KR101503663B1 - 디스크 충진용 하이드로젤 조성물, 이 조성물의 용도 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디스크 충진용 하이드로젤 조성물, 이 조성물의 용도 및 그 제조방법에 관한 것으로, 상기한 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물은 하이드로젤, 알코올 및 금속으로 구성됨을 특징으로 한다.
상기와 같이 구성되는 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물, 이 조성물의 용도 및 그 제조방법은 섬유테의 내부에 존재하는 추간판의 중앙 핵 지역에 위치하는 퇴화된 수핵을 대체할 수 있는 물질로서 생체 온도 37℃에서 탄성을 가지는 제형으로 변하는 하이드로젤을 주재로 사용하여 수핵 보철로서의 기능을 완전하게 수행할 수 있는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물과 이를 사용하여 디스크 환자의 고통을 경감시킬 수 있도록 하는 하이드로젤과 알코올로 된 조성물 및 이들 조성물을 원하는 위치에 용이하게 위치되도록 할 수 있는 타이타늄과 같은 금속이 혼합된 제형을 제공하여 이 조성물을 핵부분에 삽입하므로 조성물의 알코올이 주변 조직의 수분을 흡수하여 응축시키고 이때 주입한 하이드로젤이 응고되면서 추간판의 압력을 유지시킬 수 있는 조성물의 제조방법을 제공하는 유용한 발명이다.

Description

디스크 충진용 하이드로젤 조성물, 이 조성물의 용도 및 그 제조방법{Composition for filling in a disc, their use and a preparing method thereof}

본 발명은 추간판의 핵의 일부 이상을 대체하기 위한 물질로서 디스크 충진용 하이드로젤 조성물, 이 조성물의 용도 및 그 제조방법에 대한 것으로, 더욱 자세하게는 섬유테의 내부에 존재하는 추간판의 중앙 핵 지역에 위치하는 퇴화된 수핵을 대체할 수 있는 물질로서 생체 온도 37℃에서 탄성을 가지는 제형으로 변하는 하이드로젤을 주재로 사용하여 수핵 보철로서의 기능을 완전하게 수행할 수 있는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물과 이를 사용하여 디스크 환자의 고통을 경감시킬 수 있도록 하는 하이드로젤과 알코올로 된 조성물 및 이들 조성물을 원하는 위치에 용이하게 위치되도록 할 수 있는 타이타늄과 같은 금속이 혼합된 제형을 제공하여 이 조성물을 핵부분에 삽입하므로 조성물의 알코올이 주변 조직의 수분을 흡수하여 응축시키고 이때 주입한 하이드로젤이 응고되면서 추간판의 압력을 유지시킬 수 있는 조성물의 제조방법에 대한 것이다.

척추원판은 척추의 굽힘 및 회전을 허용하게 하는 연골성 척추 관절이다. 이러한 척추원판에 대한 손상은 척추의 기능장애나 심각한 통증과 함께, 때로는 종종 환자의 장기적 장애를 가져온다. 이와 같은 전형적인 문제는 척추원판이 팽윤하거나 헤르니아화하여, 핵이 밖으로 나오게 되어, 이에 인접 신경의 압박 및 염증성 반응을 일으키는 것으로 이루어진다. 상기한 척추원판 관련 질환은 현재 각종 기기들 및 기법들을 이용하여 부근 척추골을 융합함으로써 관절을 고정시키는 것이 전형적인 방법이며, 또한 척추궁절제술(laminectomy)이라고 불리우는 절차로 핵 또는 그것의 일부를 제거하는 것이 통상적이다.

그런데, 모든 현존 수술 개입은 그것이 척추궁절제술 또는 인접 척추골의 융합인지의 여부와 상관없이 어느 정도 척추의 기능성을 저하시키는 문제점이 있다. 그 때문에 척추원판 또는 그것의 일부의 무수술적인 방법이 요구되어 지고 있으나 이는 현재까지의 의료술로는 극도로 어렵다. 척추는 신체의 가장 복잡한 부분이고, 그것의 적절한 기능은 척추원판을 비롯한 모든 부분들의 기능의 적절한 정합에 의존적이기 때문이다. 척추원판의 체계는 각종 굽힘각, 압력, 전단 및 비틈을 비롯한 복잡한 응력을 견딜 필요가 있고, 또한 척추원판은 쇼크 및 진동 흡수체로서 기능을 하여야 한다. 또한, 마지막으로 척추원판은 그것의 건강 및 생존에 필요한 영양소 및 대사 산물의 전송을 허용해야 하는데, 이러한 복잡한 요건은 척추원판의 복잡한 구조를 잘 설명한다. 즉, 척추원판은 수핵(NP)이라고 불리우는 하이드로젤상 중심부 및 섬유륜(AF)이라고 불리우는 외질부로 되어 있다. 상기 AF는 다소 자동차 타이어 내의 층과 같이 많은 교차된 층들로 조직화되는 콜라겐 섬유로 주로 구성된다. 이 구성형태는 방사형 응력과 내부 과압에 대한 상당한 내성을 확실하게 보장하고, 한편 비틈과 굽힘 중에 상당한 변형을 가능하게 한다. 또한, 상기 NP는 AF 내에 위치하며, NP는 총 질량의 90% 초과의 균일한 물 함량을 가지는, 프로테오글리칸 및 콜라겐으로 된 하이드로젤상 복합물이다. 그것의 조성은 AF와 유사하나, 단 콜라겐 함량이 보다 낮고, 프로테오글리칸 및 물의 함량이 보다 높다. 그와 별도로, NP는 등방성인 반면, AF는 상당히 이방성이다. NP는 AF에 결합되어 있고, 두 본체 사이의 전이는 점진적이다. 인접 척추골 본체의 부위는 또한 추간 관절계의 일부로서 생각될 수 있다. 이 부위는 당단백질 및 물로 채워진 콜라겐 기질로 구성된 연골로 덮여 있다. NP 및 AF와 마찬가지로, 이 연골은 연골의 재생에 필요한 생세포의 대략 2 내지 5%를 포함하는 생 조직이다. AF의 콜라겐 원섬유(fibril)는 척추골 부위 연골에 부착된다. NP는 AF에 부착되나, 척추골 부위 연골에 부착되지 않는다. 이 배열은 추간 관절의 이동성 및 적절한 기능에 중요하다. 척추원판의 기능은 차 내의 타이어의 기능에 비유될 수 있다. 이 경우에서, "타이어" 그 자체는 AF로 이루어지나, NP는 타이어 내의 압축 공기와 같이 기능한다. NP는 점탄성 기계계측적 특성을 가진다. 이와 별도로, 그것은 공기와 같이, 변화하는 하중에 따라 그것의 부피를 변화시킬 수 있다. 이는 외부 압력으로 인한 물 함량의 변화에 의해 달성된다. 기계적 압력("짜냄")에 의한 물 함량의 감소에 대하여 핵에 의해 생긴 내성을 "팽창 압력"이라 불리운다. 그러한 압력은 부분 탈수된 NP 겔에 의해 생성되며, 물을 흡수하여 자체의 부피를 증가시켜 평형을 복귀시킨다. 팽창 압력은 또한 추간 척추원판의 기능에 있어 핵심점이다. 축 압력 하중이 증가할 때, 액체의 부분은 핵으로부터 축출되고, 이는 팽창 압력을 증가시킨다(중합체의 농도가 증가한다). 공정은 오직 평형이 도달되고, 축 압력이 팽창 압력과 같아질 때에 중단될 것이다. 이러한 식으로, NP는 척추 내의 압력을 균형조절하고 배분할 수 있으며, 특히 축 하중을 방사형 하중으로 이전함으로써 그렇게 하며, 이는 이어서 AF에 의해 포획된다. 또한, 팽창의 변화는 대사물 및 영양소의 운송의 추진력이며, 그 추진력이 없으면 NP 조직이 장기간 생존될 수 없을 것이다. 많은 경우들에서, 단지 NP(또는 심지어 NP의 일부)만이 기능을 복원하기 위해 대체될 수 있다. 결실 NP의 대체는 AF를 필요한 장력 상태로 유지시킬 것이며, 이는 또한 그것의 적절한 기계적 기능을 가능하게 할 것이다. 또한, 영양소 및 대사 폐기물 운송에 관한 원래의 NP의 기능을 대체하는 것도 필요한데, 그 이유는 이 특성이 없을 경우, 척추원판의 잔존 생 조직이 생존할 수 없기 때문이다. 그 이유로 인해 NP 대체물은 유체의 수압 운송 능력 및 충분한 팽창 압력을 갖는 하이드로젤로 되어야 한다.

이러한 NP에 대한 하이드로젤 대체물은 바오(Bao) 등의 미국(US)특허 제5,047,055호에 의해 처음으로 제시되었다. 상기 특허에서 바오는 모양 및 크기가 보철이 완전히 팽창될 때 제거된 원판 핵에 상응하는, 핵의 하이드로젤 보철을 기술하였다. 상기 특허에 언급된 요건에 따르면, 완전 팽창 상태로 사용된 하이드로젤은 30중량% 이상의 물 함량, 및 4 MN.m-2 이상의 압력 강도를 가져야 한다. 이 높은 강도는 심지어 물 중에서 완전 팽창 시에도, 또한 높은 물 함량(Bao는 최적으로서 70% 내지 90 중량%를 제시함) 중에서도 달성되어야 한다. 이 높은 강도는 손상되고 약화된 AF에 이식된 물질의 등방성 압출을 방지하기 위해 명백히 요구된다. 그러나, 이 요건을 이행하는 하이드로젤의 선택의 폭이 매우 좁다는 문제가 있으며, 또한 바오는 수치가 작을수록 또한 장치가 보다 작은 개구를 통해 삽입될 수 있을 때, 부분 탈수된 상태로 그의 보철을 이식할 것을 개시하고, 이식 후에 보철은 체액을 흡수함으로써 완전 크기로 성장할 것이라고 개시하고 있다. 그러나, 이식 전의 탈수 및 이식 후의 재수화가 등방성으로 모든 치수들이 동일 비율로 변화하였는데, 이러한 것은 바오 개념의 상당한 결점으로 볼 수 있다. 이는 이식 중에 임플란트는 모든 방향으로 동일하게 팽창하려고 할 것이나, 실질적으로는 가장 적은 저항의 방향으로 대부분 팽창할 것이며, 따라서 그것은 팽창이 가장 필요한 축 방향으로 가장 적게 팽창하는 결과를 초래하고, 이는 팽창이 가장 덜 바람직한 방사 방향으로 가장 많이 팽창하게 되며, 특히 AF가 약화되거나 결실되는 경우에 그러하게 되는 문제가 있었으며, 이를 해결하기 위해 NP 또는 그것의 일부의 제거에 의해 생성된 공동의 크기 그대로 완전 팽창 상태인 임플란트를 제시할 수 있으나, 이는 상당한 장애를 가져오며, 또한 임플란트의 보다 낮은 기능을 의미하며, 이는 완전 팽창 상태에서 제로 팽창 압력을 가지게 되어 바람직하지 않게 될 수 있다. 물질의 등방 특성으로부터 비롯되는 또 다른 결점은 축 압력 하에서 그것이 방사형으로 팽윤한다는 것인데, 이 팽윤은 가장 작은 저항의 방향, 즉 AF가 약화되거나 손상되는 방향에서 가장 클 것이라는 단점이 있다. 임플란트는 또한 영구 및 장기 압력에 적용 시에 모양을 천천히 변화시키고 헤르니아화하는 경향을 가질 수 있어 바람직하지 않다. 따라서, 바오는 상기 언급된 결함들 중 일부를 해결하기 위해 미국특허 제5,192,326호를 개시하였다. 상기 특허에서는 탄성의 반투과성 자루(sack) 또는 랩 내에 놓인 하이드로젤 구체에 의해 보철이 형성되는 것을 개시하고 있는데, 여기서 다공성 랩은 그 완전히 펴진 상태에서 NP 또는 그것의 일부의 제거에 의해 생성된 공동의 모양 및 크기를 가지게 되고, 그 안에 놓이게 되는 하이드로젤 구체의 크기는 세공 크기의 3배 이상이므로 상기 랩에서 빠져나올 수 없다는 것이며, 이러한 하이드로젤은 그것의 완전 팽창 상태에서 99% 이하의 유체를 포함할 수 있고, 하이드로젤이 아닌 랩의 강도에 의해 임플란트의 강도가 주어지므로 하이드로젤의 강도를 이전의 특허에서처럼 높을 필요가 없게 되고, 완전 팽창된 하이드로젤의 부피는 완전 팽창을 초과하는 팽창이 랩의 내성에 의해 방지되므로, NP의 제거에 의해 생긴 공동의 크기보다 클 수 없다는 것을 기술하고 있다.

또한, 유사한 임플란트가 레이(Ray) 등의 미국특허 제4,772,287호에 기재되어 있는데, 이 특허에서는 유체로 채워진 2개의 원통형 소낭으로 구성된 NP로의 임플란트를 기술하고 있으며, 이 소낭이 섬유질 랩에 싸여 진다.

또 다른 특허로 미국특허 제4,904,260호에서 레이는 반투과성인 소낭에 의존하는 상기 특허발명에 대한 향상적 특징을 기술하고 있는데, 상기 소낭 안의 액체는 치료적 효과를 갖는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하고, 이 물질은 보철로부터 둘러싸고 있는 조직으로 천천히 확산할 수 있어 치료적 효과를 나타낸다는 것이다. 그리고, 레이는 또한 다른 특성의 개선을 위해 미국특허 제5,674,295호를 제안하였는데, 여기에서는 액체로 채워진 소낭은 원통형 하이드로젤 본체로 대체되고, 고체 섬유질 랩은 축 방향으로의 더 큰 팽창을 허용하고, 방사 방향으로의 과량 팽창을 방지하며, 이에 따라 AF가 임플란트의 팽창 압력으로 인해 팽윤되는 것을 방지한다는 구성을 가지고 있다. 더욱이, 상기 발명에 대한 개선으로 미국특허 제5,824,093호에서는 하이드로젤 본체가 원형 단면이 아닌 타원형 단면을 가지고 그의 랩은 그 일반적 모양이 완전 팽창 및 하중 중에도 유지되도록 구성되는 것을 개시하고 있다.

그런데, 상기한 종래의 레이 등에 의해 제안된 발명의 임플란트는 상당히 상이한 모양 및 특성을 가지기 때문에 NP의 실제 대체물이 아니다. 보다 구체적으로, 상기에 개시하고 있는 임플란트는 척추원판의 기능 복원이 아닌, 부분 융합 및 부분 고정화를 위한 장치로서, 완전한 최적의 NP 보철이 아직 제안되거나 개시되지 않았음을 알 수 있고, 따라서 최적의 NP 보철에 대한 새로운 제안이 요구되고 있는 상황이다.

한편, 외부자극에 의해 민감하게 감응하여 연속적으로 또는 불연속적으로 수화도 등의 물성 변화를 보이는 상 전이 고분자가 있는데, 이때 외부 자극으로는 pH, 이온 및 대사물 등의 화학적 또는 생화학적 자극이 있으며 온도, 빛 전기장 그리고 용매 등의 물리적 자극이 있다. 이들 중 온도 감응성 고분자는 온도의 변화에 민감하게 반응하는 성질을 가지고 있기 때문에 약물 전달 시스템에 있어서 매우 중요한 고분자로서 고려되어 지고 있으며, 그 응용 범위가 다양하게 연구되고 있다.

특허문헌 1: 미국특허 제5,047,055호 특허문헌 2: 미국특허 제5,192,326호 특허문헌 3: 미국특허 제4,772,287호 특허문헌 4: 미국특허 제4,904,260호 특허문헌 5: 미국특허 제5,674,295호 특허문헌 6: 미국특허 제5,824,093호

따라서, 본 발명은 상기한 종래 기술에 있어서의 기술적 문제점을 감안하여 된 것으로, 본 발명의 주목적은 척추원판의 기능 복원으로서, 부분 융합 및 부분 고정화를 위한 장치가 아닌 완전한 최적의 NP 보철로서의 기능을 제고할 수 있는 디스크 충진용 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기한 우수한 특성을 갖는 디스크 충진용 조성물로서 하이드로젤과 알코올로 된 조성물을 원하는 위치에 용이하게 위치되도록 할 수 있는 타이타늄과 같은 금속이 혼합된 조성물 제형을 디스크 핵부분에 삽입하므로 조성물의 알코올이 주변 조직의 수분을 흡수하여 응축하므로 디스크 환자의 고통을 경감시킬 수 있는 의학적 용도를 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 용도로 사용될 수 있는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물를 보다 용이하게 제조할 수 있는 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 또한 상기한 명확한 목적 이외에 본 명세서의 전반적인 기술로부터 이 분야의 통상인에 의해 용이하게 도출될 수 있는 다른 목적을 달성함을 그 목적으로 할 수 있다.

상기한 본 발명의 목적은 섬유테의 내부에 존재하는 추간판의 중앙 핵 지역에 위치하는 퇴화된 수핵을 대체하기 위한 물질로서, 생체 온도에서 탄성을 가지는 제형으로 변하는 하이드로젤을 주재로 이용하고 여기에 주변 수분을 흡수하는 알코올과 엑스레이 장비 등을 통하여 주입 위치와 주입량을 실시간으로 확인할 수 있는 금속을 일정비율로 혼합한 제형을 핵부분에 삽입하므로, 조성물 중의 알코올이 주변 조직의 수분을 흡수하여 응축시키고 이때 주입한 하이드로젤이 응고되면서 추간판의 압력을 유지시켜 수핵 보철로서 최적의 기능을 수행할 수 있음을 밝혀 냄으로서 달성되었다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물은;

하이드로젤, 알코올 및 금속으로 구성됨을 특징으로 한다.

본 발명의 다른 구성에 따르면, 상기 하이드로젤은 온도에 따라 가역적인 졸-겔 전이 특성을 갖도록 치환기의 종류 및 치환도가 제어된 소수성 치환기를 갖는 하기 구조식(I)로 되는 글리콜 키토산 유도체임을 특징으로 한다:

---- (I)

여기서, R(소수성기)은 시아노기, 니트로기, C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C20의 아실기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종을 나타내고,

상기 x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.1≤x≤0.6, 0.1≤y≤0.2, 및 0.2≤z≤0.8이다.

본 발명의 또 다른 구성에 따르면, 상기 아실기는 -C(=O)-R₁로 표시되고, 이때 R₁은 C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종임을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구성에 따르면, 상기 조성물은 하이드로젤 3 내지 7vol%, 알코올 10 내지 60vol% 및 금속 1 내지 3wt%와 잔부의 물로 구성됨을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구성에 따르면, 상기 금속은 타이타늄(titanium; Ti)임을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 구성에 따라 부가되는 상기 타이타늄은 이를 이용하므로서 본 발명에 따른 조성물이 주입되는 위치와 주입량을 실시간으로 엑스레이 장비 등을 통해 확실하게 확인할 수 있게 한다.

상기 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 디스크 충진제는 상기 구조식 (1)의 하이드로젤, 알코올 및 금속으로 구성됨을 특징으로 한다.

상기 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물의 제조방법은;

하이드로젤 일정량을 일 실린지(syringe)에 주입하고, 다른 실린지에 알코올 및 금속 분말을 주입한 후, 두 실린지를 컨넥터(connnector)를 이용하여 연통한 후 일 실린지의 내용물을 다른 실린지로 압송하여 혼합하므로 제조함을 특징으로 한다.

상기와 같이 구성되는 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물, 이 조성물의 용도 및 그 제조방법은 섬유테의 내부에 존재하는 추간판의 중앙 핵 지역에 위치하는 퇴화된 수핵을 대체할 수 있는 물질로서 생체 온도 37℃에서 탄성을 가지는 제형으로 변하는 하이드로젤을 주재로 사용하여 수핵 보철로서의 기능을 완전하게 수행할 수 있는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물과 이를 사용하여 디스크 환자의 고통을 경감시킬 수 있도록 하는 하이드로젤과 알코올로 된 조성물 및 이들 조성물을 원하는 위치에 용이하게 위치되도록 할 수 있는 타이타늄과 같은 금속이 혼합된 제형을 제공하여 이 조성물을 핵부분에 삽입하므로 조성물의 알코올이 주변 조직의 수분을 흡수하여 응축시키고 이때 주입한 하이드로젤이 응고되면서 추간판의 압력을 유지시킬 수 있는 조성물의 제조방법을 제공하는 유용한 발명이다.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시형태에 따른 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물을 제조하는 공정을 개략적으로 도시하는 공정 개략도이고,
도 2는 본 발명의 바람직한 실시형태에 따른 조성물을 디스크 주위에 주입하는 상태를 개략적으로 도시한 개략도이고,
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 시험을 위해 척추 부분을 적출하여 퇴화를 유도하는 과정을 나타내는 사진이고,
도 4는 퇴화된 척추의 수핵에 각각 (A) 타이타늄과 PBS(phosphate buffered saline) 혼합액, (B) 타이타늄과 알코올 혼합액 그리고 (C) 본 발명에 따른 조성물을 각각 주입 1일 경과 후의 절단면의 사진을 나타내고,
도 5 및 도 6은 각각 상기 도 4에 따른 주입 1일 경과 후 마이크로 씨티(micro-CT) 및 조직학적 분석 결과 사진이고,
도 7은 퇴화된 척추의 수핵에 각각 상기 A, B, C 조성물 주입 4주 경과 후의 절단면 사진을 나타내며,
도 8 및 도 9는 각각 상기 도 7에 따른 주입 4주 경과 후 마이크로 시티(micro-CT) 및 조직학적 분석 결과 사진이다.

이하, 본 발명을 첨부된 도면을 참조하여 바람직한 실시형태에 의해 보다 자세하게 설명하지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시형태에 따른 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물을 제조하는 공정을 개략적으로 도시하는 공정 개략도이고, 도 2는 본 발명의 바람직한 실시형태에 따른 조성물을 디스크 주위에 주입하는 상태를 개략적으로 도시한 개략도이다.

도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물의 제조는, 먼저 본 발명에 따른 온도 민감성 하이드로젤 일정량을 하나의 실린지(syringe)에 주입하여 준비하고, 그리고 다른 실린지에 순수 에틸알코올과 금속인 타이타늄 분말의 혼합물을 주입한다. 그런 다음, 상기 각각의 용액이 포함된 두 실린지를 컨넥터(connnector)를 이용하여 연결한 후, 하나의 실린지의 피스톤을 밀어 그 내용물을 다른 실린지로 완전히 압송하여 혼합하므로 제조할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 본 발명의 디스크 충진용 하이드로젤 조성물의 제조에 사용되는 온도 민감성 하이드로젤은 하기 구조식(I)의 화합물을 사용할 수 있다:

---- (I)

여기서, R(소수성기)은 시아노기, 니트로기, C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C20의 아실기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종을 나타내고,

상기 x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.1≤x≤0.6, 0.1≤y≤0.2, 및 0.2≤z≤0.8이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 상기 아실기는 -C(=O)-R₁로 표시되고, 이때 R₁은 C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종일 수 있다.

상기와 같이 본 발명에 따라 사용되는 온도 민감성 하이드로젤은 온도에 따라 가역적인 졸-겔 전이 특성을 갖도록 치환기의 종류 및 치환도가 제어된 소수성 치환기를 갖는 글리콜 키토산 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 상기 본 발명에 따라 사용되는 화학식(I)의 소수성 치환기를 갖는 글리콜 키토산 유도체는 다음 반응식에 따라 N-아세틸화된 글리콜 키토산 유도체와 RX 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다:

[반응식 1]

상기 반응식 1에서, R, x, y, z는 화학식(I)에서 전술한 바와 같고

n과 m은 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.8≤n≤0.975 및 0.025≤m≤0.2 이고,

X는 이탈기를 나타냄.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 디스크 충진용 조성물은 하이드로젤 3 내지 7vol%, 알코올 10 내지 60vol% 그리고 금속, 바람직하기로는 타이타늄(titanium; Ti) 분말 1 내지 3wt%와 잔부의 물로 구성되어 진다.

본 발명의 바람직한 구성에 따라 부가되는 상기 타이타늄은 이를 이용하므로서 본 발명에 따른 조성물이 주입되는 위치와 주입량을 실시간으로 엑스레이 장비 등을 통해 확실하게 확인할 수 있게 한다.

상기한 바와 같이, 퇴행성 척추질환은 시간의 변화에 따라 발생하는 퇴행성 질환으로 추간판 탈출증(disc herniation), 추간판내장증(internal disc disruption), 퇴행성척추증(spondylosis) 등의 질환으로 고통받는 환자를 대상으로한 치료방법으로 종래에 키모파파인(chymopapain)을 이용한 치료가 행하여졌으나, 상기 키모파파인을 이용한 치료는 탈출된 디스크를 키모파파인의 주입을 통해 탈장된 디스크를 비롯하여 대부분의 조직을 녹이면서 고통을 감소시키는 방법으로, 이러한 방법은 추간 간격이 감소되어 이로 인한 후관절의 변화 또한 유발시키는 문제가 발생되었다.

그러나, 상기와 같이 본 발명에 따라 키토산 기재(base)로 개발되어 진 하이드로젤은 생체적합성을 띄어나 인체에 주입해도 무해한 물질이며, 본 발명에 따른 상기 온도 민감성 하이드로젤을 이용한 방법은 알코올을 일정량 포함하도록 조성하므로, 알코올을 통해 탈출된 디스크 조직의 수분을 흡수하여 탈출 부분을 감소시킴과 동시에 체내에서 젤형으로 변하는 상기 하이드로젤의 주입에 의해 추간 간격을 유지하고, 기존의 디스크와 유사한 탄성을 유지시킬 수 있게 된다.

또한, 상기 본 발명의 바람직한 실시형태에 따라, 함께 혼합되어 진 타이타늄을 이용하므로서, 주입되어지는 조성물의 위치와 양을 실시간 엑스레이 영상을 통해 확인함으로써 수술을 최소화할 수 있다.

이하, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예에 의해 보다 자세하게 설명한다. 다음의 실시예는 본 발명의 좀더 구체적으로 설명하는 것으로, 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아님은 물론이다.

실시예:

온도 민감성 하이드로젤 5ml를 일 실린지(syringe)에 주입하여 준비하고, 그리고 다른 실린지에 순수 에틸알코올 50ml와 타이타늄 분말 2g의 혼합물을 주입하였다. 그런 다음, 상기 두 실린지를 컨넥터로 연결한 후, 에틸알코올과 타이타늄 분말의 혼합물을 하이드로젤 실린지 쪽으로 피스톤으로 밀어 그 내용물을 완전히 압송하고 혼합하였다. 그리고 나서 물을 주입하여 최종 부피를 100ml로 하여 디스크 충진용 조성물 제조하였다.

비교예 1

타이타늄 분말 2g에 PBS 용액을 부가하여 전체 100ml의 타이타늄과 PBS의 혼합액을 제조하였다.

비교예 2

타이타늄 분말 2g에 순수 에틸알코올 용액을 부가하여 전체 100ml의 타이타늄과 알코올의 혼합액을 제조하였다.

실험예:

도 3에 도시된 바와 같이 체중 약 25g의 마이크로 피그(micro-pig)의 척추 디스크를 이용한 사전 실험을 시행하였다. 사전 실험은 도태된 마이크로피그의 척추 부분을 적출하여 생체외(ex vivo) 배양법을 시행하였다. 적출된 척추 디스크는 수핵(NP) 세포 분해 물질인 콘드로이티나제(chondroitinase) ABC를 이용하여 퇴화(degeneration)을 유도하였다. 콘드로이티나제 ABC 주입 후 1주일 동안 퇴화가 유도된 디스크에 각각 상기 실시예 및 비교예 1, 2에 따라 얻어진 조성물을 주입하고 4주간 배양하여 결과를 확인하였다.

그 결과 도 4 내지 도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예의 조성물을 주입한 후 1일과 3주 후의 마이크로 씨티(도 5, 도 8)와 절단면(도 4, 도 7)의 사진을 통해, 주입된 하이드로젤이 4주 후에도 녹지않고 유지되고 있음을 확인할 수 있다. 또한, 4주간 배양 후의 마이크로 시티 영상을 통해 비교예 1의 타이타늄과 PBS 만 섞은 경우와 비교예 2의 타이타늄과 알코올만 섞은 경우인 (A) 및 (B)에서는 타이타늄이 한곳에 뭉쳐있는 것에 비하여, 본 발명에 따른 실시예의 타이타늄+하이드로젤+알코올을 섞은 조성물을 주입한 경우에서는 하이드로젤에 의해 평편하게 퍼지면서 주변 조직과 융합되는 것을 확인할 수 있다. 또한, 도 6과 도 9에서 보여주는 바와 같이 조직학적 분석법에 따른 염색 결과에서도 주입된 하이드로젤이 유지되고 있는 것이 확인되었다.

또한, 본 발명에 따른 하이드로젤을 함유하는 조성물을 주입한 디스크의 MTS 시험(test) 결과 위에서 누르는 압력에 대한 탄성을 가지고 있는 것으로 확인되어 이것이 기존의 정상적인 디스크의 역할을 대신할 수 있다고 확인된다.

이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시형태에 의하여 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims (7)

1. 온도에 따라 가역적인 졸-겔 전이 특성을 갖도록 치환기의 종류 및 치환도가 제어된 소수성 치환기를 갖는 하기 구조식(I)로 되는 글리콜 키토산 유도체인 하이드로젤, 에틸알코올 및 타이타늄(titanium; Ti)으로 구성됨을 특징으로 하는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물:
   

   

   ---- (I)
   여기서, R(소수성기)은 시아노기, 니트로기, C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C20의 아실기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종을 나타내고,
   상기 x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.1≤x≤0.6, 0.1≤y≤0.2, 및 0.2≤z≤0.8임.
   
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, 상기 아실기는 -C(=O)-R₁로 표시되고, 이때 R₁은 C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종임을 특징으로 하는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하이드로젤 3 내지 7vol%, 에틸알코올 10 내지 60vol% 및 타이타늄(titanium; Ti) 1 내지 3wt%와 잔부의 물로 구성됨을 특징으로 하는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물.
   
5. 삭제
6. 온도에 따라 가역적인 졸-겔 전이 특성을 갖도록 치환기의 종류 및 치환도가 제어된 소수성 치환기를 갖는 하기 구조식(I)로 되는 글리콜 키토산 유도체인 하이드로젤, 에틸알코올 및 타이타늄(titanium; Ti)으로 구성됨을 특징으로 하는 디스크 충진제:
   

   

   ---- (I)
   여기서, R(소수성기)은 시아노기, 니트로기, C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C20의 아실기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종을 나타내고,
   상기 x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.1≤x≤0.6, 0.1≤y≤0.2, 및 0.2≤z≤0.8임.
   
7. 온도에 따라 가역적인 졸-겔 전이 특성을 갖도록 치환기의 종류 및 치환도가 제어된 소수성 치환기를 갖는 하기 구조식(I)로 되는 글리콜 키토산 유도체인 하이드로젤 일정량을 일 실린지(syringe)에 주입하고, 다른 실린지에 에틸알코올 및 타이타늄(titanium; Ti) 분말을 주입한 후, 두 실린지를 컨넥터(connnector)를 이용하여 연통한 후 일 실린지의 내용물을 다른 실린지로 압송하여 혼합하므로 제조함을 특징으로 하는 디스크 충진용 하이드로젤 조성물의 제조방법:
   

   

   ---- (I)
   여기서, R(소수성기)은 시아노기, 니트로기, C1 내지 C18의 알킬기, C1 내지 C18의 할로알킬기, C3 내지 C8의 사이클로알킬기, C1 내지 C20의 아실기, C1 내지 C8의 알콕시기, C1 내지 C8의 알킬카르보닐기, C1 내지 C8의 알콕시카르보닐기, C6 내지 C14의 아릴기, C6 내지 C10의 아릴알킬기, 및 C6 내지 C10의 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종을 나타내고,
   상기 x, y, z는 10 내지 10000의 정수이고, 이들의 몰%는 0.1≤x≤0.6, 0.1≤y≤0.2, 및 0.2≤z≤0.8임.

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