KR101389879B1 - 심부전의 치료에서의 동결절 Ｉｆ 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제의 회합물의 용도 - Google Patents

심부전의 치료에서의 동결절 Ｉｆ 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제의 회합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 심부전, 더욱 특히 수축 기능이 보존된 심부전의 치료를 위한 약제를 수득하는데 있어서 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제, 더욱 특히 이바브라딘 또는 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민, 및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 회합물의 용도, 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

심부전의 치료에서의 동결절 Ｉｆ 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제의 회합물의 용도{USE OF THE ASSOCIATION OF A SINUS NODE If CURRENT INHIBITOR AND AN ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITOR IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE}
본 발명은 심부전, 더욱 특히 수축 기능이 보존된 심부전의 치료를 위한 약제의 수득에서의 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제(sinus node If current inhibitor) 및 안지오텐신-전환 효소(angiotensin-converting enzyme)를 억제하는 작용제 (ACE 억제제)의 회합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 회합물의 용도에 관한 것으로, 상기 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제는,
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 수화물 및 결정성 형태, 및
- 하기 화학식 (Ⅱ)의 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 수화물 및 결정성 형태로부터 선택된다:
Figure 112011044904232-pat00001
Figure 112011044904232-pat00002
.
약학적으로 허용되는 산 중에서, 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산, 파모산 및 1,5-나프탈렌디술폰산이 언급될 수 있다.
선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제, 더욱 특히,
- 이바브라딘, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 하이드로클로라이드, 수화물 및 결정성 형태,
- N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 하이드로클로라이드 및 푸마레이트, 수화물 및 결정성 형태는,
매우 가치있는 약리학적 및 치료 특성, 특히 음성 심박수 변동(심박수 감소) 특성을 가져, 상기 화합물이 심근 허혈과 관련된 다양한 심혈관 질병, 예를 들어, 협심증, 심근경색증 및 관련 심실성 빈맥(rhythm disturbance)을 치료하거나 예방하거나 이의 예후를 개선시키고, 또한 심실성 빈맥과 관련된 다양한 병변, 특히 심실위 빈맥, 및 만성 심부전에 유용하도록 만든다.
이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드의 제조 및 치료 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드 및 푸마레이트의 제조 및 치료 용도는 유럽 특허 명세서 EP 2 036 892호에 기재되어 있다.
안지오텐신-전환 효소 억제제는 동맥성 고혈압의 치료에서의 주요 치료 부류중 하나이다. 이들은 주로 안지오텐신 Ⅱ의 합성을 억제하고, 브라디키닌의 파괴를 차단함으로써 작용한다.
동맥압을 낮추는 것 외에, 이들은 이환율(심근 경색, 뇌혈관사고) 및 고혈압 환자, 당뇨 환자 및 미리 존재하는 관상동맥 질병을 가진 환자의 심혈관질환 사망율을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
본 출원인은 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제, 더욱 특히,
- 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 또는
- N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민,
및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 회합물이 가치있는 특성을 가져, 심부전, 더욱 특히 수축 기능이 보존된 심부전의 치료에 사용하는 것을 가능케 함을 발견하였다.
좌심실의 수축 기능이상으로 인한 심부전은 심부전의 유일한 형태는 아니다. 더욱 빈번히, 심부전을 가진 환자는 40%를 초과하는 박출분율을 갖는다. "확장기 심부전" (더 정확히는 "수축 기능이 보존된 심부전")으로 언급되는 심부전의 비율은 연령과 함께 증가한다. 이는 현재 심부전 입원의 30 내지 40%의 원인이고, 80세 이후, 이의 빈도는 수축 기능이상으로 인한 심부전의 빈도를 초과한다. 확장기 심부전은 일반적으로 연장된 심실 이완 및 좌심실방의 확장성의 감소 둘 모두를 특징으로 한다. 기본적 원인은 허혈, 고혈압 및 중년 환자의 심장병증이다. 선행 요인은 연령, 성별 (여성), 당뇨, 비만 및 동맥성 고혈압이다. 비대를 갖거나 갖지 않는 좌심실의 동심 리모델링은 시종일관 확장 기능의 방해를 발생시킨다. 대부분의 경우, 촉발 요인은 울혈성 발작의 원인인 것으로 밝혀졌다. "확장" 심부전의 빈도는 연령과 함께 증가한다. 이의 생리병리학은 복잡하며, 임상의에 의해 보다 잘 이해된다.
지금까지 이러한 병변에서 어떠한 치료도 효능이 입증되지 않았으며, 이의 사망율(4년에서 50%)은 수축 심부전의 사망율과 동등하다.
출원인은 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 회합물의 사용이, 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제를 단독으로 사용하거나 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제를 단독으로 사용하는 경우에 관찰된 것보다 우수한 약리학적 효과를 얻는 것을 가능케 하는 것을 발견하였다. 또한, 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 회합물의 사용은 관찰된 생리학적 파라미터가 정상에 매우 근접한 값으로 복귀시키는 것을 가능케 한다. 이러한 관찰은 심부전, 더욱 특히 수축 기능이 보존된 심부전의 치료에서 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 회합물을 이용하는 것을 예견할 수 있도록 한다.
사용되는 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제는 바람직하게는,
- 하이드로클로라이드 또는 수화물 또는 결정성 형태 중 하나의 형태의 이바브라딘, 및
- 하이드로클로라이드 또는 푸마레이트 또는 수화물 또는 결정성 형태 중 하나의 형태의 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민으로부터 선택될 것이다.
안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제는 바람직하게는 하기 화합물로부터 선택된다: 임의로 활성 대사산물인 페린도프릴라트 형태의 페린도프릴, 임의로 활성 대사산물인 라미프릴라트 형태의 라미프릴, 임의로 활성 대사산물인 에날라프릴라트 형태의 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 이미다프릴, 임의로 활성 대사산물인 트란돌라프릴라트 형태의 트란돌라프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 알라세프릴, 세로나프릴, 모벨티프릴 및 모엑시프릴, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 수화물 및 결정성 형태.
바람직하게는, 사용되는 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제는 페린도프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 퀴나프릴 및 델라프릴, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 수화물 및 결정성 형태이다.
더욱 더 바람직하게 사용되는 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제는 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 더욱 특히 이의 터트-부틸아민 또는 아르기닌 염, 수화물 및 결정성 형태 중 하나이다.
본 발명은 또한 심부전, 더욱 특히 수축 기능이 보존된 심부전의 치료에 사용하기 위한, 활성 성분으로서,
- 이바브라딘, 또는 이의 수화물, 결정성 형태 및 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 하이드로클로라이드 중 하나, 또는 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 하이드로클로라이드 또는 푸마레이트, 수화물 또는 결정성 형태 중 하나, 및
- 페린도프릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 더욱 특히 터트-부틸아민 또는 아르기닌 염, 수화물 또는 결정성 형태 중 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
사용될 수 있는 약학적 조성물은 경구, 비경구 또는 비내 투여에 적합한 약학적 조성물, 정제, 당의정, 설하정, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 등, 및 프로그램화된 방출, 지연 방출, 연장되거나 연기된 방출을 갖는 약학적 조성물이다.
선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 화합물 외에, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 부형제, 또는 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡착제, 착색제, 감미제 등으로부터 선택된 담체를 포함한다.
비제한적인 예로, 하기 물질이 언급될 수 있다:
◆ 희석제: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리세롤,
◆ 윤활제: 실리카, 활석, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
◆ 결합제: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈,
◆ 붕해제: 아가, 알긴산 및 이의 소듐염, 비등성 혼합물.
유용한 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 질환 및 임의의 관련 치료의 특성에 따라 다양하고, 24시간 당 2.5 내지 30 mg의 이바브라딘, 더욱 바람직하게는 하루당 5 내지 15 mg, 더욱 더 바람직하게는 하루당 10 내지 15 mg의 이바브라딘의 범위이다. N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민(이후 화합물 A로 언급됨)의 용량은 하루당 5 내지 100 mg으로 다양할 수 있다. 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 용량은 단독으로 투여되는 경우에 사용되는 용량 미만일 수 있다.
안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제가 페린도프릴인 경우, 이의 일일 용량은 바람직하게는 1 내지 10 mg일 것이다.
본 발명은 또한 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 수화물 또는 결정성 형태 중 하나, 및 페린도프릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 더욱 특히 터트-부틸아민 또는 아르기닌 염, 수화물 또는 결정성 형태 중 하나의 회합물에 관한 것이다.
하기 실시예가 본 발명을 예시한다.
사용된 약어 목록
dP/dtmax : 초당 압력에서의 최대 증가
dP/dtmin : 초당 압력에서의 최대 감소
HF : 심부전
LVEDP : 좌심실 확장기말 압력(Left Ventricular End Diastolic Pressure)
LVEDPVR : 좌심실 확장기말 압력 부피 관련
LVESP : 좌심실 수축기말 압력(Left Ventricular End Systolic Pressure)
LVESPVR : 좌심실 수축기말 압력 부피 관련
LV : 좌심실
도 1: 래트에서 화합물 A 단독 또는 페린도프릴과의 회합물은 심박수를 유의하게 감소시킨다.
도 2: 래트에서 화합물 A 단독 또는 페린도프릴과의 회합물은 좌심실의 단축 분율(shortening fraction)에서의 유의한 증가, 즉 좌심실의 수축성의 개선을 가능케 한다.
도 3: 심부전에 의해 변형된 다양한 수축 및 확장 파라미터.
도 4: 래트에서 페린도프릴 단독 또는 이바브라딘과의 회합물을 이용한 처리는 수축 기능을 개선시킨다.
약리학적 시험 :
좌측 관상동맥의 결찰에 의해 래트에서 심부전을 유도(대조군 동물은 수술하였으나 결찰시키지 않음)하였고, 이는 좌심실 벽의 일부에 허혈을 야기시켰다. 동물을 7일 동안 회복시키고, 이후 12주 동안 이들에게 3 mg/kg의 화합물 A, 또는 0.4 mg/kg의 페린도프릴, 또는 페린도프릴 및 화합물 A를 동시에 투여하였다.
수술 12주 후, 관상동맥 결찰을 겪은 동물이 수축성(배출 이상) 및 확장성(충전 이상) 둘 모두인 심부전이 발달하는 것을 발견하였다.
상기 동물에서, 단독 또는 페린도프릴과 회합된 화합물 A는 심박수를 유의하게 감소시키는 것을 가능케 하였다(표 1 및 도 1).
표 1
Figure 112011044904232-pat00003
페린도프릴과의 공동 투여 및 화합물 A는 좌심실의 단축 분율(shortening fraction)에서의 유의한 증가, 즉 좌심실의 수축성의 개선을 가능케 하였다(표 2 및 도 2). 결과적으로, 미처리된 심부전을 갖는 동물에 비해 심박수가 개선되었다.
표 2
Figure 112011044904232-pat00004
표 3 (도 3)에 제시된 바와 같이, 다양한 수축 및 확장 파라미터가 심부전에 의해 변형되었다. 좌심실은 덜 수축(dP/dtmax 및 LVESPVR은 건강한 대조군보다 HF 동물에서 유의하게 낮음)하였고, 이는 수축 장애를 나타낸다. 확장 기능에 주요 악화가 있었다: 확장기 말단에서 심실내 압력이 상승되었고(LVEDP), 이완 시간(tau)이 증가하였고, 컴플라이언스(compliance)(심실이 확장하는 능력)은 낮았다(LVEDPVR 증가).
표 3
Figure 112011044904232-pat00005
페린도프릴 단독이거나 화합물 A 단독이건 간에 심부전을 갖는 동물의 처리는 수축 기능을 개선시키는 것을 발견하였고, 이는 유일한 적하(load)-의존성 파라미터인 LVESPVR로부터 관찰될 수 있다.
확장기 말단 압력 및 이완 시간은 명백히 페린도프릴 단독 또는 화합물 A 단독에 의해 개선되었고, 2개 물질이 함께 투여되는 경우에 상기 두 파라미터에서의 추가 감소 경향이 인지되었다. 유일한 적하-의존성 파라미터인 좌심실의 컴플라이언스(LVEDPVR에 의해 측정됨)는 페린도프릴 및 화합물 A에 의해 매우 명백히 개선되었다. 놀랍게도, 이러한 효과는 2개의 처리가 동시에 동물에 제공되는 경우에 유의하게 증가되었다.
사실상, 화합물 A 및 페린도프릴의 회합물은 컴플라이언스를 유의하게 개선시키는 것을 가능케 하였고, 상기 컴플라이언스를 대조군 동물의 수준과 근접한 수준으로 복귀시켰다.
따라서, 페린도프릴 및 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민의 회합물은 확장 기능의 악화를 개선시키는 것을 가능케 하였다.
이후, 이러한 수축 기능 및 확장 기능에 대한 효과를 페린도프릴 및 상이한 If 전류 억제제인 이바브라딘의 회합물을 이용하여 연구하였다.
페린도프릴 단독 또는 이바브라딘과의 회합물을 이용한 처리가 수축 기능을 개선시키는 것이 밝혀졌다(표 4a 및 도 4a).
확장 기능이상과 관련하여, 페린도프릴 및 이바브라딘을 이용한 처리는 명백히 페린도프릴 단독보다 더욱 효과적이었다(이바브라딘 단독의 효과는 페린도프릴 단독의 효과와 동등함, 표 4b 및 도 4b). 좌심실의 컴플라이언스는 건강한 동물의 수준과 유사한 수준으로 복귀되었다.
표 4a
Figure 112011044904232-pat00006
표 4b
Figure 112011044904232-pat00007
이러한 실험은 심부전 모델에서 선택적이고 특이적인 동결절 If 전류 억제제 및 안지오텐신-전환 효소를 억제하는 작용제의 회합물이 단독으로 사용되는 상기 두 치료제 중 하나로 수득되는 것보다 큰 확장 기능에서의 개선을 가능케 하고, 이러한 개선은 정상적인 확장 기능으로 복귀시키는 것을 가능케 하는 것을 나타내었다.
약학적 조성물 :
활성 성분으로서 7.5　mg의 이바브라딘 및 2 mg의 페린도프릴 터트 -부틸아민을 각각 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 식:
이바브라딘 하이드로클로라이드 8.085 g
페린도프릴 터트-부틸아민 2 g
락토오스 모노히드레이트 62 g
마그네슘 스테아레이트 1.3 g
포비돈 9 g
무수 콜로이드 실리카 0.3 g
셀룰로오스 소듐 글리콜레이트 30 g
스테아르산 2.6 g
활성 성분으로서 10　mg의 화합물 A 및 2 mg의 페린도프릴 터트 -부틸아민을 각각 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 식:
화합물 A 푸마레이트 12.48 g
페린도프릴 터트-부틸아민 2 g
락토오스 모노히드레이트 62 g
마그네슘 스테아레이트 1.3 g
포비돈 9 g
무수 콜로이드 실리카 0.3 g
셀룰로오스 소듐 글리콜레이트 30 g
스테아르산 2.6 g
본 발명에 따른 약학적 조성물의 다른 예가 하기 제공되나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112011044904232-pat00008

Claims (16)

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  10. 활성 성분으로서,
    - 이바브라딘 또는 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염들 중 하나 또는 이들의 수화물들 중 하나; 및
    - 페린도프릴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염기와의 부가염들 중 하나 또는 이의 수화물들 중 하나를, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는, 수축 기능이 보존된 심부전을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 이바브라딘이 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 수화물들 중 하나의 형태인 약학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소-1-프로판아민이 이의 하이드로클로라이드 또는 푸마레이트 염 또는 이의 수화물들 중 하나의 형태인 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 10항에 있어서, 페린도프릴이 이의 터트-부틸아민 또는 아르기닌 염 또는 이의 수화물들 중 하나의 형태인 약학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
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