KR101314097B1 - 말디 질량분석 패턴으로 원발부위 불명 선암의 조직기원을 예측하는 방법 - Google Patents

말디 질량분석 패턴으로 원발부위 불명 선암의 조직기원을 예측하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 m/z 3326.0, 6275.3, 9620.8 및 10094.0 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 간세포암 (hepatocellular carcinoma) 과 상기 간세포암 이외의 선암을 감별하는 1 단계; m/z 3369.5, 5046.0, 6689.4, 10094.0, 10285.0, 및 13156.9 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 유방암 (breast adenocarcinoma) 과 상기 유방암 이외의 암을 감별하는 2 단계; m/z 3369.5, 3440.7, 4225.0, 4935.7, 5824.7, 6575.8, 6665.8, 7936.4, 8041.1, 8452.9, 9749.8, 11652.9, 11986.6, 12171.6 및 12224.7 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 폐선암 (lung adenocarcinoma) 과 상기 폐선암 이외의 암을 감별하는 3 단계; 및 m/z 3707.6, 4746.2, 4935.7, 5824.7, 7936.4, 8019.5 및 12344.3 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여, 위장관암을 대표하는 대장암(colorectal cancer)과 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma)을 감별하는 4 단계로 이루어진 동결 암 조직에서의 MALDI 질량분석 패턴으로 원발부위 불명 선암의 조직 기원을 예측하는 방법에 관한 것이다.

Description

말디 질량분석 패턴으로 원발부위 불명 선암의 조직기원을 예측하는 방법 {MALDI MS-based prediction method of the tissue origin of adenocarcinomas of unknown primary}
본 발명은 생검조직의 동결절편을 이용하여 말디 (MALDI, matrix-assisted laser desorption and ionization) 질량분석 정보를 얻어 원발부위 불명 선암의 조직 기원을 예측하기 위한 것이다.
1999년 Richard M. Caprioli에 의해서 개발된 조직 말디 질량분석법 (histology-directed matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI) mass spectrometry imaging) 은 말디 이온화법을 이용한 이미징 질량분석방법으로, 분석하고자 하는 조직 표면에 매트릭스를 도포하여 말디 이온화법을 적용하여 조직으로부터 직접 질량 분석 정보를 얻는 것이다. 조직 말디 질량분석법은, 생체 조직에서 이온화된 단백질, 펩타이드. 지질, 소형 분자(small molecules)의 분포에 대한 질량분석 정보를 표지 물질을 사용하지 않고 (label-free) 조직으로부터 직접 알아내는 방법이다.
Matrix-assisted laser desorption and ionization (MALDI)가 인체조직에 직접 이용되기 시작한 것은 극히 최근의 일이지만, 시나피닉 산(sinapinic acid) 을 매트릭스(matrix) 로 하여 동결조직(frozen tissue)을 분석하는 경우 암의 진단과 병리학적 분류에 유용한 정보를 제공할 수 있다는 것이 보고되어 있다.(Lancet 2003; 362(9382): 433-449, Cancer Res 2005; 65(17): 7674-7681, Mol Cell Proteomics 2006; 5: 1975-1983).
간의 경우, 전이암 발병률이 원발성 간암에 비해 20배 이상 높기 때문에, 간에서 선암이 발견되는 경우 전이암을 항상 염두하고 원발부위를 파악해야 하지만, 전이암의 경우에도 임상적으로 원발부위가 명확하지 않은 경우가 5% 정도로 보고되어 있다.
일반적으로 이런 경우 전이암의 원발부위 예측에 Cdx-2, CK7/CK20 면역염색법을 주로 이용하며, 이들을 조합하는 경우 진단의 정확도는 약 75%로 알려져 있다(Arch Pathol Lab Med.2007;131(10):1561-7). 특히 전이성 간암 감별진단의 대상이 되는 간내 담도암의 경우 진단을 위한 특이적인 면역염색 표지자가 없기 때문에 현실적으로 병리학적 진단에 어려움이 있다. 본 발명은 이와 같은 문제점을 해소하고자 MALDI 질량 패턴에 근거한 원발부위 예측법을 개발하여 간에서 발생한 선암에 적용해 보았다.
간에서 발생한 선암이 간에서 기원한 원발암인지 다른 장기에서 기원한 전이암인지 감별하고, 전이암이라면 어느 장기에서 유래하여 간으로 전이되었는지를 질량분석 정보로 예측하고자 한다.
본 발명은 m/z 3326.0, 6275.3, 9620.8 및 10094.0 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 간세포암 (hepatocellular carcinoma) 과 상기 간세포암 이외의 선암을 감별하는 1 단계; m/z 3369.5, 5046.0, 6689.4, 10094.0, 10285.0, 및 13156.9 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 유방암 (breast adenocarcinoma) 과 상기 유방암 이외의 암을 감별하는 2 단계; m/z 3369.5, 3440.7, 4225.0, 4935.7, 5824.7, 6575.8, 6665.8, 7936.4, 8041.1, 8452.9, 9749.8, 11652.9, 11986.6, 12171.6 및 12224.7 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 폐선암 (lung adenocarcinoma) 과 상기 폐선암 이외의 암을 감별하는 3 단계; 및 m/z 3707.6, 4746.2, 4935.7, 5824.7, 7936.4, 8019.5 및 12344.3 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여, 위장관암을 대표하는 대장암(colorectal cancer)과 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma)을 감별하는 4 단계로 이루어진 동결 암 조직에서의 MALDI 질량분석 패턴으로 원발부위 불명 선암의 조직 기원을 예측하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 암 조직은 간에서 얻어진 암 조직인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 간세포암 (hepatocellular carcinoma) 과 상기 간세포암 이외의 선암을 감별하기 위한 m/z 3326.0, 6275.3, 9620.8 및 10094.0 중에서 선택된 하나 이상의 질량 패턴 예측 알고리즘에 관한 것이다.
본 발명은 유방암 (breast adenocarcinoma) 과 상기 유방암, 간세포암 이외의 선암을 감별하기 위한 m/z 3369.5, 5046.0, 6689.4, 10094.0, 10285.0 및 13156.9 중에서 선택된 하나 이상의 질량 패턴 예측 알고리즘에 관한 것이다.
본 발명은 폐선암 (lung adenocarcinoma) 과 상기 폐선암, 유방암, 간세포암 이외의 선암을 감별하기 위한 m/z 3369.5, 3440.7, 4225.0, 4935.7, 5824.7, 6575.8, 6665.8, 7936.4, 8041.1, 8452.9, 9749.8, 11652.9, 11986.6, 12171.6 및 12224.7 중에서 선택된 하나 이상의 질량 패턴 예측 알고리즘에 관한 것이다.
본 발명은 대장암 (colorectal cancer) 을 간내 담도암 (intrahepatic cholangiocarcinoma) 과 감별하기 위한 m/z 3707.6, 4746.2, 4935.7, 5824.7, 7936.4, 8019.5 및 12344.3 중에서 선택된 하나 이상의 질량 패턴 예측 알고리즘에 관한 것이다.
면역조직학적 검사상 특이적인 표지자가 존재하지 않기 때문에 전이암과의 감별이 어려운 간내 담도암 (intrahepatic cholangiocarcinoma) 을 폐암, 유방암, 대장암 등의 흔한 전이암 및 간세포암과 감별하는데 도움을 줄 수 있고, 그 외 다른 부위에서 발생하더라도 이 장기들에서 발생한 원발암들 간의 감별진단이 임상적인 문제가 되는 경우 조직 기원 예측에 도움을 줄 수 있다. 또한, 본 발명은 기존의 면역화학염색법에 비해 소량의 조직샘플로 빠른 시간 내에 진단이 가능한 장점이 있다.
도 1은 주 성분 분석 플랏(Principal component analysis plot)에 관한 것이다. 각각의 구는 단일 샘플을 나타내고, 샘플들의 단백질 발현 프로파일은 매우 유사하고, 서로 근접해 나타나 있다(HCC, 간세포암(hepatocellular carcinoma); CC, 담도암(cholangiocarcinoma)).
도 2는 원발부위 불명 선암의 조직 기원을 진단하기 위한 흐름도로서, 간에서 발생한 경우이다.
이하 본 발명을 실시예를 이용하여 구체적으로 설명하고자 한다.
[ 실시예 1]
말디 질량분석을 위해서는 먼저, 광학적인 관찰이 가능한 빛의 투과성이 높고, 전기학상 전도성이 있는 표면을 갖는 Indium-tin-oxide (ITO) 글라스 슬라이드(glass slide) 또는 금으로 입혀진 (gold-coated) 스테인레스 스틸(Stainless steel, SUS)의 시료 플레이트위에 분석하고자 하는 동결 절편(tissue section)을 올려야 한다.
본 실시예에서는, 폐암, 유방암, 대장암 등 간으로 흔히 전이를 유발하는 대표적인 암종으로 진단받은 70 명의 환자의 원발암 조직에 대해 각각 12 μm 의 동결절편을 금으로 입혀진 (gold-coated) 스테인레스 스틸(Stainless steel, SUS) 시료 플레이트에 위치시키고 에탄올의 농도를 70, 90% 로 올려가면서 수세한 후 건조하였다.
이후 시나피닉 산(sinapinic acid) (20mg/ml in 50% Acetonitrile/0.1% trifluoroacetic acid) 를 종양 부위(cancer-rich area) 에 침착(deposit)시켜 스마트 빔 레이저(smart-beam laser) 가 장착된 말디-토프 장비(Bruker Autoflex, Ultraflex, UltraExtreme 등)를 이용하여 MALDI 분석을 시행하여, 3,000-20,000 Da의 m/z 범위에 대해 말디 토프(MALDI-time of flight) 질량분석결과를 얻어 이를 데이터베이스화 하였다. 본 발명의 적용에는 스마트 빔 레이저(smart-beam laser)가 장착된 말디-토프 장비 (예를 들어 Bruker Daltonics 의 Autoflex, Ultraflex, UltraExtreme 등) 가 바람직하나 이에 국한되지는 않는다.
본 발명에서는 MALDI 분석용 데이터 프로세싱 과정으로 클린프로툴즈(Clinprotools, version 2.2, Bruker Daltonics)를 이용하여 베이스라인 공제(baseline subtraction), 스펙트럼 재교정(spectral recalibration), 스펙트럼 영역 교정(spectral area calculation)을 하였고 3-20kDa 범위의 m/z 범위에서 얻어졌다. 해상(resolution)도 300이 피크 디텍션 방법에 적용되었으며, 베이스라인 공제(baseline subtraction)를 위해 최소 10%의 베이스라인 폭을 가진 탑 핫 베이스라인(Top Hat baseline)이 사용되었다. 데이터 리덕션(Data reduction)은 팩터(factor) 4에서 수행되었다. 스펙트럼은 레퍼런스(reference) 와 피크 매스(peak masses) 사이에서 최대 피크 시프트(maximal peak shift), 2000ppm으로 재교정되었다. 매개 변수 "칼리브런트 피크에 매치 %의 가치는 20 %로 설정되었다. 신호대 잡음비>5(signal-to-noise ratios > 5)인 모든 데이터와 피크 영역은 제로 수준의 통합 피크 계산에 사용되었다. 본 발명에서는 상기한 데이터 프로세싱 방법 외에 통상적인 말디 데이터 프로세싱 방법에 따를 수 있다.
알고리즘에 근간이 되는 정보는 표 1에 제시된 말디 분석용 원발암을 가진 70 명의 환자(트레이닝 세트)에서 동정하였으며, 전이암(metastasectomy)을 가진 20 명의 환자(검증세트)에서 검증하였다. 본 발명에 사용된 검체의 임상상은 표 1에 요약되어 있다.
<환자특성>
트레이닝 세트(Training set) 검증세트(Validation set)
환자 수 70 환자수 20
성 성
남성 36 (51.4%) 남성 14 (70.0%)
여성 24 (48.6%) 여성 6 (30.0%)
연령 연령
평균 58.5 평균 60.5
범위 25-86 범위 33-71
기본 조직 기원
(Primary tissue origin)		 조직 기원
(Tissue origin)
간세포암
(hepatocellular carcinoma (HCC))		 17 (24.3%) 기본 담도암(원발부위간암)
(Primary cholangiocarcinoma) 		2 (10.0%)
유방암 (Breast) 17 (24.3%) 대장암에서 전이된 간암
(Colon cancer in liver)		 2 (10.0%)
폐선암 (Lung) 9 (12.9%)
대장암 (Colorectal) 23 (32.9%) 원발성 폐선암
(Primary lung cancer) 		7 (35.0%)
간내 담도암
(Intrahepatic cholangiocarcinoma)		 4 (5.7%) 대장암에서 전이된 폐선암
(Colon cancer in lung)		 7 (35.0%)
유방암에서 전이된 폐선암
(Breast cancer in lung)		 1 ( 5.0%)
폐로 전이된 원발성 폐선암
(Lung to lung metastasis)		 1 ( 5.0%)
상기의 트레이닝 세트를 이용하여 얻어진 질량분석 데이터를 원발 장기에 대한 임상 정보와 연관시켜, 원발 장기 별로 통계적 연관성이 높은 질량패턴을 동정, 이를 기반으로 3-니어리스트 네이버(3-nearest neighbor) 예측모델을 확립하였으며, 이를 독립된 20 명 환자 검체(검증세트)에서 검증하였다.
상기 예측모델은 간에서 발견된 선암에 대해 MALDI 질량분석을 시행하고 이에 대해 상기 예측모델을 적용하여, 이 병변이 원발성 간암인지 전이성 간암인지 구별하고 전이성 간암의 경우 조직 기원를 예측할 수 있다.
표 1을 바탕으로 확립된 원발부위 불명 선암의 조직 기원을 진단하기 위한 흐름도(flow)는 도 2에 제시된 바와 같으며, 간 조직에서 얻은 말디 데이터(MALDI data)는 4 단계를 거쳐 원발 부위 예측이 이루어지게 된다. 이때 사용되는 3-니어리스트 네이버 알고리즘(3-nearest neighbor algorithm) 에 이용되는 매스 피크(mass peak)를 표 2 에 제시하였다. 이 때 매스 피크는 ± 2000 ppm 까지의 톨러런스(tolerance) 를 고려할 수 있다.
표 1에 제시된 검증 세트(validation set) (n=20)를 이용하여 상기 예측 모델의 정확도(accuracy)를 분석한 결과는 표 2에 제시되어 있으며 다음과 같다.
단계 1: 95 % (20 중에서 18).
단계 2: 90 % (20 중에서 18).
단계 3: 79% (19 중에서 15).
단계 4: 91% (11 중에서 10).
<4 단계 알고리즘- 피크 m/z>
m/z p t-value Average FC ID
단계 1 HCC non-HCC
3326.0 <0.00001 5.7 28 14 2.0
6275.3 <0.00001 5.8 29 15 2.0
9620.8 <0.00001 6.6 75 38 2.0
10094.0 <0.00001 -5.6 94 238 0.4 S100A6
단계 2 breast non-breast
3369.5 0.00033 -3.8 22 65 0.3
5046.0 0.00011 -4.2 32 54 0.6
6689.4 0.00068 -3.6 6 9 0.6
10094.0 <0.00001 -7.0 125 323 0.4 S100A6
10285.0 0.00023 -4.0 80 117 0.7
13156.9 0.00038 -3.8 20 49 0.4
단계 3 Lung Colon/CC
3369.5 0.00730 -2.9 35 80 0.4
3440.7 0.00878 -2.8 46 108 0.4 DEF1
4225.0 0.00055 -3.8 14 24 0.6
4935.7 0.00109 3.6 35 17 2.1
5824.7 0.00240 3.3 66 49 1.3
6575.8 0.00816 -2.8 11 18 0.6
6665.8 0.00989 -2.7 9 13 0.7
7936.4 0.00907 -2.8 78 142 0.6
8041.1 0.00578 -2.9 16 29 0.6
8452.9 0.00002 -5.0 49 133 0.4
9749.8 <0.00001 5.6 166 72 2.3 Saposin B
11652.9 0.00038 3.9 251 157 1.6
11986.6 0.00126 3.5 32 24 1.4
12171.6 0.00122 3.5 27 19 1.5
12224.7 <0.00001 5.6 40 17 2.3
단계 4 colon CC
3707.6 0.00909 -2.8 18 33 0.6
4746.2 <0.00001 -6.0 26 93 0.3 TMSB4
4935.7 0.00653 -3.0 15 31 0.5
5824.7 0.00122 -3.6 47 69 0.7
7936.4 0.00447 3.1 161 68 2.4
8019.5 0.00192 3.5 25 11 2.2
12344.3 0.00661 3.0 95 63 1.5
* HCC, 간세포암(hepatocellular carcinoma); CC, 담도암(cholangiocarcinoma)
[ 실시예 2]
2010 년 12 월부터 2011 년 2월까지 국립암센터 간암센터에서 수술받은 환자 4 명으로부터 얻은 검체에 상기 표 2에 제시된 4단계의 알고리즘을 적용하여 원발부위 예측을 시행하였다. 상기 환자 중에서 2명은 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma)으로 진단된 환자였으며, 나머지 2 명은 간으로 전이된 대장암(colorectal cancer) 환자였다.
각 단계에서의 분석 결과 4 검체 모두, 단계 1에서 간세포암(hepatocellular carcinoma)이 아닌 것으로 분석되었으며, 단계 2에서 유방암(breast cancer)이 아닌 것으로 분석되었으며, 단계 3에서 폐암(lung cancer)이 아닌 것으로 분석되어 단계 4 로 넘어오게 되었다. 단계 4 의 적용 결과, 2 명의 간내 담도암을 가진 환자의 검체는 담도암으로 예측되었으며, 나머지 2 명의 간으로 전이된 대장암을 가진 환자의 검체는 대장암(colorectal cancer) 로 예측되어, 4명의 환자 검체 모두 본 실시예 2에서 환자가 가진 원래의 질환을 정확히 예측하였다.

Claims (6)

  1. m/z 3326.0, 6275.3, 9620.8 및 10094.0 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 간세포암 (hepatocellular carcinoma) 과 상기 간세포암 이외의 선암을 감별하는 1 단계;
    m/z 3369.5, 5046.0, 6689.4, 10094.0, 10285.0, 및 13156.9 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 유방암 (breast adenocarcinoma) 과 상기 유방암 이외의 암을 감별하는 2 단계;
    m/z 3369.5, 3440.7, 4225.0, 4935.7, 5824.7, 6575.8, 6665.8, 7936.4, 8041.1, 8452.9, 9749.8, 11652.9, 11986.6, 12171.6 및 12224.7 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여 폐선암 (lung adenocarcinoma) 과 상기 폐선암 이외의 암을 감별하는 3 단계; 및
    m/z 3707.6, 4746.2, 4935.7, 5824.7, 7936.4, 8019.5 및 12344.3 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 조합하여, 위장관암을 대표하는 대장암(colorectal cancer)과 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma)을 감별하는 4 단계로 이루어진 동결 암 조직에서의 MALDI 질량분석 패턴으로 원발부위 불명 선암의 조직기원을 예측하는 방법.
  2. 제 1항에 있어, 상기 암 조직은 간에서 얻어진 암 조직인 것을 특징으로 하는 동결 암 조직에서의 MALDI 질량분석 패턴으로 원발부위 불명 선암의 조직기원을 예측하는 방법.
  3. m/z 3326.0, 6275.3, 9620.8 및 10094.0 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 이용하여 간세포암 (hepatocellular carcinoma) 과 상기 간세포암 이외의 선암을 감별하는 방법.
  4. m/z 3369.5, 5046.0, 6689.4, 10094.0, 10285.0 및 13156.9 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 이용하여 유방암 (breast adenocarcinoma) 과 상기 유방암, 간세포암 이외의 선암을 감별하는 방법.
  5. m/z 3369.5, 3440.7, 4225.0, 4935.7, 5824.7, 6575.8, 6665.8, 7936.4, 8041.1, 8452.9, 9749.8, 11652.9, 11986.6, 12171.6 및 12224.7 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 이용하여 폐선암 (lung adenocarcinoma) 과 상기 폐선암, 유방암, 간세포암 이외의 선암을 감별하는 방법.
  6. m/z 3707.6, 4746.2, 4935.7, 5824.7, 7936.4, 8019.5 및 12344.3 중에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 이용하여 대장암(colorectal cancer) 과 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma) 을 감별하는 방법.

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