KR101325054B1 - 형광 영상을 촬영하는 장치 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 형광 영상을 촬영하는 장치 및 방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치는, 형광 물질이 주입된 피검체를 수용하고 외부로부터 빛의 유입을 차단하는 챔버, 챔버 내에 광을 조사하여 형광 물질을 여기시키는 광원, 여기된 형광 물질을 포함하는 피검체의 컬러 영상을 여과시킴으로써 반사광을 제거하는 필터, 반사광이 제거된 피검체의 컬러 영상을 촬영하는 카메라 및 촬영된 피검체의 영상 신호를 컬러 채널을 이용하여 분리시킴으로써 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 영상 처리부를 포함한다.

Description

형광 영상을 촬영하는 장치 및 방법{Apparatus and method for taking a fluorescence image}
본 발명은 형광 영상을 촬영하는 장치 및 방법에 관한 것으로, 특히 형광 표지된 피검체로부터 형광 신호를 포함하는 영상 신호를 획득하고 이를 분석하기 위한 장치, 방법 및 그 방법을 기록한 기록매체에 관한 것이다.
기술의 발전에 따라 생물 내의 다양한 기관이나 분자 단위의 미세 조직에서 나타나는 현상이나 상태를 시각화하고자 하는 연구가 활발해지고 있다. 이러한 추세에 따라 광학 영상 기기를 이용하여 동물이나 식물의 내부를 촬영하는 영상 기기와 검출 장치들이 다각도에서 제시되고 있다. 이러한 기술들 중의 하나로서, 생체 내부에서 발광하는 매우 약한 세기의 빛을 검출하여 이를 광학적으로 영상화하는 발광(luminescence) 영상 촬영 기술이 부각되고 있다. 이러한 발광 영상 촬영 기술을 이용하여 피검체(예를 들어, 실험 대상이 되는 작은 동물이 될 수 있다.)에 대한 광학 분자 영상을 획득하는 기술에 대해서는 이하에서 제시되는 비특허문헌 내에 기술되어 있다.
다만, 발광 영상 촬영 기술은 기질(substrate)을 주입하여야 하고, 상대적으로 고비용이 발생하며, 피검체의 상태 및 특성에 따라 획득된 영상 신호가 흔들릴 우려가 존재할 뿐만 아니라, 영상을 획득하는데 다소 많은 시간이 소요되는 문제점이 지적되고 있다. 이러한 발광 영상과 비교되는 개념으로 형광(fluorescence) 영상이 있으며, 형광 영상은 형광 물질(시약 또는 단백질 등을 활용할 수 있다.)을 피검체에 주입하여 획득한 광학적인 영상을 말한다. 앞서 기술한 발광 영상과는 달리 형광 영상은 기질을 가질 필요가 없고, 피검체를 마취하지 않고도 피검체의 상태 및 특성에 따른 영상 신호의 흔들림이 없으며, 빠른 이미지 획득이 가능할 뿐만 아니라, 수술 장면과 같은 동영상 촬영에 유리하다는 특징을 갖는다.
그러나, 이러한 형광 영상을 이용한 촬영 기술 역시 광학적 특성으로 인해 정량적인 데이터 확보에 어려움이 있으며, 피검체의 조직 특성에 따른 영상 신호의 부정확함이라는 문제점이 존재한다. 따라서, 형광 물질을 사용한 형광 영상 촬영 기술에 있어서 상기된 문제점들을 동시에 해결할 수 있는 새로운 기술적 수단이 요구되고 있다.
소동물 발광영상 측정을 위한 광학분자영상기기의 개발, 이병일, 김현식, 정혜진, 이형재, 문성민, 권성영, 최은서, 정신영, 범희승, 민정준, 핵의학 분자영상 제43권 제4호 (2009년 8월) pp.344-351, 대한핵의학회, 2009.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 형광 영상 촬영 기술에 있어서 피검체에 조사되는 광의 집중에 의해 피검체의 조직 및 부위마다 조사된 광량이 상이해짐으로 인해 정량적인 영상 데이터를 얻을 수 없는 한계를 극복하고, 피검체의 조직 자체로부터 나타나는 자가 형광으로 인해 발생하는 백그라운드 노이즈(backgrond noise)를 정확히 배제하지 못하는 문제점을 해결하고, 오히려 이를 제거하기 위한 인위적인 신호 조작으로 인해 최종 영상 내에 오차가 발생하고 다수의 피검체들에 대한 형광 영상들을 수평적으로 비교할 수 없는 부작용을 해소하고자 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치는, 형광 물질이 주입된 피검체를 수용하고 외부로부터 빛의 유입을 차단하는 챔버(chamber); 상기 챔버 내에 광을 조사하여 상기 형광 물질을 여기시키는 광원; 상기 여기된 형광 물질을 포함하는 상기 피검체의 컬러(color) 영상을 여과시킴으로써 반사광을 제거하는 필터; 상기 반사광이 제거된 피검체의 컬러 영상을 촬영하는 카메라; 및 상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 소정 컬러 채널을 이용하여 분리시킴으로써 자가 형광에 의한 노이즈(noise)를 제거하는 영상 처리부;를 포함한다.
상기된 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치에서, 상기 광원은 상기 챔버 내에 균일한 광을 조사하는 확산형 광원이고, 상기 카메라는 상기 확산형 광원에 의해 상기 피검체에 대한 정량적인 컬러 영상을 획득한다. 또한, 상기 광원은 복수 개의 소광원들의 집합으로 구성되며, 상기 복수 개의 소광원들은 각각 조사하는 광의 확산 영역이 교차하도록 설치됨으로써 상기 챔버 내에 조사되는 광이 균일하게 유지된다.
상기된 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치에서, 상기 영상 처리부는, 상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 서로 다른 제 1 컬러 채널 및 제 2 컬러 채널을 통해 각각 분리시키고, 상기 분리된 영상 신호들을 상호 감산하여 상기 피검체의 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하며, 상기 감산 결과 산출된 차이값으로부터 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출한다.
한편, 상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 방법은, 외부로부터 빛의 유입을 차단하는 챔버 내에 형광 물질이 주입된 피검체를 수용하는 단계; 광원을 이용하여 상기 챔버 내에 광을 조사하여 상기 형광 물질을 여기시키는 단계; 필터를 이용하여 상기 여기된 형광 물질을 포함하는 상기 피검체의 컬러 영상을 여과시킴으로써 반사광을 제거하는 단계; 카메라를 이용하여 상기 반사광이 제거된 피검체의 컬러 영상을 촬영하는 단계; 및 상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 소정 컬러 채널을 이용하여 분리시킴으로써 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 단계;를 포함하고, 상기 광원은 복수 개의 소광원들의 집합으로 구성되어 상기 소광원들 각각이 조사하는 광의 확산 영역이 교차하도록 설치됨으로써 상기 챔버 내에 균일한 광을 조사하는 확산형 광원이다.
또한, 상기된 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 방법에서, 상기 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 단계는, 제 1 컬러 채널을 통해 상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 분리시킴으로써 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 포함하는 영상 신호를 생성하는 단계; 제 2 컬러 채널을 통해 상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 분리시킴으로써 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 포함하지 않는 영상 신호를 생성하는 단계; 상기 분리된 영상 신호들을 상호 감산하여 상기 피검체의 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 단계; 및 상기 감산 결과 산출된 차이값으로부터 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출하는 단계;를 포함한다.
나아가, 이하에서는 상기 기재된 형광 영상 촬영 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체를 제공한다.
본 발명의 실시예들은 확산형 광원을 사용하여 피검체에 균일한 광을 조사함으로써 정량적인 영상 데이터를 얻을 수 있고, 컬러 채널을 통해 피검체의 영상 신호를 분리 및 감산함으로써 피검체의 조직 자체로부터 나타나는 자가 형광에 의한 백그라운드 노이즈를 정확하게 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 인위적인 신호 조작 없이도 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 오차 없이 추출함으로써 다수의 피검체들에 대한 형광 영상들을 수평적으로 비교할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치의 전체적인 시스템 구성을 예시한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치의 구조를 도시한 블록도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치에서 균일한 광을 조사하는 확산형 광원을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치에서 채택하고 있는 확산형 광원과 보통의 집중형 광원을 비교하여 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 방법을 도시한 흐름도이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영을 위한 영상 처리 수단을 이용하여 백그라운드 노이즈를 제거하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치를 이용하여 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출하는 과정을 예시한 도면이다.
본 발명의 실시예들을 설명하기에 앞서 본 발명의 실시예들이 구현되는 생체 영상 촬영 기술 분야, 특히 피검체의 형광 영상을 촬영하는 환경에 대해 간략히 소개하고, 실시예들이 구현되는 환경에서 발생하고 있는 구현상의 문제점과 그에 대한 해결 수단을 개괄적으로 제시하고자 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치의 전체적인 시스템 구성을 예시한 도면으로서, 피검체(10)로서 쥐를 예시하였고, 피검체(10)를 수용하는 형광 영상 촬영 장치(20)(또는, 형광 영상 촬영 장치의 외관을 형성하는 챔버가 될 수 있다.) 및 이와 연결된 영상 분석 수단인 컴퓨터(30)를 도시하였다.
형광 영상 촬영 장치(20)는 광학 기술을 이용하여 생물학적인 방법으로 피검체(10)의 영상을 획득하고, 획득된 영상을 분석하기 위한 장치이다. 이러한 형광 영상 촬영 장치(20)는 피검체의 분자 내지 세포 구조를 관찰하기 위한 광학 현미경과는 달리 피검체(10)를 확대하지 않고 영상을 획득하며, 형광 물질(시약 또는 단백질 등이 될 수 있다.)이 주입된 피검체(10)의 영상을 획득한다. 이 때, 형광 물질은 피검체(10) 체내에 주입되어, 병변 부위, 조직, 세포 내지 특정 작용 대상 부위에 집중되어 해당 부위를 염색한다. 이러한 형광 물질은 빛의 자극에 의해 여기(excitation)되어 발광하는 물질로서, 이에 적절한 물질은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 선택하여 활용할 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명의 본질을 흐릴 우려가 있으므로 여기서는 구체적인 설명을 생략한다.
앞서 간단히 언급한 바와 같이, 이러한 형광 물질을 이용한 형광 영상 촬영 기술 분야에서는 오랫동안 피검체에 빛을 효과적으로 집중시키기 위해 집중형 광원을 사용하였는데, 이로 인해 피검체에 조사되는 광의 집중 정도에 따라 피검체의 조직 및 부위마다 조사된 광량이 상이해지는 문제점이 발생하였다. 특히, 생명체인 피검체의 특징으로 인해 매 측정시마다 피검체에 조사되는 광량이 일정하지 않게 나타나는 현상이 발생하였으며, 결과적으로 정량적인 데이터를 획득할 수 없다는 점이 약점으로 지적되었다.
또한, 피검체의 조직은 그 자체로부터 방사되는 자가 형광이라는 특성이 존재하고, 이로 인해 형광 영상 촬영 장치를 통해 촬영된 영상 내에 최초에 피검체에 주입된 형광 물질에 의한 것이 아닌데도 형광을 나타내는 부분이 검출되는 부작용이 나타났다. 즉, 획득된 형광 영상 내에 피검체의 자가 형광으로 인한 백그라운드 노이즈(backgrond noise)가 포함되는 문제점이 발생되었다. 뿐만 아니라, 이러한 노이즈를 인위적인 신호 조작을 통해 제거하려는 시도에 의해, 비록 노이즈는 일정 부분 감소시킬 수 있으나, 오히려 최종 영상 내에 오차가 발생하게 되어, 다수의 피검체들에 대한 형광 영상들을 수평적으로 비교할 수 없는 한계점에 봉착하게 되었다.
따라서, 이하에서 기술되는 본 발명의 실시예들은 상기된 문제점을 해소하기 위한 다음과 같은 기술적 수단을 채택하였다.
첫째, 본 발명의 실시예들에 따른 형광 영상 촬영 장치 및 방법은 집중형 광원이 아닌 확산형 광원을 제안한다.
둘째, 본 발명의 실시예들에 따른 형광 영상 촬영 장치 및 방법은 인위적인 신호 조작이 아닌 컬러 채널을 이용하여 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 영상 처리 수단을 제안한다.
이하에서는 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 보다 구체적으로 설명한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치(20)의 구조를 도시한 블록도로서, 광원(21), 챔버(chamber)(23), 카메라(25), 영상 처리부(29)를 포함한다. 또한, 카메라(25)의 전면(카메라 렌즈가 될 수 있다.)에는 필터(미도시)가 부착될 수 있다.
챔버(23)는 형광 물질이 주입된 피검체(10)를 수용하고 외부로부터 빛의 유입을 차단하는 공간으로서, 사용자가 형광 영상 촬영 장치(20)에 구비된 도어(door)(미도시)를 통해 접근할 수 있는 것이 바람직하다. 즉, 사용자는 도어를 통해 피검체(10)를 형광 영상 촬영 장치(20)의 챔버(23) 내에 위치시킬 수 있다. 이러한 챔버(23)는 형광 영상 촬영 장치의 특성상 빛을 차폐시킬 수 있는 공간이며, 필요에 따라서는 다양한 환경 변수들을 제어할 수 있거나 피검체(10)를 고정할 수 있는 수단을 마련할 수 있다.
광원(21)은 챔버(23) 내에 광을 조사하여 형광 물질을 여기시킨다. 앞서 설명한 바와 같이 형광 물질은 미리 피검체(10)에 주입되어 특정 조직에 집중되어 염색을 시킬 수 있는 물질로서, 광원(21)에 의해 빛을 발광하는 속성을 갖는다. 이러한 형광 물질은 GFP(green fluorescent protein) 또는 FITC(fluorescein isothiocyanate isomer)와 같은 물질이 활용될 수 있다.
카메라(25)는 광원(21)으로부터 조사된 광에 의해 여기된 형광 물질을 포함하여 피검체(10)의 컬러(color) 영상을 촬영한다. 본 발명의 실시예들에 구비된 카메라(25)는 모노(mono) 카메라가 아닌 컬러 카메라로서, 의사 컬러(pseudo color)가 아닌 실제 컬러 데이터(real color data)를 획득할 수 있다.
한편, 카메라의 렌즈 전면에는 광학 필터(filter)를 부착하여 광원(21)에 의해 여기된 형광 물질을 포함하는 피검체(10)의 컬러(color) 영상을 여과시킴으로써 반사광을 제거할 수 있다. 즉, 여기된 반사광이 카메라로 들어가는 것을 막을 수 있다.
영상 처리부(29)는 카메라(25)를 통해 촬영된 피검체(10)의 영상 신호를 특정 컬러 채널을 통해 분리시킴으로써 자가 형광에 의한 노이즈(noise)를 제거한다. 즉, 영상 처리부(29)는 인위적인 신호 조작이 아니라 특정 컬러 채널을 통해 분리시킨 복수 개의 영상 신호들을 상호 연산하여 자가 형광에 의한 노이즈를 제거함으로써, 촬영된 피검체(10)의 영상 신호로부터 순수한 형광 영상(즉, 자가 형광이 아닌 최초에 피검체에 주입된 형광 물질에 의해 표지된 형광 영상을 의미한다.)만을 추출할 수 있다. 영상 처리부(29)가 노이즈를 제거하는 보다 구체적인 과정은 이후 도 6a 내지 도 7을 통해 자세히 설명하도록 한다.
이러한 영상 처리부(29)는 적어도 하나 이상의 영상 신호를 처리할 수 있는 프로세서를 통해 구현될 수 있으며, 이들 프로세서를 제어하는 일련의 소프트웨어 코드와 결합하여 동작하는 것이 바람직하다. 따라서, 비록 도 2에서 영상 처리부(29)가 형광 영상 촬영 장치(20)의 여타의 구성들(21, 23, 25)과 인접하여 도시하되었으나, 구현되는 환경 및 장치의 구성에 따라 이들 구성과 이격되어 구비될 수 있다. 예를 들어, 영상 처리부(29)는 통상의 컴퓨터(30) 내의 하드웨어를 이용하여 구현될 수 있으며, 일련의 영상 처리 과정을 수행하는 소프트웨어의 제어에 따라 동작할 수 있다. 물론 해당 소프트웨어가 탑재된 전용 영상 처리 칩셋으로 구현되어 도 2에 도시된 바와 같은 일체형의 장치로 구현되는 것 또한 가능하다.
이제, 형광 영상 촬영 장치(20)를 통해 획득된 순수한 형광 영상 신호는 하나 이상의 프로세서와 메모리를 구비한 컴퓨터와 같은 분석 장치(30)에 전달되어 다양한 분석 내지 비교에 활용될 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치에서 균일한 광을 조사하는 확산형 광원을 설명하기 위한 도면으로서, [A]는 형광 영상 장치(20)의 정면 투시도이고, [B]는 형광 영상 장치(20)의 상면 투시도이다. 또한, 각각의 도면에서 카메라를 제외한 기타 다른 구성은 확산형 광원에 집중하기 위해 편의상 생략되었다.
형광 영상 촬영 장치는 기술의 특성상 여기(excitation)를 위한 광원이 필요하다. 통상적인 형광 영상 촬영 장치들 여기 광을 효과적으로 전달하기 위해서 피검체에 빛을 모아서 조사되도록 설계되었다. 예를 들어, 기존의 할로겐 램프나 제논 램프를 사용한 형광 영상 촬영 장치들은 집광 렌즈를 통하여 빛이 가운데로 몰려 피검체에 조사되도록 형성되어 있으며, 기타 다른 램프를 사용할 경우에도 반사판을 이용하여 빛을 중심으로 모을 수 있도록 설계되었다.
이러한 구성으로 인해, 빛이 조사되는 영역에 있어서 가운데 부분은 빛이 강하게 조사되지만, 주변부는 집광량이 급격히 감소되면서 피검체의 위치나 모양에 따른 오차가 발생하게 된다. 이러한 현상으로 인해 형광 촬영 장치를 통해서 얻은 데이타는 정량적인 면에서 신뢰성이 매우 떨어지게 되는 문제점이 발생하였다.
이를 극복하기 위해 본 발명의 실시예들은 빛을 챔버 내에 골고루 조사할 수 있는 확산형 광원을 제안하는 바이다. 확산형 광원을 이용하면, 챔버 내의 어느 지점에서도 동일한 광량이 보장되므로, 챔버 내에 위치한 피검체의 위치에 따른 오차가 급격히 감소하게 되며 정량적인 데이타를 회득할 수 있다는 장점을 갖는다. 특히, 본 발명의 실시예에서는 다수(예를 들어, 200 여개의 소형 LED 전구를 등간격으로 배치할 수 있다.)의 확산형 LED 전구를 챔버 상단에 고르게 설치함으로써 각 LED 전구로부터 방사되는 빛들이 확산되고, 확산된 빛이 서로 교차됨으로써 더욱 일정하고 균일한 광량이 유지되도록 하였다. 이러한 LED 전구는 자동차, 간판, 및 전시장 등 다양한 기구와 장소에서 널리 활용되고 있으며, 대량 생산에 의해 단가가 상대적으로 저렴한 유용한 광원이라는 점에서 활용에 용이하다. 다만, 본 발명의 실시예들을 구현함에 있어서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 이러한 복수 개의 소광원으로 구성된 광원으로써 LED 전구 이외에도 다양한 전구가 활용될 수 있음을 알 수 있다.
도 3에서 정면 투시도인 [A]에는 챔버의 상단의 모서리 부분에 균일한 간격으로 부착된 다수의 소광원들(21)로부터 빛이 교차 조사되는 구현예가 예시되어 있다. 또한, 도 3에서 상면 투시도인 [B]에는 챔버의 모서리 부분에 걸쳐 다수의 소광원들(21)이 균일한 간격으로 배치되어 설치된 구현예가 예시되어 있다. 비록 도 3의 실시예에서는 상단의 모서리 부분에 광원을 마련하고 있으나, 이러한 배치 외에도 챔버 내에 빛을 고르게 조사할 수 있는 다양한 확산형 광원의 배치 방법이 활용 가능하다.
이제, 이렇게 광원으로부터 여기광이 조사되면, 카메라(25)를 통해 피사체에 대한 영상을 촬영하게 된다. 이 때, 카메라(25)의 렌즈(26)의 전면에는 필터(27)가 부착되어 여기된 광원에 의한 반사광을 제거할 수 있다. 즉, 필터(27)는 여기된 형광 물질을 포함하는 피검체의 컬러(color) 영상을 여과시킴으로써 피검체로부터 반사되어 나오는 불필요한 반사광을 제거한다.
요약하건대, 본 발명의 실시예들에 따른 형광 영상 촬영 장치의 광원은 챔버 내에 균일한 광을 조사하는 확산형 광원이고, 형광 영상을 촬영하는 카메라는 확산형 광원에 의해 피검체에 대한 정량적인 컬러 영상을 획득하게 된다. 또한, 이러한 광원은 복수 개의 소광원들의 집합으로 구성될 수 있으며, 복수 개의 소광원들은 각각 조사하는 광의 확산 영역이 교차하도록 설치됨으로써 챔버 내에 조사되는 광이 균일하게 유지되게 된다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치에서 채택하고 있는 확산형 광원과 보통의 집중형 광원을 비교하여 설명하기 위한 도면으로서, [A]는 확산형 광원을 이용하는 경우의 구현예를 도시하였으며, [B]는 집중형 광원을 이용하는 경우의 구현예를 도시한 것이다.
앞서 도 3을 통해 설명한 바와 같이, 피검체에 광원이 조사되었을 때 빛이 골고루 조사되지 않으면 그로 인해 촬영된 영상으로부터 신뢰도 높은 정량 데이터를 추출할 수 없다. 그러나, 보통의 형광 영상 장치들은 형광 물질의 여기(excitation) 정도를 높이기 위해 여기 광원을 집중적으로 배치하여 피검체에 광을 조사하는 방식을 사용하였다. 또한, 강한 빛을 생성하기 위해서 더 강한 광량을 갖는 전구를 사용하였기 때문에 제품의 제조 비용이 상승하거나, 다수의 전구를 장착할 수 없는 한계에 봉착하였다. 이로 인해, 상대적으로 부족한 수의 전구를 사용함으로써 빛에 의한 변화량이 커지는 현상이 나타났다. 즉, 보다 적은 수의 전구의 사용이 챔버 내의 위치에 따른 광량의 차이로 나타나게 되었다.
그러나, 본 발명의 실시예들이 채택하고 있는 확산형 광원을 이용할 경우, 챔버 내의 위치에 따른 상대적인 광량의 차이를 감소시킴으로써 피검체에 대한 균일한 광 조사를 보장할 수 있다.
도 4에서, 본 발명의 실시예들이 채택하고 있는 확산형 광원을 이용한 [A]의 경우를 살펴보면, 피검체의 위치를 3 개(A1, A2, A3) 예시하고 있는데, 각각의 위치에 따른 광량의 변화가 없음을 확인할 수 있다. 즉, 피검체가 챔버 내의 어느 위치에 있더라도 균일한 광량이 조사되게 되고, 이로 인해 정량적인 형광 영상 촬영 데이터를 획득할 수 있다.
이에 반해, 집중형 광원을 이용한 도 4의 [B]의 경우를 살펴보면, 피검체의 위치에 따라 각각 피검체에 조사되는 광량이 달라지게 됨을 확인할 수 있다. 예를 들어, B1에 위치한 피검체는 상대적으로 가장 많은 광이 조사되고, B2에 위치한 피검체는 이 보다 적은 양의 광이 조사되며, B3에 위치한 피검체는 가장 적은 양의 광이 조사되게 된다. 특히, B2의 피검체는 머리와 꼬리 부분에 있어서도 상대적으로 조사된 광량의 차이가 존재하게 된다. 따라서, 이러한 집중형 광원을 사용할 경우, 정량적인 형광 영상 촬영 데이터를 획득할 수 없다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 방법을 도시한 흐름도로서, 각각의 단계들은 앞서 설명한 도 2의 개별 구성들의 수행 과정에 대응됨으로써 여기서는 중복을 피하여 그 개요만을 약술하도록 한다.
510 단계에서, 형광 영상 촬영 장치는 외부로부터 빛의 유입을 차단하는 챔버 내에 형광 물질이 주입된 피검체를 수용한다.
520 단계에서, 형광 영상 촬영 장치는 광원을 이용하여 챔버 내에 광을 조사하여 형광 물질을 여기시킨다. 여기서, 광원은 복수 개의 소광원들의 집합으로 구성되어 소광원들 각각이 조사하는 광의 확산 영역이 교차하도록 설치됨으로써 챔버 내에 균일한 광을 조사하는 확산형 광원인 것이 바람직하다.
530 단계에서, 형광 영상 촬영 장치는 필터를 이용하여 여기된 형광 물질을 포함하는 피검체의 컬러 영상을 여과시킴으로써 반사광을 제거한다.
540 단계에서, 형광 영상 촬영 장치는 카메라를 이용하여 530 단계를 통해 반사광이 제거된 피검체의 컬러 영상을 촬영한다.
550 단계에서, 형광 영상 촬영 장치는 영상 처리부를 이용하여 540 단계를 통해 촬영된 피검체의 영상 신호를 특정 컬러 채널을 통해 분리시킴으로써 자가 형광에 의한 노이즈를 제거한다.
이상에서는 확산형 광원을 이용하여 정량적인 형광 영상을 촬영하는 장치 및 방법에 대하여 설명하였다. 이하에서는 카메라를 이용해 촬영된 피검체의 영상 신호로부터 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 영상 처리 수단에 대해 설명한다. 이를 위해 본 발명의 실시예들은 특정 컬러 채널로서, RGB 채널을 활용한다.
RGB(red-green-blue)란, 용어 그대로 적색, 녹색 및 청색에 의해 색을 정의하는 색 모델, 또는 색 표시 방식으로서, 빛의 3원색인 적/녹/청을 혼합하여 색을 나타내는 다양한 기기들(예를 들어, 컬러 텔레비전이나 컴퓨터의 컬러 모니터, 또는 인쇄 매체가 아닌 기타 빛을 이용하는 표시 장치가 될 수 있다.)에서 채용되고 있어, 보다 시각적으로 자연스럽고 현실적인 영상 처리가 가능하다. 따라서, 본 발명의 실시예들은 이러한 RGB 채널 중 일부를 선택하여 촬용된 피검체의 영상을 분리시킨 후, 분리된 영상들을 상호 연산하여 자가 형광에 의해 노이즈를 제거하는 방법을 사용한다.
즉, 본 발명의 실시예들에 따른 형광 영상 촬영 장치의 영상 처리부는, 촬영된 피검체의 영상 신호를 서로 다른 제 1 컬러 채널 및 제 2 컬러 채널을 통해 각각 분리시키고, 분리된 영상 신호들을 상호 감산하여 피검체의 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하며, 감산 결과 산출된 차이값으로부터 형광 물질에 의해 표지된 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출한다.
보다 구체적으로, 제 1 컬러 채널을 통해 피검체의 영상 신호를 분리시킴으로써 형광 물질에 의해 표지된 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 포함하는 영상 신호를 생성한다. 이와 더불어, 제 2 컬러 채널을 통해 피검체의 영상 신호를 분리시킴으로써 형광 물질에 의해 표지된 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 포함하지 않는 영상 신호를 생성한다. 즉, 제 1 컬러 채널을 통해 생성된 영상 신호에는 검출 대상 신호와 백그라운드 신호가 모두 포함되며, 제 2 컬러 채널을 통해 생성된 영상 신호에는 백그라운드 신호만이 포함된다. 그런 다음, 제 1 컬러 채널을 통해 분리된 영상 신호로부터 제 2 컬러 채널을 통해 분리된 영상 신호를 감산하면, 자가 형광에 의한 노이즈를 비롯한 불필요한 영상 성분(백그라운드 신호를 의미한다.)이 제거된다. 마지막으로, 형광 영상 촬영 장치의 영상 처리부는 감산 결과 산출된 차이값으로부터 형광 물질에 의해 표지된 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출한다. 즉, 최종적으로 백그라운드 영상 내지 자가 형광에 의한 노이즈가 포함되지 않은 순수한 검출 대상에 대한 형광 영상 신호만이 출력된다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영을 위한 영상 처리 수단을 이용하여 백그라운드 노이즈를 제거하는 방법을 설명하기 위한 도면으로서, 다음과 같은 가정과 원리에 따른다. 우선, 형광 물질로는 녹색을 나타내는 GFP를 사용하였고, 영상 신호의 분리를 위한 컬러 채널은 녹색과 적색을 사용하였다고 가정하자. 즉, 제 1 컬러 채널(녹색 채널을 의미한다.)은 형광 물질에 의해 표지되는 검출 대상을 포함하는 영상 신호를 분리해낼 수 있고, 제 2 컬러 채널(적색 채널을 의미한다.)은 형광 물질에 의해 표지되는 검출 대상이 포함되지 않는 영상 신호를 분리해낼 수 있다.
피검체의 조직 자체에서 나오는 자가 형광이 비교적 크기 때문에, 피검체의 조직에서 나오는 형광 신호를 영상화시키고 분석을 할 때는 형광 신호와 자가 형광을 분리하고 분석하는 방법이 중요하게 작용한다. 통상의 형광 영상 촬영 장치들은 스펙트럼화한 이미지(spectral imaging)를 통해서 파장을 분석하여 인위적으로 분리하거나, 피검체의 조직 중에서 신호(signal)가 존재하지 않는 백그라운드 영역이 영상 내에서 사라질 때까지 영상의 컨트라스트(contrast) 조건을 지속적으로 변경하면서 영상을 조절함으로써 그 분석을 수행하였다. 이렇게 영상의 컨트라스트를 인위적으로 조절할 경우, 그 왜곡으로 인해 백그라운드 영역의 오판에 의한 오차가 발생할 수 있으며, 컨트라스트의 조절을 얼마나 많이 하느냐에 따라서 신호(signal)의 크기 변화가 매우 커질 수 있다. 나아가, 백그라운드에 비해 영상 신호의 크기가 상대적으로 작을 경우, 신호와 백그라운드의 분리가 용이하지 않을 수 있다.
따라서, 이러한 문제를 해결하고자 본 발명의 실시예들은 밴드 패스 필터(bandpass filter)를 사용하지 않고, 롱 패스 필터(longpass filter)를 사용하였다. 또한, 카메라를 흑백 카메라가 아닌 컬러 카메라를 사용함으로써, 피검체로부터 방사되는 색상을 그대로 받아들여 촬영할 수 있게 되었다. 그 결과, 피검체에서 어느 부분에 신호가 존재하고, 어느 부분이 백그라운드에 해당하는지 육안(컴퓨터의 디스플레이 장치를 통한 인지를 의미한다.)을 통해서 바로 확인할 수 있다. 예를 들어, 이상에서 전제한 바와 같이 검출 대상 신호(signal)가 녹색인 경우, 백그라운드의 경우 녹색과 적색이 동시에 나오기 때문에 노란색으로 인지되며, 신호는 상대적으로 녹색이 강하게 나타나기 때문에 백그라운드에 비해 녹색으로 인지되게 된다.
도 6a 및 도 6b에서는 녹색과 적색의 2개 채널을 사용하여 카메라를 통해 촬영된 피검체의 영상을 처리하였다. 녹색 채널을 통해 분리된 영상 신호(610)에는 중심부에 검출 대상(최초에 피검체에 주입된 형광 물질에 의해 표지되는 조직을 의미한다.)에 대한 형광 신호가 두드러지게 나타나고 있다. 반면, 적색 채널을 통해 분리된 영상 신호(620)에는 검출 대상에 대한 형광 신호가 나타나지 않는다. 따라서, 2 개의 분리 신호를 감산하면, 도 6b와 같이 검출 대상에 대한 형광 신호(630)만이 남게 된다.
RGB 채널을 통해 카메라로부터 얻어진 영상을 녹색과 적색 채널로 분리를 하고 (녹색-적색)을 수학적으로 연산하여 영상을 분석한 결과 백그라운드 노이즈는 완전히 제거되고 신호, 즉 최초에 피검체에 주입된 형광 물질에 의해 표지된 조직만이 남게 된다. 이로 인해 보통의 형광 영상 촬영 장치에서 문제되었던 자가 형광문제를 해결할 수 있었다. 이렇게 자가 형광이 제거된 상황에서는 빛의 세기를 측정하기 위한 영역(region of interest, ROI)을 지정하는 것이 매우 용이하다. 백그라운드가 남아 있는 상황에서는 ROI의 크기에 따라서 강도(intensity)의 총합 또는 볼륨(volume)(intensity의 평균 × ROI의 크기) 값이 많이 달라지지만, 백그라운드가 없는 상황에서는 강도의 총합 또는 볼륨 값이 ROI의 크기에 따른 차이를 보이지 않는다. 결과적으로, 이상과 같이 본 발명의 실시예들이 제안하고 있는 백그라운드를 제거하는 방법에 따르면, 상대적으로 정확한 정량값을 얻을 수 있으며, 영상 처리 방법 자체가 인위적이지 않기 때문에 객관적이고 일관성 있는 데이터의 산출이 가능하며, 다수의 피검체를 통해 획득된 형광 영상들을 수평적으로 비교하는 것이 용이하다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 형광 영상 촬영 장치를 이용하여 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출하는 과정을 예시한 도면으로서, 도 6에서와 같이 GFP를 이용한 환경 하에서 원본 영상 데이터를 녹색 채널과 적색 채널을 통해 처리하였다고 가정하고 있다.
도 7에서 볼 수 있듯이, 원본 영상은 다소 노란색을 띄고 있으나, 이를 녹색과 적색 채널을 통해 분리시킨 후, 분리된 2개의 영상을 수학적으로 감산하면, 사용자가 최초에 형광 물질을 주입하여 표적으로 삼은 검출 대상에 대한 형광 신호를 추출할 수 있다.
한편, 이상에서는 GFP를 중심으로 영상 처리 과정을 예시하였으나, FITC를 이용하는 경우에는 형광 물질의 특성에 따라 영상 처리의 과정이 다소 달라질 수 있다. 왜냐하면, FITC의 경우에는 적색 채널을 통해 영상 신호를 분리시킬 경우, 분리된 영상 내에 검출 대상 신호가 일부 포함되는 현상이 나타나기 때문이다. 따라서, 본 발명의 실시예의 기본 원리를 그대로 활용하되 채널 선택을 변화시킬 필요가 있다.
우선, 카메라를 이용하여 원본 영상(이하, 제 1 영상이라고 하자.)을 촬영한다. 그 후, FITC가 나타나지 않는 파장대의 특수한 필터(예를 들어, 파장이 650nm 이상인 빛만을 통과시키는 광학 필터가 활용될 수 있다.)를 이용하여 영상(이하, 제 2 영상이라고 하자.)을 재차 촬영한다. 이제, 이러한 2개의 영상을 감산하여 결과 영상을 얻는다. 이 때, 각각의 영상(제 1 영상 및 제 2 영상)을 채널화시키기 위하여 컬러 영상을 모노 영상으로 변환하는 것이 바람직하다. 감산 과정에서 2개의 채널의 백그라운드(형광 물질이 없는 부위의 자가 형광)가 나타나는 강도(intensity) 값에 차이가 존재할 수 있는데, 이러한 차이는 형광 물질이 없다고 판단되는 부위의 강도를 이용하여 보정이 가능하다. 이상과 같은 일련의 과정을 통해 FITC의 경우에도 GFP의 경우와 마찬가지로 백그라운드 노이즈가 제거된 형광 영상만을 획득할 수 있다.
상기된 본 발명의 실시예들에 따르면, 확산형 광원을 사용하여 피검체에 균일한 광을 조사함으로써 정량적인 영상 데이터를 얻을 수 있고, 컬러 채널을 통해 피검체의 영상 신호를 분리 및 감산함으로써 피검체의 조직 자체로부터 나타나는 자가 형광에 의한 백그라운드 노이즈를 정확하게 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 인위적인 신호 조작 없이도 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 오차 없이 추출함으로써 다수의 피검체들에 대한 형광 영상들을 수평적으로 비교할 수 있다.
한편, 본 발명은 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체에 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드로 구현하는 것이 가능하다. 이 때, 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체는 컴퓨터 시스템에 의하여 읽혀질 수 있는 데이터가 저장되는 모든 종류의 기록 장치를 포함한다. 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체의 예로는 ROM, RAM, CD-ROM, 자기 테이프, 플로피디스크, 광 데이터 저장장치 등이 있으며, 또한 캐리어 웨이브(예를 들어 인터넷을 통한 전송)의 형태로 구현하는 것을 포함한다. 또한, 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템에 분산되어, 분산 방식으로 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드가 저장되고 실행될 수 있다. 그리고 본 발명을 구현하기 위한 기능적인(functional) 프로그램, 코드 및 코드 세그먼트들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 프로그래머들에 의하여 용이하게 추론될 수 있다.
이상에서 본 발명에 대하여 그 다양한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명에 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
10 : 피검체
20 : 형광 영상 촬영 장치
21 : 광원 23 : 챔버(chamber)
25 : 카메라 26 : 렌즈(lens)
27 : 필터(filter) 29 : 영상 처리부
30 : 컴퓨터(분석 장치)

Claims (8)

  1. 형광 물질이 주입된 피검체를 수용하고 외부로부터 빛의 유입을 차단하는 챔버(chamber);
    상기 챔버 내에 광을 조사하여 상기 형광 물질을 여기시키는 광원;
    상기 여기된 형광 물질을 포함하는 상기 피검체의 컬러(color) 영상을 여과시킴으로써 반사광을 제거하는 필터;
    상기 필터가 렌즈 전면에 부착되어 상기 반사광이 제거된 피검체의 컬러 영상을 촬영하는 카메라; 및
    상기 촬영된 피검체의 영상 신호로부터 소정 컬러 채널을 이용하여 분리된 2개의 컬러 영상 신호를 상호 감산함으로써 상기 피검체의 자가 형광에 의한 노이즈(noise)를 인위적인 신호 조작없이 제거하는 영상 처리부;를 포함하는 형광 영상 촬영 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 광원은 상기 챔버 내에 균일한 광을 조사하는 확산형 광원이고,
    상기 카메라는 상기 확산형 광원에 의해 상기 피검체에 대한 정량적인 컬러 영상을 획득하는 것을 특징으로 하는 형광 영상 촬영 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 광원은 복수 개의 소광원들의 집합으로 구성되며,
    상기 복수 개의 소광원들은 각각 조사하는 광의 확산 영역이 교차하도록 설치됨으로써 상기 챔버 내에 조사되는 광이 균일하게 유지되는 것을 특징으로 하는 형광 영상 촬영 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 영상 처리부는,
    상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 서로 다른 제 1 컬러 채널 및 제 2 컬러 채널을 통해 각각 분리시키고,
    상기 분리된 영상 신호들을 상호 감산하여 상기 피검체의 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하며,
    상기 감산 결과 산출된 차이값으로부터 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출하는 것을 특징으로 하는 형광 영상 촬영 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제 1 컬러 채널은 상기 촬영된 피검체의 영상 신호로부터 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 검출 대상에 대한 영상을 포함하는 영상 신호를 생성하고,
    상기 제 2 컬러 채널은 상기 촬영된 피검체의 영상 신호로부터 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 검출 대상에 대한 영상을 포함하지 않는 영상 신호를 생성하는 것을 특징으로 하는 형광 영상 촬영 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 필터는 롱패스(longpass) 필터이고,
    상기 소정 컬러 채널은 RGB 채널 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 형광 영상 촬영 장치.
  7. 외부로부터 빛의 유입을 차단하는 챔버 내에 형광 물질이 주입된 피검체를 수용하는 단계;
    광원을 이용하여 상기 챔버 내에 광을 조사하여 상기 형광 물질을 여기시키는 단계;
    필터를 이용하여 상기 여기된 형광 물질을 포함하는 상기 피검체의 컬러 영상을 여과시킴으로써 반사광을 제거하는 단계;
    상기 필터가 렌즈 전면에 부착된 카메라를 이용하여 상기 반사광이 제거된 피검체의 컬러 영상을 촬영하는 단계; 및
    상기 촬영된 피검체의 영상 신호로부터 소정 컬러 채널을 이용하여 분리된 2개의 컬러 영상 신호를 상호 감산함으로써 상기 피검체의 자가 형광에 의한 노이즈를 인위적인 신호 조작없이 제거하는 단계;를 포함하고,
    상기 광원은 복수 개의 소광원들의 집합으로 구성되어 상기 소광원들 각각이 조사하는 광의 확산 영역이 교차하도록 설치됨으로써 상기 챔버 내에 균일한 광을 조사하는 확산형 광원인 것을 특징으로 하는 형광 영상 촬영 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 단계는,
    제 1 컬러 채널을 통해 상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 분리시킴으로써 상기 형광 물질에 의해 표지된 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 포함하는 영상 신호를 생성하는 단계;
    제 2 컬러 채널을 통해 상기 촬영된 피검체의 영상 신호를 분리시킴으로써 상기 형광 물질에 의해 표지된 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 포함하지 않는 영상 신호를 생성하는 단계;
    상기 분리된 영상 신호들을 상호 감산하여 상기 피검체의 자가 형광에 의한 노이즈를 제거하는 단계; 및
    상기 감산 결과 산출된 차이값으로부터 상기 형광 물질에 의해 표지된 상기 피검체의 검출 대상에 대한 형광 영상 신호를 추출하는 단계;를 포함하는 형광 영상 촬영 방법.
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KR100971458B1 (ko) 2008-04-18 2010-07-22 한국과학기술원 약물동역학을 이용한 혈관의 기능적 영상화 장치 및 방법
KR20110018217A (ko) * 2009-08-17 2011-02-23 전남대학교산학협력단 소동물 형광영상 동시관찰 광학분자영상장치
KR20110087366A (ko) * 2010-01-26 2011-08-03 한국전기연구원 조명의 균일도가 향상되는 광학 진단장치 및 이의 광 조사방법

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