CN111273023A - 一种肺腺癌肿瘤标记物蛋白及其应用 - Google Patents

一种肺腺癌肿瘤标记物蛋白及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可以用于检测早期肺腺癌的肿瘤标记物蛋白LAC‑M及其应用。所述LAC‑M蛋白是通过捕获正常人与肺腺癌患者血清蛋白多肽图谱，并将两者进行比较，筛选得到对肺腺癌具备高度特异性的肿瘤标记物。同时，本发明涉及一种基于所述LAC‑M标记物的Elisa检测方法及其试剂盒，所述检测方法具备较高的特异性，能够快速进行肺腺癌的血清学检测。

Description

一种肺腺癌肿瘤标记物蛋白及其应用
技术领域
本发明属于肿瘤领域，特别涉及一种用于检测肺腺癌的肿瘤标记物蛋白的筛选、及其检测应用。
背景技术
肺癌是全球范围内发病率及死亡率最高的癌种。肺癌按病理类型可以分为小细胞肺癌(small lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)；非小细胞肺癌约占肺癌种类的85％，而小细胞肺癌约占15％；其中NSCLC又分为鳞癌、腺癌、大细胞癌、肉瘤样癌等，其中，肺腺癌占到肺癌中的约50，是最为常见的肺癌类型。研究发现，不吸烟女性肺癌患者多数为肺腺癌类型。
肺腺癌大多数起源于较小的支气管黏膜分泌粘液的上皮细胞，因此大多数腺癌位于肺的周围部分，呈球形肿块，靠近胸膜。女性病人较为多见，发病年龄亦较小。肺腺癌与吸烟无密切关系，一部分病例癌肿发生在肺纤维疤痕病变的基础上。腺癌在早期一般没有明显的临床症状，往往在胸部X线检查时才发现，因此通过一定检测手段筛查出易患肺腺癌的高危人群，指导这类人群提早预防肺腺癌的发生至关重要。
肺腺癌的预后较差，5年生存率仅15％，这主要是由于晚期诊断和对转移性疾病有限的治疗手段有关。目前对于肺腺癌的早期检测受到如下几个因素的阻碍：第一，在疾病的早期没有特定的临床症状；第二，肺腺癌患者的年龄较大，侵略性治疗干预受限，患者接受度差；第三，低剂量螺旋CT假阳性率高并且昂贵，不适合广泛的筛查。此外，辐射暴露可能增加肺癌风险。目前尚缺乏灵敏度和特异度均满意的用于肺腺癌诊治相关的生物标志物。
随着后基因组时代的到来，蛋白质组研究越来越受到国内外科技工作者的关注，蛋白质组是指“一个细胞或一个组织基因组所表达的全部蛋白质”。从蛋白质组学角度看肿瘤是一种蛋白质缺陷病，其发生过程中有许多蛋白质发生了异常变化，从而导致肿瘤组织表达的蛋白质图谱的变化。肿瘤蛋白质组学研究主要是为了建立肿瘤细胞和组织的蛋白质表达谱及研究肿瘤细胞和组织与正常细胞和组织之间差异表达的蛋白质，以期发现用于肿瘤诊断、预后和治疗的分子标志物。
目前肺癌特别是肺腺癌相关血清标志物特异性、敏感度低，因此临床医学亟待寻找正确率、灵敏度、特异度高的新的肺腺癌相关血清标志物。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够用于早期肺癌特别是肺腺癌的蛋白标志物及其在肺腺癌早期诊断中的应用。为实现上述目的，本申请发明人通过捕获正常人与肺腺癌患者血清蛋白多肽图谱，并且采用ClinProTools2.1软件对比分析血清蛋白多肽谱图差异，找出组间显著差异表达的蛋白多肽分值，筛选出在肺腺癌患者血清中显著高表达的蛋白多肽峰值中筛出肺腺癌血清肿瘤标志物。
本发明使用的多肽谱图捕获技术是质谱技术，是当前在蛋白质组学研究中最广泛使用的蛋白质分析方法。由质谱技术发展而来的蛋白质指纹图谱SELDI-TOE-MS技术，即表面增强激光解析电离飞行时间质谱，是一种包含层析与质谱的特殊蛋白质芯片技术，它综合了芯片微阵列与质谱技术两者的优点。
SELDI-TOF-MS包括蛋白质芯片、飞行质谱仪和分析软件三部分。其原理是利用高能激光束使芯片中的分析物解析形成离子，根据不同质荷比，这些离子在仪器场中飞行的时间长短不一，由此绘制出一张质谱图。经电脑处理后，直接显示样品中各种蛋白质的分子量、含量等信息。同时还可将它与正常人或某种疾病患者的图谱，甚至数据库中的图谱进行对照，从而发现和捕获新的疾病特异性相关蛋白及其特征。采用这种高灵敏度的蛋白质指纹图谱技术寻找高特异性和高敏感性的肿瘤标志物已成为当前临床医学研究的热点之一。
包括各种肿瘤在内的许多疾病，在发病早期，都会导致细胞内的蛋白质在成分、表达量等方面的变化，并在血清中加以反映；借助这种差异，比较正常人群与疾患人群血清中蛋白质的差异，可筛选出疾病或肿瘤相关的特异性蛋白质。对于SELDI-TOF-MS得到的质谱图作分析研究一般采用生物信息学技术。目前常用的程序是利用Ciphergen ProteinChip软件对分组数据及相关性进行分析，再用BioMarker Wizard软件对芯片检测得到的蛋白质相对含量及蛋白质质荷比数据进行处理。不同组、相同质荷比的蛋白质含量采用方差分析计算p值。将处理的数据以EXCEL的格式导入Biomarker Patterns Software分析，选出最佳诊断蛋白质组决策树模型。
本发明的目的是利用上述技术，筛选一种能够用作早期诊断肺腺癌的高特异性标志物蛋白质，并基于该标志物蛋白质设计专门的检测试剂盒。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种能够用于早期肺癌特别是肺腺癌的蛋白标志物LAC-M及其在肺腺癌早期诊断中的应用，其中，所述LAC-M的序列如SEQ ID NO.1所示。
进一步，本发明提供一种检测肺腺癌(尤其早期肺腺癌)的方法，所述方法能够通过检测血液中LAC-M蛋白的存在与否来诊断患者是否患有肺腺癌。
进一步，所述检测LAC-M蛋白的表达及表达水平的方法包括：免疫检测、原位杂交等；优选是一种Elisa检测方法，及相关检测试剂盒。
进一步地，本发明提供一种快速定性检测肺腺癌的Elisa试剂盒及其方法。所述检测试剂盒包括：酶标板、兔抗LAC-M血清抗体、酶标羊抗LAC-M血清抗体、洗涤液、PBST封闭液、包含TMB的底物溶液、反应终止液。
优选地，本发明所述的试剂盒中兔抗LAC-M血清抗体、酶标羊抗LAC-M血清抗体浓度均为2ug/ml；所述PBST封闭液含有3％的BSA；所述酶为HRP。
优选地，所述反应终止液为H2SO4，浓度为2mol/L；所述洗涤液为含有0.05％Tween20的PBS，PH值为7.5。
进一步的，本发明提供一种检测患者是否患有肺腺癌的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将兔抗LAC-M血清抗体包被酶标板(100ul/孔)，洗涤液洗板2-5次，封闭液封闭，200ul/孔，37℃；洗板2-5次；
(2)取血液样品，1:1000倍稀释，取稀释液加入包被好的酶标板中，150ul/孔，37℃孵育2-4h后，洗板2-5次；
(3)加入HRP标记的羊抗LAC-M血清抗体溶液，100ul/孔，37℃孵育1-2h；洗板2-5次，拍干；
(4)加入TMB底物溶液显色，100ul/孔，3-8min；终止液终止反应，观察每孔颜色；
(5)判定：基本颜色为无色判定为阴性，颜色呈黄色则判定为阳性。
本发明的优点和有益效果：
本发明首次发现了LAC-M蛋白，并将其表达与肺腺癌的发生发展相关，通过检测受试者肺组织中LAC-M的表达，可以判断受试者是否患有肺腺癌，从而指导临床医师给受试者提供预防方案或者治疗方案。同传统的检测和治疗手段相比，本发明的方法更具有敏感性、特异性、无创性。
具体实施方式
实施例1：肺腺癌血清标志物蛋白质
用表面加强的激光解析电离飞行-时间质谱检测肺腺癌血清标志物蛋白质，采用SAX-2蛋白芯片，所述表面加强的激光解析电力化-飞行时间质谱法检测的最适条件是：采用SAX-2蛋白芯片，使用蛋白质生物系统PBS II激光强度185，灵敏度7，作用时间95ns。
肺腺癌患者28名，平均年龄63.5岁，均经病理确诊，患者未经过任何放疗或化疗治疗。健康对照者选自无疾病证据的志愿者，共35例，平均年龄62.3岁。所有患者于术前静脉采血5ml，健康对照组清晨空腹静脉采血5ml。
利用t-test检验鉴定肺腺癌组与对照组血清蛋白质差异表达谱峰。统计软件使用MATLAB 7.5，筛选到96个有差异的质谱峰(p＜0.001)。p值范围4.62E-42至0.000895。以p值为序，升序排列，选取p值最小蛋白。并对这两个蛋白质进行决策树模型的建立，其均有非常好的区分能力，在决策树模型中仅有它的参与就可获得诊断肺腺癌，盲测发现，其对肺腺癌的诊断正确率、灵敏度、特异度均极高。
通过一系列纯化方法得到上述蛋白，并将其外送上海美吉进行测序，得知其蛋白序列如SEQ ID NO.1所示，并命名为LAC-M蛋白。
实施例2：LAC-M蛋白的Elisa检测方法的确立
通过构建表达LAC-M蛋白的重组大肠杆菌，表达并纯化所述LAC-M蛋白，并将纯化的蛋白分别免疫兔和羊，分离获得兔抗LAC-M血清抗体和羊抗LAC-M血清抗体，并对羊抗LAC-M血清抗体进行HRP标记处理。
建立一种能够检测血液中LAC-M表达的Elisa检测方法，所述方法中用到的试剂和仪器包括：酶标板、兔抗LAC-M血清抗体、酶标羊抗LAC-M血清抗体、洗涤液、PBST封闭液、包含TMB的底物溶液、反应终止液。兔抗LAC-M抗体和酶标羊抗LAC-M抗体浓度均为2ug/ml，所述PBST封闭液含有3％的BSA，所述酶为HRP，所述反应终止液为H2SO4，浓度为2mol/L；所述洗涤液为含有0.05％Tween20的PBS，PH值为7.5。
本发明确立的检测LAC-M表达的方法包括如下步骤：
(1)将兔抗LAC-M血清抗体包被酶标板(100ul/孔)，洗涤液洗板2-5次，封闭液封闭，200ul/孔，37℃；洗板2-5次；
(2)取血液样品，1:1000倍稀释，取稀释液加入包被好的酶标板中，150ul/孔，37℃孵育2-4h后，洗板2-5次；
(3)加入HRP标记的羊抗LAC-M血清抗体溶液，100ul/孔，37℃孵育1-2h；洗板2-5次，拍干；
(4)加入TMB底物溶液显色，100ul/孔，3-8min；终止液终止反应，观察每孔颜色；
(5)判定：基本颜色为无色判定为阴性，颜色呈黄色则判定为阳性。
实施例3：临床验证检测
对于临床上需要进行病理学检测确认是否为肺癌的患者，经患者同意，同时取血样使用上述Elisa方法进行检测。共检测样品789份，其中，病理学最终确认肺腺癌105份、非小细胞肺癌鳞癌55份(肺磷癌)、非小细胞肺癌大细胞癌8份(大细胞癌)，小细胞肺癌32份，其他癌症患者15份，健康人574份。而使用上述上述实施例2中所述方法检测结果如下：
Figure BDA0002383159090000041
由此可见，本申请的LAC-M蛋白几乎仅在肺腺癌中表达(仅在肺鳞癌患者中存在2例阳性)，具备高度特异性；能够用作肺腺癌的快速检测确认。同时，对临床确诊各种其他癌症(包括肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌等)进行516份血液样品检测，均为Elisa结果阴性。
本发明申请人后续将会对本申请LAC-M蛋白进行进一步研究，研究其表达机理、是否可以作为新的肺腺癌治疗靶点等。
Figure BDA0002383159090000051
Figure BDA0002383159090000061
序列表
<110> 1
<120> 一种肺腺癌肿瘤标记物蛋白及其应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 264
<212> PRT
<213> 肺腺癌肿瘤标记物(protein)
<400> 1
Met Thr Asp Arg Trp Leu Ala Thr Gly Val Gln Ser Lys Trp Lys Tyr
1 5 10 15
Asn Thr Lys Leu Tyr Thr Pro Asn Ala Thr Thr Asn Gly Lys Leu Tyr
20 25 30
Thr Tyr Val Ala Ser Val Asn Met Thr Ser Tyr Asp Val Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Gln Tyr Gly Pro Leu Leu Ser Asp Thr
50 55 60
Lys Ser Ile Glu Ile Ser Phe Lys Pro Ala Tyr Thr Tyr Asn Val Pro
65 70 75 80
Thr Pro Ser Val Asn Met Thr Ser Tyr Asn Ala Thr Asp Arg Tyr Asp
85 90 95
Ser Thr Asn Tyr Glu Gly Ser Asp Phe Tyr Ile Ile Pro Arg Cys Thr
100 105 110
Glu Tyr Val Asn Asn Gly Leu Pro Thr Arg Asn Val Val Pro Leu Trp
115 120 125
Lys Glu Met Gln Gln Arg Ala Ala Val Trp Lys Glu Met Gln Gln Lys
130 135 140
Thr Ser Leu Trp Lys Glu Met Gln Gln Asp Arg Asp Ile Ile Ile Arg
145 150 155 160
Phe Lys Glu Met Gln Gln Asp Leu Gly Tyr Glu Ser Ile Glu Ile Ser
165 170 175
Phe Lys Pro Ala Asn Tyr Gln Ala Leu Ala Val Ile Ser Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Ile Lys Glu Asn Ser Tyr Val Tyr Ile Asp Tyr Trp Asp Asp Ser
195 200 205
Gln Ala Phe Arg Asn Met Val Tyr Val Arg Val Ile Lys Glu Met Gln
210 215 220
Gln Asp Arg Asp Tyr Val Tyr Ile Asp Tyr Trp Asp Asp Ser Gln Ala
225 230 235 240
Phe Arg Asn Met Val Tyr Val Arg Ser Leu Gly Leu Pro Thr Arg Asn
245 250 255
Val Val Ala Gly Gly Thr Tyr Phe
260

Claims (7)

1.一种能够用于肺腺癌检测的特异性蛋白标志物LAC-M，其中，所述LAC-M的序列如SEQID NO.1所示。
2.权利要求1所述的LAC-M作为肺腺癌特异性蛋白标志物的应用。
3.一种肺腺癌特异性检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括：酶标板、兔抗LAC-M血清抗体、酶标羊抗LAC-M血清抗体、洗涤液、PBST封闭液、包含TMB的底物溶液、反应终止液。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于：所述LAC-M序列如SEQ ID NO.1所示。
5.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒中，兔抗LAC-M血清抗体、酶标羊抗LAC-M血清抗体浓度均为2ug/ml；所述PBST封闭液含有3％的BSA；所述酶为HRP。
6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于：所述反应终止液为H2SO4，浓度为2mol/L；所述洗涤液为含有0.05％Tween20的PBS，PH值为7.5。
7.一种检测患者是否患有肺腺癌的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将兔抗LAC-M血清抗体包被酶标板(100ul/孔)，洗涤液洗板2-5次，封闭液封闭，200ul/孔，37℃；洗板2-5次；
(2)取血液样品，1:1000倍稀释，取稀释液加入包被好的酶标板中，150ul/孔，37℃孵育2-4h后，洗板2-5次；
(3)加入HRP标记的羊抗LAC-M血清抗体溶液，100ul/孔，37℃孵育1-2h；洗板2-5次，拍干；
(4)加入TMB底物溶液显色，100ul/孔，3-8min；终止液终止反应，观察每孔颜色；
(5)判定：基本颜色为无色判定为阴性，颜色呈黄色则判定为阳性。
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