KR101326612B1 - Ｈｂｖ 변이체 검출 및 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 특정 제제에 대해 감수성이 감소되고/되거나 면역 시약과의 상호작용이 감소된 바이러스 변이체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 완전 또는 부분 내성을 나타내고/나타내거나 항체에 대한 감소된 감수성을 비롯하여 바이러스 표면 성분에 대한 항체와의 상호작용이 감소된 B형 간염 바이러스(HBV) 변이체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항바이러스 치료 요법을 모니터링하고, 바이러스 제제 및 특히 HBV 변이체에 대한 신규 또는 변형 백신을 개발하는데 유용한 상기 바이러스 변이체의 검출 분석에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스의 감염, 복제 및/또는 방출을 저해할 수 있는 제제를 스크리닝하고/하거나 개발하거나 설계하기 위한 바이러스 변이체의 용도에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 특정 제제에 대해 감수성이 감소되고/되거나 면역 시약과의 상호작용이 감소된 바이러스 변이체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 완전 또는 부분 내성을 나타내고/나타내거나 항체에 대한 감소된 감수성을 비롯하여 바이러스 표면 성분에 대한 항체와의 상호작용이 감소된 B형 간염 바이러스(HBV) 변이체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항바이러스 치료 요법을 모니터링하고, 바이러스 제제 및 특히 HBV 변이체에 대한 신규 또는 변형 백신을 개발하는데 유용한 상기 바이러스 변이체의 검출 분석에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스의 감염, 복제 및/또는 방출을 저해할 수 있는 제제를 스크리닝하고/하거나 개발하거나 설계하기 위한 바이러스 변이체의 용도에 관한 것이다.
선행 기술의 설명
본 명세서에 언급된 문헌의 상세한 목록은 명세서 마지막 부분에 일괄 기술하였다.
명세서에 언급된 선행 기술은 어떤 국가에서나 통상의 일반적인 지식의 일부 를 이루는 인식이나 임의의 제안 형태가 아니고, 그렇게 간주되어서도 안된다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 쇠약 질병 증상을 야기하여 급성 간기능 부전을 초래할 수 있다. HBV는 RNA 중간체를 통해 복제되고 그의 복제 전략에서 역전사를 이용하는 DNA 바이러스이다(Summers and Mason, Cell 29: 403-415, 1982). HBV 게놈은 표면, 코어, 폴리머라제 및 X 유전자를 코딩하는 오버래핑 ORF(overlapping open reading frame)를 갖는 부분 이중나선 DNA 구조의 복잡한 성질을 소유한다. 복잡한 성질의 HBV 게놈을 도 1에 나타내었다. 폴리머라제는 네개의 기능 영역인 말단 단백질(TP), 스페이서, 역전사효소(rt) 및 리보뉴클레아제(RNAse)로 구성된다.
HBV의 폴리머라제 유전자가 외피(envelope) 유전자에 오버래핑되고, 폴리머라제 유전자의 촉매 도메인에서 돌연변이가 또한 외피 단백질의 뉴클레오티드 및 추정 아미노산 서열에 영향을 미칠 수 있거나, 반대 현상이 일어날 수 있다. 특히, HBsAg 내에서 발견되고 아미노산 99와 169 사이에 위치한, 'a' 결정인자로 알려진 HBV의 중화 도메인 유전자 서열은 실질적으로 바이러스 폴리머라제 단백질의 주요 촉매 영역, 및 특히 도메인 A 및 B위에 오버래핑된다.
HBV DNA 폴리머라제의 존재로 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체가 효과적인 항바이러스 제제로 작용할 수 있다고 제안하기에 이르렀다. 현재 시험중인 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체의 예로서 펜시클로비르 및 그의 경구형(FCV)[Vere Hodge, Antiviral Chem Chemother 4: 67-84, 1993; Boyd et al., Antiviral Chem Chemother. 32: 358-363, 1987; Kruger et al., Hepatology 22. 219A, 1994; Main et al., J. Viral Hepatitis 3: 211-215, 1996], 라미부딘[(-)-β-2'-데옥시-3'-티아사이티딘]; (3TC 또는 LMV)[Severini et al., Antimicrobial Agents Chemother. 39: 430-435, 1995; Dienstag et al., New England J Med 333: 1657-1661, 1995]이 있다. 이미 임상 실험에 진입한 새로운 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체는 피리미딘 엠트리시타빈, ((-)-β-L-2'-3'-디데옥시-5-플루오로-3'-티아사이디딘; FTC), 3TC의 5-플루오로 유도체, 및 클레부딘(1-(2-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노-푸라노실)우라실; L-FMAU), 티미딘 유사체를 포함한다. 3TC와 마찬가지로, 이들은 비천연 "L"-배열을 갖는 피리미딘 유도체이다. 수개의 퓨린 유도체가 또한 임상 실험중에 있으며, 이들은 엔테카비르(BMS-200, 475; ETV), 카보사이클릭 데옥시구아노신 유사체, 디아미노퓨린 디옥솔란(DAPD), 디옥솔란 구아닌((-)-β-D-2-아미노퓨린 디옥솔란; DXG)의 경구 프로드럭 및 아데포비르 디피복실, 비환식 데옥시아데노신 모노포스페이트 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 아데포비르(9-[포스포닐메톡시에틸]아데닌; PMEA)의 경구 프로드럭을 포함한다. 예비 임상 및 임상 시험중인 다른 약제에는 FLG[메디비르], ACH-126, 443(L-d4C)[Archillion Pharmaceuticals], ICN 2001-3(ICN) 및 라시비르(RCV) [Pharmassett]가 포함된다.
이들 제제는 HBV DNA 합성을 저해하는데 매우 효과적이기는 하지만, 장기 항바이러스 화학요법동안 HBV의 내성 돌연변이체가 출현할 위험이 있다. 장기간 LMV 치료를 받고 있는 환자에서 주 내성 돌연변이는 폴리머라제내 rt 도메인 rtM204I/V+/-rtL180M 뿐 아니라 다른 돌연변이에서 선택된다. 폴리머라제 돌연변이에 사용된 명명은 Stuyver 등에 의한 상기 문헌(2001)에 제안된 바에 따른다. LMV는 만성 HBV 감염에 사용되도록 승인된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체이다. LMV는 HBV 복제의 특히 효능있는 저해제이며, 바이러스 DNA 합성을 저해하여 동소 간이식(OLT)후, 만성 감염 환자의 혈청에서 HBV DNA 역가를 감소시킨다. LMV 단일요법은 장기간 HBV 복제를 조절할 것으로 보이지 않는다. 이는 단일요법동안 HBV의 LMV-내성 균주의 출현을 거의 피할 수 없기 때문이다.
아데포비르 디피복실(ADV: 이전에, bis-pom PMEA)은 비환식 데옥시아데노신 모노포스페이트 유사체 아데포비르(이전에, PMEA)의 경구적으로 허용되는 프로드럭이다(도 2). ADV는 또한 HBV 복제의 효능있는 저해제이며, 최근 만성 HBV 감염에 사용되도록 FDA에서 승인을 받았다. 아데포비르 디피복실은 뉴클레오티드(vs. 뉴클레오시드) 유사체이고 그 자체로 약물 활성화동안 제 1 포스포릴화 반응을 바이패스한다는 점에서 이 계통의 다른 제제와 다르다. 이 단계는 종종 속도-제한적이다. 아데포비르 디피복실은 HBV의 야생형 및 라미부딘-내성 균주에 대한 임상 활성이 입증되었으며, 현재 III 상 임상 시험중이다(Gilson et al., J Viral Hepat 6: 387-395, 1999; Perrillo et al., Hepatology 32: 129-134, 2000; Peters et al., Transplantation 68: 1912-1914, 1999; Benhamou et al., Lancet 358: 718-723, 2001). II 상 조사중에, 30 mg의 아데포비르 디피복실을 매일 투여한 결과 12 주간 바이러스혈증이 평균 4 log10으로 감소되었다(Heathcote et al., Hepatology 28: A620, 1998).
ADV는 치환된 비환식 뉴클레오시드 포스포네이트이다. 이 계통의 화합물에는 또한 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(테노포비르 DF, 또는 테노포비르, 또는(TFV) 또는 9-R-(2-포스포노메톡시프로필)아데닌(PMPA)으로도 지칭되며, Gilead sciences에 의해 Viread로 시판되고 있다)가 포함된다.
TFV는 HBV 및 HIV 둘다에 대해 항바이러스 활성을 나타낸다(Ying et al., J Viral Hepat. 7(2): 161-165, 2000; Ying et al., J. Viral Hepat. 7(1): 79-83, 2000; Suo et al., J Biol Chem. 273(42): 27250-27258. 1998).
FTC는 HBV 및 HIV에 대해 활성을 나타낸다(Frick et al., Antimicrob Agents Chemother 37: 2285-2292, 1993).
뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 요법은 단일요법 또는 병용 요법으로 투여될 수 있으며, 병용 요법에서는 2 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체가 투여될 수 있다. 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체는 또한 인터페론 또는 B형 간염 면역글로불린(HBIG)과 같은 다른 항바이러스 제제와 함께 투여될 수 있다.
HBV의 뉴클레오시드/뉴클레오티드-유사체- 또는 항체-내성 균주의 출현을 모니터링하고 이들 내성 바이러스를 검출하기 위한 진단 프로토콜을 개발하고/하거나 이들을 사용하여 항바이러스 제제로 유용한 성질을 갖는 제제를 스크리닝하고/하거나 개발하거나 설계하는 것이 요망된다. 이들 내성 균주의 결함 형태 또는 그로부터의 항원 성분은 또한 바이러스 표면 성분에 대한 항체이기 때문에 치료 백신 조성물을 개발하는데 유용한 것으로 제안되었다.
발명의 개요
본 명세서를 통해 달리 언급되지 않으면, 용어 "포함하다", 또는 "포함하는" 등의 변형어는 지정된 원소 또는 정수, 또는 원소 또는 정수의 그룹을 포함하며 임의의 다른 원소 또는 정수, 또는 원소 또는 정수의 그룹을 제외시키지 않음을 함축하는 것으로 이해하여야 할 것이다.
뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 서열 식별 번호(SEQ ID NO:)로 언급된다. SEQ ID NOs:는 서열 식별 <400> 1(SEQ ID NO: 1), <400> 2(SEQ ID NO: 2) 등에 수치적으로 상응한다. 서열 식별을 표 1에 요약하여 나타내었다. 서열 목록이 청구범위 다음에 주어진다.
본 원에서는 아미노산 서열에서의 특이적인 돌연변이를 "XaalnXaa2"로 나타내었으며, 여기에서 Xaal은 돌연변이전의 원래 아미노산 잔기이며, n은 잔기 번호이고, Xaa2는 돌연변이체 아미노산이다. 약어 "Xaa"는 세 문자 또는 단일 문자(즉 "X") 코드일 수 있다. "XaalnXaa2" 앞의 "rt"는 "역전사효소"를 의미한다. "s"는 외피 유전자를 의미한다. HBV DNA 폴리머라제에 대한 아미노산 잔기의 경우 모티브 Tyr Met Asp Asp(YMDD)에서 메티오닌 잔기는 잔기 번호 204로 넘버링된다(Stuyver et al., Hepatology 33: 751-757, 2001). B형 간염 바이러스 표면 항원에 대한 아미노산 잔기는 Norder 등에 따라 넘버링된다(J. Gen. Virol. 74: 341-1348, 1993). 단일 및 세 문자 약어는 아미노산 잔기를 정의하기 위하여 사용되며, 표 2에 요약하여 나타내었다.
본 발명에 따라, ADV로 치료된 만성 HBV 감염 환자(환자 A 내지 L)에서 선택할 HBV 변이체가 동정되었다. 환자 E는 ADV에 무반응자이다. ADV 및 LMV의 병용 치료, TFV 및 LMV의 병용 치료(예: 환자 M) 또는 TFV 및 FTC의 병용 치료 또는 TFV의 단독 치료중에 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 대한 HBV의 감수성을 감소시키는 HBV DNA 폴리머라제 유전자의 돌연변이와 함께 HBV의 다른 변이체가 동정되었다. 따라서, HBV rt 변이체는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제(anti-HBV agent) 또는 이들의 조합물에 대해 내성이거나 감수성이 감소된 것으로 고려된다. 표면 항원에서 상응하는 돌연변이가 또한 일어난다. 이들 HBV 변이체의 동정은 ADV, LMV, FTC 및/또는 TFV 내성 및/또는 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대한 내성을 모니터링하고 대안의 치료제로서 유용한 제제를 스크리닝하는데 중요하다.
본 원에 사용된 "항 HBV 제제"는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 뿐만 아니라 면역 시약(예: HBV 표면 성분에 대한 항체), 및 바이러스 복제, 유지, 감염, 어셈블리 또는 방출을 저해하거나 방해하는 화학 제제, 단백질 제제 및 핵산 제제를 포함한다.
이러한 HBV 변이체의 검출은 HBV 감염을 치료하는데 적절한 제제를 선택하는 것을 비롯하여 치료 프로토콜을 관리하는데 특히 중요하다. 이러한 측면에 따른 본 발명의 방법은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들 조합물의 존재하에 HBV 적재(load)가 증가된 대상에서 진행상황을 모니터링하는 것에 부분적으로 기초하고 있다. 이어서, 임상가는 기존의 치료 프로토콜을 변형하거나 적절한 치료 프로토콜을 선택할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 DNA 폴리머라제를 코딩하는 유전자에 상기 DNA 폴리머라제에 대해 1 이상의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실을 야기하는 뉴클레오티드 돌연변이를 포함하고, ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV로 이루어진 군 중에서 선택된 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 및 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 및/또는 항 HBV 제제에 대해 감수성이 감소된 분리된 B형 간염 바이러스(HBV) 변이체에 관한 것이다. 변이체 HBV는 HBV DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 G, 및 도메인 A 내지 E 중 1 이상에 의해 한정된 영역 게놈에서 오버래핑 ORF의 돌연변이를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 S 유전자에 표면 항원에 대해 1 이상의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실을 야기하는 뉴클레오티드 돌연변이를 포함하고, ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV로 이루어진 군 중에서 선택된 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 및 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 및/또는 항 HBV 제제에 대해 감수성이 감소된 분리된 HBV 변이체를 제공한다.
rt 영역에 유용한 돌연변이체는 일례로 rtT38K, rtR55H 및 rtA181V를 포함하고; 다른 예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H를 포함하며; 또 다른 예로 rtN238T를 포함하고; 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T를 포함하며; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G를 포함하고, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T를 포함하며, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S를 포함하고, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S를 포함하며, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T를 포함하고, 또 다른 예로 rtN238T/A를 포함하며, 또 다른 예로 rtI187V를 포함하고, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S를 포함하거나, 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이를 포함한다.
다른 HBV 변이체는 또한 돌연변이 rtT38K(DNA 폴리머라제의 F 도메인), rtR55H(F와 A 도메인 사이에 위치), rtS/T78S, rtV80L(이들은 A 도메인내에 위치한다), rtN/S118N, rtI122V, rtN123N/I, rtS135Y, rtN/K139K, rtE142V(A와 B 도메인 사이에 위치), rtA181V, rtA181T(이들은 B 도메인에 위치한다); rtI187V(B와 C 도메인 사이에 위치), rtA/V200V(C 도메인에 위치), rtV214A, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, rtQ/P/S/Stop215S, rtQ215S, rt E/K218E(C와 D 도메인 사이에 위치), rtn236T, rtH237H/P rtN/H238H, rtN238T, rtN238T/A(이들은 D 도메인에 위치한다), rtY245H(D와 E 도메인 사이에 위치) 및 rtV253G(E 도메인에 위치), 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이를 포함한다.
S 유전자에 유용한 돌연변이는 일례로 Q30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F를 포함하고, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sI/V110I, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R를 포함하며; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I를 포함하고; 또 다른 예로 sT47A 및 sWl72stop를 포함하고, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M를 포함하고, 또 다른 예로 sS53L를 포함하고, 또 다른 예로 sP120T를 포함하고, 또 다른 예로 sN40S, sS207R를 포함하고, 또 다른 예로 sQl0lR, sI195M, sS207R를 포함하고, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W를 포함하고, 또 다른 예로 sV14A를 포함하고, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop를 포함하거나, 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이를 포함한다.
본 발명은 또한 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 수반하고, DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 G 및 도메인 A 내지 E 중 임의의 1 이상 또는 이들에 인접한 영역에서 1 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가를 야기하는 돌연변이를 HBV DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV가 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감소된 감수성을 나타낼지의 가능성을 결정하는 방법에 관한 것이다.
이러한 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대한 내성의 가능성을 제시한다.
본 발명은 또한 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV, ADV 및 LMV 및 FTC 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 내성이 있는 변이체 HBV 또는 변이체 HBV 유래의 HBV 표면 항원 또는 이들의 재조합체 또는 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물 및 1 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면은 DNA 폴리머라제를 코딩하는 유전자에 DNA 폴리머라제에 대해 1 이상의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실을 야기하는 뉴클레오티드 돌연변이를 포함하고, ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감수성이 감소된 상기 언급된 조성물 또는 변이체 HBV의 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 돌연변이를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV 균주가 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 대해 감소된 감수성을 나타낼지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 rt 영역에서 하기 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감수성이 감소된 변이체를 제시한다: 일례로 rtT38K, rtR55H 및 rtA181V를 포함하고; 다른 예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H를 포함하고; 또 다른 예로 rtN238T를 포함하고; 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T를 포함하고; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G를 포함하고, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T를 포함하고, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S를 포함하고, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S를 포함하고, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T를 포함하고, 또 다른 예로 rtN238T/A를 포함하고, 또 다른 예로 rtI187V를 포함하고, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S를 포함하거나, 또는 이들의 조합물 또는 등가물의 1 이상의 다른 돌연변이를 포함한다.
다른 방법은 외피 유전자(들)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 돌연변이를 스크리닝하는 과정을 포함하며, 여기에서 s 유전자에서 하기 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV, 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감수성이 감소된 변이체를 제시한다: 일례로 sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F를 포함하고, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sVV110I, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R을 포함하고; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I를 포함하고; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop를 포함하고, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M을 포함하고, 또 다른 예로 sS53L을 포함하고, 또 다른 예로 sP120T를 포함하고, 또 다른 예로 sN40S, sS207R을 포함하고, 다른 예로 sQl0IR, sI195M, sS207R을 포함하고, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W를 포함하고, 또 다른 예로 sV14A를 포함하고, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop를 포함하거나, 또는 이들의 조합물 또는 등가의 1 이상의 다른 돌연변이를 포함한다.
바람직하게, 변이체는 1 이상의 정제 단계를 거쳐 자연적으로 발생한 체액을 제거한 분리된 형태이다. 또한, 변이체는 분리된 체액에서 유지될 수 있거나, DNA 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 변이체 HBV 유래의 게놈 또는 그의 일부를 포함하는 감염 분자 클론에 관한 것이다. 세포, 세포 용해물, 배양 상등액 및 체액에서 HBV 또는 그의 성분의 검출은 임의 핵산-기초 검출 수단, 예를 들어 핵산 하이브리드화 기술 또는 1 이상의 폴리머라제 연쇄반응(PCR)을 포함하여 편리한 수단에 의해 행해질 수 있다. 용어 "체액"은 혈액, 림프, 조직, 또는 혈청, 전혈, 생검 및 생검액, 기관 체외이식편 및 간 현탁액과 같은 기관 현탁액을 비롯한 기관 시스템으로부터 유래된 임의의 유체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 기준 또는 야생형 HBV 유래의 표면 항원에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 기준 또는 야생형 표면 항원에 발생된 항체는 HBV 변이체에 대해 변경된 면역 프로파일을 나타낸다. 변경 프로파일중 하나는 HBV의 중화력 감소이다. 보다 특히, 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 여기에서 변이체 HBV는 HBV DNA 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 대해 선택된다. 이와 같은 측면의 본 발명의 변이체 HBV는 또한 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 뉴클레오티드 치환, 첨가 및/또는 결실을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV로 이루어진 군 중에서 선택된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 유사체 조합물에 노출된 대상으로부터 HBV를 분리하는 단계, 분리한 HBV를 표면 항원에 대한 1 이상의 항체 패널과 접촉시키는 단계, 및 결합 친화성 또는 결합 스펙트럼에서의 임의의 변화를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 면역 프로파일이 변경된 변이체 HBV를 검출하는 방법을 제공한다.
관련 발명으로, 본 발명은 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV로 이루어진 군 중에서 선택된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 노출된 대상으로부터 혈청 샘플을 분리하는 단계, 분리한 혈청 샘플을 HBV 표면 항원 또는 그의 항체-결합 단편 패널과 접촉시키는 단계, 및 결합 친화성 또는 결합 스펙트럼에서의 임의의 변화를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 면역 프로파일이 변경된 변이체 HBV를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명은 분리된 HBsAg 또는 그의 재조합체 형태 또는 유도체 또는 변이체 HBV에 상응하는 그의 화학적 등가물에 관한 것이다. 일반적으로, HBsAg 또는 그의 재조합체 또는 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물은 기준 HBV 유래의 HBsAg에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기에서 기준 HBV에 대한 항체는 HBV를 갖는 상기 변이체 HBsAg에 대해 변경된 면역 프로파일을 나타낸다. 일례로, 변경된 면역 프로파일은 변이체 HBV의 중화능 감소를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 플라스미드 벡터에 함유된 HBV 유래의 복제 가능(replication competent)-유효량의 게놈을 포함하는 유전자 작제물을 생성하고, 세포를 상기 작제물로 형질감염시키는 단계, 형질감염전, 형질감염중 및/또는 형질감염후에 세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시키는 단계, 상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양한 다음, 세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV에 대해 저해 활성을 나타내는 제제를 검출하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예로, 바큘로바이러스 벡터내 플라스미드 벡터 및 방법은 세포를 감염시키기에 효과적인 양의 바큘로바이러스 게놈에 함유되거나 융합된 HBV 유래의 복제 가능-유효량의 게놈을 포함하는 유전자 작제물을 생성하고, 세포를 상기 작제물로 감염시키는 단계, 감염전, 감염중 및/또는 감염후에 세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시키는 단계, 상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양한 다음, 세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
이들 방법과 관련하여, 플라스미드 벡터는 바큘로바이러스 벡터 또는 아데노바이러스 벡터와 같은 다른 바이러스 벡터의 일부 또는 전부를 코딩하는 유전자를 포함할 수 있다(참조: Ren and Nassal, J. Virol. 75(3): 1104-1116, 2001).
다른 구체예로, 방법은 감염 HBV 게놈이 2.2.15 또는 AD 세포주가 예시되나 이로만 한정되지 않는 연속계대 세포주에 안정하게 통합되도록 복제 가능 유효량으로 HBV 게놈의 감염 카피를 포함하는 연속계대 세포주를 생성하고, 세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시킨 후, 상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양한 다음, 세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나, 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 것을 포함한다.
다른 구체예로, 본 발명은 또한 시험관내 폴리머라제 분석에서 HBV 폴리머라제에 저해 활성을 나타내는 제제를 검출하는 방법에 관한 것이다. 확립된 분석을 이용하여 HBV 폴리머라제 활성을 조사할 수 있다(Gaillard et al., Antimicrob Agents Chemother. 46(4): 1005-1013, 2002; Xiong et al., Hepatology. 28(6): 1669-73, 1998). HBV 폴리머라제는 야생형 또는 기준 HBV 폴리머라제 또는 돌연변이체 HBV 폴리머라제일 수 있다.
바이러스 변이체의 동정은 L, M, S 단백질을 코딩하는 폴리머라제 또는 외피 유전자 PreSl, PreS2, S와 같은 특정 재조합체 바이러스 성분을 포함하는 백신 뿐만 아니라 결실 HBV 변이체를 포함하는 치료 백신의 생산을 가능하게 한다. L, M, S 단백질을 코딩하는 폴리머라제 또는 외피 유전자 PreS 1, PreS2, S 또는 HBV의 다른 성분과 상호작용할 수 있는 치료 분자를 동정하거나 생성하기 위하여 합리적 약물 설계가 또한 이용될 수 있다. 이러한 약물은 또한 진단 가능성을 가질 수 있다. 그외에, 결실 HBV 변이체는 또한 동일, 유사 또는 동종 바이러스에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 치료 조성물로 사용될 수 있다. 또한, HBV 변이체 또는 그의 표면 성분에 생성된 항체는 HBV 변이체 또는 유사 또는 동종 바이러스에 의한 감염으로부터 대상을 수동 면역화시키기 위해 사용될 수 있다. 추가로, HBV 성분의 활성을 하향조절하고, 복제, 유지, 감염, 어셈블리 또는 방출을 저해할 수 있는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, RNAi 또는 siRNA 분자(둘 다 DNA-유래 또는 합성), 안티센스 또는 센스 올리고뉴클레오티드, 화학 또는 단백질성 분자와 같은 제제가 본 발명에 의해 제공된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 약어들을 표 3에 요약하여 나타내었다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 서열을 표 1에 요약하여 나타내었다.
표 1
서열 식별자 요약
| 서열 번호 | 설명 |
| 1 | 화학식 I |
| 2 | 화학식 II |
| 3 | OS1 프라이머 |
| 4 | TTA3 프라이머 |
| 5 | JM 프라이머 |
| 6 | TTA4 프라이머 |
| 7 | OS2 프라이머 |
| 8 | 센스 프라이머 |
| 9 | 안티센스 프라이머 |
| 10 | 내부 영역 프라이머 |
| 11 | 내부 영역 프라이머 |
| 12 | PC1 전향 프라이머 |
| 13 | PC2 역 프라이머 |
| 14 | HBV-특이 분자 베이컨 프라이머 |
표 2
단일 및 세 문자 아미노산 약어
| 아미노산 | 세 문자 약어 | 단일 문자 기호 |
| 알라닌 | Ala | A |
| 아르기닌 | Arg | R |
| 아스파라긴 | Asn | N |
| 아스파르트산 | Asp | D |
| 시스테인 | Cys | C |
| 글루타민 | Gln | Q |
| 글루탐산 | Glu | E |
| 글리신 | Gly | G |
| 히스티딘 | His | H |
| 이소류신 | Ile | I |
| 류신 | Leu | L |
| 라이신 | Lys | K |
| 메티오닌 | Met | M |
| 페닐알라닌 | Phe | F |
| 프롤린 | Pro | P |
| 세린 | Ser | S |
| 트레오닌 | The | T |
| 트립토판 | Trp | W |
| 티로신 | Tyr | Y |
| 발린 | Val | V |
| 임의 잔기 | Xaa | X |
표 3
약어
| 약어 | 설명 |
| 3TC | (LMV); (-)-β-2'-데옥시-3'-티아사이티딘 |
| ADV | 아데포비르 디피복실 |
| DAPD | 디아미노퓨린 디옥살론 |
| DXG | 디옥솔란 구아닌 |
| ETV | 엔테카비르 |
| FAM | 팜시클로비르 |
| FCV | 팜시클로비르 |
| FTC | 엠트리시타빈 |
| HBIG | B형 간염 면역글로불린 |
| HBsAg | B형 간염 표면 항원 |
| HBV | B형 간염 바이러스 |
| LMV | 라미부딘 |
| PMEA | 9-[포스포닐메톡시에틸]아데닌; 아데포비르 |
| PMPA | 9-R-(2-포스포노메톡시프로필)아데닌 |
| RNase | 리보뉴클레아제 |
| rt ("Xaa1nXaa2" 앞의 rt는 역전사효소를 의미한다) |
역전사효소 |
| s (돌연변이에 사용, 예컨대 sF134V) |
외피 유전자 |
| TFV | 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 |
| YMDD | 폴리머라제 단백질에서 Tyr Met Asp Asp-a 모티브; 여기에서 Met 잔기는 역전사효소의 잔기 번호 204로 지칭된다 |
도 1은 표면(S), 코어(C), 폴리머라제(P) 및 X 유전자를 코딩하는 오버래핑 ORF를 나타내는 부분 이중나선 DNA HBV 게놈의 개략도이다.
도 2는 ADV의 화학 구조를 나타내는 개략도이다.
도 3은 변이체 HBV 값을 결정하기 위한 컴퓨터 시스템의 개략도이다.
도 4는 ADV 치료동안 환자 A로부터의 순차 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 비교하여 나타낸 것이다.
도 5는 ADV 치료동안 환자 A로부터의 순차 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 비교하여 나타낸 것이다.
도 6은 ADV 치료동안 환자 A로부터의 순차 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 비교하여 나타낸 것이다.
도 7은 ADV 및 LMV 치료동안 환자 B로부터의 순차 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 비교하여 나타낸 것이다.
도 8은 ADV 및 LMV 치료동안 환자 B로부터의 순차 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 비교하여 나타낸 것이다.
도 9는 ADV 및 LMV 치료동안 환자 B로부터의 순차 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 비교하여 나타낸 것이다.
도 10은 ADV 치료동안 환자 C로부터의 순차 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 11은 ADV 치료동안 환자 C로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 12는 ADV 치료동안 환자 C로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 13은 ADV 치료동안 환자 D로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 14는 ADV 치료동안 환자 D로부터의 순차 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 15는 ADV 치료동안 환자 D로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 16은 ADV 치료동안 환자 E로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 17은 ADV 치료동안 환자 E로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 18은 ADV 치료동안 환자 E로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 19는 ADV 치료동안 환자 F로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 20은 ADV 치료동안 환자 F로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 21은 ADV 치료동안 환자 F로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 22는 ADV 치료동안 환자 G로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 23은 ADV 치료동안 환자 G로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 24는 ADV 치료동안 환자 G로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 25는 ADV 치료동안 환자 H로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 26은 ADV 치료동안 환자 H로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 27은 ADV 치료동안 환자 H로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 28은 ADV 치료동안 환자 I로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 29는 ADV 치료동안 환자 I로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 30은 ADV 치료동안 환자 I로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 31은 ADV 치료동안 환자 J로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 32는 ADV 치료동안 환자 J로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 33은 ADV 치료동안 환자 J로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 34는 ADV 치료동안 환자 K로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 35는 ADV 치료동안 환자 K로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 36은 ADV 치료동안 환자 K로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 37은 ADV 치료동안 환자 L로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 38은 ADV 치료동안 환자 L로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 39는 ADV 치료동안 환자 L로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 40은 TFV 치료동안 환자 M으로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 41은 TFV 치료동안 환자 M으로부터의 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 42는 TFV 치료동안 환자 M으로부터의 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 43은 TFV 치료동안 환자 M으로부터의 다른 샘플에서 폴리머라제 유전자의 촉매 영역을 코딩하는 HBV 뉴클레오티드 서열을 나타낸 것이다.
도 44는 TFV 치료동안 환자 M으로부터의 다른 샘플에서 폴리머라제 유전자 촉매 영역의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
도 45는 TFV 치료동안 환자 M으로부터의 다른 샘플에서 외피 유전자의 추정 아미노산 서열을 나타낸 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 HBV의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체-내성 변이체를 동정 및 분리한 후, 환자를 ADV 또는 LMV중 어느 하나 또는 보다 특히 ADV 및 LMV 또는 TFV 및 LMV, 또는 임의로 다른 뉴클레오시드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제, 예컨대 TFV 또는 FTC로 치료하는 것에 부분적으로 기초하고 있다. 특히, ADV 또는 ADV 및 LMV 치료 환자는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV에 대한 감수성이 저하되거나 감소된 HBV 변이체를 야기한다. ADV 및/또는 LMV 및/또는 FTC 및/또는 TFV에 대한 감수성과 관련하여 본 원에 언급된 "저하" 또는 "감소"는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 대한 완전 또는 상당한 내성뿐 아니라 부분 내성을 포함하고 포괄하며, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제의 존재하에 야생형보다 큰 복제 비율 또는 복제 효율을 포함한다. 일 측면으로, 이는 편리하게는 치료동안 바이러스 적재의 증가로 측정되거나, 또는 치료동안 치료전 HBV DNA 수준으로부터 HBV DNA 바이러스 적재의 실질적인 감소가 없다(즉, 치료에 무반응).
따라서, 본 발명의 한 측면은 DNA 폴리머라제를 코딩하는 유전자에 상기 DNA 폴리머라제에 대해 1 이상의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실을 야기하는 뉴클레오티드 돌연변이를 포함하고, ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV로 이루어진 군 중에서 선택된 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 및 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 및/또는 항 HBV 제제에 대해 감수성이 감소된 분리된 B형 간염 바이러스(HBV) 변이체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 ADV, LMV, TFV 및/또는 FTC 중 1 이상에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 수반하고, DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 도메인 A 내지 E 중의 임의의 1 이상 또는 이들에 인접한 영역에서 1 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가를 야기하는 돌연변이를 HBV DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV가 ADV, LMV, TFV 및 FTC 또는 이들의 조합물 중에서 선택된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 대해 감소된 감수성을 나타낼지의 가능성을 결정하는 방법을 제공하며, 여기에서 이러한 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 및/또는 FTC 중 1 이상에 대한 내성 가능성을 제시한다.
본 발명을 상세히 설명하기에 앞서, 달리 언급이 없으면 본 발명은, 달라질 수도 있기 때문에 특정 성분의 제제, 제조방법, 투여 요법 등에 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본 원에 사용된 기술은 특정 구체예만을 기술할 목적으로 주어졌으며 제한의 의도는 없는 것으로 이해하여야 한다.
본 원에 사용된 단수형은 달리 특별한 언급이 없으면 복수의 의미도 포함한 다. 즉, 예를 들어 "뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체"는 단일 유사체뿐 아니라 2 이상의 유사체를 포함하며; "HBV 변이체"는 2 이상의 HBV 변이체를 포함하는 것 등과 같다.
본 발명을 설명하고 청구하는데 있어서, 하기 기술이 이후 정의에 따라 사용된다.
용어 "유사체", "화합물", "활성제", "약리적 활성제", "약제", "활성" 및 "약물"은 본 원에서 바이러스 HBV DNA 폴리머라제와 같은 효소의 바이러스 복제, 감염, 유지, 어셈블리 및/또는 기능 저해를 비롯한 목적하는 효과를 유도하는 화학적 화합물을 지칭하는 데에 상호 호환하여 사용된다. 용어는 또한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사물, 유사체 등이 예시되나 이들에만 한정되지 않는 본 원에 구체적으로 언급된 활성제의 약제학적으로 허용되고 약리적으로 활성인 성분을 포함한다. 용어 "유사체", "화합물", "활성제", "약리적 활성제", "약제", "활성" 및 "약물"이 사용되는 경우, 이들은 활성제 자체뿐만 아니라 약제학적으로 허용되고 약리적으로 활성인 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 대사물, 유사체 등을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
따라서, 본 발명은 HBV DNA 폴리머라제와 같은 효소의 HBV 복제, 감염, 유지, 어셈블리 및/또는 기능 저해에 유용한 화합물에 관한 것이다. 언급된 "유사체", "화합물", "활성제", "약리적 활성제", "약제", "활성" 및 "약물", 예컨대 ADV, LMV, FTC 및/또는 TFV는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV와 같은 2 이상 활성제의 조합물을 포함한다. "조합물"은 또한 약제가 별도로 제공되고 별도로 주어지거나 분배되거나, 분배전에 함께 혼합되는 멀티-파트 항-HBV 치료 조성물과 같은 두-파트 이상을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 제제의 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 HBV DNA 폴리머라제와 같은 효소의 HBV 복제, 감염, 유지, 어셈블리 및/또는 기능을 저해하는 소정 치료 또는 생리적 효과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 의미한다. 또한, 약제의 "HBV를 저해하기에 효과적인 양" 또는 "증상을 개선하기에 효과적인 양"은 HBV DNA 폴리머라제와 같은 효소의 복제, 감염, 유지, 어셈블리 및/또는 기능을 직 간접적으로 저해하기에 충분한 제제의 양이다. 바람직하지 않은 효과, 예컨대 부작용이 때로 목적하는 치료 효과와 함께 나타나며; 따라서, 진료의는 적합한 "유효량"을 결정하는데 위험 가능성과 유익한 점을 조절하여야 한다. 필요한 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 일반적인 증상, 투여 모드 등에 따라 대상마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 기술하는 것은 가능하지가 않다. 그러나, 임의 개체에게 적절한 "유효량"은 일상적인 실험만을 이용하여 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는" 담체, 부형제 또는 희석제는 생물학적이지 않거나 또는 바람직하지 작용을 나타내지 않는 물질로 구성된 약제학적 비히클을 의미하며, 즉 물질은 대상에 불리한 반응을 전혀 야기하지 않거나 실질적으로 야기함이 없이 선택된 활성제와 함께 투여될 수 있다. 담체는 부형제 및 다른 첨가제, 예컨 대 희석제, 세정제, 착색제, 습윤제, 유화제, pH 완충제, 방부제 등을 포함할 수 있다.
마찬가지로, 본 원에 제공된 바와 같은 화합물의 "약리적으로 허용되는" 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 또는 유도체는 생물학적이지 않거나 또는 바람직하지 작용을 나타내지 않는 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 또는 유도체이다.
본 원에 사용된 용어 "치료한다" 및 "치료"는 HBV 감염과 관련된 중증도 및/또는 증후 빈도의 감소, 증후 및/또는 근본적인 원인의 제거, 증후 발병 및/또는 그의 근본적인 원인의 예방, 및 손상의 개선 또는 치료를 의미한다. 따라서, 예를 들어 환자를 "치료한다"는 것은 HBV 감염의 예방뿐 아니라 HBV DNA 폴리머라제와 같은 효소의 HBV 복제, 감염, 유지, 어셈블리 및/또는 기능을 저해하여 개체에서 임상적인 HBV 증후를 치료하는 것도 포함한다. 따라서, 예를 들어 HBV에 감염되었거나 진전 성향이 있는 환자를 "치료한다"는 본 발명의 방법은 HBV 감염의 예방뿐 아니라 HBV 감염 또는 그의 증후를 치료하는 것 모두를 포함한다. 어느 경우에서나, 본 발명은 HBV 감염의 치료 또는 예방을 제공한다.
본 원에 사용된 "환자"는 본 발명의 제제 및 방법으로 혜택을 받을 수 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 보다 바람직하게는 하위 영장류를 비롯한 영장류, 및 보다 더 바람직하게는 인간을 포함한다. 환자는 인간이든 인간이 아닌 것에 상관없이 개체, 대상, 동물, 숙주 또는 수용체로 언급될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 인간 의학, 수의학뿐 아니라 일반적인 애완 또는 야생 동물 관리에 응용된다. 편의상, "동물"은 조류종, 예컨대 가금류(오리, 닭, 칠면조 및 거위 포함), 사육 조류 또는 사냥새를 포함한다. 인간이 아닌 동물에서 증상은 자연적으로 발생한 HBV 감염이 아닐 수 있으나, HBV-유사 감염이 야기될 수 있다.
상술한 바와 같이, 바람직한 동물은 인간, 인간을 제외한 영장류, 예컨대 명주원숭이, 비비, 오랑우탄, 투피아(tupia)와 같은 하위 영장류, 가축 동물, 실험실 시험 동물, 반려 동물 또는 우리에 갇힌 야생 동물이다. 인간이 가장 바람직한 표적이다. 그러나, 인간을 제외한 동물 모델이 사용될 수도 있다.
실험실 시험 동물의 예로 마우스, 래트, 토끼, 기니피그 및 햄스터가 포함된다. 토끼 및 설치류 동물, 예컨대 래트 및 마우스는 영장류 및 하위 영장류와 마찬가지로 편리한 시험 시스템 또는 동물 모델을 제공한다. 가축 동물은 양, 소, 돼지, 염소, 말 및 당나귀를 포함한다. 포유동물 이외의 동물, 예컨대 가금류 종, 제브라피쉬, 양서류(케인토드 포함) 및 초파리 종, 예컨대 노랑초파리(Drosophila melanogaster)가 또한 고려된다. 살아 있는 동물 모델 대신, 시험 시스템은 또한 조직 배양 시스템을 포함할 수 있다.
"항 HBV 제제"는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 단백질, 화학적 화합물, RNA 또는 DNA 또는 RNAi 또는 siRNA 올리고뉴클레오티드(DNA-유래 또는 합성)를 포함한다.
바람직하게, 감수성 저하는 ADV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 LMV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 TFV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 FTC에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 ADV 및 LMV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 ADV 및 TFV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 LMV 및 TFV에 대한 것이다. 또 한, 감수성 저하는 ADV 및 FTC에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 FTC 및 TFV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 FTC 및 LMV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 ADV 및 LMV 및 TFV에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 ADV 및 TFV 및 FTC에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 LMV 및 TFV 및 FTC에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 ADV 및 LMV 및 FTC에 대한 것이다. 또한, 감수성 저하는 ADV 및 FTC 및 TFV 및 LMV에 대한 것이다.
본 원에 언급된 "항 HBV 제제"는 바이러스 복제, 유지, 감염, 어셈블리 또는 방출을 저해하거나 방해하는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체뿐 아니라 면역 시약(예: HBV 표면 성분에 대한 항체) 및 화학, 단백질성 및 핵산 제제를 포함한다. 본 원에 언급된 "핵산"은 센스 또는 안티센스 분자, RNA 또는 DNA, 올리고뉴클레오티드 및 RNAi 및 siRNA 분자 및 이들을 함유하는 복합체를 포함한다.
HBV 게놈의 오버래핑 성질에 기인한 DNA 폴리머라제를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이 이외에(도 1), 상응하는 돌연변이가 또한 표면 항원(HBsAg)을 코딩하는 S 유전자 코딩 유전자에서 발생하여 HBsAg에 대한 면역 세포 및 항체와 같은 면역 시약의 상호활성을 감소시킬 수 있다. 바이러스 표면 성분에 대한 면역 시약의 상호작용 감소는 일반적으로 바이러스 표면 성분을 인식하거나 실질적으로 인식하는 면역 메모리의 부재를 포함한다. 따라서, 본 발명은 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV에 대한 감수성이 감소되거나 HBsAg에 대한 면역 시약의 상호작용이 감소된 HBV 변이체에 관한 것이며, 여기에서 변이체는 ADV 및/또는 LMV 조합물 또는 순차 치료에 대해 선택된다. 이때 용어 "순차"는 ADV 후 LMV 및/또는 TFV, 및/또는 FTC, LMV 후 ADV 및/또는 TFV, 및/또는 FTC, 또는 각 ADV, LMV 및/또는 TFV, 및/또는 FTC의 다중 순차 투여를 의미한다.
따라서, 바이러스 변이체는 DNA 폴리머라제 유전자 단독에만 또는 DNA 폴리머라제 유전자 및 S 유전자 둘다에 돌연변이를 가질 수 있다. 용어 "돌연변이"는 그의 가장 넓은 의미로 해석되며 다중 돌연변이를 포함한다.
본 발명은 HBV DNA 폴리머라제의 돌연변이 및 임의 도메인, 특히 상기 돌연변이를 제공함에 따라 ADV 및/또는 LMV 및/또는 TFV 또는 이들의 조합물에 대한 감수성의 감소를 야기하는 영역 F 및 G, 및 도메인 A 내지 E에 관한 것이다.
본 명세서에서는, 도메인 A 내지 E에 의해 한정된 DNA 폴리머라제의 보존 영역이 특별히 언급된다. 영역 A 내지 E는 호주의 734831번 환자에서 화학식 II에 예시된 아미노산 서열로 한정된다.
바람직하게, 돌연변이는 HBV DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 G, 및 도메인 A 내지 E 중 임의의 1 이상 또는 이들의 인접 영역에서 아미노산 서열을 변경시킨다.
본 발명의 다른 측면은 그의 게놈에서 오버래핑 ORF에 돌연변이를 포함하는 HBV 변이체를 제공하는데, 여기에서 돌연변이는 HBV DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 G, 및 도메인 A 내지 E 중 1 이상에 의해 한정되는 영역에 위치하며, 변이체는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 및/또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 대한 감수성이 감소되었다.
본 발명의 또 다른 측면은 HBsAg를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 HBsAg에서 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실을 야기하는 돌연변이를 포함하고, ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대한 감수성이 감소된 HBV 변이체를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 기준 또는 야생형 HBV 유래의 표면 항원에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 기준 또는 야생 표면 항원에 생성된 항체는 HBV 변이체 중화능이 감소되었으며, 이 변이체는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대상을 노출하여 선택된 것이다.
용어 "병용 요법"은 ADV, LMV, FTC 및/또는 TFV의 양자 조합물이 동일 조성물에 공투여되거나, 별도의 조성물에 동시에 공투여됨을 의미한다. 용어 "순차 요법"은 두 제제가 상호 수 초, 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주간내에 어느 한 순서로 투여됨을 의미한다. 순차 요법은 또한 ADV, LMV, FTC 또는 TFV중 하나 또는 다른 것으로 치료 과정을 완료한 후, 다른 ADV, LMV, FTC 또는 TFV로 제 2 또는 제 3 또는 연속한 치료 과정을 완료함을 포함한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 LMV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 FTC 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV 및 LMV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV 및 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 LMV 및 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV 및 FTC 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 TFV 및 FTC 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 FTC 및 LMV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV, LMV 및 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV, LMV 및 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV, LMV 및 FTC 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 FTC, LMV 및 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV, FTC 및 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 치료전 HBV에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 갖는 표면 항원을 포함하는 변이체 HBV에 관한 것으로, 여기에서 변이체 HBV의 표면 항원은 치료전 HBV에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, 변이체 HBV는 ADV, LMV, FTC 및 TFV 치료 또는 1 이상의 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 의한 치료에 대한 대상의 노출에 대해 선택된다.
바람직하게, 변이체는 1 이상의 정제 단계를 거쳐 자연적으로 발생한 체액을 제거한 분리된 형태이다. 또한, 변이체는 분리된 체액에서 유지될 수 있거나, DNA 형태일 수 있다. 본 발명은 또한 변이체 HBV 유래의 게놈 또는 그의 일부를 포함하는 감염 분자 클론에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 분리된 HBsAg를 예시하나 이에만 한정되지 않는 변이체 HBV로부터 분리된 성분을 제공한다. 따라서, 본 발명은 분리된 HBsAg 또는 그의 재조합체 형태 또는 유도체 또는 그의 화학적 등가물을 제공하며, HBsAg는 대상을 ADV, LMV, FTC 및/또는 TFV 중 1 이상 또는 임의로 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 노출하여 선택된 변이체 HBV로부터 유래된 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 또 다른 측면은 분리된 변이체 HBsAg 또는 그의 재조합체 또는 그의 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물에 관한 것이며, 여기에서 HBsAg 또는 그의 재조합체 또는 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물은 기준 HBV 유래의 HBsAg에 비해 변경된 면역 프로파일을 나타내며, HBsAg는 대상을 ADV, LMV, FTC 및/또는 TFV 중 1 이상 또는 임의로 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 노출하여 선택된 변이체 HBV로부터 유래된 것이다.
보다 더 구체적으로, 본 발명은 분리된 변이체 HBsAg 또는 그의 재조합체 또는 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물을 제공하며, 여기에서 HBsAg 또는 그의 재조합체 또는 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물은 기준 HBV 유래의 HBsAg에 비해 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실 또는 절단된 아미노산 서열을 가지며, 기준 HBV에 대한 중화 항체는 상기 변이체 HBsAg를 갖는 HBV에 대한 중화 활성이 없거나 감소되었고, HBsAg는 대상을 ADV, LMV, FTC 및/또는 TFV 중 1 이상 또는 임의로 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 노출하여 선택된 변이체 HBV로부터 유래된 것이다.
HBV DNA 폴리머라제에서 바람직한 돌연변이는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 치료후 HBV가 재발된 환자로부터 선택된 변이체를 포함한다. 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제는 이식 수술동안, 수술후 또는 수술전(예: 골수이식(BMT) 또는 OLT) 또는 간염으로 진단받은 환자 치료후 적용될 수 있다. 변이체 선택후, 바이러스 적재는 치료전 수준과 유사한 수준으로 수득가능하거나, 치료중에 증가한다.
rt 영역에 유용한 돌연변이체로는 일례로 rtT38K, rtR55H 및 rtA181V를 포함하고; 다른 예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H를 포함하며; 또 다른 예로 rtN238T를 포함하고; 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T를 포함하며; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G를 포함하고, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T를 포함하며, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S를 포함하고, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S를 포함하며, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T를 포함하고, 또 다른 예로 rtN238T/A를 포함하며, 또 다른 예로 rtI187V를 포함하고, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S를 포함하거나, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이를 포함한다.
이러한 HBV 변이체는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대한 감수성이 감소된 것으로 제안되었다. 아미노산 위치에 대한 명명 시스템은 YMDD 모티브에서 메티오닌 잔기를 코돈 rtM204로 지정한 것에 기초한다. 이 넘버링 시스템은 폴리머라제 유전자내 YMDD 모티브에서 메티오닌 잔기를 코돈 550으로 지칭한 호주의 734831번 환자의 것과 상이하다. 이와 관련하여, rtL180M 및 rtM204V는 각각 호주 734831번 환자에서 L526M 및 M550V에 상응한다. 상응하는 돌연변이가 또한 PreS1, PreS2 및 S 중 1 이상과 같은 외피 유전자에서 발생할 수 있다.
ADV 및 다른 비환식 뉴클레오시드 포스포네이트의 다른 가능한 작용 모드는 면역 촉진이다(Calio et al., Atniviral Res. 23: 77-89, 1994). 다수의 돌연변이는 HBV 변이체에 검출된 외피 유전자의 변화를 초래하여 면역 이탈에 관여할 수 있다. 이러한 변화는 일례로 sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F를 포함하며, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sI/V110I, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R을 포함하고; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G, 및 sI208T/I를 포함하며; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop를 포함하고, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M을 포함하며, 또 다른 예로 sS53L을 포함하고, 또 다른 예로 sP120T를 포함하며, 또 다른 예로 sN40S, sS207R을 포함하고, 또 다른 예로 sQlOIR, sI195M, sS207R을 포함하며, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W를 포함하고, 또 다른 예로 sV14A를 포함하며, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop를 포함하거나, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이를 포함한다.
본 발명의 변이체 동정은 이러한 변이체를 검출할 일정 범위의 분석을 가능케 한다. 이러한 변이체의 검출은 내성 변이체를 동정하여 적절한 형태의 화학요법을 결정하고/하거나, 예방접종 프로토콜을 모니터링하거나 신규 또는 개선된 백신 제제를 개발하는데 중요할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 수반하고, DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 G 및 도메인 A 내지 E의 임의의 1 이상 또는 이들에 인접한 영역에서 1 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가를 야기하는 돌연변이를 HBV DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV가 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 대해 감소된 감수성을 나타낼지의 가능성을 결정하는 방법에 관한 것으로, 여기에서 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 대한 내성 가능성을 제시한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 ADV, LMV, TFV 및/또는 FTC 중 1 이상에 내성 또는 감소된 감수성을 수반하고, DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 A 내지 E 중 임의의 1 이상 또는 이들에 인접한 영역에서 1 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가를 야기하는 돌연변이를 HBV DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV가 ADV, LMV, TFV 및 FTC 중에서 선택된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 대해 감소된 감수성을 나타낼지의 가능성을 결정하는 방법에 관한 것으로, 여기에서 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 및/또는 FTC 중 1 이상에 대한 내성 가능성을 제시한다.
바람직하게, 분석은 하기 돌연변이중 1 이상을 검출한다: 일례로, rtT38K, rtR55H 및 rtA181V; 다른 예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H; 또 다른 예로 rtN238T; 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T, 또 다른 예로 rtN238T/A, 또 다른 예로 rtI187V, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, 또는 이들의 조합물 또는 등가의 1 이상의 다른 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감소된 감수성을 나타내는 변이체를 제시한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및/또는 S 유전자의 상응하는 영역에서 돌연변이를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV 균주가 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항-HIV제에 대해 감소된 감수성을 나타낼지 여부를 결정하는 방법에 관한 것으로, 여기에서 일례로 sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sVV110I, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G, 및 sI208T/I; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M, 또 다른 예로 sS53L, 또 다른 예로 sP120T, 또 다른 예로 sN40S, sS207R, 또 다른 예로 sQlOIR, sI195M, sS207R, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W, 또 다른 예로 sV14A, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop, 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 구체예로 rtT38K, rtR55H 및 rtA181V; 또 다른 구체예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H; 또 다른 예로 rtN238T; 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T, 또 다른 구체예로 tL180M, rtM204V rtQ215S, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S, 또 다른 예로 srtI80L, rtI204M, rtN238T, 또 다른 예로 rtN238T/A, 또 다른 예로 rtI187V, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, 또는 이들의 조합물 또는 등가의 1 이상의 다른 돌연변이를 포함하는 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대한 감소된 감수성을 나타내는 변이체를 제시한다.
본 발명의 또 다른 측면은 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및/또는 S 유전자의 상응하는 영역에서 돌연변이를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV 균주가 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항-HIV제에 대해 감소된 감수성을 나타낼지 여부를 결정하는 방법에 관한 것으로, 여기에서 일례로 sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sI/V110I, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M, 또 다른 예로 sS53L, 또 다른 예로 sP120T, 또 다른 예로 sN40S, sS207R, 또 다른 예로 sQl0lR, sI195M, sS207R, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W, 또 다른 예로 sV14A, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop, 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 구체예로 rtT38K, rtR55H 및 rtA181V; 또 다른 구체예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H; 또 다른 구체예로 rtN238T; 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T; 또 다른 예로 rt180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T, 또 다른 예로 rtN238T/A, 또 다른 예로 rtI187V, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, 또는 이들의 조합물 또는 등가의 1 이상의 다른 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감소된 감수성을 나타내는 변이체를 제시한다.
세포, 세포 용해물, 배양 상등액 및 체액에서 HBV 또는 그의 성분의 검출은 임의 핵산-기초 검출 수단, 예를 들어 핵산 하이브리드화 기술 또는 1 이상의 폴리머라제 연쇄반응(PCR)을 포함하여 편리한 수단에 의해 행할 수 있다. 용어 "체액"은 혈액, 림프, 조직, 또는 혈청, 전혈, 생검 및 생검액, 기관 체외이식편 및 간 현탁액과 같은 기관 현탁액을 비롯한 기관 시스템으로부터 유래된 임의의 유체일 수 있다. 본 발명은 또한 제한 단편 길이 다형성(RFLP), 증폭 단편 길이 다형성(AFLP), 단일나선 사슬 다형성(SSCP), 증폭 및 미스매치 검출(AMD), 산재 반복 서열 폴리머라제 연쇄반응(IRS-PCR), 역 폴리머라제 연쇄반응(iPCR) 및 역전사 폴리머라제 연쇄반응(RT-PCR)을 포함한 핵산-기초 검출 수단의 상이한 분석 포맷의 용도를 포함한다. 다른 검출 형태는 노던 블롯, 서던 블롯, PCR 시퀀싱, 항체 검사, 예컨대 ELISA, 웨스턴 블롯 및 면역조직화학을 포함한다. 특히 유용한 분석은 고정 올리고뉴클레오티드- 또는 올리고펩티드-매개 검출 시스템에 필요한 시약 및 성분을 포함한다.
특히 유용한 핵산 검출 시스템중 하나는 역 하이브리드화 기술이다. 이 기술에서, HBV 샘플 유래의 DNA는 비오틴 또는 표지된 앰플리콘을 생성하기 위한 다른 리간드-표지된 프라이머를 사용하여 증폭된다. 이어서, 니트로셀룰로스 필름과 같은 고체 지지체에 고정화된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 하이브리드화에 의해 증폭된 DNA를 포획한다. 특이적 핵산 단편을 비오틴 또는 리간드를 통해 동정한다. 일반적으로, 표지된 프라이머는 검출될 특정 뉴클레오티드 변이에 특이적이다. 증폭은 검출될 변이가 존재하는 경우에만 일어난다. 여러 형태의 역 하이브리드화 분석이 존재하며, 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 고려되는 다른 측면은 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV로 이루어진 군 중에서 선택된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 노출된 대상으로부터 HBV를 분리하는 단계, 분리한 HBV를 표면 항원에 대한 1 이상의 항체 패널과 접촉시키는 단계, 및 결합 친화성 또는 결합 스펙트럼에서의 임의의 변화를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 면역 프로파일이 변경된 변이체 HBV를 검출하는 방법을 제공한다.
관련 구체예로, 본 발명은 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 TFV; ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV로 이루어진 군 중에서 선택된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 노출된 대상으로부터 혈청 샘플을 분리하는 단계, 분리한 혈청 샘플을 HBV 표면 항원 또는 그의 항체-결합 단편 패널과 접촉시키는 단계, 및 결합 친화성 또는 결합 스펙트럼에서의 임의의 변화를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 면역 프로파일이 변경된 변이체 HBV를 검출하는 방법을 제공한다.
세포 배양물에서 HBV 복제를 검출하는 것이 특히 유용하다.
본 발명의 상기 및 다른 측면은 특히 HBV의 게놈 서열 또는 전사를 하향 조절하는 센스 및 안티센스 분자, RNAi 또는 siRNA 분자 또는 DNA 또는 RNA-결합 분자를 비롯한 올리고뉴클레오티드를 동정하는 것과 같이 마이크로어레이 분석에 적용가능하다. 마이크로어레이 분석은 또한 HBV DNA 폴리머라제-코딩 영역 또는 HBsAg-코딩 영역내에서와 같이 HBV 게놈에서 특정 돌연변이를 동정하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은
플라스미드 벡터에 함유된 HBV 유래의 복제 가능-유효량의 게놈을 포함하는 유전자 작제물을 생성한 후, 세포를 상기 작제물로 형질감염시키는 단계;
형질감염전, 형질감염중 및/또는 형질감염후에 상기 세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시키는 단계;
상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양하는 단계; 및
세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 단계를 특징으로 하여,
HBV에 대해 저해 활성을 나타내는 제제를 검출하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예로, 플라스미드 벡터는 바큘로바이러스 또는 아데노바이러스와 같은 다른 바이러스 벡터의 일부 또는 전부를 코딩하는 유전자를 포함할 수 있으며(참조: Ren and Nassal, 2001, 상동), 이 방법은
세포를 감염시키기에 유효한 양의 바큘로바이러스 게놈 또는 아데노바이러스 게놈에 함유되었거나 융합된 HBV 유래의 복제 가능-유효량의 게놈을 포함하는 유전자 작제물을 생성한 후, 세포를 상기 작제물로 형질감염시키는 단계;
형질감염전, 형질감염중 및/또는 형질감염후에 상기 세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시키는 단계;
상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양하는 단계; 및
세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
다른 구체예로, 방법은
감염 HBV 게놈이 2.2.15 또는 AD 세포주가 예시되나 이로만 한정되지 않는 연속계대 세포주에 안정하게 통합되도록 복제 가능 유효량으로 HBV 게놈의 감염 카피를 포함하는 연속계대 세포주를 제공하는 단계;
세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시키는 단계;
상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양하는 단계; 및
세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나, 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
상기 언급된 방법은 돌연변이, 일례로, rtT38K, rtR55H 및 rtA181V; 다른 예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H; 또 다른 예로 rtN238T; 및 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T, 또 다른 예로 rtN238T/A, 또 다른 예로 rtI187V, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이; 다른 구체예로, sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sI/V110I, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M, 또 다른 예로 sS53L, 또 다른 예로 sP120T, 또 다른 예로 sN40S, sS207R, 또 다른 예로 sQl0lR, sI195M, sS207R, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W, 또 다른 예로 sV14A, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이를 갖는 것과 같은 HBV 변이체에 대한 제제를 동정하거나 개발하는데 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 외피 유전자 또는 DNA 폴리머라제 유전자의 뉴클레오티드 서열에서 하기 돌연변이를 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV 균주가 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 가능한 항 HBV 제제에 대해 감소된 감수성을 나타낼지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이며, 일례로, rtT38K, rtR55H 및 rtA181V; 또 다른 구체예로 S/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H; 또 다른 예로 rtN238T; 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S, 또 다른 예로 rtI8OL, rtI204M, rtN238T, 또 다른 예로 rtN238T/A, 또 다른 예로 rtI187V, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이; 또 다른 구체예로 sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sIN1101, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M, 또 다른 예로 sS53L, 또 다른 예로 sP120T, 또 다른 예로 sN40S, sS207R, 또 다른 예로 sQlOIR, sI195M, sS207R, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W, 또 다른 예로 sV14A, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop, 또는 이들의 조합물 또는 등가의 1 이상의 다른 돌연변이는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감수성을 나타내는 변이체를 제시한다.
DNA 폴리머라제의 아미노산 변이체 검출은 편리하게는 일정한 아미노산 검출 기술을 사용하여 수행된다. HBV 변이체가 아미노산 변화를 포함하는 경우, 이러한 분리체는 변경된 DNA 폴리머라제 활성을 갖는 잠정 HBV 변이체인 것으로 판단된다.
본 발명은 또한 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 내성 HBV 변이체를 저해하는 제제를 포함한다. 이러한 제제는 TFV에 대해 임상가가 관찰한 바와 같이, ADV, LMV, FTC 및/또는 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체로 장기간 치료하는데 특히 유용하다. 제제는 DNA 또는 RNA 또는 단백질성 또는 비단백질성 화학 분자일 수 있다. 예컨대 식물, 산호 및 미생물로부터 스크리닝된 천연 산물이 조합 또는 화학 라이브러리로부터 스크리닝된 자체로 마스킹제의 가능한 유용한 공급원인 것으로 판단된다. 제제는 분리된 형태 또는 약제학적 조성물 또는 제제 형태일 수 있고, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 대신 또는 이와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 HBV DNA 폴리머라제의 결정 또는 NMR 구조를 풀고 효소 활성 부위에 결합할 수 있는 제제를 설계하는 것을 포함한 합리적 약물 설계가 고려된다. 이러한 접근법은 또한 다른 HBV 성분에도 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은
플라스미드 벡터에 함유된 HBV 유래의 복제 가능-유효량의 게놈을 포함하는 유전자 작제물을 생성한 후, 세포를 상기 작제물로 형질감염시키는 단계;
형질감염전, 형질감염중 및/또는 형질감염후에 상기 세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시키는 단계;
상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양하는 단계; 및
세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여,
ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 나타내는 HBV에 대해 저해 활성을 나타내는 제제를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은
세포를 감염시키기에 유효한 양의 바큘로바이러스 게놈에 함유되었거나 융합된 HBV 유래의 복제 가능-유효량의 게놈을 포함하는 유전자 작제물을 생성한 후, 세포를 상기 작제물로 감염시키는 단계;
감염전, 감염중 및/또는 감염후에 상기 세포를 시험하고자 하는 제제와 접촉시키는 단계;
상기 제제에 내성을 나타내는 경우, HBV가 복제하고, 유전자 서열을 발현하고/하거나 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 어셈블링하고/하거나 방출하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 세포를 배양하는 단계; 및
세포, 세포 용해물 또는 배양 상등액을 바이러스- 또는 바이러스 성분-검출 수단에 적용하여, 바이러스가 제제의 존재하에 복제되고, 유전자 물질을 발현하고/하거나 어셈블링되고/되거나 방출되었는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여,
ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 나타내는 HBV에 대해 저해 활성을 나타내는 제제를 검출하는 방법을 제공한다.
바람직하게, HBV 게놈은 세포 게놈에 안정하게 통합된다.
특히 유용한 세포는 2.2.15 세포(Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86(21): 8541-8544, 1989) 또는 AD 세포(또한 HepAD32 세포 또는 HepAD79 세포로도 공지되었다[Ying et al., Viral Hepat. 7(2): 161-165, 2000]이다.
바큘로바이러스 벡터가 본 발명을 실행하는데 특히 유용하지만, 본 발명은 아데노바이러스 벡터가 예시되나 이로만 한정되지 않는 일정 범위의 다른 벡터에 까지도 확장된다.
본 발명은 또한 HBV 게놈 전부 또는 일부 또는 그로부터 유래한 유전자 또는 유전자 일부를 포함하는 유전자 작제물을 갖는 세포주(예: 2.2.15 또는 AD 세포)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항바이러스 제제를 스크리닝하기 위한 HBV 변이체의 용도를 제공한다. 이들 항바이러스 제제는 바이러스를 저해한다. 용어 "저해한다"는 감염, 복제, 어셈블리 및/또는 방출 또는 임의 중간 단계를 길항하거나 저지하는 것을 포함한다. 바람직한 항바이러스 제제는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 항 HBV 제제를 포함하나, 본 발명은 비뉴클레오시드 분자까지도 포함한다.
또한, 뉴클레오시드를 모방하거나 특정 뉴클레오티드 서열 또는 특정 뉴클레 오티드와 상호작용하는 화학 분자를 동정하거나 생성하기 위한 합리적 약물 설계가 또한 고려된다. 조합 화학 및 두 하이브리드 스크리닝은 가능한 치료 또는 진단제를 동정하기 위해 사용될 수 있는 다수의 기술중 일부이다.
일례로, 폴리머라제 또는 표면 항원의 결정 구조 또는 NMR 구조는 기능 및/또는 항원성에 필요한 분자의 주요 영역과 상호작용할 소형 화학 분자를 합리적으로 설계하기 위해 사용된다. 이러한 약제는 폴리머라제 활성 저해제로 유용할 수 있고/있거나, 표면 항원상에 에피토프를 변경시킬 수 있다.
HIV 유래의 역전사효소와의 상동성에 기인하여 수개의 HBV 폴리머라제 모델이 작제되었다(Das et al., J. Virol. 75(10): 4771-4779, 2001; Bartholomeusz et al., Intervirology 40(5-6): 337-342 1997; Allen et al., Hepatology 27(6): 1670-1677, 1998). HBV 폴리머라제 모델은 야생형 바이러스뿐만 아니라 내성 돌연변이를 코딩하는 HBV에 대해 효과적인 새로운 약제의 합리적인 약물 설계를 위해 사용될 수 있다. 내성을 수반하는 돌연변이를 코딩하는 HBV를 선별하는데 사용되는 제제와 같이 기존의 항바이러스 제제를 변형시키는 것을 바탕으로 합리적인 약물이 설계될 수 있다. 돌연변이를 코딩하는 HBV 게놈 물질을 발현하는 바이러스 또는 클론이 또한 새로운 항바이러스 제제를 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
다른 구체예로, 본 발명은 또한 시험관내 폴리머라제 분석에서 HBV 폴리머라제에 저해 활성을 나타내는 제제를 검출하는 방법을 제공한다. HBV 폴리머라제 활성은 확립된 분석을 이용하여 조사될 수 있다(Gaillard et al., Antimicrob Agents Chemother. 46(4): 1005-1013, 2002; Xiong et al., Hepatology 28(6): 1669-1673, 1998).
상기 언급한 바와 같이, 마이크로어레이 기술이 또한 한정된 HBV 내부 또는 외부 성분과 상호작용할 수 있는 제제를 동정하는데 유용한 수단이다. 예를 들어, HBV DNA 폴리머라제 또는 상이한 아미노산 변이체를 갖는 그의 펩티드 단편의 어레이가 이들 분자와 결합하거나 상호작용할 수 있는 제제를 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 이는 HBV 변이체 사이의 제제의 차별 결합 패턴을 결정하는 편리한 방법이다. 항체 어레이는 또한 변경된 HBsAg 분자를 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 마이크로어레이는 또한 HBV 성분과 상호작용능이 있는 항체, 인터페론 또는 사이토킨과 같은 분자를 동정하기 위한 프로테옴 분석(proteomic analysis)에 유용하다. DNA 및 RNA 분자 마이크로어레이는 또한 HBV 게놈 또는 그의 전사체상의 유전 영역에 대한 센스 및 안티센스 분자를 동정하는데 사용될 수 있다.
상기 방법은 특히 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 나타내는 HBV 변이체의 저해제를 동정하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 저해제 조성물을 포함한다. 저해제는 또한 RNAi의 유도 또는 공억제를 위한 항체 또는 유전자 분자, 예컨대 리보자임, 안티센스 분자 및/또는 센스 분자 형태일 수 있거나, 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 공지 유사체의 유도체일 수 있다. RNAi를 언급할 때는 siRNA(short interfering RNAs)를 의미하며, 모든 RNAi-타입 분자는 DNA-유래이거나 합성일 수 있다.
용어 "조성물"은 "약제학적 조성물" 또는 제제를 포함한다.
저해제는 이후 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"로 언급되며, 상기 주어진 저해제 그룹중에서 선택될 수 있다.
조성물은 HBV의 항원 성분, 결실 HBV 변이체 또는 천연 산물의 스크리닝 또는 합리적인 약물 설계(조합 화학 포함)로 동정된 제제를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 약제의 사용은 당업계에 널리 알려져 있다. 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 부적합한 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 보조 활성 성분이 또한 조성물에 도입될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 아스파틸 프로테아제 저해제를 코딩할 수 있는 핵산 분자를 가지며 표적 세포를 형질감염시킬 수 있는 벡터와 같은 유전자 분자를 포함할 수 있다. 벡터는 예를 들어 바이러스 벡터일 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액(수용성) 및 멸균 주사액을 임시 제조하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 이는 저장 및 제조 조건하에서 안정하여야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 비롯한 용매 또는 희석 매질일 수 있다. 예를 들어 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물 작용으로부터의 보호는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우, 등장제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물을 사용하여 이룰 수 있다.
멸균 주사용액은 필요한 양의 활성 화합물을 활성 성분 및 임의로 필요한 다른 활성 성분과 함께 적절한 용매에 도입하고, 여과 멸균 또는 다른 적절한 멸균 수단을 적용하여 제조한다. 멸균 주사용액 제조용 멸균 분말의 경우에 있어서, 적합한 제조방법은 활성 성분과 임의의 소정 추가 성분의 분말을 제공하는 진공 건조 및 동결-건조 기술을 포함한다.
활성 성분이 적절히 보호된 경우, 이는 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀내에 봉해질 수 있거나, 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 경우, 활성 성분은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 섭취용 정제, 협측 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서르제, 현탁제, 시럽, 와퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 1 중량%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 물론, 조성물 및 제제의 백분율은 달라질 수 있고, 편의상 단위의 약 5 내지 약 80 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위형이 약 0.1 ㎍ 내지 200 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다. 다른 투여량은 약 1 ㎍ 내지 약 1000 mg 및 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg을 포함한다. 이들 투여량은 개체별 또는 체중 1 ㎏에 대한 것일 수 있다. 매시간, 매일, 매주, 매월 또는 매년 단위로 투여될 수 있다.
정제, 트로키제, 환제, 캅셀제 등은 또한 이후 열거되는 성분들을 포함할 수 있다. 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제가 첨가될 수 있거나, 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 투여 단위형이 캅셀제인 경우, 이는 상기 타입의 물질 이외에, 액체 담체를 함유할 수 있다. 여러 다른 물질이 코팅제로 또는 투여 단위의 물리적 형태를 개선시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캅셀제는 셸락, 당 또는 이 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서르제는 활성 화합물, 감미제로 수크로스, 방부제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의 투여 단위형을 제조하는데 사용된 임의 물질은 사용된 양에서 약제학적으로 순수하고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물(들)은 서방성 제제 및 제형에 도입될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 또한 본 원에 기술된 HBV 변이체로부터 분리된 HBsAg를 포함한다. 보다 특히, 본 발명은 HBsAg 또는 그의 재조합체 형태 또는 유도체 또는 그의 화학적 등가물을 제공한다. 분리된 표면 성분 및, 보다 특히, 분리된 표면 항원 또는 그의 재조합체, 유도체 또는 화학적 등가물이 백신 제제와 같은 생물학적 조성물을 개발하는데 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제에 내성이 있는 변이체 HBV 또는 이들 변이체 HBV 유래의 HBV 표면 항원 또는 그의 재조합체 또는 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물과 1 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 치료 조성물로 고려될 수 있으며, 체액 반응을 비롯한 면역 반응을 생성하는데 유용하다. 일반적으로, HBV 변이체는 "결실"되었으며, 자체적으로 대상에 지속적인 감염을 야기하는 것은 불가능하다.
상술한 바와 같이, 항체는 돌연변이체 HBV제로 생성될 수 있으며, 이들 바이러스에 의한 감염을 수동 또는 직접 예방접종하기 위해 사용될 수 있다. 항체는 인간 또는 인간 이외의 동물에서 생성될 수 있다. 후자의 경우, 비인간 항체는 사용전에 탈면역화 또는 보다 구체적으로 인간화시키는 것이 필요할 수 있다. 탈면역화는 예를 들어 인간 공통 단편 항체 결합(Fab) 폴리펩티드상에 생쥐 또는 인간 이외의 동물 항-HBV 항체의 가변 영역으로부터 상보 결정 영역(CDR)을 그래프팅하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 항체의 가변 영역에서 에피토프를 한정하는 아미노산은 에피토프가 인간 MHC II 복합체에 의해 더 이상 인식되지 않도록 돌연변이화될 수 있다.
리보자임, 안티센스 또는 공억제(RNAi) 또는 siRNA 또는 그의 복합체 억제가 관여하는 한, 편의상 전사후 유전자 사일런싱(silencing)를 목표로 한다. DNA 또는 RNA가 투여될 수 있거나, RNAi 또는 HBV mRNA에 특이적인 그의 화학 유사체를 포함하는 복합체가 사용될 수 있다.
이들 모든 분자가 약제학적 조성물에 도입될 수 있다.
다른 구체예로, 본 발명은 변이체 HBV 또는 상기 변이체 HBV 유래의 HBsAg 또는 L, M 또는 S 단백질 또는 그의 재조합체 또는 유도체 형태 또는 그의 화학적 등가물을 포함하는 생물학적 조성물을 제공한다.
일반적으로, HBV가 사용되는 경우, 이는 먼저 약독화된다. 이러한 본 발명의 측면에 따른 생물학적 조성물은 일반적으로 1 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 추가로 포함한다.
생물학적 조성물은 HBV 변이체 유래의 HBsAg 또는 유사 분자를 포함할 수 있거나, 조성물은 특정 범위의 ADV- 및/또는 LMV- 및/또는, FTC- 및/또는 TFV-내성 HBV 변이체 유래의 HBsAg 또는 L, M 또는 S 단백질 또는 유사 분자의 칵테일일 수 있다. 조성물이 HBV를 포함하는 경우에 유사 포함물이 적용된다.
본 발명은 또한 특정 폴리머라제 또는 표면 항원 또는 L, M 또는 S 단백질을 코딩하거나 특정 뉴클레오티드 서열을 갖는 HBV 균주에 의한 감염으로부터 개체를 백신접종하기 위한 치료 백신을 제조하는데 있어서 결실 HBV 변이체의 용도에 관한 것이다.
적합한 백신 후보의 예로는 일례로, rtT38K, rtR55H 및 rtA181V; 다른 예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H; 또 다른 예로 rtN238T; 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T, 또 다른 예로 rtN238T/A, 또 다른 예로 rtI187V, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이; 또 다른 구체예로, sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sI/V11OI, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M, 또 다른 예로 sS53L, 또 다른 예로 sP120T, 또 다른 예로 sN40S, sS207R, 또 다른 예로 sQ101R, sI195M, sS207R, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W, 또 다른 예로 sV14A, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이로 이루어진 군 중에서 선택된 돌연변이를 포함하는 결실 형태의 HBV 변이체가 있다.
일례로, 예를 들어, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 대해 내성을 부여하거나 감수성이 감소된 그의 폴리머라제에 특정 돌연변이를 갖는 HBV 변이체가 동정될 수 있다. 이어서, 이 변이체를 돌연변이화하여 결실을 야기할 수 있으 며, 즉 약독화시키거나 감염을 야기하지 못하게 할 수 있다. 그후, 이러한 결실된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체-내성 바이러스는 그의 폴리머라제에 동일한 돌연변이를 갖는 독성 바이러스에 대한 치료 백신으로 사용될 수 있다.
본 발명은 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV에 내성이 있는 변이체 HBV 분석용 키트에 관한 것이다. 이러한 키트는 예를 들어, PCR 또는 다른 핵산 하이브리드화 기술로부터의 시약 또는 면역학적 기초 검출 기술용 시약을 함유할 수 있다. 특히 유용한 분석은 고정 올리고뉴클레오티드- 또는 올리고펩티드-매개 검출 시스템에 필요한 시약 및 성분을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 수반하고, DNA 폴리머라제의 도메인 F 및 G 및 도메인 A 내지 E의 임의의 1 이상 또는 이들에 인접한 영역에서 1 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가를 야기하는 돌연변이를 HBV DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 스크리닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, HBV가 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV 및/또는 임의로 다른 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 항 HBV 제제 또는 이들의 조합물에 대해 감소된 감수성을 나타낼지의 가능성을 결정하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 이러한 돌연변이의 존재는 ADV, LMV, TFV 또는 FTC; 또는 ADV 및 LMV; ADV 및 TFV; LMV 및 TFV; FTC 및 ADV; FTC 및 TFV; FTC 및 LMV; 또는 ADV 및 LMV 및 TFV; 또는 ADV 및 FTC 및 TFV; TFV 및 FTC 및 LMV; ADV 및 LMV 및 FTC; 또는 ADV 및 FTC 및 LMV 및 TFV에 대한 내성의 가능성을 제시한다.
가능한 바이러스 변이체의 평가는 적절한 치료 프로토콜을 선택하는데 중요하다. 이러한 평가는 적합하게는 특정 화학 화합물 또는 면역 제제에 대한 바이러스 변이체의 내성 또는 감수성에 해당하는 값을 제공하기 위해 바이러스 변이체와 관련된 2 이상의 특징(feature)을 입력하는 코드가 특별히 추가된 소프트웨어로 프로그램화된 컴퓨터를 사용하여 수월하게 수행한다. 값은 (a) 특정 화합물 또는 면역 제제에 대한 감소된 감수성에 내성을 나타내는 능력; (b) 야생형 HBV 유래의 변경된 DNA 폴리머라제; (c) 야생형 HBV 유래의 변경된 표면 항원; 또는 (d) 환자의 이환률 또는 회복 가능성중에서 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 상기 특징 값은 특정 바이러스 변이체 또는 이를 포함하는 생물학적 검체에 대한 값을 제공하기 위해 데이터 처리가 가능한 기계-판독가능한 저장 매체에 저장된다.
따라서, 다른 측면으로, 본 발명은
(1) (a) 특정 화합물 또는 면역 제제에 대한 감소된 감수성에 내성을 나타내는 능력;
(b) 야생형 HBV 유래의 변경된 DNA 폴리머라제;
(c) 야생형 HBV 유래의 변경된 표면 항원; 또는
(d) 환자의 이환률 또는 회복 가능성 중에서 선택되는, 바이러스 제제 또는 이를 포함하는 생물학적 샘플과 관련된 2 이상의 특징을 입력 코드로서 수신하는 코드;
삭제
(2) 상기 바이러스 변이체 또는 생물학적 샘플 값에 상응하는 합을 제공하기 위해 상기 입력 코드를 추가하는 코드; 및
(3) 상기 코드를 저장하는 컴퓨터 판독가능한 매체를 포함하는 것을 특징으로 하는,
대상에서 적절한 치료 프로토콜을 결정하기 위한 바이러스 변이체 또는 이를 포함하는 생물학적 샘플의 유용성 여부를 평가하기 위한 컴퓨터 프로그램 제품을 포함한다(도 3).
관련 측면으로, 본 발명은
(1) (a) 특정 화합물 또는 면역 제제에 대한 감소된 감수성에 내성을 나타내는 능력;
(b) 야생형 HBV 유래의 변경된 DNA 폴리머라제;
(c) 야생형 HBV 유래의 변경된 표면 항원; 또는
(d) 환자의 이환률 또는 회복 가능성 중에서 선택되는, 바이러스 변이체 또는 생물학적 샘플과 관련된 2 이상의 특징의 입력 코드를 포함하는 기계-판독가능한 데이터가 암호화된 데이터 저장 소재를 포함하는 기계-판독가능한 데이터 저장 매체;
(2) 상기 기계-판독가능한 데이터를 처리하기 위한 명령 저장용 수행 메모리;
(3) 상기 기계-판독가능한 데이터를 처리하여 화합물(들) 값에 상응하는 상 기 입력 코드의 합을 제공하기 위한, 상기 수행 메모리 및 상기 기계-판독가능한 데이터 저장 매체에 연결된 중앙-처리 장치; 및
(4) 상기 값을 수신하기 위한, 상기 중앙 처리 장치에 연결된 출력 하드웨어를 포함하는 것을 특징으로 하는,
대상에서 바이러스 변이체 또는 이를 포함하는 생물학적 샘플의 유용성 여부를 평가하기 위한 컴퓨터를 포함한다.
본 발명에서는 임의의 일반적이거나 특별한 목적의 컴퓨터 시스템이 고려대상이며, 터미널과 같이 1 이상의 입/출력 장치 및 메모리 둘다와 전기적으로 연결된 프로세서를 포함한다. 도 3은 일반적으로 적절한 컴퓨터 시스템을 도시한다. 이러한 시스템은 퍼스널 컴퓨터, 웍스테이션 또는 메인프레임을 포함할 수 있으나, 이로만 한정되지 않는다. 프로세서는 일반적인 목적의 프로세서 또는 마이크로프로세서 또는 RAM 메모리에 위치한 프로그램 수행 특수 프로세서일 수 있다. 프로그램은 예컨대 디스크 또는 사전 프로그램된 ROM 메모리와 같이 저장 장치로부터 RAM에 위치할 수 있다. RAM 메모리는, 일례로 데이터 저장 및 프로그램 수행 둘 다에 사용된다. 컴퓨터 시스템은 또한 프로세서 및 메모리가 상이한 물리적 실체에 존재하나 네트워크에 의해 전기적으로 연결되어 있는 시스템을 포괄한다.
다른 구체예로, 일례로, rtT38K, rtR55H 및 rtA181V; 다른 예로 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rtE/K218E, rtN/H238H 및 rtY245H; 또 다른 예로 rtN238T; 및 또 다른 예로 rtI122V 및 rtA181T; 또 다른 예로 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P, rtV253G, 또 다른 예로 rtT128N 및 rtN236T, 또 다른 예로 tL180M, rtM204V rtQ215S, 또 다른 예로 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S, 또 다른 예로 rtI80L, rtI204M, rtN238T, 또 다른 예로 rtN238T/A, 또 다른 예로 rtI187V, 또 다른 예로 rtN123N/I rtS135Y, rtV214A/V 및 rtQ215Q/P/Stop/S, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이; 또 다른 구체예로, sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F, 다른 예로 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sl/VIIOI, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R; 또 다른 예로 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I; 또 다른 예로 sT47A 및 sW172stop, 또 다른 예로 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M, 또 다른 예로 sS53L, 또 다른 예로 sP120T, 또 다른 예로 sN40S, sS207R, 또 다른 예로 sQ101R, sI195M, sS207R, 또 다른 예로 sL95W 및 sL196W, 또 다른 예로 sV14A, 또 다른 예로 sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S, sS207S/R, sL215R 및 sL216Stop, 또는 이들의 조합물 또는 등가 돌연변이 중에서 선택된 돌연변이용 프로그램 스크린이 제공된다.
이하, 본 발명이 하기 실시예로 한정없이 보다 상세히 설명된다.
실시예 1
HBV의 오버래핑 게놈
HBV의 오버래핑 게놈을 도 1에 나타내었다. DNA 폴리머라제(P)를 코딩하는 유전자는 바이러스 외피 유전자, Pre-S1 및 Pre-S2에 오버래핑되고, X 및 코어(C) 유전자와 부분적으로 오버래핑된다. HBV 외피는 소형, 중간형 및 대형 단백질 HBV 표면 항원을 포함한다. 대형 단백질 성분은 HBV 표면 항원(HBsAg)으로 언급되며, S 유전자 서열로 코딩된다. Pre-S1 및 Pre-S2 유전자 서열은 다른 외피 성분을 코딩한다.
실시예 2
ADV 치료 환자 및 HBV DNA 분석
환자 A: ADV 치료동안, 시퀀싱에 의해 유일한 HBV 돌연변이가 검출되었다(표 4). 이는 rtT38K 및 rtA181V에서 유일 돌연변이를 포함한다. 다수의 다른 변화가 또한 폴리머라제 rtR55H 및 오버래핑 외피 유전자에서 검출되었다(표 4, 도 4, 5 및 6). HBsAg의 변화는 sQ30K, sE44G, sA47T, sI126T, sA159V 및 sL173F를 포함한다. 이들 유일한 변화를 일곱개의 각 유전자형 A-G로부터의 기준 서열 및 예비치료 샘플로부터의 공통 서열과 비교하여 유일한 변화를 결정하였다.
환자 B: ADV 치료동안의 HBV 돌연변이를 표 5 및 도 7, 8, 및 9에 나타내었다. HBV DNA 폴리머라제의 rt 영역에서 유일한 변화는 rtY245H를 포함한다. ADV 치료중에 HBV 폴리머라제의 다른 변화는 rtS/T78S, rtV80L, rtN/S118N, rtN/K139K, rtE142V, rtA/T181A rtI204M, rtQ/P/S/Stop215S, rt E/K218E, rtN/H238H를 포함한다. ADV 치료중에 HBsAg의 변화는 sF55S, sC/Stop69C, sC/Y76Y, sI/V11OI, sN/T131N, sN134Y, sStop/W172W, sStop/W196W, sS/R207R을 포함한다.
환자 C: ADV 치료전 및 ADV 치료동안의 HBV 돌연변이를 표 6 및 도 10, 11 및 12에 나타내었다. ADV 치료중에 HBV DNA 폴리머라제의 rt 영역에서 유일한 변화는 rtN238T를 포함한다. HBsAg의 유일한 변화는 sV14A, sL95W, sV96G 및 sI208T/I를 포함한다.
환자 D: ADV 치료동안의 HBV 돌연변이를 표 7 및 도 13, 14 및 15에 나타내었다. HBV DNA 폴리머라제의 유일한 변화는 rtI122V 및 rtA181T를 포함한다. 표면의 유일한 변화는 sT47A 및 sW172stop를 포함한다.
환자 E: 이 환자는 라미부딘으로 먼저 치료하였고, LMV 치료중에 유일 돌연변이 rtH237H/P가 선택되었다. 이 환자는 ADV 치료에 무반응이었으며, ADV 치료시에 폴리머라제의 변화는 rtL180M, rtA/V200V, rtM204V, rtV214A, rtH237H/P 및 rtV253G를 포함한다. 표면의 유일한 변화는 PreS2 T6S, sT47A, sP62L, sL/F192F, sI195M을 포함한다. NB: TFV 환자 및 ADV에 대한 반응 변화를 표 8 및 도 16, 17 및 18에 나타내었다.
환자 F: ADV 치료동안의 유일한 변화는 rtN238T에서 폴리머라제 돌연변이 및 sS53L에서 외피 돌연변이를 포함한다. ADV 변화를 표 9 및 도 19, 20 및 21에 나타내었다.
환자 G: ADV 치료중에 유일 돌연변이는 폴리머라제 rtT128N 및 rtN236T의 변화 및 외피 sP120T의 변화를 포함한다. ADV 변화를 표 10 및 도 22, 23 및 24에 나타내었다.
환자 H: ADV 치료중에 폴리머라제 유전자에서의 돌연변이는 rtL180M, rtM204V rtQ215S를 포함한다. 외피 유전자 변화는 N40S, sS207R을 포함한다. ADV 변화를 표 11 및 도 25, 26 및 27에 나타내었다.
환자 I: ADV 치료중에 폴리머라제 유전자의 돌연변이는 rtT128S rtL180M, rtM204V 및 rtQ215S를 포함한 반면, 외피 유전자에서의 돌연변이는 sQl0lR, sI195M, sS207R을 포함한다. ADV 변화를 표 12 및 도 28, 29 및 30에 나타내었다.
환자 J: ADV 치료동안 폴리머라제 유전자의 돌연변이는 rtI80L, rtI204M, rtN238T를 포함하고, 외피에서의 돌연변이는 sL95W 및 sL196W를 포함한다. ADV 변화를 표 13 및 도 31, 32 및 33에 나타내었다.
환자 K: ADV 치료동안 rtN238T/A에서 폴리머라제 유전자의 돌연변이가 검출되었다. 치료동안 외피 변화는 검출되지 않았다. ADV 변화를 표 14 및 도 34, 35 및 36에 나타내었다.
환자 L: ADV 치료동안 rtI187V에서 폴리머라제 유전자의 돌연변이가 검출되었다. sV14A에서 외피 유전자의 돌연변이가 또한 검출되었다. ADV 변화를 표 15 및 도 37, 38 및 39에 나타내었다.
환자 M은 HIV에 대해 항레트로바이러스 치료의 일부로 테노포비르 및 라미부딘으로 치료된 HIV HBV 공감염 환자이다. 이들 두 제제는 또한 HBV를 치료하는데 유용하다. 이 환자는 ADV로 치료되지 않았다. 환자를 항바이러스 치료하는 중에 세개의 순차 샘플이 시퀀싱되었다: 한 샘플에서는 rtN123N/I, rtS135Y 및 rtQ215Q/P/stop/S에서 폴리머라제의 유일한 변화가 있었다. sL42R, sQ102Q/R, sT115T/S에서 외피 유전자의 유일한 변화가 검출되었다. 이들 변화를 표 16 및 도 40, 41 및 42에 나타내었다. 나머지 두 샘플은 폴리머라제 및 외피 9(HBsAg) 유전자가 상호 동일하였다. TFV 및 LMV 치료중에 rtS135Y, rtV214A/V 및 rtS207S/R에서 폴리머라제 유전자의 유일한 변화가 검출되었고, sQ102Q/R, sL215R 및 sL216Stop에서 외피 유전자의 유일한 변화가 검출되었다. 이들 변화를 표 16 및 도 43, 44 및 45에 나타내었다.
rtQ215Q/P/Stop/S 및 rtV214A/V에서 변화가 ADV 치료 환자에서 먼저 검출되었다. 따라서, 이들 돌연변이는 중요한 돌연변이이며 ADV 및 TFV 둘다에 교차-내성 가능성이 있을 것으로 예상된다.
실시예 3
바이러스 마커의 검출
상업적으로 입수가능한 면역분석(Abbott Laboratories, North Chicago, IL, USA)을 이용하여 B형 간염 표면 항원(HBsAg), B형 간염 e 항원(HBeAg), 항-HBe 및 B형 간염 코어 항원(HBcAg)에 특이적인 IgG 및 IgM을 측정하였다. 포획 하이브리드화 분석을 이용하여 제조업자 지시에 따라 B형 간염 바이러스 DNA 수준을 측정하였다(Digene Hybrid Capture II, Digene Diagnostics Inc., Beltsville, MD). 임상 표본에서 HBV 바이러스혈증을 검출하기 위해 제조업자가 지시한 컷-오프(cut-off)는 0.7 × 106 카피/ml 또는 2.5 pg/ml이었다[Hendricks et al., Am J Clin Pathol 104: 537-46, 1995]. 다른 상업적 키트, 예컨대 Cobas 증폭 HBV 모니터 키트(Roche)를 이용하여 HBV DNA 수준을 또한 정량하였다.
실시예 4
HBV DNA 시퀀싱
HBV DNA를 Aye 등에 의해 [J. Hepatol. 26: 1148-1153, 1997]에 기술된 바와 같이 100 ㎕의 혈청으로부터 추출하였다. 올리고뉴클레오티드는 Geneworks (Adelaide, Australia)에 따라 합성하였다. HBV 폴리머라제 유전자 증폭은 Aye 등에 의해 기술된 바와 같다(1997, 상동).
특이적 증폭 산물을 MO BIO Laboratories Inc(La Jolla, CA)로부터의 PCR 정제 칼럼을 사용하여 정제하고, Big Dye terminator Cycle sequencing Ready Reaction Kit(Perkin Elmer, Cetus Norwalk, CT)를 사용하여 직접 시퀀싱하였다. PCR 프라이머를 시퀀싱 프라이머, OS1 5'-GCC TCA TTT TGT GGG TCA CCA TA-3'(nt 1408-1430) [SEQ ID NO: 3], TTA3 5'-AAA TTC GCA GTC CCC AAA-3'(nt 2128-2145) [SEQ ID NO: 4], JM 5'-TTG GGG TGG AGC CCT CAG GCT-3'(nt l676-1696) [SEQ ID NO: 5], TTA4 5'-GAA AAT TGG TAA CAG CGG-3'(nt 2615-2632) [SEQ ID NO: 6], OS2 5' TCT CTG ACA TAC TTT CCA AT 3'(nt 2798-2817) [SEQ ID NO: 7]로 사용하여 PCR 산물의 내부 영역을 시퀀싱하였다.
실시예 5
아데포비르 디피복실(ADV)
ADV(이전에 Bis-pom PMEA)는 HBV 복제의 효능있는 저해제이다. ADV 구조를 도 2에 나타내었으며, 그의 합성은 Benzaria 등에 의한 [J Med Chem. 39: 4958-4965, 1996]에 기술되었다.
당업자들은 본 원에 개시된 발명이 구체적으로 기술된 방식 이외로 변형 및 변경될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 이러한 변형 및 변경을 모두 포함하고자 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개별적으로 또는 포괄적으로 언급되었거나 지정된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 임의의 2 이상의 상기 단계 또는 특징의 조합중 임의의 것 및 모두를 포함한다.
표 4
환자 A에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 5
환자 B에서 ADV 치료동안 검출된 RT 및 폴리머라제 돌연변이
표 6
환자 C에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 7
환자 D에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 8
환자 E에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 9
환자 F에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 10
환자 G에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 11
환자 H에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 12
환자 I에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 13
환자 J에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 14
환자 K에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 15
환자 L에서 ADV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
표 16
환자 M에서 TFV 및 LMV 치료동안 검출된 HBV 폴리머라제 및 외피 돌연변이
참조문헌
SEQUENCE LISTING
<110> Melbourne Health
Southern Health
Austin Health
St. Vincent's Hospital (Melbourne) Ltd. trading as St. Vincent's
Hospital Melbourne
Bayside Health
BARTHOLOMEUSZ, Angeline, Ingrid (US Only)
LOCARNINI, Stephen, Alister (US Only)
AYRES, Anna (US Only)
YUEN, Lilly, Ka, Wai (US Only)
SASADEUSZ, Joseph, John (US Only)
<120> Viral Variants; Detection and Application
<130> 12510140/EJH
<150> AU2003905776
<151> 2003-10-21
<150> AU2004900962
<151> 2004-02-25
<160> 42
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 1007
<212> DNA
<213> hepatitis B virus
<400> 1
gcttccacca atcggcaggc aggaagacag cctactccca tctctccacc tctaagagac 60
agtcatcctc aggccatgca gtggaactcc agcacattcc accatgctct gctagatccc 120
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ggattcctag gacccctgct cgtgttacag gcggggtttt tcttgttgac aagaatcctc 300
acaataccaa agagtctaga ctcgtggtgg acttctctca attttctagg gggagcaccc 360
acgtgtcctg gccaaaattt gcagtcccca acctccaatc actcaccaac ctcttgtcct 420
ccaatttgtc ctggttatcg ctggatgtgt ctgcggcgtt ttatcatctt cctcttcatc 480
ctgctgctat gcctcatctt cttgttggtt cttctggact accaaggtat gttgcccgtt 540
tgtcctctac ttccaggaac atcaactacc agcacgggac catgcaagac ctgcacgact 600
cctgctcaag gaacctctat gtttccctct tgttgctgta caaaaccttc ggacggaaat 660
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tcagtccgtt tctcctggtt cagtttacta gtgccatttg ttcagtggtt cgtagggctt 780
tcccccactg tttggctttc agttatatgg atgatgtggt attgggggcc aagtctgtac 840
aacatcttga atccctttat accgctatta ccaattttct tttgtctttg ggtatacatt 900
taaaccctaa taaaaccaag cgttggggct actcccttaa cttcatggga tatgtaattg 960
gaagttgggg taccttgcca caggaacata ttgtacaaaa aatcaaa 1007
<210> 2
<211> 270
<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<400> 2
Glu Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu Tyr Gly Glu His His Ile Arg Ile
1 5 10 15
Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys
20 25 30
Asn Pro His Asn Thr Lys Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln
35 40 45
Phe Ser Arg Gly Ser Thr His Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro
50 55 60
Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu
65 70 75 80
Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala
85 90 95
Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Pro Arg Tyr Val
100 105 110
Ala Arg Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ile Asn Tyr Gln His Gly Thr
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Leu Leu Leu Tyr Lys Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His
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Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser
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Pro Phe Leu Leu Val Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg
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Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr
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Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser
245 250 255
Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Gln Lys Ile Lys
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
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Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Lys Ser Leu
20 25 30
Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys
35 40 45
Pro Gly Gln Asn Leu Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser
50 55 60
Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe
65 70 75 80
Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val
85 90 95
Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Leu Pro Gly
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Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp
130 135 140
Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Val Arg
145 150 155 160
Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Phe Ser Leu Leu
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Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu
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Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile
195 200 205
Leu Asn Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val
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Tyr Ile
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<210> 4
<211> 982
<212> DNA
<213> hepatitis B virus
<400> 4
tctgtctcca cctttgagag acactcatcc tcaggccatg cagtggaact ccacaacctt 60
ccaccaaact ctgcaagatc ccagagtgag aggcctgtat ttccctgctg gtggctccag 120
ttcaggaaca gtaaaccctg ttccgacttc tgtctctcac acatcgtcaa tcttctcgag 180
gattggggtc cctgcgctga acatggagaa catcacatca ggattcctag gacccctgct 240
cgtgttacag gcggggtttt tcttgttgac aagaatcctc acaataccgc agagtctaga 300
ctcgtggtgg acttctctca attttctagg gggaactacc gtgtgtcttg gccaaaattc 360
gcagtcccca acctccaatc actcaccaac ctcctgtcct ccaacttgtc ctggttatcg 420
ctggatgtat ctgcggcgtt ttatcatctt cctcttcatc ctgctgctat gcctcatctt 480
cttgttggtt cttctggact atcaaggtat gttgcccgtt tgtcctctaa ttccaggatc 540
ttcaaccacc agcacgggac catgcagaac ctgcacgact cctgctcaag gaaactctat 600
gtatccctcc tgttgctgta ccaaaccttc ggacggaaat tgcacctgta ttcccatccc 660
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accgctgtta ccaattttct tttgtctttg ggtatacatt taaaccctca caaaacaaaa 900
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caagatcaca tcagacagaa aa 982
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<211> 268
<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<400> 5
Glu Asp Trp Gly Pro Cys Ala Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile
1 5 10 15
Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys
20 25 30
Asn Pro His Asn Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln
35 40 45
Phe Ser Arg Gly Asn Tyr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro
50 55 60
Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu
65 70 75 80
Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala
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Met Gln Asn Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Lys Leu Tyr Val Ser Leu
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Leu Leu Leu Tyr Gln Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu Tyr Ser His
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Pro Ile Ile Leu Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser
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Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met Asp Asp Val Val
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Tyr Gly Ser Leu Pro Gln Asp His Ile Arg Gln Lys
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<211> 226
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<213> hepatitis B virus
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Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Thr Thr Val Cys
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Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser
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Cys Pro Pro Thr Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Tyr Leu Arg Arg Phe
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Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val
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Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly
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Ser Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Arg Thr Cys Thr Thr Pro Ala
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Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Gly Lys
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Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Ala Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu
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Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu
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Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Arg Ile
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Leu Ser Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val
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Tyr Ile
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<212> DNA
<213> hepatitis B virus
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cagcagcgcc tcctcctgcc tcctccaatc ggcagtcagg aagacagcct actcccatct 60
ctccacctct aagagacagt catcctcagg ccatgcagtg gaactccagc acattccacc 120
aagctctgct agatcccaga gtgaggggcc tatattttcc tgctggtggc tccagttccg 180
gaacagtaaa ccctgttccg actactgcct ctcccatatc gtcaatcttc tcgaggactg 240
gggaccctgc accgaacatg gagagcacca catcaggatt cctaggaccc ctgctcgcgt 300
tacaggcggg gtttttcttg ttgacaagaa tcctcacaat accacagagt ctagactcgt 360
ggtggacttc tctcaatttt ctagggggaa cacccaagtg tcctggccaa aatttgcagt 420
ccccaacctc caatcactca ccaacctctt gtcctccaat ttgtcctggt tatcgctgga 480
tgtgtctgcg gcgttttatc atcttcctct tcatcctgct gctatgcctc atcttcttgt 540
ggggtcttct ggactaccaa ggtatgttgc ccgtttgtcc tctacttcca ggaacatcaa 600
ctaccagcac gggaccatgc aagacctgca cgactcctgc tcaaggaacc tctatgtttc 660
cctcttgttg ctgtacaaaa ccttcggacg gaaattgcac ttgtattccc atcccatcat 720
cttgggcttt cgcaagattc ctatgggagt gggcctcagt ccgtttctcc tggctcagtt 780
tactagtgcc atttgttcag tggttcgtag ggctttcccc cactgtttgg cttttagtta 840
tatggatgat gtggtattgg gggccaagtc tgtacaacay cttgaatccc tttttaccgc 900
tgttaccaat tttcttttgt ctttgggtat acatttaaac cctactaaaa ccaaacgttg 960
gggctactcc cttaacttca tgggatatgt aattggaagt tggggtacct taccacaaga 1020
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<213> hepatitis B virus
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Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile
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Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys
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Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln
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Phe Ser Arg Gly Asn Thr Gln Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro
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Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala
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Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Pro Arg Tyr Val
100 105 110
Ala Arg Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ile Asn Tyr Gln His Gly Thr
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (208)..(208)
<223> Xaa is any amino acid
<400> 9
Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Ala Leu Gln
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Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Trp Gly
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Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg
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Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu
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<212> DNA
<213> hepatitis B virus
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ctcctgcatc taccaatcgg cagtcaggaa gacagcctac tcccatctct ccacctctaa 60
gagacagtca tcctcaggcc atgcagtgga actccacaac tttccaccaa gctctgctag 120
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tcaattttct aggggaagca cccgcgtgtc ctggccaaaa ttcgcagtcc ccaacctcca 420
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<400> 11
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Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys
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Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser
245 250 255
Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val Leu
260 265
<210> 12
<211> 226
<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (172)..(172)
<223> Xaa is any amino acid
<400> 12
Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln
1 5 10 15
Ala Val Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu
20 25 30
Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Glu Ala Pro Ala Cys
35 40 45
Pro Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser
50 55 60
Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe
65 70 75 80
Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val
85 90 95
Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Leu Pro Gly
100 105 110
Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Ile Pro Ala
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp
130 135 140
Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg
145 150 155 160
Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Xaa Leu Ser Leu Leu
165 170 175
Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu
180 185 190
Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Asn Ile
195 200 205
Leu Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val
210 215 220
Tyr Ile
225
<210> 13
<211> 953
<212> DNA
<213> hepatitis B virus
<400> 13
agtcatcctc aggccatgca gtggaactcc agcacattcc accaagctct gctagatccc 60
agagtgaggg gcctatactt tcctgctggt ggctccagtt caggaacagt aaaccctgtt 120
ccgactactg cctctcccat atcgtcaatc ttctcgagga ctggggaccc tgcaccgaat 180
atggagagca ccacatcagg attcctagga cccctgctcg tgttacaggc ggggtttttc 240
ttgttgacaa gaatcctcac aataccacag agtctagact cgtggtggac ttctctcaat 300
tttctagggg gagcacccgc gtgtcctggc caaaatttgc agtccccaac ctccaatcac 360
tcactaacct cttgtcctcc aatttgtcct ggttatcgct ggatgtgtct gcggcgtttt 420
atcatcttcc tcttcatcct gctgctatgc ctcatcttct tgttggttct tctggactac 480
caaggtatgt tgcccgtttg tcctctactt ccaggaacat caactaccag cacgggacca 540
tgcaagacct gcacgactcc tgctcaagga acctctatgt ttccctcttg ttgttgtaca 600
aaaccttcgg acggaaattg cacttgtatt cccatcccat catcttgggc tttcgcaaga 660
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cagtggttcg tagggctttc ccccactgtt tggttttcag ttatgtggat gatgtggtat 780
tgggggccaa gtctgcacaa catcttgaat ccctttttac cgctattacc aattttcttt 840
tgtctttggg tatacattta aaccmtaata aaaccaaacg ttggggctat tcccttaact 900
ttatgggata tggaattgga agttggggtc ctgcccaggg aagatggcag ggg 953
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<211> 309
<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (288)..(288)
<223> Xaa is any amino acid
<400> 14
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Ala Arg Ser Gln Ser Glu Gly Pro Ile Leu Ser Cys Trp Trp Leu Gln
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Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys Ser Asp Tyr Cys Leu Ser His Ile Val
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Asn Leu Leu Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu Tyr Gly Glu His His
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Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu
65 70 75 80
Val Asp Lys Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp
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Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly Ser Thr Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe
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Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu
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Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu
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His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Val Gly Ser Ser Gly Leu Pro
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Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ile Asn Tyr Gln
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His Gly Thr Met Gln Asp Leu His Asp Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr
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Val Ser Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Thr Phe Gly Arg Lys Leu His Leu
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Gly Leu Ser Pro Phe Leu Met Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser
225 230 235 240
Val Val Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Val Phe Ser Tyr Val Asp
245 250 255
Asp Val Val Leu Gly Ala Lys Ser Ala Gln His Leu Glu Ser Leu Phe
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Thr Ala Ile Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Xaa
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Ile Gly Ser Trp Gly
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (298)..(298)
<223> Xaa is any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (300)..(300)
<223> Xaa is any amino acid
<400> 15
Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu Arg Asp Ser His Pro Gln Ala
1 5 10 15
Met Gln Trp Asn Ser Ser Thr Phe His Gln Ala Leu Leu Asp Pro Arg
20 25 30
Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val
35 40 45
Asn Pro Val Pro Thr Thr Ala Ser Pro Ile Ser Ser Ile Phe Ser Arg
50 55 60
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Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile
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Leu Gly Gly Ala Pro Ala Cys Pro Gly Gln Asn Leu Gln Ser Pro Thr
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Ser Asn His Ser Leu Thr Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg
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Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu
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Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg
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Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly
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<212> DNA
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
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Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala
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Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser
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Trp Gly
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<211> 226
<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<400> 18
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Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu
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Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
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Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser
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<211> 226
<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<400> 21
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<213> hepatitis B virus
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<223> Xaa is any amino acid
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<212> DNA
<213> hepatitis B virus
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ttctctcaat tttctagggg gagcacccac gtgtcctggc caaaatttgc agtccccaac 420
ctccaatcac tcaccaacct cttgtcctcc aatttgtcct ggttatcgct ggatgtgtct 480
gcggcgtttt atcatcttcc tcttcatcct gctgctatgc ctcatcttct tgtkggttct 540
tctggactac caaggtatgt tgcccgtttg tcctctactt ccaggaacat caactaccag 600
cacgggacca tgcaagacct gcacgattcc tgctcaagga acctctatgt ttccctcttg 660
ttgctgtaca aaaccttcgg acggaaattg cacttgtatt cccatcccat catcttgggc 720
tttcgcaaga ttcctatggg agtgggcctc agtccgtttc tcctggctca gtttactagt 780
gccatttgtt cagtggttcg tagggctttc ccccactgtt tggctttcag ttatatggat 840
gatgtggtat tgggggccaa gtctgtacaa catcttgaat ccctttttac cgctgttacc 900
aattttcttt tgtctttggg tatacattta aaccctacta aaactaaacg ttggggctac 960
tcccttaact tcatgggata tgtaattgga agttggggta ccttaccaca ggaacatatt 1020
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
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Glu Asp Trp Gly Pro Cys Thr Glu Tyr Gly Glu His Asn Ile Arg Ile
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Pro Arg Thr Pro Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys
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Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln
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Phe Ser Arg Gly Ser Thr His Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro
50 55 60
Asn Leu Gln Ser Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu
65 70 75 80
Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Leu Pro Leu His Pro Ala
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Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met Asp Asp Val Val
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Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Val Ile Gly Ser
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Trp Gly Thr Leu Pro Gln Glu His Ile Val His Lys
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<211> 226
<212> PRT
<213> hepatitis B virus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (95)..(95)
<223> Xaa is any amino acid
<400> 30
Met Glu Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln
1 5 10 15
Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu
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Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys
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50 55 60
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Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Xaa Val
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Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu
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Tyr Ile
225
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<212> DNA
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
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<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is any amino acid
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Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Thr Ala Tyr Thr His
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Leu Ser Thr Ser Lys Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val Glu Leu
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Ser Cys Ser Arg Asn Leu Tyr Val Ser Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Thr
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Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is any amino acid
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Pro Pro Ala Ser Thr Asn Arg Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile
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Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser
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Asn Ile Leu Tyr Thr Lys Ser Asn
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<212> DNA
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<213> hepatitis B virus
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Asn Pro His Asn Thr Thr Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln
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Leu Gly Ala Lys Ser Val Gln His Leu Glu Ser Leu Tyr Ala Ala Val
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<212> PRT
<213> hepatitis B virus
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Met Glu Asn Ile Ala Ser Gly Leu Leu Gly Pro Leu Leu Ala Leu Gln
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<223> Xaa is any amino acid
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<212> DNA
<213> hepatitis B virus
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<220>
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Claims (130)
- B형 간염 바이러스(HBV)가 아데포비르(ADV)에 대해 내성 또는 감소된 감수성을 나타낼 지의 가능성을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은상기 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및HBV DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 내 돌연변이를 스크리닝하는 단계를 포함하고,상기 돌연변이의 존재는 아데포비르(ADV)에 대한 내성 또는 감소된 감수성의 가능성의 지표이고, 상기 DNA 폴리머라제 내 스크리닝된 돌연변이는 rtH237P인 것인 방법.
- B형 간염 바이러스(HBV) 균주가 아데포비르(ADV)에 대해 감소된 감수성을 나타낼지 여부를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은상기 HBV로부터 DNA 또는 상응하는 mRNA를 분리하는 단계, 및HBV DNA 폴리머라제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 내 돌연변이를 스크리닝하는 단계를 포함하고,상기 뉴클레오티드 서열은 rtH237P인 DNA 폴리머라제 내 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 돌연변이의 존재는 테노포비르(TFV)에 대해서도 내성 또는 감소된 감수성을 추가로 나타내는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 HBV 균주가 테노포비르(TFV)에 대해서도 감소된 감수성을 추가로 나타내는 것인 방법.
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