 유효한 항 바이러스 효능을 갖는 조성물을 제공한다.
(c) 본 발명의 항 바이러스 조성물은 갓 추출물, 패모 추출물 또는 녹차 추출물 각각의 항 바이러스 효능 보다 우수한 조합 상승된 항 바이러스 효능을 갖는 조성물을 제공한다.
도 1은 각 시료의 세포독성 실험 결과를 나타낸다.
도 2a는 A형 인플루엔자 H1N1(PR8) 에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 2b는 A형 인플루엔자 H1N1(CA4) 에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 2c는 A형 인플루엔자 H5N1에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 2d는 A형 인플루엔자 H3N2 에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 2e는 B형 인플루엔자에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 3은 A형 인플루엔자 H1N1(CA4) 감염 4 시간 후 각 추출물에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 4는 A형 인플루엔자 H1N1(CA4) 감염 24 시간 후 각 추출물에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 5는 A형 인플루엔자 H1N1(CA4) 감염 36 시간 후 각 추출물에 대한 항바이러스 활성 실험 결과를 나타낸다.
도 6은 인플루엔자 감염 24시간 후 시료를 투여한 마우스 폐의 조직 상태를 비교한 실험 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
1. 추출물의 세포독성 시험
패모(Fritillaria thunbergii: FT), 국내산 갓(Brassica juncea Coss.: BJ) 및 녹차 (Green tea: GT) 의 각 추출물 제조는 반복 추출의 방법에 기초하여 단계별 추출을 실시하였다. 상세한 추출 방법은 다음과 같다. 패모 (100 g)을 H2O(1L)로 2회 반복 추출(one at 100℃ for 5hrs)하고, filter paper no.2 (Whatman, U.K)를 이용하여 잔사를 제거하고 여과액을 회수하였다. 여과액은 pressure evaporator하여 최종 H2O추출물을 회수하였다. 회수된 H2O추출물은 동결건조기안에서 약 2-3일간 건조를 준 후 결과물을 얻는다. 녹차(100 g)를 H2O(1L)로 고압 열 추출 (121℃, 1시간)하고, filter paper no.2 (Whatman, U.K)를 이용하여 잔사를 제거하고 여과액을 회수하였다. 여과액은 가압 증발(pressure evaporation)시켜 최종 H2O 추출물을 회수하였다. 회수된 H2O 추출물은 동결건조기 안에서 약 2-3일간 건조를 한 후 결과물을 얻는다. 갓(100 g)은 EtOH (1 L)로 2회 반복 추출(실온, 2일)하고 filter paper no.2 (Whatman, U.K)를 이용하여 여과액을 회수한다. 여과액은 가압 증발(pressure evaporation)시켜 최종 에탄올 추출물을 회수하였다. 회수된 에탄올 추출물은 동결 건조기 안에서 약 2-3일간 건조를 한 후 결과물을 얻는다.
그리고 양성대조군으로 쓰인 Tamiflu® (75 mg)는 Roche-Korea Co.Ltd (Seoul, Korea)를 통하여 구입하여 사용하였다.
비교실험예인 타미플루는 1.11 mg/ml에서 독성을 보인 반면 국내산 갓의 에탄올 추출물, 패모 열수 추출물, 녹차 열수 추출물, 상기 갓 추출물과 패모 추출물의 1:1 혼합물 또는 갓 추출물과 녹차 추출물의 1:1 혼합물의 경우에는 전혀 독성을 보이지 않음을 확인하였다(도 1).
2. 갓 추출물과 패모 추출물 또는 갓 추출물과 녹차 추출물의 혼합물에서의 in vitro 항 바이러스 활성 확인
H1N1(PR8), H1N1(CA4), H3N2 및 H5N1, 그리고 B형 인플루엔자 바이러스를 MDCK(Mardin Darby Canine Kidney) 세포주에 감염시킨 후, 서로 다른 농도의 추출액을 처리하여 추출액의 항바이러스 활성을 분석하였다.
실험에 사용된 MDCK 세포주는 10% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum(FBS), Hyclone Thermo Scientific)과 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(Gibco)이 포함된 이글의 최소필수배지(Eagle's minimum essential medium: EMEM)에서 정기적으로 배양함으로써 준비하였다.
1 ml 당 1 × 104개의 MDCK 세포를 96-웰 플레이트에 분주하여 37℃에서 16시간 동안 5% CO2배양기를 사용하여 배양하였다. 단일층의 MDCK 세포를 PBS로 두 번 씻어낸 후 인플루엔자 바이러스 A형[H1N1(PR8), H1N1(CA4)], 계절 독감 바이러스 A형(H3N2), 조류 독감 바이러스 A 형(H5N1) 및 B형 인플루엔자 바이러스를 100 TCID50로 37℃에서 2시간 동안 감염시킨 후, 감염되지 않은 바이러스들을 씻어내었다.
감염된 세포들은 순차적으로 희석된 추출액이 포함된 바이러스 배양액(0.3% 소혈청 알부민, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액) 및 1 μg/ml 의 L-1-토실아미도-2-페닐에틸클로로메틸케톤으로 처리된 트립신(Trypsin-TPCK)이 포함된 MEM 배양액에서 바이러스성 세포변성효과(CPE)가 나타날 때까지 48시간 37℃에서 배양하였다. 추출 혼합물의 항바이러스성 CPE 저하 능력은 바이러스성 저해 유효농도 50% 값 (EC50)으로 MTT 분석에 의한 OD값을 기준으로 하였다.
MDCK 세포를 인플루엔자 바이러스 A형[H1N1(PR8), H1N1(CA4)], 조류 독감 바이러스(H5N1), 계절 독감 바이러스(H3N2) 및 인플루엔자 바이러스 B형으로 감염시킨 후 각 추출물과 혼합물을 처리하고 항 바이러스 효과를 측정하여 도 2a 내지 2e에 나타내었다.
패모, 갓 또는 녹차 각각의 추출물과 갓과 녹차 추출물의 혼합물 또는 갓과 패모 추출물의 혼합물을 통해 다른 아형의 인플루엔자에 대한 항 바이러스 활성을 측정한 결과는 표 1를 통하여 나타났다. Tamiflu®는 CC50값은 370.4 μg/mℓ으로 나타나고, 인플루엔자의 아형과 상관 없이 EC50값이 일정하게 1.5 μg/mℓ로 나타났다. 패모, 갓 또는 녹차 각각의 추출물과 갓과 녹차 추출물의 혼합물 또는 갓과 패모 추출물의 혼합물에서 CC50의 값은 인플루엔자의 아형의 차이 없이 3,333 μg/mℓ으로 일정하였다. H1N1(PR8)에 대한 EC50값은 갓 추출물은 4.6 μg/mℓ, 패모와 녹차 추출물은 각각 13.7 μg/mℓ, 갓과 패모 추출물의 혼합물 또는 갓과 녹차 추출물의 혼합물은 각각 1.5 μg/mℓ로 항 바이러스 활성이 나타나는 것을 확인하였다. H1N1(CA4), H5N1(PR8), H3N2(PR8) 및 인플루엔자 바이러스 B 형에 대한 EC50값은 갓 추출물의 경우는 13.7 μg/mℓ, 패모와 녹차 추출물은 각각 41.2 μg/mℓ, 갓과 패모 추출물의 혼합물 또는 갓과 녹차 추출물의 혼합물은 각각 4.6 μg/mℓ로 항 바이러스 활성이 나타나는 것을 확인하였다. 이 중에서 가장 효과 있는 활성을 보인 시료는 갓과 패모 추출물의 혼합물 및 갓과 녹차 추출물의 혼합물 (EC50:4.6 μg/mℓ; SI: 725)로 나타났다(참조: 표 1).
[표 1]
Figure 112013057698104-pat00001

상기 표에서 CC50 은 50% 세포 독성이 유발되는 추출물의 농도를 나타낸다. 상기 EC50 은 바이러스성 저해 유효농도 50% 값을 나타내는 것으로서, CPE 환원 분석에 필요한 추출물의 농도를 나타내며, MDCK 세포에서의 CPE 환원 분석의 용량-반응 데이터로부터 계산하였다. 상기 SI는 CC50/EC50을 나타낸다. 상기 BJ (Brassica juncea)는 갓을 나타내고, FT (Fritillaria thunbergii)는 패모를 나타내며, GT (Green tea)는 녹차를 나타낸다.
H1N1(PR8) 감염주에 대하여 타미플루의 50% 효과 (EC50)는 1.5 μg/mL 에서 관찰되었고, 갓 추출물은 4.6 μg/mL, 패모와 녹차 추출물은 각각 41.2 μg/mL 에서 50% 항바이러스 효과 (EC50)를 보였다. 반면 갓과 패모 추출물 또는 갓과 녹차 추출물의 1:1 혼합물에서의 EC50값은 각각 4.6 μg/mL 로 시너지 효과를 보여 주었다(참조: 도 2a).
H5N1 감염주에 대하여 타미플루의 50% 이상의 항바이러스 효과를 보이는 50% 효과 (EC50)는 1.5 μg/ml 에서 관찰되었고, 갓 추출물은 13.7 μg/ml, 패모 추출물과 녹차 추출물은 각각 41.2 μg/ml 에서 50% 항바이러스 효과 (EC50)를 보였다. 반면 갓 추출물과 패모 추출물 그리고 갓 추출물과 녹차 추출물의 1:1 혼합물에서 EC50은 각각 4.6 μg/ml 로 시너지 효과를 보여 주었다(참조: 도 2c).
H3N2 감염주에 대하여 타미플루는 1.5 μg/ml 농도까지 50 % 이상의 항바이러스 효과를 보였으며 50% 효과 (EC50)는 1.5 μg/ml 에서 관찰되었고, 갓 추출물은 13.7 μg/ml, 패모 추출물과 녹차 추출물은 각각 41.2 μg/ml 에서 50% 항바이러스 효과 (EC50)를 보였다. 반면 갓 추출물과 패모 추출물 또는 갓 추출물과 녹차 추출물의 1:1 혼합물에서 EC50은 각각 4.6 μg/ml 로 시너지 효과를 보여 주었다(참조: 도 2d).
인플루엔자 B형 감염주에 대하여 타미플루는 1.5 μg/ml 농도까지 50 % 이상의 항바이러스 효과를 보였으며 50% 효과 (EC50)는 1.5 μg/ml 에서 관찰되었고, 갓 추출물은 13.7 μg/ml, 패모 추출물과 녹차 추출물은 각각 41.2 μg/ml 에서 50% 항바이러스 효과 (EC50)를 보였다. 반면 갓 추출물과 패모 추출물 또는 갓 추출물과 녹차 추출물의 1:1 혼합물에서 EC50은 각각 4.6 μg/ml 로 시너지 효과를 보여 주었다(참조: 도 2e).
대표적인 바이러스로 현재 백신주로 사용되는 H1N1, 고병원성 조류 인플루엔자인 H5N1H, H3N2 및 인플루엔자 B형을 이용하여 항바이러스 효과를 알아본 결과, 갓 추출물과 패모 추출물 또는 갓 추출물과 녹차 추출물의 혼합물이 지닌 뛰어난 항 인플루엔자 효능을 모든 인플루엔자에서 확인 할 수 있었다. 이러한 결과는 모든 종류의 인플루엔자 A 형과 B 형에 적용될 것으로 쉽게 예상된다.
3. 패모 추출물과 갓 추출물 혼합물의 in vivo 항 바이러스 활성 확인
실험동물인 마우스에서 강력한 치사율을 보이도록 변종시킨 돼지 인플루엔자(swine influenza)를 이용한 실험을 수행하였다. 우선 20LD50의 인플루엔자 바이러스를 실험동물 비강에 주입하여 감염 4시간 경과 후 부터 하루 2번 간격으로 타미플루 0.2 mg, 갓 추출물 2 mg, 패모 추출물 6 mg을 경구를 통해 10일간 주입하였고, 마우스의 생존여부를 관찰하였다. 같은 방법으로 감염 24시간 경과 후 각 시료 주입 및 감염 36시간 경과 후 각 시료 주입 실험을 실시하였다.
본 실험에 사용된 바이러스는 마우스에 고병원성인 인플루엔자 바이러스로, 감염 후 PBS만 투여한 음성대조군 집단은 인플루엔자 감염 후 2일 후부터 무게가 급격히 감소하기 시작하여 10일내 모두 폐사하였다.
바이러스 감염 후 4시간 경과 후, 24시간 경과 후 및 36시간 경과 후부터 각 시료를 처리 한 실시예 및 비교예들에 대하여, 바이러스 감염 후 17일 경과 시점에 있어서 마우스의 생존율을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112013057698104-pat00002
바이러스 감염 후 4 시간만에 각 시료를 처리한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3을 보면 타미플루가 다른 처치군에 비해 매우 효과적으로 100%의 생존율을 보였으며 초기 치료 효과가 우수함을 알 수 있었다. 반면 갓 추출물과 패모 추출물 혼합물은 85%의 생존율을 보여, 타미플루에 비하여는 다소 미흡한 치료효과를 보였으나, 갓 추출물 2 mg을 투여한 군에서의 65% 및 패모 추출물 6 mg을 투여한 군에서의 35%에 비하여 명확한 시너지 효과를 나타내었다.
바이러스 감염 후 24시간만에 각 시료를 처리한 결과를 도 4에 나타내었다. 타미플루를 처리한 시험군은 마우스 10 마리중 1마리만 생존하였고, 갓 추출물을 처리한 군은 20%, 패모 추출물을 처리한 군은 30% 생존한 반면 갓 추출물과 패모 추출물 혼합물을 처리한 군의 경우에는 40%의 생존율을 보였다.
동일 조건의 바이러스 감염 후 36시간 경과 후부터 각 시료를 처리한 결과를 도 5 에 나타내었다. 타미플루로 처리한 경우에는 마우스가 모두 폐사하여 타미플루의 효과를 전혀 볼 수 없었으나 갓 추출물과 패모 추출물 혼합물을 처리한 경우에는 30% 생존율을 보여 타미플루가 지닌 단점, 즉, 감염 후 48 시간 이후 처리시효과가 없는 문제점을 보완해주는 새로운 인플루엔자 치료제로서의 효과를 확인하였다. 타미플루는 뉴라미니데이즈 억제제로 시알산(sialic acid) 유사체로 서 뉴라미니데이즈가 결합하는 세포막 수용체 대신에 뉴라 미니데이즈에 결합하여 효소 활성을 억제한다. 뉴라미니데이즈는 세포막의 수용체를 파괴함으로써 세포막에 결손을 야기하고 이를 통해 새로이 생성되는 바이러스들이 숙주 세포를 빠져나와 다른 세포로 전파될 수 있도록 하는데, 이 과정을 억제하면 감염의 확산을 줄일 수 있어 타미플루의 궁극적인 역할은 감염의 확산을 막는 것이며, 건강한 환자는 예방적인 요법이나 증상이 나타난 이후 48시간 이후에 치료하는 것은 의미가 없는 것으로 알려졌다. 반면 본 발명의 갓 추출물과 패모 추출물 혼합물은 바이러스의 증식 및 재감염을 막는 효과 및 폐에서의 항염증 효과로 인하여 감염된 쥐의 생존율을 높이는 결과를 가져온 것으로 추정된다
최종적으로 생존한 쥐의 폐를 H&E 염색한 것을 도 6 에 나타내었다. 정상 폐조직에 비해 감염된 마우스의 폐는 폐공이 없는 특징을 보이며, 타미플루 처치 마우스는 실험 종료시까지 생존하였으나 폐조직이 심각하게 손상되어 이후 생존 가능성이 의심되는 상태임을 확인하였다. 반면 40% 생존율을 보인 갓 추출물과 패모 추출물 혼합물 처치 마우스는 폐상태가 정상에는 미치지 않았으나 심하게 손상되지 않았으며, 회복된 상태를 관찰할 수 있었다.
갓 추출물과 패모 추출물 혼합물의 항 인플루엔자 효능을 동물 실험을 통해 확인해본 결과, 갓 추출물과 패모 추출물을 각각 단독으로 사용한 것에 비하여 우월한 혼합 상승 효과를 발휘하는 것을 확인하였다. 특히, 바이러스 감염 24시간 이후의 처치에서 기존 항 인플루엔자 제제인 타미플루가 효과를 발휘하지 못하는 문제점을 해결할 수 있는 방안으로 갓 추출물과 패모 추출물의 혼합물을 이용할 수 있을 것으로 기대되며, 이로써 인플루엔자 감염 후 치료 시기를 놓친 감염 환자에게도 치료 개선 효과를 기대할 수 있을 것이다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
삭제

Claims (10)

  1. (a) 갓(Brassica juncea) 추출물 및 (b) 패모(Fritillaria thunbergii) 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택된 적어도 하나를 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 A형 또는 B형에 대한 항 바이러스 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, (a) 갓 추출물과 (b) 패모 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택된 적어도 하나의 중량비가 1:10 내지 10:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, (a) 갓 추출물과 (b) 패모 추출물 또는 녹차 추출물 중에서 선택된 적어도 하나의 중량비가 1:2 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스 A형은 H1N1, H5N1 및 H3N2로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항 중 어느 한 항의 조성물의 약제학적 유효량(therapeutically effective amount)을 포함하는 인플루엔자 바이러스 A형 또는 B형 감염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 A형 또는 B형 감염 증상의 개선용 식품조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 A형 또는 B형 감염 증상의 개선용 사료첨가조성물.
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