KR101501346B1 - Composition for protection or treatment of vancomycin-resistant enterococci infectious diseases comprising extract or fraction from Vitis amurensis - Google Patents
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Abstract
본 발명은 왕머루포도나무 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci, VRE) 감염증 의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 비롯하여, 상기 추출물 또는 분획물로부터 분리된 헤이니아놀 A(heyneanol A)의 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 왕머루포도나무 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물 및 인간을 제외한 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방, 치료 또는 개선용으로 유용하게 사용할 수 있으며, 본 발명의 유효성분인 헤이니아놀 A(heyneanol A)는 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리한 천연물 유래의 화합물로서, 합성 의약품에 비하여 부작용의 염려가 없는 안전한 치료제를 제공할 수 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases comprising a grape seed root extract or a fraction thereof as an active ingredient, A (heyneanol A) for the prevention or treatment of vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections. The present invention also provides a quasi-drug composition for preventing or ameliorating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases comprising an extract of Walnut Vine Root or a fraction thereof as an active ingredient, and a step of administering to a suspected individual of vancomycin-resistant enterococci (VRE) The present invention relates to a method for treating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections in animals.
The composition according to the present invention is useful for preventing, treating or ameliorating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases. The active ingredient of the present invention, heyneanol A, is an extract of vine root, As a compound derived from a natural product isolated from fractions, a safe therapeutic agent free from any adverse effects compared to synthetic drugs can be provided.
Description
본 발명은 왕머루포도나무(Vitis amurensis) 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci, VRE) 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 비롯하여, 상기 추출물 또는 분획물로부터 분리된 헤이니아놀 A(heyneanol A)를 포함하는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 왕머루포도나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 헤이니아놀 A를 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 예방 또는 개선용 의약외품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 치료 방법에 관한 것이다.
The present invention Vitis amurensis vine (Vitis (heyneanol A) isolated from the extract or fraction, as well as pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections comprising, as an active ingredient, an amurensis root extract or fractions thereof, To a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections. Also disclosed is a quasi-drug composition for preventing or ameliorating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections comprising an extract of Walnut Vine Root, a fraction thereof or heinanol A as an active ingredient, and a pharmaceutical composition for preventing or treating vancomycin-resistant enterococci (VRE) (VRE) infectious disease in an animal other than a human, comprising administering to a subject an effective amount of a Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) infection.
현재 병원뿐만 아니라 과수재배 현장과 각종 가축의 사료에 사용되는 항생제의 양이 위험수위에 이르고 있는 실정이다. 이러한 항생제의 남용은 항생제 내성균의 출현을 가속화시키고 있다. 항생제 내성균을 죽일 수 있는 더욱 강력한 항생제가 개발될수록 이에 내성을 가지는 세균들도 빠르게 증가하고 있다.At present, the amount of antibiotics used in the field of fruit cultivation as well as in hospitals and in livestock feeds is reaching a dangerous level. The abuse of these antibiotics accelerates the emergence of antibiotic resistant bacteria. The more powerful antibiotics that can kill antibiotic resistant bacteria, the faster they are able to tolerate them.
가장 강력한 항생제인 반코마이신(vancomycin)에 대한 내성을 가진 반코마이신 내성 장구균(vancomycin resistant enterococci, VRE)은 1987년 유럽에서 처음 출현한 이래 세계적으로 원내감염의 중요한 병원균이 되었다. 국내에서 1992년 처음 보고되었고 1990년대 중반부터 균주 분리가 급격히 증가하였다. 현재 중환자실에서 분리되는 장구균(Enterococcus faecium)의 30-45%에서 반코마이신에 내성을 보이는 바, VRE에 대한 적절한 감염관리가 필요한 상황이다. 이러한 VRE는 감염된 환자에 패혈증을 일으키는데, 현재로서는 그 치료 항생제가 없기 때문에 매우 위험하다. 또한, 동물에 감염된 VRE로부터 사람을 감염시키는 내성균이 만들어질 수 있을 뿐만 아니라, 항생제 내성균의 전파 경로는 갈수록 다양해지고 있으며, 속도 또한 한층 빨라지고 있으므로, 항생제 내성균으로 인한 문제 해결이 절실히 필요한 실정이다.
Vancomycin resistant enterococci (VRE) resistant to the most potent antibiotic, vancomycin, has emerged in Europe in 1987 and has since become an important pathogen of intranasal infection worldwide. It was first reported in Korea in 1992 and since the mid 1990s, the strain isolation has increased rapidly. Currently, 30-45% of Enterococcus faecium isolates from intensive care units are resistant to vancomycin and require proper infection control for VRE. These VREs cause sepsis in infected patients and are currently very dangerous because of the lack of therapeutic antibiotics. In addition, not only can resistant bacteria that infect humans from animal-infected VRE can be produced, but also the propagation path of antibiotic-resistant bacteria is becoming more and more diverse and the speed is also getting faster, so the problem caused by antibiotic resistant bacteria is urgently needed.
왕머루포도나무(Vitis amurensis) 뿌리는 한의학에서 예전부터 풍습을 없앤다고 하여 배뇨장애, 복수 등의 치료에 사용되어 왔으며, 간염, 간경화, 부종, 신장염, 방광염, 맹장염 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 동의보감에 나와 있는 포도의 설명에 보면 '열매에는 자줏빛과 흰빛의 2가지가 있는데 자줏빛이 나는 것을 마유라 하고 흰빛이 나는 것을 수정이라고 한다.'고 하였으며, '뼈마디가 쑤시고 저리는 병(습비)과 임질을 치료하고 오줌이 잘 나가게 하며 기를 돕고 의지를 강하게 하며 살찌게 하고 건강하게 한다'고 알려져 있다. 또 포도뿌리는 '달여 그 물을 마시면 구역과 딸꾹질이 멎고 임신한 후 태기가 명치를 치밀 때에 마시면 곧 내려간다'하였다. 최근에는 왕머루포도나무 뿌리로부터 분리한 레스베라트롤(resveratrol) 올리고머(oligomer)들이 소염효과를 발현한다는 보고[Huang KS et al. Phytochemistry, vol. 58(2), pp. 357-362, 2001]도 있었고, 이외에 왕머루포도나무 뿌리의 추출물의 신경보호작용 또는 항암작용에 대한 연구는 이루어져 왔으나, 왕머루포도나무 뿌리의 추출물이 VRE에 대한 항균활성을 가짐으로써 VRE 감염증의 예방 또는 치료효능을 나타낸다는 연구는 아직까지 보고되어 있지 않다.
Vitis vine amurensis ) root has been used in the treatment of urination disorders and ascites because it has been abolished traditionally in Oriental medicine. It is also known to be effective for hepatitis, cirrhosis, edema, nephritis, cystitis and appendicitis. In the description of the grapes described in Donguibogam, "There are two kinds of fruit, purple and white, which are purplish, and they are said to be white.""Bones are tingling, It is known that it treats, makes urine go well, helps the diet, strengthens the will, makes it fat and makes it healthy. The grape roots, "the month and drink the water in the area and hiccups stop, after pregnancy, when the cooked rice cooked in the myeongchi when you go down," he said. Recently, it has been reported that resveratrol oligomers isolated from roots of vinegars have an anti-inflammatory effect [Huang KS et al. Phytochemistry, vol. 58 (2), pp. 357-362, 2001). In addition, studies on the neuroprotective or anti-cancer effects of extracts of vine root roots have been carried out. However, the extracts of vine root roots have antimicrobial activity against VRE, No studies have been reported to show therapeutic efficacy.
이에 따라, 본 발명자들은 VRE에 대한 항균활성을 가져 VRE 감염증을 예방 또는 치료할 수 있는 식물 유래 화합물을 찾기 위해 노력한 결과, 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 분획물로부터 VRE에 대한 항균활성을 가진 화합물을 분리하여, 상기 화합물을 분석 및 동정하고, 상기 화합물의 VRE 감염증의 예방, 치료 및 개선 용도를 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
Accordingly, the present inventors have made efforts to find a plant-derived compound capable of preventing or treating VRE infection by having an antimicrobial activity against VRE, and as a result, a compound having an antimicrobial activity against VRE was isolated from an extract of walnut vine root or its fraction The compounds were analyzed and identified, and the compounds were found to be useful for the prevention, treatment and improvement of VRE infection, thereby completing the present invention.
본 발명의 하나의 목적은, 왕머루포도나무(Vitis amurensis) 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci, VRE) 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.One object of the present invention, Vitis amurensis Vine (Vitis The present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases comprising amurensis root extract or a fraction thereof as an active ingredient.
본 발명의 다른 목적은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases comprising a compound represented by the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명의 또 다른 목적은, 왕머루포도나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1로 표시된 화합물을 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방용 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.It is still another object of the present invention to provide a quasi-drug composition for preventing or improving vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases comprising a grape seed root extract, a fraction thereof or a compound represented by the above formula (1) as an active ingredient.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증 치료 방법을 제공하는 것이다.
Yet another object of the present invention is to provide a method for treating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections in an animal other than human, comprising administering the pharmaceutical composition to suspected vancomycin-resistant enterococci (VRE) will be.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 왕머루포도나무(Vitis amurensis) 뿌리 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci, VRE) 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
There is provided a pharmaceutical composition for preventing or treating Vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious disease comprising Vitis amurensis root extract or a fraction thereof as an active ingredient, .
구체적으로, 본 발명의 VRE 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 분획물을 포함한다.Specifically, the pharmaceutical composition for preventing or treating VRE infection according to the present invention comprises an extract of a vine root, or a fraction thereof.
본 발명에서 용어, "왕머루포도나무(Vitis amurensis)"는 갈매나무속 포도과의 낙엽덩굴식물로 한국, 일본, 사할린 등지에 분포한다. 상기 왕머루포도나무의 약리학적 활성에 있어, 신경보호작용, 항산화작용, 항암작용 등을 가지는 것으로 알려져 있지만, 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 분획물의 VRE 감염증 예방 또는 치료 용도에 대해서는 알려진 바 없으며, 본 발명자들에 의해 최초로 규명된 것이다. 본 발명에서 왕머루포도나무 뿌리는 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.In the present invention, the term " Vitis amurensis "is a deciduous vine plant of Grape vine that is distributed in Korea, Japan, Sakhalin, etc. Although it is known that it has neuroprotective activity, antioxidant activity and anti-cancer activity in the pharmacological activity of the above- The vine root or its fraction is not known for its use in the prevention or treatment of VRE infection, and was first identified by the present inventors. In the present invention, grape roots are commercially available or purchased from nature Or cultivated.
본 발명에서 용어, "왕머루포도나무 뿌리 추출물"은 왕머루포도나무 뿌리를 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 왕머루포도나무 뿌리 추출물은 왕머루포도나무 뿌리 분쇄물을 건조 중량의 약 2 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 저급 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 더욱 바람직하게는 80% 메탄올을 사용할 수 있으며, 추출 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서, 추출 기간은 약 12시간 내지 4일, 바람직하게는 3일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출할 수 있으나, VRE 감염증의 예방 또는 치료 활성이 있는 물질을 추출하는 방법이라면 제한없이 이용될 수 있다. 바람직하게는 냉침추출로 1회 내지 5회 연속 추출하여 감압여과하고, 그 여과추출물을 진공회전농축기로 20 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 감압 농축하여 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 왕머루포도나무 뿌리 조추출물을 수득한 결과물이 될 수 있으나, 본 발명의 VRE 감염증 예방 또는 치료 활성을 나타낼 수 있는 한, 이에 제한되지는 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다. 상기 왕머루포도나무 뿌리 추출물은 천연, 잡종, 변종식물로부터 추출될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 왕머루포도나무 뿌리의 한약재에 메탄올을 넣고 감압농축하여 추출하였다(제조예 1).In the present invention, the term "royal grape vine root extract" means an extract obtained by extracting roots of royal vine grapes. The vinegrowth root extract is prepared by mixing the vinegared root powder with about 2 to 20 times, preferably about 3 to 5 times the dry weight of water, a 1 (C 1 ) carbon number such as methanol, ethanol and butanol, To 4 (C 4 ) lower alcohol, or a mixed solvent having a mixing ratio of about 1: 0.1 to 1:10 of them, may be used as an elution solvent, more preferably 80% methanol may be used, May be extracted using an extraction method such as hot water extraction, cold extraction, reflux cooling extraction, or ultrasonic extraction for 20 to 100 ° C, preferably at room temperature, and for an extraction time of about 12 hours to 4 days, preferably 3 days However, any method for extracting a substance having a preventive or therapeutic activity for VRE infection can be used without limitation. Preferably, the extract is continuously extracted one to five times by cold extraction and filtered under reduced pressure. The filtrate is concentrated under reduced pressure at 20 to 100 占 폚, more preferably at room temperature, in a vacuum rotary condenser to prepare water, a lower alcohol or a mixed solvent thereof But the present invention is not limited thereto. The diluent, concentrate, or extract of the extract, the extract, and the extract may be used for the purpose of preventing or treating VRE infection according to the present invention. The resulting dried product, or any of these adjusted or purified products. The vinegars root extract can be extracted from natural, hybrid, and variant plants. In one embodiment of the present invention, methanol was added to the medicinal herbs of the grapevine roots, and the mixture was concentrated under reduced pressure to extract (Production Example 1).
본 발명에서 용어, "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다.본 발명의 왕머루포도나무 뿌리의 분획물은 왕머루포도나무 뿌리의 추출물을 물로 현탁한 후, n-헥산, 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 사용하여 분획함으로써 극성 용매 분획물과 비극성 용매 분획물을 각각 수득할 수 있다. 구체적으로, 왕머루포도나무 뿌리의 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 n-헥산, 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 비극성 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Plant Pathology, 1998, 3rd Ed. p6-7,). 보다 구체적으로, 상기 왕머루포도나무 뿌리의 조추출물을 물에 현탁한 후, 동량의 n-헥산 및 에틸아세테이트를 용매로 이용하여 연속 추출 후 왕머루포도나무 뿌리의 각 용매 가용 추출물을 수득할 수 있고, 더욱 구체적으로는 왕머루포도나무 뿌리의 조추출물을 물에 현탁한 후, 동량의 n-헥산을 혼합한 후 분획하여 n-헥산 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있으며, 이 수가용성 분획물에 에틸아세테이트를 가하여 에틸아세테이트 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다. 이후 잔류 수가용성 분획물에 n-부탄올을 가하여 n-부탄올 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 왕머루포도나무 뿌리의 조추출물을 물에 현탁하여, n-헥산 분획물, 에틸아세테이트 분획물, n-부탄올 및 물 분획물을 수득하였다(제조예 2 및 도 1).
The term "fraction " in the present invention means a product obtained by a fractionation method for separating a specific component or a specific group from a mixture containing various constituents. The fraction of the vine root of the present invention is the fraction The extract is suspended in water and then fractionated using a non-polar solvent such as n -hexane or ethyl acetate to obtain a polar solvent fraction and a non-polar solvent fraction, respectively. Specifically, a crude extract of a grape vine root is suspended in distilled water, and a non-polar solvent such as n -hexane or ethyl acetate at a rate of about 1 to 100 times, preferably about 1 to 5 times, And then extracting and separating the non-polar solvent soluble layer over 10 times, preferably 2 to 5 times. Further, a conventional fractionation process may be performed (Harborne JB Plant Pathology, 1998, 3rd Ed. P6-7). More specifically, after extracting the crude extract of the grapevine root with water, the extract is continuously extracted with the same amount of n -hexane and ethyl acetate as a solvent to obtain each solvent-soluble extract of the grapevine root, More specifically, the crude extract of the vinegrowth root is suspended in water, and then an equal amount of n -hexane is mixed and fractionated to obtain an n -hexane soluble fraction and a water soluble fraction, Acetate can be added to give an ethyl acetate soluble fraction and a water soluble fraction. Subsequently, n -butanol is added to the residual water-soluble fraction to obtain n -butanol-soluble fraction and water-soluble fraction. In one embodiment of the present invention, the crude extract of the grapevine root was suspended in water to obtain n -hexane fraction, ethyl acetate fraction, n -butanol and water fraction (Production Example 2 and Fig. 1).
본 발명의 왕머루포도나무 뿌리 추출물 및 이의 분획물은 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.The vine root extract of the present invention and its fractions can be effectively used for the prevention or treatment of vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections.
본 발명에서 용어, "반코마이신"은 악티노마이세테스(Actinomycetes) 속의 미생물, 예를 들면, 아미콜라톱시스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis)종 (ATCC 19795) 균주에 의해 생산되는 글리코펩타이드계 항생제로서, D-Ala-D-Ala로 끝나는 뮤코펩타이드 전구체에 결합되어 세포벽 합성을 저해하는 기작으로 항균성을 나타낸다. 주로 포도상구균(Streptococci), 연쇄상 구균 (Staphylococci), 클로스트리디움 디피실 (Clostridium difficile)과 같은 그람 양성균 및 페니실린이나 세파계의 항생제 내성 그람 양성균에 우수한 약효를 나타낸다. 또한, 수술환자 및 고령환자, 면역력이 약한 사람에게 치명적인 메치실린 내성 포도상구균 (MRSA)의 치료에 효과가 높은 것으로 알려져 있다. The term "vancomycin" in the present invention is a glycopeptide antibiotic produced by a microorganism belonging to the genus Actinomycetes, for example, a strain of Amycolatopsis orientalis (ATCC 19795) D-Ala-D-Ala, and exhibits antimicrobial activity by inhibiting cell wall synthesis. It exhibits excellent drug efficacy against Gram-positive bacteria such as Streptococci, Staphylococci, Clostridium difficile and Gram-positive bacteria resistant to penicillin or Cephase. It is also known to be effective in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), which is lethal to surgical patients, elderly patients and weakly immunized persons.
본 발명에서 용어, "반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci, VRE)" 은 반코마이신(vancomycin)에 대한 내성을 가진 균으로서, 1987년 유럽에서 처음 출현한 이래 세계적으로 원내감염의 중요한 병원균을 의미한다. 상기 균에 감염될 경우 나타나는 VRE 감염증은, 이전에 반코마이신을 투여받은 적이 있거나 다른 항생제라도 오랫동안 사용한 사람은 이 균에 감염될 수 있다. 또한 병원에 입원하여 장기간 항생제 치료를 받는 경우에도 감염 기회는 높아진다. 감염시 증상은 감염 위치에 따라 다르게 나타난다. 만약 상처에 감염되었다면, 감염 부위는 일반 항생제 치료로 잘 낫지 않고, 발적과 통증이 나타난다. 요로 감염이 생긴 경우에는 소변을 눌 때 등이 뻐근하게 아프고, 작열감을 느끼게 된다. 또는 소변을 자주 보는 증상이 나타날 수도 있다. 이외에 설사를 하거나, 몸살을 앓거나 열이 오를 수도 있다.The term "Vancomycin-resistant enterococci (VRE)" in the present invention refers to a vancomycin-resistant organism, which has emerged in Europe in 1987 and represents an important pathogen in the intestinal pathogen worldwide. VRE infections that occur when these bacteria are infected can be infected by people who have previously received vancomycin or have used other antibiotics for a long time. Also, if you are admitted to a hospital and receive long-term antibiotic treatment, the chance of infection increases. Symptoms of infection vary depending on the location of the infection. If you are infected with a wound, the site of infection does not heal well with general antibiotic treatment, and fever and pain appear. When a urinary tract infection occurs, when the urine is poured, the back pain becomes stiff and the user feels a burning sensation. Or urinary symptoms may appear. In addition, diarrhea, body aches or fever may be.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여로 VRE 감염증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물에 의해 VRE 감염증에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.The term " prophylactic "in the present invention means any action that inhibits or delays the onset of VRE infection by administration of the composition, and" treatment " .
본 발명의 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 분획물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 99.9 중량%로, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition comprising the extract of walnut vine root of the present invention or a fraction thereof may further comprise an appropriate carrier, adduct or diluent conventionally used in the production of a pharmaceutical composition. At this time, the content of the extract or fraction thereof of the grapevine root contained in the composition is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 99.9% by weight, preferably 0.001 to 10% by weight, based on the total weight of the composition. .
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition may be any one selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, solutions, emulsions, syrups, sterilized aqueous solutions, nonaqueous solvents, suspensions, emulsions, And may be oral or parenteral formulations of various forms. In the case of formulation, a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, or a surfactant is usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which may contain one or more excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc, and the like may also be used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like. Various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like may be included in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used. have. Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used as the non-aqueous solvent and suspension agent. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerogelatin and the like.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.The composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 VRE 감염증의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.The term "pharmaceutically effective amount" as used herein means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level will vary depending on the species and severity, age, sex, The type of drug, the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of release, the duration of the treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts. The composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with another therapeutic agent, and may be administered sequentially or simultaneously with a conventional therapeutic agent. And can be administered singly or multiply. It is important to take into account all of the above factors and to administer the amount in which the maximum effect can be obtained in a minimal amount without adverse effect, and can be easily determined by those skilled in the art. The preferred dosage of the composition of the present invention will depend on the condition and the weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, the route of administration and the period of time, and the appropriate total daily dose may be determined by treatment, Generally, an amount of 0.001 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 200 mg / kg, more preferably 0.1 to 100 mg / kg, can be administered in a single dose, divided into several times a day. The composition is not particularly limited as long as it is an object for prevention or treatment of VRE infection, and any composition is applicable. For example, any non-human animal such as a monkey, a dog, a cat, a rabbit, a guinea pig, a rat, a mouse, a cattle, a sheep, a pig or a goat can be used. Including, without limitation, methods. For example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-uterine dural or intracerebral injection.
본 발명의 일 실시예에서는 왕머루포도나무 뿌리의 메탄올 추출물과 이의 n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 및 물 분획물의 항균활성을 Disc diffusion assay를 통하여 확인한 결과, VRE에 대한 메탄올 추출물과 에틸아세테이트 분획물의 항균활성이 높음을 확인할 수 있었다(실험예 1-1 및 도 3). 따라서 본 발명의 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 에틸아세테이트 분획물은 VRE 감염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
In an embodiment of the present invention, the antimicrobial activity of the methanol extract of the vine root, its n - hexane, ethyl acetate, n - butanol and water fraction was examined by Disc diffusion assay. As a result, methanol extract and ethyl acetate fraction (Experimental Example 1-1 and Fig. 3). Therefore, the extract of the grapevine root of the present invention or its ethyl acetate fraction can be usefully used for the prevention or treatment of VRE infection.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infection comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[화학식 1][Chemical Formula 1]
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 VRE 감염증의 예방 또는 치료를 목적으로 포함할 수 있다.Specifically, the pharmaceutical composition of the present invention may contain the compound represented by
상기 반코마이신 및 반코마이신 내성 장구균 감염증에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.The vancomycin and vancomycin-resistant enterococcal infections are as described above.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 헤이니아놀 A(heyneanol A)로 명명된다. 본 발명의 화합물은 일반적인 화학 합성에 의해서도 수득할 수 있으나, 바람직하게는 상기 화합물은 왕머루포도나무 뿌리와 같은 천연물로부터 분리한 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리한 것일 수 있다. 상기 왕머루포도나무 뿌리는 천연, 잡종, 변종 식물에서 유래될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 왕머루포도나무 뿌리로부터 상기 화합물을 분리해냈으며, 상기 화합물의 분자량 측정, 분자식 추정 및 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR) 분석법에 의한 구조 확인 결과, 헤이니아놀 A 임을 확인하였다.The compound represented by the above formula (1) of the present invention is named heyneanol A. The compound of the present invention may be obtained by a general chemical synthesis, but preferably the compound may be isolated from a natural product such as a royal vine roots, more preferably from an extract of a vine root or its fraction It can be done. The hairy vine root may be derived from natural, hybrid, or variant plants. In one embodiment of the present invention, the compound was isolated from roots of grapevine vine. As a result of molecular weight determination, molecular estimation and nuclear magnetic resonance (NMR) analysis of the compound, Respectively.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.The addition salt according to the present invention can be obtained by a conventional method, that is, dissolving the compound of
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.The present invention can include not only the compounds of the above formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, hydrates and stereoisomers which exhibit the same effects as those which can be prepared therefrom.
본 발명의 VRE 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.0001 내지 99.9 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 10 중량%로 포함한다.The pharmaceutical composition for preventing or treating VRE infection according to the present invention contains 0.0001 to 99.9% by weight, preferably 0.001 to 10% by weight, of the compound of formula (1) based on the total weight of the composition.
본 발명의 조성물은 테트라사이클린(tetracycline)을 추가로 포함할 수 있다. 테트라사이클린은 스트렙토마이신(Streptomyces)에 의해 생산되는 항생물질로서, 세균의 단백질 합성을 저해하는 기전을 통해 항생효과를 나타낸다. 그람 양성균·음성균 외에 리케차, 클라미디아 등 광범위한 미생물에 작용하여 티푸스, 폐렴 등을 비롯한 감염증의 치료약으로 사용되고 있다. 본 발명의 일 실시예에서 체커보드(checkerboard)법을 이용하여 항생제 병합 효과를 측정한 결과, 헤이니아놀 A와 테트라사이클린의 FIC(Fractional inhibitory concentration) index 값을 구한 결과, 양자간 상승효과(synergism)를 나타내며 함께 사용하였을 경우 VRE에 대한 항균효과가 더욱 증가함을 알 수 있었다(실험예 3).
The composition of the present invention may further comprise tetracycline. Tetracycline is an antibiotic substance produced by Streptomyces . It exhibits an antibiotic effect through a mechanism that inhibits protein synthesis of bacteria. Gram-positive bacteria, negative bacteria, rickettsia, chlamydia and a wide range of microorganisms, such as typhus, pneumonia and has been used as a remedy for infectious diseases. In an embodiment of the present invention, the FIC (fractional inhibitory concentration) index values of the henianol A and tetracycline were determined using the checkerboard method, and as a result, the synergism ), Indicating that the antibacterial effect against VRE is further increased when used together (Experimental Example 3).
또 하나의 양태로서, 본 발명은 왕머루포도나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 상기 화학식 1의 화합물 중에서 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
In another aspect, the present invention provides a quasi-drug composition for preventing or ameliorating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases comprising, as an active ingredient, any one or more of walnut vine root extract, its fractions or the compound of formula .
구체적으로, 본 발명의 왕머루포도나무 뿌리 추출물, 이의 분획물, 또는 상기 화학식 1의 화합물을 VRE 감염증의 예방 또는 치료를 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 수 있다.Specifically, the grape vine root extract of the present invention, its fractions, or the compound of
상기 왕머루포도나무, 이의 뿌리 추출물, 분획물, 상기 화학식 1의 화합물 및 반코마이신 내성 장구균 감염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.The above-mentioned grape vine, its root extract, its fractions, the compound of the above formula (1) and vancomycin-resistant enterococci have been described above.
본 발명에서의 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 VRE 감염증의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.The term "improvement" in the present invention refers to any action that alters the suspicion of VRE infection and the symptom of the VRE infection by using the composition.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.The term "quasi-drug" in the present invention means a fiber, a rubber product or the like used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing a disease of a human or an animal, a weak action on the human body, Or products similar to those which are not machinery, preparations used for sterilization, insecticides and similar uses for the prevention of infections, for the purpose of diagnosis, treatment, alleviation, treatment or prevention of diseases of human beings or animals Machinery, or apparatus, and that is not an apparatus, machine, or apparatus of an article used for the purpose of giving pharmacological effects to the structure or function of a person or animal, It also includes supplies.
본 발명의 조성물을 VRE 감염증의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.When the composition of the present invention is added to a quasi-drug composition for the purpose of preventing or ameliorating VRE infection, the composition may be added as it is or may be used together with other quasi-drugs, and may be suitably used according to a conventional method. The amount of the active ingredient to be mixed can be appropriately determined depending on the purpose of use.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제, 젤제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선크림 로션, 모발손질 제품, 에어프레쉬너 젤 또는 세정 젤일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있다.
The external preparation for skin is not particularly limited, but may be preferably used in the form of an ointment, a lotion, a spray, a patch, a cream, a powder, a suspension, an gel or a gel. Such personal care products include but are not limited to soap, cosmetics, wet tissue, tissue paper, shampoo, skin cream, face cream, toothpaste, lipstick, perfume, makeup, foundation, ball touch, mascara, eye shadow, , A hair care product, an air freshner gel or a cleaning gel. Further, another example of the quasi-drug composition of the present invention is a disinfectant cleaner, a shower foam, a gagrin, a wet tissue, a detergent soap, a hand wash, a humidifier filler, a mask, an ointment agent or a filter filler.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 VRE 감염증 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 VRE 감염증의 치료 방법을 제공한다.
In yet another embodiment, the present invention provides a method for treating VRE infection in an animal other than a human, comprising administering the pharmaceutical composition to a suspect VRE infection other than a human.
본 발명에서 상기 VRE 감염증의 의심 개체는 VRE 감염증이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 VRE 감염증 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 상기 VRE 감염증에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.In the present invention, the suspected VRE infectious disease refers to all animals, including humans, who have developed or are capable of developing VRE infection. The pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for suspected VRE infection By administering to an individual, the individual can be treated efficiently. The VRE infection is as described above.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 VRE 감염증 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.The term "administering" in the present invention means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a suspect individual with VRE infection by any appropriate method, and the administration route can be determined by various routes of oral or parenteral administration, ≪ / RTI >
본 발명의 치료 방법은 상기 화학식 1의 화합물 또는 왕머루포도나무 뿌리의 추출물이나 이의 분획물을 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
The method of treatment of the present invention may include administering a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising the compound of
본 발명에 따른 조성물은 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염증의 예방, 치료 또는 개선용으로 유용하게 사용할 수 있으며, 본 발명의 유효성분인 왕머루포도나무 뿌리의 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 천연물 유래의 화합물인 헤이니아놀 A(heyneanol A)로서, 합성 의약품에 비하여 부작용의 염려가 없는 안전한 치료제를 제공할 수 있다.
The composition according to the present invention may be useful for preventing, treating or ameliorating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infectious diseases. The composition according to the present invention may be used as an effective ingredient of the extract of walnut vine root, fractions thereof or natural products isolated therefrom As a compound, heyneanol A, it is possible to provide a safe therapeutic agent free from any adverse side effects as compared with synthetic drugs.
도 1은 본 발명의 왕머루포도나무 뿌리의 추출물 및 이의 분획물의 분리도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 왕머루포도나무 뿌리의 에틸아세테이트 분획물로부터 크로마토그래피를 통한 헤이니아놀 A(Compound 1)의 분리도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 왕머루포도나무 뿌리의 메탄올 추출물을 비롯하여 이의 n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 및 물 분획물의 반코마이신 내성 장구균(VRE)에 대한 항균활성을 측정하기 위한 Disc diffusion assay를 한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 왕머루포도나무 뿌리의 에틸아세테이트 분획물로부터 분리한 헤이니아놀 A의 반코마이신 내성 장구균(VRE)에 대한 항균활성을 측정하기 위한 Disc diffusion assay를 한 결과를 나타낸 도이다. FIG. 1 shows the isolation of the extract of walnut vine root and fractions thereof according to the present invention.
Figure 2 shows the separation of Hanianol A (Compound 1) from the ethyl acetate fraction of the vine root of the present invention by chromatography.
FIG. 3 shows the result of Disc diffusion assay for measuring the antimicrobial activity of vancomycin resistant enterococci (VRE) of n -hexane, ethyl acetate, n -butanol and water fractions thereof, Fig.
FIG. 4 is a graph showing a result of a disc diffusion assay for measuring antimicrobial activity against vancomycin-resistant enterococci (VRE) of Hainianol A isolated from the ethyl acetate fraction of the vine root of the present invention.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에서 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail in the following Examples and Experimental Examples. However, these examples are provided only to aid understanding of the present invention, and the present invention is not limited thereto.
제조예Manufacturing example
1: 왕머루포도나무 뿌리 추출물의 제조 1: Preparation of vine root extract
왕머루포도나무 뿌리의 한약재 건조중량 500g과 3배(v/v)의 80% 메탄올(MeOH)을 첨가하여 실온에서 24시간 3회 반복하여 침지하였다. 이후 와트만(Whatman) No.2 여과지로 3회 여과하였다. 추출액은 회전진공농축기(rotary vacuum evaporator, Eyela Tokyo Rikakikai Co.)로 40℃에서 감압농축하여 용매를 완전히 제거하였다. 최종적으로 농축물은 20% DMSO 용액을 용매로 하여 사용하였다.
500 g of the dry weight of the medicinal herbs of the vine root and 3 times (v / v) of 80% methanol (MeOH) were added, and the mixture was immersed three times at room temperature for 24 hours. And then filtered three times with Whatman No.2 filter paper. The extract was concentrated under reduced pressure at 40 ° C with a rotary vacuum evaporator (Eyela Tokyo Rikakikai Co.) to completely remove the solvent. Finally, the concentrate was used as a solvent in a 20% DMSO solution.
제조예Manufacturing example
2: 왕머루포도나무 뿌리 추출물의 2: of vine root extract
분획물의Fraction
제조 Produce
상기 왕머루포도나무 뿌리의 80% 메탄올 추출물을 감압농축하여 용매를 완전히 제거한다. 물에 현탁된 추출시료를 저극성용매인 n-헥산(n-hexane)으로 먼저 추출한 후, 수용층을 다시 에틸아세테이트(EtOAc)와 n-부탄올(n-BuOH)을 이용하여 각각 순차적으로 3회 반복하여 분획물을 추출하였다. 상기 분획물을 회전진공농축기(rotary vacuum evaporator)로 40℃에서 감압농축하여 용매를 완전히 제거하였다. The 80% methanol extract of the vine roots is concentrated under reduced pressure to completely remove the solvent. The extracted sample is suspended in water, low-polarity solvent is n-hexane (n -hexane), first extracted, re-ethyl acetate (EtOAc) and the receiving layer n-butanol, using the (n -BuOH) was repeated three times in each sequence And the fractions were extracted. The fractions were concentrated under reduced pressure at 40 < 0 > C using a rotary vacuum evaporator to completely remove the solvent.
각 용매추출 분획을 감압농축하여 건조시킨 후, n-헥산 가용분획(0.31g), 에틸아세테이트 가용분획(8.53g), n-부탄올 가용분획(2.46g), 물 가용분획(4.17g)을 각각 얻었다(도 1). 이 때, Fraction collector는 Eyela DC-1200(Tokyo, Japan)을 사용하였다.
The solvent-extracted fractions were concentrated to dryness under reduced pressure, and then the fraction containing the n -hexane soluble fraction (0.31 g), the ethyl acetate soluble fraction (8.53 g), the n -butanol soluble fraction (2.46 g) and the water soluble fraction (Fig. 1). At this time, the fraction collector was an Eyela DC-1200 (Tokyo, Japan).
제조예Manufacturing example
3: 활성성분 3: active ingredient
헤이니아놀Heinia Nol
A의 분리 Separation of A
상기 분획물 중 에틸아세테이트 분획물을 분리한 용리액을 고성능 액체크로마토그래피(High-performance liquid chromatography; HPLC)를 이용하여 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물을 단리하였다. 이 때, HPLC는 Shimadzu LC-10A(Kyoto, Japan)을 사용하였다(도 2).The ethyl acetate fraction of the fractions was separated and the compound having the structure represented by the following formula (1) was isolated by high performance liquid chromatography (HPLC). At this time, HPLC was Shimadzu LC-10A (Kyoto, Japan) (Fig. 2).
상기 화합물을 NMR(Nuclear magnetic resonance) 분석을 통하여 구조를 동정한 결과 단일물질로서 헤이니아놀 A(heyneanol A)임을 알 수 있었다. 이 때, 1H, 13C NMR 스펙트럼은 acetone-d6 용매를 이용하여 600MHz FT-NMR spectrometer (Varian VNS600. NJ, USA)로 측정하였다.The structure of the compound was identified by nuclear magnetic resonance (NMR) analysis. As a result, it was found that the compound was heyneanol A as a single substance. At this time, 1 H, 13 C NMR spectra were measured with a 600 MHz FT-NMR spectrometer (Varian VNS 600, NJ, USA) using acetone-d 6 solvent.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
실험예Experimental Example
1: 항균 활성 측정 실험 - 1: Experiment to measure antimicrobial activity -
DiscDisc
diffusiondiffusion
assayassay
실험예Experimental Example
1-1: 왕머루포도나무 뿌리 추출물 및 1-1: Grape Root Extract and
분획물의Fraction
항균활성 측정 Antimicrobial activity measurement
왕머루포도나무 뿌리 추출물의 항균활성은 디스크확산법(Disc diffusion method)로 측정되었다. 액체 배지에서 배양하여 활성화시킨 반코마이신 내성 장구균(VRE) 배양액 200㎕를 멸균 면봉으로 평판배지에 균을 고르게 도말하여 균을 흡수시킨다. 그 후, 배지의 표면에 멸균된 8mm paper disc(diameter 8mm, Adantec Co., Japan)를 올려놓은 다음 20% DMSO(dimethylsulfoxide, Junsei, Japan)에 1mg/㎖의 농도로 용해시키고, membrane filter(0.2㎛ Whatman, USA)로 제균시킨 각 추출물 또는 분획물을 30㎕씩 주입하여 완전히 흡수시킨다. 이후 배양기(incubator)에서 배양시켜 paper disc의 직경을 포함한 주위의 inhibition zone의 직경을 측정하였다.
The antimicrobial activity of the vine root extracts of the walnuts was determined by the disc diffusion method. 200 μl of vancomycin-resistant enterococci (VRE) cultured in a liquid medium and cultivated in a liquid medium is uniformly plated on a plate medium with a sterilized cotton swab to absorb the bacteria. Thereafter, sterilized 8 mm paper disc (diameter 8 mm, Adantec Co., Japan) was placed on the surface of the culture medium and dissolved in 20% DMSO (dimethylsulfoxide, Junsei, Japan) at a concentration of 1 mg / (Whatman, USA) was inoculated with 30 ㎕ of each extract or fraction. After incubation in an incubator, the diameter of the surrounding inhibition zone including the diameter of the paper disc was measured.
상기와 같은 방법으로 20% DMSO 용액을 대조군(control)(A)으로 하여, 왕머루포도나무 뿌리의 80% 메탄올 추출물(B)과 이들의 n-헥산 분획물(C), 에틸아세테이트 분획물(D), n-부탄올 분획물(E), 물 분획물(F)을 각각 20% DMSO에 1mg/㎖의 농도로 용해시킨 후 항균활성을 측정하였다.The 80% methanol extract (B), the n -hexane fraction (C), the ethyl acetate fraction (D) and the ethyl acetate fraction (B) of the vinegared roots were used as a control (A) The n - butanol fraction (E) and the water fraction (F) were dissolved in 20% DMSO at a concentration of 1 mg / ml.
그 결과, 도 3에서 제시한 바와 같이 왕머루포도나무 뿌리의 에틸아세테이트 분획물에서 가장 높은 항균활성을 나타내었으며, 반코마이신 내성 장구균(VRE)에서 14mm로 높은 항균활성을 확인할 수 있었다.
As a result, as shown in Fig. 3, the highest antimicrobial activity was obtained in the ethyl acetate fraction of the vine root, and the antimicrobial activity of vancomycin resistant enterococci (VRE) was as high as 14 mm.
실험예Experimental Example
1-2: 활성성분 1-2: active ingredient
헤이니아놀Heinia Nol
A의 항균 활성 측정 Antimicrobial activity measurement of A
왕머루포도나무 뿌리의 에틸아세테이트 분획물을 분리한 용리액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 단일물질임을 확인하여 하기 화학식 1에서 표시된 구조를 가지는 화합물을 단리하였다. 이 화합물을 NMR 분석을 통하여 구조를 동정한 결과 단일물질 헤이니아놀 A(heyneanol A)임을 알 수 있었다.The eluate from which the ethyl acetate fraction of the vine root was isolated was identified as a single substance by high performance liquid chromatography (HPLC), and the compound having the structure shown in the following
마찬가지로 이를 20% DMSO 용액을 대조군(control)(A)으로 하여 상기 Paper disc assay를 통하여 항균활성을 측정해 본 결과, 도 4에서 나타난 바와 같이 반코마이신 내성 장구균(VRE)에서 14mm로 높은 항균활성을 확인할 수 있었다.Similarly, the antimicrobial activity was measured using the paper disc assay using a 20% DMSO solution as a control (A). As a result, the antimicrobial activity was found to be as high as 14 mm in vancomycin resistant enterococci (VRE) I could.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
실험예Experimental Example
2: 최소저해농도( 2: Minimum inhibitory concentration (
MinimumMinimum
inhibitoryinhibitory
concentrationconcentration
; ;
MICMIC
) 측정) Measure
왕머루포도나무 뿌리의 80% 메탄올 추출물과 에틸아세테이트 분획물의 최소생육저해농도(MIC)는 96-well plate와 Muller-Hinton 배지를 이용한 표준 2배 희석 방법으로 측정하였다. Muller-Hinton broth 1ℓ를 기준으로 하여 1M의 CaCl2·2H2O 5㎖와 1M의 MgCl2·6H2O 2.5㎖를 첨가한 후, 2배 연속 희석법을 이용하여 제조한다. 이 후, 96-well plate에 농도별로 200㎕를 분주한다. 분주한 후 획득한 균주배양액을 10배 희석하여 Microtube에 분주하여 놓고, 최종 104CFU/well이 되도록 분주하고 하루 배양한 후, 생육이 저해된 최저 농도를 MIC로 결정하였다. 모든 실험은 최소 3회 반복 실시하였다.
The minimum inhibitory concentration (MIC) of 80% methanol extract and ethylacetate fractions of walnut vine roots was measured by standard 2-fold dilution method using 96-well plate and Muller-Hinton medium. 5 ml of 1 M CaCl 2 .2H 2 O and 2.5 ml of 1 M MgCl 2 .6H 2 O are added to 1 L of Muller-Hinton broth, and then the mixture is prepared by two-fold serial dilution. Subsequently, 200 μl of each concentration is dispensed into a 96-well plate. After culturing, the obtained culture was diluted 10 times, and the microbial cells were divided into 10 4 CFU / well and cultured for one day. The lowest concentration at which the growth was inhibited was determined as MIC. All experiments were repeated at least 3 times.
왕머루포도나무 뿌리의 80% 메탄올 추출물과 에틸아세테이트 분획물, 헤이니아놀 A를 VRE에 대한 최소저해농도 측정 결과는 하기 표 1에 나타낸 것과 같다.The results of the measurement of the minimum inhibitory concentrations of 80% methanol extract, ethyl acetate fraction, and hennaeol A in Vine roots of vinegars were as shown in Table 1 below.
80% 메탄올 추출물에 대하여 반코마이신 내성 장구균(VRE)에서 16㎍/㎖의 MIC를 확인할 수 있었다. 에틸아세테이트 분획물에 대하여는 반코마이신 내성 장구균(VRE)에서 8㎍/㎖의 MIC를 확인할 수 있었다. 헤이니아놀 A에 대하여 반코마이신 내성 장구균(VRE)에서 4㎍/㎖의 MIC를 확인할 수 있었다.MIC of 16 ㎍ / ㎖ was detected in vancomycin resistant enterococci (VRE) against 80% methanol extract. For ethyl acetate fraction, MIC of 8 ㎍ / ㎖ was detected in vancomycin resistant enterococci (VRE). MICs of 4 μg / ml were confirmed in vancomycin resistant enterococci (VRE) against hennaeol A.
이로써, 80% 메탄올 추출물, 에틸아세테이트 분획물, 및 헤이니아놀 A가 VRE에 항균활성을 가지며, 특히 헤이니아놀 A가 가장 강한 항균활성을 가짐을 알 수 있었다.
Thus, it was found that 80% methanol extract, ethyl acetate fraction, and heinanol A had antimicrobial activity on VRE, and in particular, heinanol A had the strongest antimicrobial activity.
실험예Experimental Example
3: 3:
체커보드(checkerboard)법을Checkerboard method
이용한 항생제 병합 효과의 측정 Measurement of antibiotic combination effect
Checkerboard법을 이용해 헤이니아놀 A와 병원성세균에 사용되는 항생제인 테트라사이클린(tetracycline), 옥사실린(oxacillin) 각각의 병합에 따른 효과를 관찰하였다. Checkerboard 검사는 96-well plate와 Muller-Hinton 배지를 사용하여 수평축으로 기존항생제와 수직축으로 헤이니아놀 A를 각각 연속적인 2배 희석 방법으로 혼합한 후 200 ㎕ 접종하였다. 분주한 후, 획득한 균주배양액을 10배 희석하여 Microtube에 분주하여 놓고, 최종 104 CFU/well이 되도록 분주한 후 하루 배양한 뒤 바닥의 균 배양 여부를 확인하였다. 병합효과는 fractional inhibitory concentration (FIC) index로 측정하였으며, 이는 다음과 같이 계산하였다.Using Checkerboard method, we observed the effects of HANNYNOL A and the combination of antibiotics tetracycline and oxacillin, which are used in pathogenic bacteria. Using a 96-well plate and a Muller-Hinton medium, the checkerboard was inoculated on the horizontal axis with conventional antibiotics and on the vertical axis with a continuous two-fold dilution method, followed by 200 μl of inoculation. After culturing, the obtained culture was diluted 10-fold and dispensed in a microtube. The resulting culture was divided into 10 4 CFU / well and cultured for one day. The combined effect was measured by fractional inhibitory concentration (FIC) index, which was calculated as follows.
Fractional inhibitory concentration Index (FIC): FIC index는 기존의 방법대로 Σ FIC=(A)/MICA+(B)/MICB의 공식을 이용하여 구하였다. The FIC index was calculated using the formula of FIC = (A) / MIC A + (B) / MIC B according to the conventional method.
여기서 (A)는 A희석열에서 억제효과를 보이는 최소농도이고 (B)는 B희석열에서 억제효과를 보이는 최소 농도이며 MICA와 MICB는 각각 A와 B의 최소억제농도이다. 한편, 그 효과와 관련하여 FIC index가 0.5 이하이면 synergism(상승효과), 0.5 초과 및 1.0 미만이면 partial synergism(부분적 상승효과), 1.0 이상 및 4.0 이하이면 indifference(상가효과), 4.0 초과이면 antagonism(길항효과)으로 정의하였다.
(A) is the minimum concentration with inhibitory effect in A dilution heat, (B) is the minimum concentration with inhibitory effect in B dilution, and MIC A and MIC B are the minimum inhibitory concentrations of A and B, respectively. Conversely, if the FIC index is less than 0.5, synergism, partial synergy, or partial synergy if the index is greater than 0.5 or less than 1.0, indifference if the index is 1.0 or greater, and antagonism if the index is greater than 4.0. Antagonistic effect).
그 결과, 왕머루포도나무뿌리 80% 메탄올 추출물에서 분리한 헤이니아놀 A와 기존 항생제 테트라사이클린(tetracycline), 옥사실린(oxacillin)과 병합하였을 때 효과를 checkerboard법으로 측정하여 FIC index를 구한 값을 하기 표 2에 나타내었다. VRE에 대한 병용효과는 헤이니아놀 A와 테트라사이클린 병용시 병용지수가 0.38 값으로 상승효과를 보였으며, 옥사실린과의 병용 시 상가효과를 보였다. 따라서 헤이니아놀 A는 VRE에 대해서는 테트라사이클린과 병용 처리하였을 때 상승효과를 나타내었다.
As a result, the effect of HANNIOL A, isolated from 80% methanol extract of grapevine vine root, and the existing antibiotics tetracycline and oxacillin was evaluated by the checkerboard method and the FIC index was obtained. Table 2 shows the results. The combination effect of VRE with Hainianol A and tetracycline showed a synergistic effect with a combined use index of 0.38 and showed an additive effect when combined with oxacillin. Therefore, Hynniol A showed a synergistic effect for VRE when combined with tetracycline.
A: 테트라사이클린(Tetracycline) / B: 옥사실린(Oxacillin)A: Tetracycline / B: Oxacillin
1) Heyenanol A with agents 2) FIC index1) Heyenanola with agents 2) FIC index
Claims (11)
[화학식 1]
[Chemical Formula 1]
The composition according to claim 1, wherein the extraction solvent of the extract is selected from the group consisting of water, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, and a mixed solvent thereof.
3. The composition of claim 2, wherein the alcohol is methanol.
The composition of claim 1, wherein the fractional solvent of the fraction is selected from the group consisting of n -hexane, ethyl acetate, n -butanol, water, and mixtures thereof.
5. The composition of claim 4, wherein the fraction solvent is ethyl acetate.
The composition of claim 1, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
The composition of claim 1, further comprising tetracyclin in the composition.
[화학식 1]
A quasi-drug composition for preventing or ameliorating vancomycin-resistant enterococci (VRE) infections comprising an extract of vine root root, its fraction or a compound represented by the following formula (1) as an active ingredient.
[Chemical Formula 1]
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