KR101494641B1 - 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법 - Google Patents

셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법 Download PDF

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한국세라믹기술원
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Abstract

본 발명은, 제1 용매에 리튬 하이드록사이드(LiOH), 우레아 및 셀룰로스를 혼합하는 단계와, 혼합된 결과물을 냉동한 후 해동하여 상기 셀룰로스가 해교된 투명 용액을 얻는 단계와, 상기 투명 용액을 기판에 목표하는 두께로 코팅하고 제2 용매에 담가 응고시키는 단계와, 응고된 결과물을 세정하는 단계 및 세정된 결과물을 이산화탄소로 초임계건조하거나 동결건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 포함하는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 유연성을 가지며 약물이 탑재되어 약물전달시스템으로 작용할 수 있다.

Description

셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법{Manufacturing method of cellulose aerogel membrane}
본 발명은 에어로겔 멤브레인의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 셀룰로스를 이용하여 유연성을 가지며 약물이 탑재되어 약물전달시스템으로 작용할 수 있는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법에 관한 것이다.
에어로겔은 열, 전기, 충격 등에 강하여 꿈의 단열 소재, 방음재 등으로 주목을 받아온 신소재이지만 까다로운 시공성과 쉽게 부서지는 단점이 있어 실용화가 어려웠다. 하지만, 2003년 3월 아스펜 에어로겔에서 세계 최초로 실용화에 성공하면서 쉽게 깨지지 않고, 짧은 시간에 대량 생산이 가능할 수 있는 새로운 에어로겔 기술을 개발하면서 방한, 우주복 등 다양한 분야에서 활용되고 있으며, 세계적으로 많은 연구자와 기업들이 에어로겔을 집중적으로 연구 진행하고 있다.
또한, 약물의 전달체계를 개선해 약효를 높이는 약물전달시스템 기술이 의학계의 관심을 모으고 있다. 나노기술과 결합하며 의약계에서 첨단기술의 한 분야로 자리 잡았으며, 미국과 일본 등에서는 1980년대 후반부터 제약사 등 기업을 중심으로 신약 개발과 함께 약물전달체계 기술 개발에 전력을 쏟아왔다. 우리나라도 세계시장 진출과 함께 제약분야의 창출을 위해 제약사와 학계 및 연구계 등 종합적인 연구체계를 갖추면서 약물전달시스템 기술 개발에 나서 일정한 성과를 거두고 있다. 일반적으로 인체의 질병이나 손상된 부위를 치료하기 위하여 의약품을 사용하게 되는데, 이때 치료 효과를 극대화 시키고 인체의 부작용을 최소화하기 위한 목적으로 약물전달시스템이 이용되어 지고 있다. 약물전달시스템은 의약품의 단순한 배합에서부터 고도의 기능성을 갖는 제형까지 통칭하는 것으로 경구, 주사, 경피, 점막, 이식 등 인체의 다양한 경로를 통하여 환자에게 적용되고 있다. 약물은 질환 부위에 분포되어 있는 수용체와 결합하는 것에 의하여 치료효과를 나타내게 된다. 이상적인 투여 방법은 약을 적용한 즉시 약효가 나타나고, 치료기간 중 일정한 혈중농도를 유지하며, 치료 종료 시 즉시 약효가 중단된 후, 체내에서 제거되는 것이다. 그러므로 투여된 약물이 생체이용율의 증진, 치료효과의 향상, 약물복용 순응도의 증가 등을 위해 새로운 약물전달 방법이 활발히 연구되어 지고 있다.
대한민국 특허등록번호 10-1064869
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 셀룰로스를 이용하여 제조되어 유연성을 가지며 약물이 탑재되어 약물전달시스템으로 작용할 수 있는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명은, (a) 제1 용매에 리튬 하이드록사이드(LiOH), 우레아 및 셀룰로스를 혼합하는 단계와, (b) 혼합된 결과물을 냉동한 후 해동하여 상기 셀룰로스가 해교된 투명 용액을 얻는 단계와, (c) 상기 투명 용액을 기판에 목표하는 두께로 코팅하고 제2 용매에 담가 응고시키는 단계와, (d) 응고된 결과물을 세정하는 단계 및 (e) 세정된 결과물을 이산화탄소로 초임계건조하거나 동결건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 포함하는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법을 제공한다.
상기 리튬 하이드록사이드(LiOH)는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부 혼합하고, 상기 우레아는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 1∼35중량부 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 셀룰로스는 상기 리튬 하이드록사이드(LiOH), 상기 우레아 및 상기 제1 용매의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부를 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 제1 용매는 증류수이고, 상기 제2 용매는 메탄올일 수 있다.
상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (c) 단계 전에, 상온보다 낮은 온도에서 원심분리기를 이용하여 상기 투명 용액에 형성된 포말(bubble)을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액에 담그어 약물이 탑재된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 폴리우레탄 용액에 담그어 폴리우레탄이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다. 상기 폴리우레탄 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 실리콘 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.
또한, 본 발명은, (a) 제1 용매에 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 셀룰로스를 혼합하는 단계와, (b) 혼합된 결과물은 가열하여 상기 셀룰로스가 해교된 투명 용액을 얻는 단계와, (c) 상기 투명 용액을 기판에 목표하는 두께로 코팅하고 제2 용매에 담가 응고시키는 단계와, (d) 응고된 결과물을 세정하는 단계 및 (e) 세정된 결과물을 이산화탄소로 초임계건조하거나 동결건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 포함하는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법을 제공한다.
상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 10∼200중량부 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 셀룰로스는 상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 상기 제1 용매의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부를 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 제1 용매는 증류수이고, 상기 제2 용매는 메탄올일 수 있다.
상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (c) 단계 전에, 상온보다 낮은 온도에서 원심분리기를 이용하여 상기 투명 용액에 형성된 포말(bubble)을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액에 담그어 약물이 탑재된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 폴리우레탄 용액에 담그어 폴리우레탄이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다. 상기 폴리우레탄 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 실리콘 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.
본 발명에 의하면, 본 발명에 의해 제조된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 유연성을 가지며 약물이 탑재되어 약물전달시스템으로 작용할 수 있다.
일반적인 에어로겔 멤브레인은 유연하나 탄성이 없어 쉽게 찢어지며 구겨지는 단점이 있지만, 폴리우레탄과 실리콘은 수용성으로 습기에 강하며 둘 다 유연성을 가지고 탄성 또한 갖고 있는 폴리머이므로 폴리우레탄이나 실리콘을 복합화한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 경우 완충용액에 오랜 시간 담가 두어도 멤브레인의 특성이 변하지 않을 수 있다. 폴리우레탄이나 실리콘을 복합화한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 경우 약물이 에어로겔의 기공 사이뿐만 아니라 폴리머의 사이에도 함유되기 때문에 다량의 약물을 함유할 수 있었으며, 오랜 시간 동안 방출이 가능할 수 있다. 폴리우레탄이나 실리콘으로 복합화한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 경우 에어로겔의 기공에 들어있는 약물을 가두어 천천히 소량씩 나오게 되며, 약물이 서방성(서서히 방출되는 특성)을 띠며 오랜 시간 적당한 양으로 방출되는 것이 가능하다.
도 1은 셀룰로스의 분자 구조를 보여주는 도면이다.
도 2는 초임계 건조 공정을 설명하기 위하여 개략적으로 도시한 도면이다.
도 3은 실험예에 따라 LiOH를 이용하여 제조된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 보여주는 사진이다.
도 4는 실험예에 따라 칼슘 티오시아네이트를 이용하여 제조된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 보여주는 사진이다.
도 5a는 두께가 20㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-1)의 주사전자현미경 사진이고, 도 5b는 65㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-2)의 주사전자현미경 사진이며, 도 5c는 90㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-3)의 주사전자현미경 사진이고, 도 5d는 190㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-4)의 주사전자현미경 사진이다.
도 6a는 두께가 21㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-1)의 주사전자현미경 사진이고, 도 6b는 90㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-2)의 주사전자현미경 사진이며, 도 6c는 260㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-3)의 주사전자현미경 사진이고, 도 6d는 470㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-4)의 주사전자현미경 사진이다.
도 7은 실험예에 따라 제조된 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 질소 기체의 흡착(a) 및 탈착(b) 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 8은 실험예에 따라 제조된 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 질소 기체의 흡착(a) 및 탈착(b) 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 9a 내지 도 9c는 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 폴리우레탄을 복합화한 복합멤브레인(LPD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 실리콘을 복합화한 복합멤브레인(LSD)에 대한 주사전자현미경 사진이다.
도 10a 내지 도 10c는 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 폴리우레탄을 복합화한 복합멤브레인(CPD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 실리콘을 복합화한 복합멤브레인(CSD)에 대한 주사전자현미경 사진이다.
도 11a 및 도 11b는 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(LPD) 그리고 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(LSD)의 HPLC 피크를 보여주는 그래프이다.
도 12a 및 도 12b는 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(LPD) 그리고 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(LSD)의 약물 용출속도(drug elution rate)를 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 도 13b는 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(CPD) 그리고 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(CSD)의 HPLC 피크를 보여주는 그래프이다.
도 14a 및 도 14b는 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(CPD) 그리고 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(CSD)의 약물 용출속도(drug elution rate)를 보여주는 그래프이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 이 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자에게 본 발명이 충분히 이해되도록 제공되는 것으로서 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 다음에 기술되는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
이하에서, 나노라 함은 나노미터(nm) 단위의 크기로서 1∼1,000nm의 크기를 의미하는 것으로 사용한다.
다공체의 기공은 IUPAC(International union of Pure and Applied Chemistry) 정의에 의하면 다공성 물질의 기공 직경에 따라 3가지로 나누어지는데, 마이크로기공(micropore)은 기공 지름이 2nm 이하, 메조기공(mesopore)은 기공 지름이 2∼50nm, 매크로기공(macropore)은 50nm 이상인 것으로 정의하고 있다. 이하에서, 나노기공이라 함은 마이크로기공, 메조기공 및 매크로기공을 포함하는 의미로서 기공 지름이 1∼1,000nm의 크기를 갖는 기공을 의미하는 것으로 사용한다.
또한, 이하에서 실리콘이라 함은 규소를 함유하는 유기화합물인 실리콘(silicone)을 의미하는 것으로 사용한다.
본 발명에서는 섬유소인 셀룰로스를 이용하여 유연성을 가진 에어로겔 멤브레인 제작하고, 물에 약한 에어로겔의 단점을 보안하기 위해 폴리머와 복합화 하는 방안을 제시한다.
에어로겔은 콜로이드 입자 또는 섬유상이 3차원적으로 네트워크를 형성하여 구성되어 있으며, 나노기공(예컨대, 약 10nm 크기의 지름을 갖는 기공)이 약 95%로 이루어진 소재로, 나노기공에 약물을 탑재하여 전달하는 매개체로써 사용될 수 있다. 셀룰로스계 에어로겔은 인체에 무해한 다공성 소재로 약물을 전달할 수 있는 좋은 바이오소재로 사용될 수 있다.
셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 나노기공 형태이며, 가볍고 낮은 밀도를 지닌다.
본 발명의 실험예에서는 셀룰로스를 이용한 나노다공성 멤브레인을 이용하거나 셀룰로스를 이용한 나노다공성 멤브레인에 폴리머인 폴리우레탄이나 실리콘(silicone)을 복합화하여 제조한 복합멤브레인을 이용하여 약물방출 속도를 제어할 수 있음을 확인하고, 고성능액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography; 이하 'HPLC'라 함)를 사용해 약물방출의 양과 시간을 분석함으로써 약물방출기능을 갖는 암세포 제거 개발에 응용하고자 하였다.
식이섬유는 초식 동물에서는 주요한 영양소이지만 사람에 있어서는 비영양소로 여겨져 왔다. 장내발효를 개재하는 에너지원으로서 역할도 주목되었으며, 식이섬유의 부족에 의해 여러 가지 생활습관 병이 유발된다. 식이섬유는 수용성 식이섬유와 불용성 식이섬유로 나뉘는데, 수용성 식이섬유는 대사성 당뇨병, 고혈압 등과 관련이 강하며, 불용성 식이섬유는 변비, 대장암, 위궤양 등의 소화기 질환과 관련이 있다.
셀룰로스는 불용성 식이섬유로 셀룰로즈 또는 섬유소라도 한다. 대부분의 식물과 세균, 동물에 분포하고 있는 β-1,4-D-글루칸으로 유기물 중에서 다량으로 존재한다. 고등식물의 세포벽을 구성하고 있는 섬유는 셀룰로스가 주성분이지만, 리그닌, 헤미-셀룰로스와 함께 식물체의 골격이 된다. 셀룰라아제는 셀룰로스를 가수분해하는 효소로 세균, 식물조직, 달팽이 소화액 등에 존재하며, 인간의 소화액에는 존재하지 않기 때문에 셀룰로스는 난소화성의 불용성 식이섬유이다.
셀룰로스의 분자식은 (C6H10O5)n으로 표시되며, 평균 중합도는 천연상태에서 약 3000∼10000 정도이다. 화학 구조는 도 1과 같이 D-글루코오스가 β-1,4 결합으로 다수 중합되어 있으며 사슬형태로 연결되어 있다. 냄새가 없는 흰색 고체이며 물에 녹지 않기 때문에 본 발명의 실험예에서는 LiOH나 칼슘 티오시아네이트를 해교제로 사용한다. 화학적 성질에 의해 17∼18%의 NaOH 용액에 불용인 것을 α-셀룰로스, 가용인 것 중 산에 의해 침전된 것을 β-셀룰로스라 하며, 산에 의해 침전되지 않는 부분을 γ-셀룰로스라 한다. 분자는 다수가 모여 섬유를 이루는데 최소단위를 미셀이라 하며, 이 분자는 일부가 규칙적으로 나란히 안정한 결정구조를 형성하고, 미셀과 미셀 간은 불규칙한 비결정 구조영역으로 되어있다.
셀룰로스는 고등식물과 세균, 멍게류의 외피, 조개류의 점액, 아세트산균의 균체 외분비물 등에 함유되어 있다. 이처럼 셀룰로스는 자연계에 다량으로 존재하는 유기화합물로 공업적으로도 중요한 자원이다.
셀룰로스는 제지공업으로 종이나 방직용 섬유로 대량 사용되고 있다. 사람의 장에서 소화, 흡수되지 않으면서 장을 자극하여 정장작용 등의 기능성 식이섬유로서 가공식품으로도 개발되고 있으며, 아이스크림이나 잼 등의 식품 안정제나 팽창성 하제로써 의약품에도 사용되고 있다. 이외에도 셀룰로스 유도체를 이용하여 접착제, 필름, 폭발물이나 플라스틱 등의 다양한 용도로 사용이 된다.
에어로겔(aerogel)은 공기를 뜻하는 'aero'와 고체화된 액체를 의미하는 'gel'의 합성어로 에어로겔은 고체 중에서 가장 가볍고 낮은 밀도를 지니는 나노기공 형태의 고체이다. 용매를 함유하고 있는 습윤젤 상태에서 초임계 유체로 건조하여 구조의 변형 없이 용매를 제거하여 에어로겔을 제조한다. 실리카 에어로겔의 경우, 메탄올에서 실리카 나노입자가 3차원적으로 연결되어 젤을 형성하며, 젤 상태에서 고체입자의 3차원 네트워크를 강화하기 위해서 용매 중에서 숙성(aging) 하는 과정을 거치고, 용매인 메탄올을 초임계 혹은 용매치환과 표면개질에 의해서 기공을 파괴하지 않고 제거하면, 나노기공이 보통 95% 이상을 차지하는 에어로겔(aerogel)을 형성할 수 있다. 나노 기공이 공기분자를 붙잡아둠으로써 열 흐름을 저항하는 구조이며, 긴 분자 사슬이 열전도를 감소시킨다.
에어로겔은 열, 전기, 충격 등에 강하여 미래의 단열재, 방음재 등으로 사용될 수 있는 신소재이다. 에어로겔은 규소산화물로 이루어진 물질로써 머리카락의 1만분의 1 굵기인 규소산화물 실이 극히 성글게 이루어진 구조이다. 실과 실 사이에 공기분자들이 들어 있으며, 전체 부피의 98%를 공기가 차지한다. 에어로겔은 높은 단열성과 친환경성을 지녀 다양한 분야에서 활용될 수 있다. 건축용 단열재, 방음재로 사용되거나, 항공 우주용 의류 이외에도 가전제품이나 내화용, 조선에서 액화천연가스선 가스 저장고, 화학, 환경, 에너지 분야에서는 넓은 표면적으로 인해 촉매나 흡착제로 사용될 수 있고, 전투기 엔진 열 차폐, 전투기 무게 감소, 어뢰에도 전혀 충격이 없는 충격 방지막으로도 사용될 수 있다.
초임계란 원자로 안의 핵분열로 발생하는 중성자의 수가 흡수되어 핵분열을 하는 중성자의 임계 수를 넘는 상태를 말한다. 보통 온도 및 압력에서는 기체와 액체가 되는 물질도 임계점이라 불리는 일정한 고온 및 고압의 한계를 넘으면 증발 과정이 일어나지 않아서 기체와 액체의 구별을 할 수 없는 상태를 임계상태라 하며, 이 상태에 있는 물질을 초임계 유체 (Supercritical fluid; SCF)라 한다. 임계상태의 온도를 임계온도 (critical temperature; Tc), 압력을 임계압력 (critical pressure; Pc) 이라 한다. 초임계 유체는 분자의 밀도 변화가 큰 것이 특징이며, 분자의 밀도는 액체에 가깝지만, 점성도는 낮아 기체에 가깝다. 또한, 확산이 빨라 열전도성이 물 만큼이나 높기 때문에 화학반응에 아주 용이하며, 용매로 사용하면 용질 주변의 용매 농도가 극히 높아지는 특이한 성질을 나타낸다. 이상적인 초임계 유체는 화학적으로 안정하고 장치에 부식성이 없는 것이어야 하며, 임계온도가 실온근처 또는 추출온도에 가깝고, 입계압력이 낮으며, 용해도가 크고 인체에 독성이 없는 것이다. 초임계 유체 용매의 임계점을 표 1에 나타내었으며. 초임계 유체 중 본 발명의 실험예에서는 임계온도 31.1℃, 임계압력 72.8atm인 CO2를 사용하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 제조하였다.
용매 임계온도
(℃)		 임계압력
(atm)		 밀도
(g/㎤)		 분자량
(g/mol)
이산화탄소 31.1 73.8 0.469 44.01
물 373.1 220.5 0.348 18.02
메탄 -87.75 46 0.162 16.04
에탄 32.4 48.8 0.203 30.07
프로판 96.8 42.5 0.217 44.09
에틸렌 9.4 50.4 0.215 28.05
프로필렌 91.75 46 0.232 42.08
메탄올 239.45 80.9 0.272 32.04
에탄올 240.95 61.4 0.276 46.07
아세톤 235.1 47.0 0.278 58.08
기공 구조의 파괴 없이 용매를 제거시켜 건조하는 방법으로는 동결건조 (Freeze drying)와 초임계 건조(Supercritical drying)가 있다. 동결건조는 용매를 고체로 냉동한 후 승화시켜서 건조하며, 초임계 건조는 젤 제조에 사용된 용매를 그 용매의 임계온도와 임계압력 이상의 초임계 조건에서 건조시키는 방법으로 초임계 상태에서는 액상과 기상의 구별이 없어지고, 밀도가 작아진다. 이러한 방법으로 건조된 젤을 에어로겔이라 하며, 에어로겔은 밀도가 매우 낮고 높은 기공율을 가지고 있다.
본 발명의 실험예에서는 에어로겔 멤브레인을 얻기 위하여 도 2에 도시된 바와 같이, 준비된 샘플을 고압반응기에 넣은 다음 액상 이산화탄소를 반응기에 주입하여 내부의 용매를 이산화탄소로 치환해 주고, 내부의 용매가 모두 이산화탄소로 치환된 후 반응기의 온도를 올려 이산화탄소를 초임계 상태로 만든 후 반응기 압력을 서서히 낮추어 이산화탄소를 제거한 다음, 이산화탄소가 제거된 후 온도를 낮추어주고 건조하는 방법을 이용한다.
한편, 우레탄 결합(urethane bond)은 활성 수산기를 갖고 있는 알콜과 이소시아네이트기를 갖고 있는 이소시아네이트(isocyanate)가 부가 중합반응(addition polymerization reaction)에 의해 반응열을 발생시키면 형성된다. 폴리우레탄은 폴리올과 이소시아네이트를 주원료로 하여 생성된 우레탄결합을 함유하고 있는 고분자 물질을 말한다. 폴리이소시아네이트(-NCO)와 폴리올(-OH)과의 반응에 의해 생성된다. 여기서, 폴리올이란 분자 내에 -OH, -NH2와 같은 활성수소를 가진 화합물을 말하며, 초기에는 폴리에스터 폴리올이 주로 사용되었으나 석유화학공업의 발달로 프로필렌옥사이드(Propylene Oxide; PO), 에틸렌옥사이드(Ethylene Oxide; EO)가 대량 생산, 공급됨에 따라 현재는 폴리에스터 폴리올이 90% 이상 사용되고 있다. 아래에 반응식 1에 우레탄 결합을 나타내었고, 반응식 2에 폴리우레탄 형성 반응(polyurethane formation reaction)을 나타내었다. 공업적으로 유용한 폴리우레탄을 얻기 위해서는 우레탄을 생성시키는 주원료 폴리이소시아네이트와 폴리올 이외에 많은 종류의 원료 및 부원료가 사용된다.
[반응식 1]
Figure 112013089396238-pat00001
[반응식 2]
Figure 112013089396238-pat00002
폴리우레탄은 뛰어난 물성으로 인해 다양한 용도로 응용되어 신발, 소파, 침대, 자동차, 냉장고, 건축재료, 바닥재, 육상트랙 등 우리의 생활 주변에서 항상 만날 수 있는 제품 제조에 사용되고 있다.
약물전달시스템(Drug Delivery System)이란 몸의 질환 치료를 위해 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능을 극대화하기 위해 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 제형을 설계하여 약물치료를 최적화하는 기술로 정의될 수 있다. 혈중 농도가 치료효과를 발현하는 가장 중요한 요소이며, 인체에 투여하기 용이하도록 정제, 캅셀제, 주사제, 패치제, 점막제, 흡입제, 이식제 등과 같은 약물전달을 위한 제형을 설계하는 분야이다. 핵심기술은 약물방출 속도제어 기술, 난용성 약물 가용화 기술, 나노입자 수송체 기술, 표적지향화 기술, 펩타이드 및 단백질 약물전달 기술, 유전자 전달체 기술 등이 있다. 투여된 약물의 작용은 첫째로 약물이 우리 몸에서 적당한 양의 농도를 유지할 수 있어야 하며, 둘째로 우리 몸은 필요할 때만 반응하는 자극-반응의 자동적인 체계이므로 몸에 이상이 있을 때만 약이 공급되어야 한다. 마지막으로 이상이 있는 조직이나 세포로만 약물이 전달될 수 있어야 부작용을 최소화할 수 있다.
약물전달시스템은 지속성 약물방출시스템, 제어방출시스템 및 표적지향적 약물전달시스템으로 나뉜다. 지속성 약물방출시스템은 약물의 방출속도를 늦춤으로써 생체이용률이 낮거나 약물이 너무 천천히 흡수되거나 너무 빨리 체외로 소실되는 경우의 문제점을 줄이고자 설계된 제형이며, 제어방출시스템은 표적부위의 농도를 제어함으로써 실제의 치료효과를 조절한다. 표적지향적 약물전달시스템은 약물을 필요한 부위에 선택적으로 이행시킨 후 필요한 농도를 필요한 시간 동안 유지시키기 위해 개발한 제형이다. 불필요한 부위로의 분포를 억제하여 부작용을 줄일 수 있다. 표적지향형 약물-운반체 복합체의 조건으로 충분한 양의 약물을 함유한 채 표적부위까지 안정한 형태로 운반되어야 하며, 표적부위에 도달 후 계획된 속도 패턴에 따라 약물이 방출되어야 한다. 투여 후 표적부위에 선택적으로 도달하여 축적되어야 하며, 운반체는 생체분해성이 높거나 최소한 생체에 좋지 않은 축적성, 항원성 및 독성이 없어야 한다. 약물운반체는 분자성 운반체, 미립자성 운반체, 생물학적 인식능을 이용한 운반체, 외부 유도형 운반체(자성운반체, 외부 방출 제어형 운반체) 등이 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, (a) 제1 용매에 리튬 하이드록사이드(LiOH), 우레아 및 셀룰로스를 혼합하는 단계와, (b) 혼합된 결과물을 냉동한 후 해동하여 상기 셀룰로스가 해교된 투명 용액을 얻는 단계와, (c) 상기 투명 용액을 기판에 목표하는 두께로 코팅하고 제2 용매에 담가 응고시키는 단계와, (d) 응고된 결과물을 세정하는 단계 및 (e) 세정된 결과물을 이산화탄소로 초임계건조하거나 동결건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 포함한다.
상기 리튬 하이드록사이드(LiOH)는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부 혼합하고, 상기 우레아는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 1∼35중량부 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 셀룰로스는 상기 리튬 하이드록사이드(LiOH), 상기 우레아 및 상기 제1 용매의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부를 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 제1 용매는 증류수이고, 상기 제2 용매는 메탄올일 수 있다.
상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (c) 단계 전에, 상온보다 낮은 온도에서 원심분리기를 이용하여 상기 투명 용액에 형성된 포말(bubble)을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액에 담그어 약물이 탑재된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 목적하는 약물의 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다. 상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있을 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 폴리우레탄 용액에 담그어 폴리우레탄이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다. 상기 폴리우레탄 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 목적하는 약물의 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다. 상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있을 수 있다. 상기 약물 용액의 함량은 목적하는 용도와 목적하는 방출 시간 등에 맞게 설정하며, 상기 약물 용액은 상기 폴리우레탄 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 함유되어 있을 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액일 수 있으며, 상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있는 것이 바람직하다. 상기 실리콘 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 목적하는 약물의 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다. 상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있을 수 있다. 상기 약물 용액의 함량은 목적하는 용도와 목적하는 방출 시간 등에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 상기 실리콘 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 함유되어 있을 수 있다.
상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 다른 실시예에 따른 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, (a) 제1 용매에 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 셀룰로스를 혼합하는 단계와, (b) 혼합된 결과물은 가열하여 상기 셀룰로스가 해교된 투명 용액을 얻는 단계와, (c) 상기 투명 용액을 기판에 목표하는 두께로 코팅하고 제2 용매에 담가 응고시키는 단계와, (d) 응고된 결과물을 세정하는 단계 및 (e) 세정된 결과물을 이산화탄소로 초임계건조하거나 동결건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 포함한다.
상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 10∼200중량부 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 셀룰로스는 상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 상기 제1 용매의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부를 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 제1 용매는 증류수이고, 상기 제2 용매는 메탄올일 수 있다.
상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (c) 단계 전에, 상온보다 낮은 온도에서 원심분리기를 이용하여 상기 투명 용액에 형성된 포말(bubble)을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액에 담그어 약물이 탑재된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 목적하는 약물의 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다. 상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있을 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 폴리우레탄 용액에 담그어 폴리우레탄이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다. 상기 폴리우레탄 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 목적하는 약물의 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다. 상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있을 수 있다. 상기 약물 용액의 함량은 목적하는 용도와 목적하는 방출 시간 등에 맞게 설정하며, 상기 약물 용액은 상기 폴리우레탄 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 함유되어 있을 수 있다.
또한, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법은, 상기 (e) 단계 후에, 상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액일 수 있으며, 상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있는 것이 바람직하다. 상기 실리콘 용액은 약물 용액을 포함할 수 있다. 상기 약물 용액은 목적하는 약물의 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다. 상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있을 수 있다. 상기 약물 용액의 함량은 목적하는 용도와 목적하는 방출 시간 등에 맞게 설정하며, 상기 약물 용액은 상기 실리콘 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 함유되어 있을 수 있다.
상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것이 바람직하다.
이하에서, 본 발명에 따른 실험예들을 구체적으로 제시하며, 다음에 제시하는 실험예들에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
1. 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인 제조
(1) LiOH를 이용한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인 제조
LiOH를 이용한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조는 다음과 같이 진행하였다.
증류수에 리튬 하이드록사이드(Lithium hydroxide(LiOH), sigma aldrich)와 우레아(Urea, sigma aldrich)를 녹이고, 셀룰로스 파우더(CF11-whatman International Ltd.)를 혼합해 주었다. 리튬 하이드록사이드(LiOH), 우레아 및 증류수는 4.6:15:80.4의 중량비로 혼합하였으며, 셀룰로스 파우더(CF11-whatman International Ltd.)는 리튬 하이드록사이드(LiOH), 우레아 및 증류수의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.5∼7중량부를 혼합하였다. 이렇게 제조된 용액을 냉동 후 해동해 주었는데, 이때 불투명했던 용액이 투명해지며 이는 셀룰로스가 해교된 것을 의미한다.
이렇게 얻어진 셀룰로스 혼합물을 원심분리기를 이용하여 포말(bubble)을 제거해 주었는데, 원심분리는 -5℃에서 15분간 5000rpm으로 수행하였다.
포말이 제거된 셀룰로스계 에어로겔 용액을 유리판에 바-코팅하여 멤브레인을 제작하고, 혼합물의 응고를 위해 메탄올이 담긴 바스(20℃)에 2시간 동안 담가두었다. 응고된 셀룰로스 멤브레인의 잔여 화학시약을 증류수를 이용하여 제거하였다.
이산화탄소로 초임계건조(supercritical drying)를 하여 메탄올을 제거한 후 이산화탄소로 치환하였는데, 10℃에서 5.3MPa로 6시간 유지 후 40℃에서 10MPa로 30분 건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 제작하였다.
이렇게 LiOH를 이용하여 제조된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(이하에서 'LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인'이라 함)을 도 3에 나타내었다. 도 3에서 'A'는 40㎛ 정도의 두께를 갖는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인이고, 'B'는 70㎛ 정도의 두께를 갖는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 보여준다.
(2) 칼슘 티오시아네이트를 이용한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인 제조
칼슘 티오시아네이트를 이용한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조는 다음과 같이 진행하였다.
증류수에 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트(calcium thiocyanate tetrahydrate, sigma aldrich)를 녹인 후, 셀룰로스 파우더(CF11-whatman International Ltd.)를 혼합해 주었다. 상기 증류수와 상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트는 41:59의 중량비로 혼합하였으며, 셀룰로스 파우더(CF11-whatman International Ltd.)는 증류수와 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.5∼7중량부를 혼합하였다. 이렇게 제조된 용액을 오일 바스에서 120∼140℃로 중탕 가열하여 해교하였는데, 이 온도에서 10∼20분 동안 유지하면 불투명했던 용액이 투명해졌다.
이렇게 얻어진 셀룰로스계 에어로겔 용액을 유리판에 바-코팅하여 멤브레인을 제작할 시 용액의 온도를 80℃ 이상을 유지하여야만 용액이 굳지 않으며, 혼합물의 응고를 위해 메탄올 바스(20℃)에 1시간 동안 담가두었다.
증류수를 이용해 남아있는 화학물(화학시약)을 제거한 후, 이산화탄소로 초임계건조(CO2 supercritical drying)를 하여 메탄올을 제거하고, 이산화탄소로 치환한 후, 10℃에서 7.0MPa로 7시간, 30분간 40℃로 히팅 및 건조하여, 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 완성하였다.
도 4에 이렇게 칼슘 티오시아네이트를 이용하여 제조된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(이하에서 '칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인'이라 함)나타내었다.
2. 폴리머를 복합화한 셀룰로스계 에어로겔 복합멤브레인 제조
(1) 폴리우레탄을 이용한 셀룰로스계 에어로겔 복합멤브레인 제조
폴리우레탄을 이용한 셀룰로스계 에어로겔 복합멤브레인의 제조는 다음과 같이 진행하였다.
LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인과 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 각각 폴리우레탄 용액에 딥-코팅하여 셀룰로스계 에어로겔 복합멤브레인을 제조하였다. 폴리우레탄 용액의 용매로 N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF, sigma aldrich)와 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF, sigma aldrich)을 사용하였으며, 폴리머(폴리우레탄)는 크로노플렉스 C 80A(ChronoFlex C 80A, advansource biomaterials)를 사용하였다. N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)와 테트라히드로푸란(THF)을 1:1의 부피비로 혼합 후, 크로노플렉스 C 80A(ChronoFlex C 80A, advansource biomaterials) 10중량%(DMF와 THF의 전체 함량이 90중량%이고 크로노플렉스 C 80A가 10중량%) 넣어주었다. 폴리머가 녹는 시간은 온도에 따라 좌우되는데, 실온에서 녹일 시 약 2일, 100℃에서는 약 10시간, 200℃에서는 약 2시간이 걸린다.
(2) 실리콘(silicone)을 이용한 셀룰로스계 에어로겔 복합멤브레인 제조
규소를 함유하는 유기화합물인 실리콘(silicone)을 이용한 셀룰로스계 에어로겔 복합멤브레인의 제조는 다음과 같이 진행하였다.
LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인과 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 각각 실리콘 용액에 딥-코팅하여 셀룰로스계 에어로겔 복합멤브레인을 제조하였다. 실리콘 용액은 MED-6640(nusil) 파트 A와 파트 B 두 가지를 혼합하여 사용하였다. 파트 A와 파트 B를 1:1의 부피비로 2시간 혼합 후, 이 혼합물에 자일렌(Xylene, sigma aldrich)을 첨가하여 점도를 낮추어 주었다. 파트 A와 파트 B가 혼합된 실리콘 용액과 자일렌은 1:2의 부피비로 혼합하였다.
3. 약물 주입 및 방출 방법
(1) 약물 주입(Drug loading) 방법
약물 주입 방법은 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인과 폴리머를 복합화한 복합멤브레인에 있어서 다르게 수행하였다. 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 경우에 제조된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액에 담그어 약물을 주입하였으며, 폴리머를 복합화한 복합멤브레인은 딥-코팅 전 폴리우레탄 용액과 실리콘 용액에 각각 약물을 혼합하여 약물 주입을 하였다. 약물은 도세탁셀(Docetaxel, D-1000, LC Lab.)을 사용하였고, 이 약물은 유방, 난소, 전립선 등의 치료에 주로 사용된다. 도세탁셀은 친유성이 강하고 물에 거의 녹지 않는 성질을 가졌기 때문에 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인에 약물을 주입할 때는 디메칠설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO, sigma aldrich)에 용해하여 사용하였으며, 5000ppm의 농도를 가진 약물 용액을 얻기 위해 10㎖ 디메칠설폭사이드에 도세탁셀을 50mg 녹여 사용하였다. 폴리머를 복합화한 복합멤브레인의 경우에는 폴리우레탄 용액과 실리콘 용액 자체에 같은 농도로 약물을 녹여주었다.
(2) 표준 약물 용액(standard sample) 제조 방법
제작된 멤브레인에서 방출된 용액과 비교를 하고 HPLC에서 약물의 피크를 알기 위해 표준 용액을 만들었다. 표준 용액은 완충용액(phosphate buffer solution, PBS, sigma aldrich)에 약물이 50ppm과 25ppm으로 각각 탑재되게 만들었다. 도세탁셀은 PBS(phosphate buffer solution)에 녹지 않기 때문에 디메칠설폭사이드 0.5㎖에 0.001g 녹인 후, PBS 19.5㎖를 넣어 제작하였으며, 25ppm은 50ppm 용액에서 1㎖를 채취해 완충용액 1㎖를 넣어 제작하였다.
(3) 약물 방출(Drug release) 방법
약물방출은 약물이 주입된 멤브레인에서 주어진 시간 동안 약물의 양은 얼마나 방출되는지 확인할 수 있는 실험으로 실제 몸에서와 같은 조건으로 약물방출 용액을 만들었다.
유리병(Vial)에 pH 7.2인 완충용액을 10㎖ 넣은 후, 약물 주입한 멤브레인을 담그고 쉐이커에 넣어주었다. 이때 조건은 몸(신체)과 같은 온도인 36.5±5℃로 설정하고, 100rpm으로 설정하였다. 측정시간(10∼120분, 3∼20시간, 2∼90일 / 총 약 90일)은 처음 10∼120분 사이에서는 10분 간격으로 측정하였으며, 3∼20시간 사이에서는 매 시간마다 측정하였고, 2∼90일 사이에서는 매일마다 측정하였다.
약물 방출의 측정이 완료되면 10㎖의 방출용액을 전부 채취하여 다른 유리병(vial)에 옮기고 냉동 보관하였다. 그리고 다른 방출용액 샘플을 위해 새 유리병(vial)에 약물 주입한 멤브레인과 완충용액 10㎖를 채워주고 쉐이커에 넣어 약물 방출을 측정하였다.
이렇게 동결된 방출용액 유리병(vial)들을 HPLC를 사용하여 표준 샘플과 함께 계산된 약물 로딩 값과 실제 방출되어진 약물 양을 측정 및 비교하였다.
4. 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 물리적 특성
(1) LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 물리적 특성
LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 경우 초임계 건조 시 두께 35∼190㎛, 밀도 0.1∼0.6g/cm3, 기공율 60∼80%로 제작하였으며, L-1은 두께가 20㎛, L-2는 65㎛, L-3은 90㎛, L-4는 190㎛로 표 2에 두께에 따른 밀도를 나타내었고 도 5a 내지 도 5d에 이에 따른 주사전자현미경(scanning electron microscope; SEM) 사진을 비교하여 나타내었다. 도 5a는 두께가 20㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-1)의 주사전자현미경 사진이고, 도 5b는 65㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-2)의 주사전자현미경 사진이며, 도 5c는 90㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-3)의 주사전자현미경 사진이고, 도 5d는 190㎛인 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(L-4)의 주사전자현미경 사진이다.
도 5a 내지 도 5d를 참조하면, 두께가 두꺼워 질수록 기공 사이가 촘촘해져 밀도가 늘어나는 결과를 확인할 수 있었다. 실험예에 따라 제조된 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 유연하며, 도 3에서와 같이 두께가 40㎛ 이하일 때 투명하였으며, 70㎛ 이상으로 제작하면 불투명 하였다.
샘플 두께
(mm)		 무게
(g)		 면적
(cm2)		 부피
(cm3)		 밀도
(g/cm3)
L-1 0.020 0.0004 1 0.002 0.200
L-2 0.065 0.0020 1 0.007 0.308
L-3 0.090 0.0039 1 0.009 0.433
L-4 0.190 0.0123 1 0.019 0.647
약물방출에 사용된 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 두께 20㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 87% 였으며, 주입된 약물의 양은 120.39㎍으로 총 2시간 동안 약물이 방출되었다. 도 11a 내지 도 12b에 HPLC를 통한 약물방출 결과를 나타내었다.
(2) 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 물리적 특성
칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 경우 초임계 건조 시 두께 33∼470㎛, 밀도 0.1∼0.4g/cm3, 기공율 70∼90%로 제작하였으며, C-1은 두께가 21㎛, C-2는 90㎛, C-3은 260㎛, C-4는 470㎛로 표 3에 두께에 따른 밀도를 나타내었고 도 6a 내지 도 6d에 이에 따른 주사전자현미경(SEM) 사진을 비교하여 나타내었다. 도 6a는 두께가 21㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-1)의 주사전자현미경 사진이고, 도 6b는 90㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-2)의 주사전자현미경 사진이며, 도 6c는 260㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-3)의 주사전자현미경 사진이고, 도 6d는 470㎛인 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(C-4)의 주사전자현미경 사진이다.
도 6a 내지 도 6d를 참조하면, LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인과 같이 두께가 두꺼워 질수록 기공 사이가 촘촘해져 밀도가 늘어나는 결과를 확인할 수 있었다. 실험예에 따라 제조된 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 유연하며, 도 4에서와 같이 두께와 상관없이 불투명하였다.
샘플 두께
(mm)		 무게
(g)		 면적
(cm2)		 부피
(cm3)		 밀도
(g/cm3)
C-1 0.021 0.0004 1 0.0021 0.1905
C-2 0.090 0.0018 1 0.0090 0.2000
C-3 0.260 0.0053 1 0.0260 0.2038
C-4 0.470 0.0200 1 0.0470 0.4255
약물방출에 사용된 칼슘 티오시아네이트 멤브레인은 두께 21㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 87% 였으며 로딩된 약물양은 121.33㎍ 이고, 총 1일간 약물이 방출되었다. 도 13a 내지 도 14b에 HPLC를 통한 약물방출결과를 나타내었다.
(3) 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 비표면적(BET) 특성
비표면적은 P/Po = 0.05∼0.995 구간에서 아래의 수학식 1을 이용하여 질소 흡착량으로 계산하였으며, 샘플은 40℃에서 24시간 전처리과정을 거쳤다.
[수학식 1]
Figure 112013089396238-pat00003
V: 흡착량
Vm: 모노층(mono-layer)에서의 흡착량
C: 상수
P: 흡착물질 평형압(adsorbate equilibrium pressure)
Po: 흡착물질 포화 평형 증기압(adosrbate saturated equilibrium vapor pressure)
측정에 사용된 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 두께가 20㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 87.2% 이고, 측정된 비표면적은 324.797 m2g-1이며, 도 7은 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 질소 기체의 흡착(a) 및 탈착(b) 곡선을 나타낸 것이다.
칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 두께는 21㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 87.5% 이고, 측정된 비표면적은 187.346 m2g-1이다. 도 8은 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 질소 기체의 흡착(a) 및 탈착(b) 곡선이다.
5. 폴리머 복합멤브레인의 특성
(1) LiOH 폴리머 복합멤브레인의 물리적 특성
LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인에 폴리머(폴리우레탄, 실리콘)를 복합화한 복합멤브레인들의 경우 습기에 약한 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인보다 더 유연하고 투명하였다.
표 2에서 밀도 측정결과를 확인할 수 있으며, 복합멤브레인에 사용된 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 두께 20㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 87% 였으며, 폴리우레탄으로 복합화한 멤브레인의 경우 두께는 51㎛, 밀도 0.445g/cm3로 늘어났으며, 기공율은 57%로 줄어들었다. 이는 폴리머로 기공이 채워졌기 때문에 기공율은 줄었고, 밀도는 늘어나는 것임을 확인하였다.
실리콘으로 복합화한 멤브레인은 두께 38㎛, 밀도 0.38g/cm3로 늘어났고, 59%로 기공율은 줄어들었다. 이는 폴리머로 기공이 채워졌기 때문에 기공율은 줄었고, 밀도는 늘어나는 것임을 확인하였다.
(2) 칼슘 티오시아네이트 폴리머 복합멤브레인의 물리적 특성
칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인에 폴리머(폴리우레탄, 실리콘)를 복합화한 복합멤브레인들의 경우 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인보다 더 유연하고 투명하며 습기에 강하였고, 표 3에서 두께에 따른 밀도 측정결과를 확인할 수 있으며, 복합멤브레인에 사용된 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 두께 21㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 88% 였으며, 폴리우레탄으로 복합화한 멤브레인의 경우 두께는 49㎛, 밀도 0.438g/cm3로 늘어났으며, 기공율은 58%로 줄어들었다.
실리콘으로 복합화한 멤브레인은 두께 40㎛, 밀도 0.37g/cm3로 늘어났고, 60%로 기공율은 줄어들었다. 이는 폴리머로 기공이 채워졌기 때문에 기공율은 줄었고, 밀도는 늘어나는 것임을 확인하였다.
폴리머를 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인에 코팅 시 딥-코팅을 사용하였으며, 코팅 조건은 0.5 mm/sec이다.
6. 셀룰로스계 에어로겔과 복합멤브레인의 형태적 특성
셀룰로스계 에어로겔 멤브레인과 폴리머(폴리우레탄, 실리콘)로 복합화한 복합멤브레인을 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 비교 확인하였다.
도 9a 내지 도 9c는 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 폴리우레탄을 복합화한 복합멤브레인(LPD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 실리콘을 복합화한 복합멤브레인(LSD)에 대한 주사전자현미경 사진이며, 폴리우레탄과 실리콘을 복합화 하였을 때 어떻게 기공이 채워지는가를 각각 보여준다.
도 10a 내지 도 10c는 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 폴리우레탄을 복합화한 복합멤브레인(CPD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 실리콘을 복합화한 복합멤브레인(CSD)에 대한 주사전자현미경 사진이다.
도 9a 내지 도 10c를 참조하면, 기공이 많았던 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인에 비해 폴리우레탄이나 실리콘으로 복합화된 복합멤브레인은 폴리머(폴리우레탄, 실리콘)로 표면이 코팅되었기 때문에 기공을 관찰할 수는 없으나 아르키메데스로 기공율을 측정하였고, 주사전자현미경(SEM)으로 관찰 시 폴리머의 종류에 따라 코팅된 표면의 차이는 확인할 수 있다.
7. 셀룰로스계 에어로겔과 복합멤브레인의 약물방출 제어 특성
실험에 사용된 HPLC 측정조건으로 컬럼은 YMC-pack ODS-A를 사용하였으며, 크기는 4.6nm × 250mm이고, 용매는 3차증류수(Water, sigma aldrich)와 아세토나이트릴(Acetonitrile, sigma aldrich)를 4:6 비율로 하였으며, 유속 1 ㎖/min로 흘려주었다. 디텍터는 자외선 검출기(UV detector)로 도세탁셀이 가장 두드러지게 나타나는 210nm를 사용하였으며, 약물의 양이 극히 소량이기 때문에 주입량은 50.0㎕로 하였다.
약물 피크의 여부는 완충용액과 표준용액인 50ppm, 25ppm을 분석한 결과 완충용액에서는 검출되지 않지만 50ppm과 25ppm에서 두드러지는 피크가 약물인 것을 알 수 있었으며 또한 방출된 약물의 면적으로 알 수 있고, 약물방출 시 사용하는 용매는 완충용액으로써 분석결과 완충용액은 약 2.1초에서 검출되었으며, 약물의 용매인 디메칠설폭사이드는 약 2.6초, 약물은 약 6.6초에서 피크를 확인할 수 있었다.
(1) LiOH 셀룰로스계 에어로겔과 복합멤브레인의 약물방출 특성 제어
LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 두께 20㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 87% 였으며, 약물이 녹아있는 디메칠설폭사이드에 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 담궈 약물을 로딩하였다. 이때 로딩된 약물의 양은 120.39㎍ 이였으며, 지정된 약물 방출 시간에 따라 약물 방출을 실행한 결과 2시간 동안 약물이 되었으며, 총 로딩된 약물의 63%가 방출된 것을 확인할 수 있었다.
폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인의 경우 두께는 51㎛, 밀도 0.445g/cm3로 늘어났으며, 기공율은 57%로 줄어들었다. 폴리우레탄 용액에 약물을 5000ppm으로 탑재한 후 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인에 딥-코팅하였으며, 로딩된 약물의 양은 657.14㎍ 이고 약물 방출 결과 총 85일 동안 지속이 되었으나 60일 이후로는 많은 양이 방출되지는 않았다.
실리콘으로 복합화한 복합멤브레인은 두께 38㎛, 밀도 0.38g/cm3로 늘어났고, 59%로 기공율은 줄어들었다. 폴리우레탄과 마찬가지로 실리콘 용액에 약물을 혼합시켜 코팅하였으며 로딩된 약물의 양은 380.95㎍ 이고 다른 멤브레인에 비해 적은 양의 약물이 서서히 방출되었으며 85일 이상 방출이 되는 것을 확인할 수 있었다.
도 11a 및 도 11b는 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(LPD) 그리고 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(LSD)의 HPLC 피크를 보여주는 그래프이다. 도 11a에서 HPLC로 분석한 결과 완충용액, 디메칠설폭사이드, 도세탁셀의 피크를 확인할 수 있었으며, 도 11b에서는 약물 피크를 확대하였다.
도 12a 및 도 12b에 약물방출 양과 시간을 계산한 결과를 나타내었다. 도 12a 및 도 12b는 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD), LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(LPD) 그리고 LiOH 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(LD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(LSD)의 약물 용출속도(drug elution rate)를 보여주는 그래프(■: LD, ●: LPD, ▲: LSD)이다.
(2) 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔과 복합멤브레인의 약물방출 특성 제어
칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 두께 21㎛, 밀도 0.2g/cm3, 기공율 88% 였으며, 약물이 탑재된 디메칠설폭사이드 용액에 칼슘 티오시아네이트 멤브레인을 담궈 약물을 로딩하였다. 로딩된 약물의 양은 121.33㎍ 이였으며, 지정된 약물 방출 시간(10분∼85일)에 따라 약물 방출을 실행한 결과 1일동안 약물이 되었으며, 총 로딩된 약물의 65%가 방출된 것을 확인할 수 있었다.
폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인의 경우 두께는 49㎛, 밀도 0.438g/cm3로 늘어났으며, 기공율은 58%로 줄어들었다. 약물을 혼합한 폴리우레탄 용액에 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 코팅하였으며, 로딩된 약물의 양은 619.05㎍ 이고 약물 방출 결과 총 85일 동안 지속이 되었으나 75일 이후로는 많은 양이 방출되지는 않았으며, 85일 이후부터는 약물이 방출되지 않았다.
실리콘으로 복합화한 복합멤브레인은 두께 40㎛, 밀도 0.37g/cm3로 늘어났고, 60%로 기공율은 줄어들었다. 실리콘 용액에 약물을 혼합시켜 코팅하였으며, 로딩된 약물의 양은 385.71㎍ 이고, 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인이나 폴리우레탄 복합멤브레인에 비해 적은 양의 약물이 서서히 꾸준히 방출되었으며 85일 이상 방출이 되는 것을 확인할 수 있었다.
도 13a 및 도 13b는 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(CPD) 그리고 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(CSD)의 HPLC 피크를 보여주는 그래프이다. 도 13a에서 HPLC로 분석한 결과 완충용액, 디메칠설폭사이드, 도세탁셀의 피크를 확인할 수 있었으며, 도 13b에서는 약물 피크를 확대하였다.
도 14a 및 도 14b에 약물방출 양과 시간을 계산한 결과를 나타내었다. 도 14a 및 도 14b는 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD), 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 폴리우레탄으로 복합화한 복합멤브레인(CPD) 그리고 칼슘 티오시아네이트 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인(CD)에 실리콘으로 복합화한 복합멤브레인(CSD)의 약물 용출속도(drug elution rate)를 보여주는 그래프(▲: CD, ●: CPD, ■: CSD)이다.
본 발명의 실험예에서는 초임계건조를 한 나노다공성의 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 제작한 후 약물을 주입하여 약물방출 양과 시간을 알아보았으며, 약물방출 시간을 제어하기 위해 폴리머(폴리우레탄, 실리콘)를 복합화한 멤브레인을 제작하였고, 폴리머 종류에 따른 약물로딩 양과 시간의 변화를 조사하였다.
약물방출 시간에 영향을 미치는 중요한 요소 중 하나는 흡습성인 에어로겔 멤브레인에 적절한 폴리머를 복합화하는 것이다. 에어로겔 멤브레인은 유연하나 탄성이 없어 쉽게 찢어지며 구겨지는 단점이 있다. 하지만 폴리우레탄과 실리콘은 수용성으로 습기에 강하며 둘 다 유연성을 가지고, 탄성 또한 갖고 있는 폴리머이므로 완충용액에 오랜 시간 담그어 두어도 멤브레인의 특성이 변하지 않을 수 있었다.
본 발명의 실험예에서 사용한 약물인 도세탁셀은 이는 물에 잘 녹지 않기 때문에 폴리머 용액에 녹여 복합화 하였다. 폴리우레탄의 용매로는 DMF와 THF가 사용되었으며, 실리콘 용액에는 자일렌이 사용되었다. 이로써 약물은 에어로겔의 기공 사이뿐만 아니라 폴리머의 사이에도 함유되어 있기 때문에 다량의 약물을 함유할 수 있었으며, 오랜 시간 동안 방출이 가능하였다.
오랜 시간 약물이 서서히 방출되는 결과를 얻기 위해선 폴리머가 에어로겔의 기공을 적당히 채워 주어야 한다. 실리콘의 경우 에어로겔의 기공에 들어있는 약물을 가두어 천천히 소량씩 나오는 것을 확인할 수 있었으며, 이에 비해 폴리우레탄은 실리콘과 비슷한 기공율 특성을 나타내지만, 에어로겔에 비해 약물이 서방성(서서히 방출되는 특성)을 띠며 오랜 시간 적당한 양을 방출하는 것을 확인할 수 있었다. 본 발명의 실험예에서는 조건을 일정하게 맞추기 위하여 약물방출 실험에 사용될 모든 멤브레인의 두께를 20㎛로 맞추었으나 원하는 시간 동안 약물을 방출하기 위해서는 폴리머의 두께를 조절하면 효율은 더욱 향상될 것으로 예상된다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 변형이 가능하다.

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  2. 제1 용매에 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 셀룰로스를 혼합하는 단계;
    혼합된 결과물은 가열하여 상기 셀룰로스가 해교된 투명 용액을 얻는 단계;
    상온보다 낮은 온도에서 원심분리기를 이용하여 상기 투명 용액에 형성된 포말(bubble)을 제거하는 단계;
    상기 투명 용액을 기판에 목표하는 두께로 코팅하고 제2 용매에 담가 응고시키는 단계;
    응고된 결과물을 세정하는 단계;
    세정된 결과물을 이산화탄소로 초임계건조하거나 동결건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계;
    상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액에 담그어 약물이 탑재된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계; 및
    상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액을 포함하는 폴리우레탄 용액에 담그어 폴리우레탄이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 포함하며,
    상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 10∼200중량부 혼합하고,
    상기 셀룰로스는 상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 상기 제1 용매의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부를 혼합하며,
    상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액이고,
    상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액이며,
    상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있고,
    상기 약물 용액은 상기 폴리우레탄 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 함유되어 있으며,
    상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것을 특징으로 하는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법.
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  7. 제2항에 있어서, 상기 제1 용매는 증류수이고, 상기 제2 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법.
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  15. 제1 용매에 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 셀룰로스를 혼합하는 단계;
    혼합된 결과물은 가열하여 상기 셀룰로스가 해교된 투명 용액을 얻는 단계;
    상온보다 낮은 온도에서 원심분리기를 이용하여 상기 투명 용액에 형성된 포말(bubble)을 제거하는 단계;
    상기 투명 용액을 기판에 목표하는 두께로 코팅하고 제2 용매에 담가 응고시키는 단계;
    응고된 결과물을 세정하는 단계;
    세정된 결과물을 이산화탄소로 초임계건조하거나 동결건조하여 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계;
    상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 약물 용액에 담그어 약물이 탑재된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계; 및
    상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인을 얻는 단계를 포함하며,
    상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트는 상기 제1 용매 100중량부에 대하여 10∼200중량부 혼합하고,
    상기 셀룰로스는 상기 칼슘 티오시아네이트 테트라하이드레이트와 상기 제1 용매의 전체 함량 100중량부에 대하여 0.1∼20중량부를 혼합하며,
    상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액이고,
    상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액이며,
    상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있고,
    상기 약물 용액은 상기 실리콘 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 함유되어 있으며,
    상기 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것을 특징으로 하는 셀룰로스계 에어로겔 멤브레인의 제조방법.
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