KR101323189B1 - 루이스산 촉매를 이용한 고순도 알릴시아나이드의 제조방법 - Google Patents
루이스산 촉매를 이용한 고순도 알릴시아나이드의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 옥시라세탐의 제조 중간체로 유용한 알릴시아나이드의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세히 설명하면, 루이스산 촉매 하에서 물을 반응용매로 사용하여 알릴클로라이드와 소듐시아나이드를 반응시킴으로써, 부반응이 거의 발생하지 않고 간단한 분리 정제만으로 불순물을 효과적으로 제거할 수 있어서 결과적으로 저렴한 비용으로 고순도의 알릴시아나이드를 고수율로 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 옥시라세탐의 제조 중간체로 유용한 알릴시아나이드의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세히 설명하면, 루이스산 촉매 하에서 물을 반응용매로 사용하여 알릴클로라이드와 소듐시아나이드를 반응시킴으로써, 부반응이 거의 발생하지 않고 간단한 분리 정제만으로 불순물을 효과적으로 제거할 수 있어서 결과적으로 저렴한 비용으로 고순도의 알릴시아나이드를 고수율로 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다.
하기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 알릴시아나이드는 중추신경용 약물인 옥시라세탐(oxiracetam)의 제조 중간체로 사용되는 매우 유용한 화합물이다.
[반응식 1]
잘 알려진 바와 같이, 옥시라세탐은 뇌신경 세포막을 안정화하고, 뇌의 에너지(ATP)의 효율과 신경전달을 촉진하여 뇌의 대사기능을 향상시키는 효능이 있어서, 특히 알츠하이머형 치매의 치료, 예방 및 증상 완화용약으로도 널리 사용되고 있다.
종래에 알려진 알릴시아나이드의 합성방법들을 정리해 보면, 고온을 이용하는 방법, 옥심을 이용하는 방법, 쿠퍼시아나이드와 알릴할라이드를 이용하는 방법, 그리고 소듐시아나이드와 알릴할라이드를 이용하는 방법으로 구분할 수 있다.
먼저 고온을 이용하는 방법은 예컨대 하기 반응식 2와 같이 but-2-ene nitrile을 1200 oC의 초고온 및 0.1 mbar 조건에서 반응시키는 방법이다(Journal of Physical Chemistry A. 2009, 113(11), 2387-2396 참조). 그러나, 이러한 방법은 전체적인 반응환경이 매우 열악하고 수율도 16% 정도로 현저히 낮기 때문에 상업적인 생산에 적용하기에는 많은 어려움이 있다.
[반응식 2]
다음으로 옥심을 이용하는 방법은 예컨대 하기 반응식 3과 같이 but-3-enal oxime과 포타슘플로라이드(KF) 및 알루미나(Al2O3)를 이용하는 방법이다(Tetrahedron Letters, 2005, 46, 6923-6925. 및 Synthetic Communications, 2005, 35, 887-890 참조). 그러나 이러한 방법은 100 oC의 고온에서 10시간 이상 반응을 해야 하는 단점이 있고 수율도 74~79%로 비교적 저조하다. 또한 상기 but-3-enal oxime은 DMF 용매 중에서 but-3-enal과 염산히드록실아민을 반응시켜 얻어지는 것으로 매우 불안정하기 때문에 반응 후 바로 사용해야 하는 단점도 있다.
[반응식 3]
다음으로 쿠퍼시아나이드와 알릴할라이드를 이용하는 방법은 예컨대 Organic Syntheses(1928.08.04.) 및 Chemine Techologija(Kaunas, Lithuania, 2002.04. 76-78)에 소개되어 있는데, 이러한 방법은 용매를 사용하지 않는 무용매 반응이기 때문에 증류 이후 잔류물인 CuCl이나 CuCl2와 CuBr이나 CuBr2를 염산이나 질산을 이용해 제거해야 하는 번거러움이 있다.
또한 무용매 반응이기 때문에 교반 증류시 알릴시아나이드가 모두 증류하게 되면 딱딱하게 굳은 잔류물로 인해 교반기가 손상될 우려가 높고, 고순도의 알릴시아나이드를 얻어내기 어려운 단점이 있다. 그리고 상기 쿠퍼시아나이드는 쿠퍼설페이트로부터 제조되는데, 이러한 쿠퍼시아나이드를 반응에 사용 가능하도록 활성화하기 위해서는 제조 후에 110 oC에서 36시간 이상 건조시켜야 하는 번거러움이 있고, 따라서 상업적으로 판매되고 있는 쿠퍼시아나이드 제품을 그대로 반응에 사용 할 경우, 활성도가 떨어져 반응성이 낮은 단점이 있다.
마지막으로 소듐시아나이드와 알릴할라이드를 이용하는 방법은 예컨대Journal of Chemical Research, Synopses(1988.10. 336-337)에 소개되어 있고, 다음 반응식 4와 같이 표시된다.
[반응식 4]
일반적으로 시안화반응에서는 소듐시아나이드의 활발한 반응성으로 인해 할라이드그룹만 치환되는 것이 아니라 알릴그룹과도 반응하여 상당량의 부산물을 생성하는 문제점이 있고, 이러한 양상은 거의 모든 용매에서 동일하게 나타난다. 이러한 문제점을 개선하기 위해 일본특허공개 제04247061호 및 중국특허공개 제101781206호에는 Cu, Fe 유도체를 루이스산으로 이용하여 상기 알릴그룹을 보호하는 방법이 소개되어 있다. 즉, 소듐시아나이드와 알릴클로라이드의 반응에서 루이스산으로 Cu, Fe 유도체를 사용하고, 버퍼(Buffer) 용액 하에서 진한 염산을 이용하여 반응성을 향상시켜 주고 있다.
그러나 이러한 방법에서는 반응 도중에 에멀전이 형성되어 반응 후에 층 분리가 곤란하며 pH에 매우 민감한 단점이 있다. 즉, 반응 후에 중성을 맞추어 층 분리를 해야 하며, 과량의 물을(8 v/w 이상) 사용해야 하는데 알릴시아나이드가 물에 잘 용해되기 때문에 유기층과 분리가 잘 되지 않는 경향이 있고, 따라서 수율이 낮을 뿐 아니라, 정제 방법에도 개선의 여지가 남아 있다.
현재 시판되고 있는 알릴시아나이드 제품은 대부분 쿠퍼시아나이드와 알릴할라이드를 이용하는 방법으로 제조되는데, 이러한 방법으로 제조된 알릴시아나이드는 불순물의 함량이 높고, 특히 상기 불순물의 끓는점이 알릴시아나이드의 끓는점과 비슷하여 분별증류법으로 불순물을 완전히 제거하는 것이 매우 어렵기 때문에 그 순도가 약 90% 정도에 머물고 있었다.
이에 본 발명자들은 알릴시아나이드의 순도가 높은 제조방법을 개발하기 위해 연구 노력하던 중, 소듐시아나이드와 알릴할라이드를 이용하는 방법에 있어서 루이스산의 종류와 pH 조건을 변경하면 종래 제법에서 생성되는 불순물과는 다른 종류의 불순물이 생성되고, 이러한 불순물은 끓은점이 알릴시아나이드의 끓는점과 확실한 차이가 있어서 단순 증류만으로도 쉽게 불순물을 제거 할 수 있다는 사실을 확인하고, 이를 산업적으로 최적화함으로써 본 발명에 이르게 되었다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 옥시라세탐의 제조 중간체로 유용한 알릴시아나이드를 제조함에 있어서, 부반응의 발생이 적고 간단한 분리 정제만으로 불순물을 효과적으로 제거할 수 있어서 결과적으로 저렴한 비용으로 고순도의 알릴시아나이드를 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 고순도 알릴시아나이드의 제조방법은 (a) 염화아연(ZnCl2), 염화니켈(NiCl2), 염화팔라듐(PdCl2) 중에서 선택된 어느 하나 이상의 루이스 산을 물에 용해하는 단계와; (b) 알릴클로라이드를 첨가하고, 이어서 소듐시아나이드의 30~50% 수용액을 적가하는 단계와; (c) 10~35% 염산을 사용하며 pH를 5~5.5로 조절하는 단계와; (d) 30~45 oC에서 3~6시간 동안 교반하고, 액상을 증류하여 유기층을 분리한 후 알릴시아나이드를 수득하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 알릴시아나이드의 제조과정에서 발생하는 불순물들의 끓는점이 알릴시아나이드의 끓는점과 확실한 차이가 있어서 단순 증류만으로도 쉽게 불순물을 제거 할 수 있기 때문에 종래 방법에 비해 저렴한 비용으로 고순도의 알릴시아나이드를 고수율로 제조할 수 있는 효과가 있다.
도 1 내지 3은 본 발명의 실시예 1 내지 3 따라 제조된 알릴시아나이드의 가스크로마토그래피 스펙트럼이고,
도 4는 종래 방법으로 제조된 알릴시아나이드의 가스크로마토그래피 스펙트럼이며,
도 5은 본 발명에 따라 제조된 알릴시아나이드의 핵자기공명 스펙트럼이다.
도 4는 종래 방법으로 제조된 알릴시아나이드의 가스크로마토그래피 스펙트럼이며,
도 5은 본 발명에 따라 제조된 알릴시아나이드의 핵자기공명 스펙트럼이다.
본 발명은 옥시라세탐의 제조 중간체로 유용한 알릴시아나이드를 제조함에 있어서, 루이스산 촉매 하에서 물을 반응용매로 사용하여 알릴클로라이드와 소듐시아나이드를 반응시키되, 상기 루이스산 촉매의 종류를 특정하고, 나아가 반응용액의 pH를 최적화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서는 먼저 염화아연(ZnCl2), 염화니켈(NiCl2), 염화팔라듐(PdCl2) 중에서 선택된 어느 하나 이상의 루이스산을 물에 용해하여 루이스산 용액을 제조한다. 상기 루이스 산들은 본 발명의 특징 중 하나로서, 종래의 알릴시아나이드 제법에서는 한번도 사용된 적이 없는 것들이다. 이때, 반응용매인 상기 물의 온도는 20~25 oC 인 것이 바람직하고, 상기 물과 루이스산의 사용량은 다음 단계에서 첨가되는 알릴클로라이드 1 당량에 대하여 물 1.5 v/w와, 루이스산 0.01~0.1 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 여기서 상기 물의 단위(v/w)는 용매의 무게(w)에 대한 용질의 부피(v)를 나타낸다.
만일, 상기 루이스산의 사용량이 알릴클로라이드 1 당량에 대하여 0.01 당량 미만이면, 반응성이 줄어들어 반응시간이 늘어나며 루이스산의 역할이 잘 이루어지지 않기 때문에 부반응이 나타나는 문제가 있고, 반대로 0.1 당량을 초과하면 반응성과 부반응의 문제는 나타나지 않으나 반응 후의 처리가 곤란한 문제가 있다.
다음으로 상기 루이스산 용액에다 알릴클로라이드 1 당량을 첨가하고, 이어서 소듐시아나이드의 30~50% 수용액을 20~25 oC의 온도에서 1~2 시간 동안 적가한다. 이때 상기 소듐시아나이드 수용액의 적가 온도가 20 oC 미만이면 반응성이 낮아져서 pH가 떨어지지 않아 반응이 멈추기 때문에 반응을 진행시키기 위해 과량을 염산을 투입해야 하는 문제가 있으며, 반대로 25 oC를 초과하면 부반응이 일어나 순도가 불량하게 되는 문제가 있다.
또한 상기 소듐시아나이드 수용액의 농도가 30% 미만이면 물의 양이 너무 많아서 반응 후 층 분리시에 수층에 알릴시아나이드가 잔류하기 때문에 수율이 감소하며, 반대로 50%를 초과하면 적가시 반응용액의 pH가 급격하게 변하여 반응이 멈출 수 있고, 이로 인해 적가시간을 늘려야 하는 문제가 있다. 따라서 1~2시간에 걸쳐서 적가하는 것은 pH를 조절하여 반응성을 유지하며 급격히 발열하는 것을 방지하기 위함이다.
다음은 10~35% 염산을 사용하여 반응용액의 pH 를 5~5.5로 조정한다. 이처럼 상기 반응용액의 pH 를 5~5.5로 조정하는 이유는 반응성 때문인데, 상기 산도가 pH 5 미만이면 부반응이 일어나는 문제가 있고 반응 중 용액의 색상이 검게 변색되기 때문에 탈색 처리를 해야 하며, 이때 생성되는 에멀전은 제거하기가 매우 곤란한 문제가 있다. 또한 상기 반응은 약산성 조건에서 반응이 잘 진행되기 때문에 상기 산도가 pH 5.5를 초과하면 반응성이 낮아져 반응시간이 길어지는 문제가 있고 pH 8을 초과할 경우 반응이 멈출 수가 있다.
마지막으로 상기 반응용액을 30~45 oC에서 3~6시간 동안 교반하고, 120 oC의 온도에서 단순 증류하여 액상 성분을 분리한 다음, 상기 액상성분 중에서 수층과 유기층을 분리하고, 상기 유기층을 여과 및 건조하여 본 발명의 목적물질인 알릴클로라이드를 수득한다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다.
[실시예 1]
500 ml 반응용기에 물 100 ml를 넣고, 여기에 염화아연(ZnCl2) 6.81 g 을 용해한 다음, 20 oC의 온도에서 알릴클로라이드 76.52 g을 투입하였다.
별도로 소듐시아나이드 53.9 g을 물 100 mL에 용해하고, 이를 25 oC의 온도에서 1시간 동안 적가한 다음, 30% 염산 5 mL를 천천히 투입하여 pH를 5.2로 조절하였다.
이어서 40 oC에서 4시간 동안 교반하고, 120 oC에서 12시간 동안 단순 증류하여 혼합액을 유기층을 분리한 다음, 상기 유기층을 망초 10 g으로 탈수하고 여과하여 순수한 알릴시아나이드 64 g(95%)을 수득하였다.
[실시예 2]
500 ml 반응용기에 물 100 ml를 넣고, 여기에 염화니켈(NiCl2) 6.48 g 을 용해한 다음, 25 oC의 온도에서 알릴클로라이드 76.52 g을 투입하였다.
별도로 소듐시아나이드 53.9 g을 물 100 mL에 용해하고, 이를 25 oC의 온도에서 1시간 동안 적가한 다음, 30% 염산 5 mL를 천천히 투입하여 pH를 5.1로 조절하였다.
이어서 40 oC에서 3시간 30분 동안 교반하고, 120 oC에서 11시간 동안 단순 증류하여 혼합액을 유기층을 분리한 다음, 상기 유기층을 망초 10 g으로 탈수하고 여과하여 순수한 알릴시아나이드 59 g(88%)을 수득하였다.
[실시예 3]
500 ml 반응용기에 물 100 ml를 넣고, 여기에 염화팔라듐(PdCl2) 8.86 g 을 용해한 다음, 20 oC의 온도에서 알릴클로라이드 76.52 g을 투입하였다.
별도로 소듐시아나이드 53.9 g을 물 100 mL에 용해하고, 이를 25 oC의 온도에서 1시간 동안 적가한 다음, 30% 염산 5 mL를 천천히 투입하여 pH를 5.5로 조절하였다.
이어서 40 oC에서 5시간 동안 교반하고, 120 oC에서 12시간 동안 단순 증류하여 혼합액을 유기층을 분리한 다음, 상기 유기층을 망초 10 g으로 탈수하고 여과하여 순수한 알릴시아나이드 61 g(91%)을 수득하였다.
[비교예 1]
500 ml 반응용기에 물 100 ml를 넣고, 여기에 염화구리(CuCl) 4 g을 용해한 다음, 23 oC의 온도에서 알릴클로라이드 40 g을 투입하였다.
별도로 소듐시아나이드 85 g을 물 215 mL에 용해하고, 이를 25 oC의 온도에서 1시간 30분 동안 적가한 다음, 진한염산으로 반응용액의 pH를 4로 조정하고, 40 oC에서 4시간 동안 교반하였다.
반응이 종결된 후 15% 탄산나트륨수용액으로 상기 pH를 중성으로 조절하고, 정제수 400 mL로 유기층을 세 번 세척한 다음, 유기층을 분리하여 알릴시아나이드 24.5 g(75%)를 수득하였다.
참고로 상기 비교예 1은 앞서 종래 기술로 소개한 일본특허 제4247061호 및 중국특허 제101781206호에 기재된 방법으로 실시한 것이다.
[Gas Chromatography 및 NMR 분석]
가.
Gas
Chromatography
분석
상기 실시예 1~3 및 비교예에 따라 제조된 알릴시아나이드 화합물에 대해 각각 Gas Chromatography를 실시하고, 해당 크로마토그램을 각각 첨부 도 1 ~ 4에 나타내었다. 또한 첨부 도 1 ~ 4의 크로마토그램에 대한 데이터를 분석하고, 그 적분 결과를 다음 표 1 ~ 4에 나타내었다. 이때, Gas Chromatography의 측정 조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Younglin M600D
2) 컬럼: Agilent DB-1
3) 이동상 : He
4) Oven, injector, ditector 온도 : 35 oC, 220 oC, 240 oC
5) 검출기 : FID
6) 승온 간격 : 등온
번호 | 피크이름 | RT[분] | 면적[mV*S] | 높이[mV] | 면적비[%] |
1 | - | 1.6417 | 39.8293 | 27.9267 | 0.70 |
2 | - | 2.1133 | 136.5177 | 81.2878 | 2.45 |
3 | - | 2.3350 | 8.4500 | 6.6942 | 0.15 |
4 | allyl cyanide | 2.9500 | 5495.9836 | 945.4583 | 96.50 |
5 | - | 3.7550 | 11.6703 | 7.5449 | 0.20 |
합계 | - | - | 5695.4512 | 1068.9119 | - |
번호 | 피크이름 | RT[분] | 면적[mV*S] | 높이[mV] | 면적비[%] |
1 | - | 2.1883 | 50.5844 | 30.9136 | 2.97 |
2 | - | 2.4183 | 8.2334 | 6.7863 | 0.48 |
3 | allyl cyanide | 3.0783 | 1641.2459 | 250.4474 | 96.37 |
4 | - | 3.8950 | 3.0390 | 1.1116 | 0.18 |
합계 | - | - | 1703.1027 | 289.2589 | - |
번호 | 피그이름 | RT[분] | 면적[mV*S] | 높이[mV] | 면적비[%] |
1 | - | 2.1533 | 60.3625 | 41.5780 | 3.89 |
2 | - | 2.3817 | 2.7883 | 2.0377 | 0.18 |
3 | allyl cyanide | 3.0250 | 1479.2738 | 237.8288 | 95.38 |
4 | - | 3.8267 | 8.5721 | 3.7289 | 0.55 |
합계 | - | - | 1550.9968 | 285.1733 | - |
번호 | 피크이름 | RT[분] | 면적[mV*S] | 높이[mV] | 면적비[%] |
1 | - | 1.6467 | 40.1614 | 14.5927 | 1.96 |
2 | - | 2.1150 | 134.6569 | 71.1413 | 6.61 |
3 | - | 2.3400 | 11.9502 | 7.5977 | 0.59 |
4 | allyl cyanide | 2.9993 | 1840.9494 | 276.9514 | 90.46 |
5 | - | 3.7633 | 7.3348 | 3.3571 | 0.38 |
합계 | - | - | 2035.0527 | 373.5302 | - |
상기 표 1 및 표 4에서 보는 바와 같이, 상기 실시예 1에서 얻어진 알릴시아나이드 화합물은 Rt 2.9500분에서 피크를 보였고, 순도는 약 96%로 나타났다.
한편, 상기 비교예에 따라 얻어진 알릴시아나이드 화합물은 Rt 2.9993분에서 피크를 보였고, 순도는 약 90 %로 나타났다.
나. 핵자기공명 스펙트럼(
NMR
) 분석
상기 실시예 1에서 목적물질로 수득된 알릴시아나이드 화합물에 대해 핵자기공명 데이터를 분석한 결과, 도 5에서 보는 바와 같이 d 5.86-5.66(m, 1H), 5.60-5.31(m, 2H), 3.23-3.04(m, 2H)에서 각각 피크를 보였다. 이때, 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Bruker AC NMR 200
2) 측정 범위: -1.0 ~ 10 ppm
3) 스캔 횟수: 8
상기 핵자기공명 스펙트럼(NMR) 분석 결과로부터 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 화합물이 순수한 알릴시아나이드임을 알 수 있다. 또한, 상기 실시예 및 비교예의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 종래 방법에 비해 목적물질의 수율은 약 20% 정도 향상되어 있고, 순도는 약 8 % 정도 향상된 효과가 있다는 것을 확인할 수 있다.
Claims (4)
- (a) 염화아연(ZnCl2), 염화니켈(NiCl2), 염화팔라듐(PdCl2) 중에서 선택된 어느 하나 이상의 루이스 산을 물에 용해하는 단계와;
(b) 알릴클로라이드를 첨가하고, 이어서 소듐시아나이드의 30~50% 수용액을 20~25 oC의 온도에서 1~2 시간 동안 적가하는 단계와;
(c) 10~35% 염산을 사용하며 pH를 5~5.5로 조절하는 단계와;
(d) 30~45 oC에서 3~6시간 동안 교반하고, 액상을 증류하여 유기층을 분리한 후 알릴시아나이드를 수득하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 루이스산 촉매를 이용한 고순도 알릴시아나이드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 물과 루이스산 및 알릴클로라이드의 사용량은 알릴클로라이드 1 당량에 대하여 물 1.5 v/w와 루이스산 0.01~0.1 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 루이스산 촉매를 이용한 고순도 알릴시아나이드의 제조방법.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (d)단계의 증류 온도는 120 oC 의 온도에서 진행하는 것을 특징으로 하는 루이스산 촉매를 이용한 고순도 알릴시아나이드의 제조방법.
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KR1020110079481A KR101323189B1 (ko) | 2011-08-10 | 2011-08-10 | 루이스산 촉매를 이용한 고순도 알릴시아나이드의 제조방법 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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KR1020110079481A KR101323189B1 (ko) | 2011-08-10 | 2011-08-10 | 루이스산 촉매를 이용한 고순도 알릴시아나이드의 제조방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101323189B1 (ko) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558688A (en) * | 1967-10-26 | 1971-01-26 | Du Pont | Preparation of allylic nitriles from allylic esters and hcn in the presence of zero-valent nickel catalysts |
JPS61263954A (ja) * | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 不飽和ニトリル化合物の製造法 |
JPS62142149A (ja) * | 1985-12-16 | 1987-06-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アリルシアニドの製造方法 |
JPH04247061A (ja) * | 1991-01-31 | 1992-09-03 | Kuraray Co Ltd | 3−ブテンニトリル類の製造方法 |
-
2011
- 2011-08-10 KR KR1020110079481A patent/KR101323189B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558688A (en) * | 1967-10-26 | 1971-01-26 | Du Pont | Preparation of allylic nitriles from allylic esters and hcn in the presence of zero-valent nickel catalysts |
JPS61263954A (ja) * | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 不飽和ニトリル化合物の製造法 |
JPS62142149A (ja) * | 1985-12-16 | 1987-06-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アリルシアニドの製造方法 |
JPH04247061A (ja) * | 1991-01-31 | 1992-09-03 | Kuraray Co Ltd | 3−ブテンニトリル類の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20130017187A (ko) | 2013-02-20 |
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