KR101263075B1 - 카데터 - Google Patents

Abstract

소정 길이의 혈관 내부로부터 복수의 샘플을 채취하기 위한 카데터 및 관련 방법이 개시된다. 카데터는 혈관에 삽입되어 혈관의 중심 영역을 따라 배치되도록 배열되는 장형 중심체를 포함한다. 복수의 채집 영역이 혈관의 중심 영역에서 샘플들을 채집하기 위해 장형 중심체를 따라 한정된다. 복수의 혼합기가 장형 중심체에서 반경방향 외향으로 제공되어 혈관벽에 있는 경계층로부터 장형 중심체로 혈류를 생성하도록 배열된다. 이로써 채집 영역이 경계층으로부터 샘플들을 채집할 수 있게 된다.

Description

카데터{CATHETER}

본 발명은 카데터에 관한 것으로, 상세하게는 소정 길이의 혈관 내부로부터 복수의 샘플을 채집하기 위한 카데터에 관한 것이다. 본 발명은 또한 관련 방법에 관한 것으로, 상세하게는 혈관벽에서 배출되는 하나 이상의 바이오마커에 대한 데이터 프로파일을 생성하기 위한 방법과, 혈관벽의 병리학적 또는 생리학적 상태를 판단하기 위해 소정 길이의 혈관을 프로파일링하는 방법과, 혈관으로부터 혈액을 생체 채취하는 방법에 관한 것이다.

WO 2006/126002로부터 혈관의 길이를 따라 복수의 혈액 샘플을 채취하는 것은 공지되어 있다. 샘플은 혈관벽에 인접한 곳에서 채취되어 그곳에 존재하는 바이오마커의 농도를 판단하고 이에 따라 카데터 샘플 채취부의 길이를 따라서 혈관을 따라 취약한 죽상반(plaque) 등의 위치를 판단하기 위해 분석될 수 있다.

비록 이런 초기 배열은 아주 유용하고 효과적이지만, 카데터의 구성과 시험 중인 혈관의 위치 및/또는 크기에 따른 어려움을 제공한다. 예컨대, 혈관의 변화하는 형태와 카데터의 설치 제약으로 인해 혈관벽에 인접한 위치로 카데터의 샘플 채집 영역을 조작하는 것이 항상 실시 가능한 것은 아니다. 본 출원은 이런 어려움을 제거하고 결과의 일관성을 개선하고 바이오마커 공급원의 실제 위치와 이들 바이오마커가 처음 채취되는 위치 간에 보다 밀접한 상관 관계를 얻기 위한 것이다. 후술하는 바와 같이, 이는 경계층에서 샘플 채집 영역으로 향하는 유동을 유발함으로써 달성된다.

본 출원은 이런 어려움을 제거하고 결과의 일관성을 개선하고 바이오마커 공급원의 실제 위치와 이들 바이오마커가 처음 채취되는 위치 간에 보다 밀접한 상관 관계를 얻기 위한 것이다.

본 발명의 제1 양태에 따르면, 소정 길이의 혈관 내부로부터 복수의 샘플을 채취하기 위한 카데터로서, 혈관에 삽입되어 혈관을 따라 배치되도록 배열되는 장형(長形) 중심체와, 장형 중심체를 따라 한정되어 혈관의 중심 영역에서 샘플들을 채집하기 위한 적어도 하나의 채집 영역과, 적어도 하나의 채집 영역이 경계층으로부터 샘플들을 채집할 수 있도록 하기 위해 장형 중심체에서 반경방향 외향으로 제공되어 혈관벽에 있는 경계층로부터 장형 중심체로 혈류를 생성하도록 배열되는 적어도 하나의 혼합기를 포함하는 카데터가 제공된다.

적어도 하나의 혼합기는 바람직하게는 적어도 하나의 채집 영역이 카데터와 혈관 내벽 사이에 용적을 한정하는 360도 반경방향 구역에 존재하는 유체 물질을 나타내는 샘플들을 채집할 수 있도록 하기 위해 카데터의 채집 영역을 향해 혈류를 생성한다.

채집된 샘플들은 혈관 내부, 즉 장형 중심체의 중심에서 혈관벽까지 혈액의 전체 단면적을 나타낼 수 있다.

적어도 하나의 혼합기에 의해, 혈관벽 및 인접 경계층에서 멀리 배출되는 바이오마커와 같은 성분들이 샘플 채집을 위한 카데터의 장형 중심체를 따라 채집 영역으로 신속히 유인될 수 있다. 그 결과, (사전에 혈류 내에 위치된) 카데터로부터 채취된 샘플들은 바이오마커와 같은 이들 성분의 공급원의 실제 위치를 보다 정확히 반영하게 된다. 또한, 적어도 하나의 채집 영역으로 혈류를 보다 신속하게 유인하고 바이오마커의 실제 공급원과 바이오마커에 대한 샘플 위치 사이에 보다 짧은 길이방향 오프셋을 제공한 결과, 검출은 보다 정교하고 정밀하고 민감하게 된다. 더불어, 길이방향 오프셋은 보다 일관됨으로써 적절한 보정을 허용한다.

경계층이란 용어는 속도 경계층 및 확산 경계층 모두를 포함하는 모든 유형의 경계층을 포괄하기 위해 사용된다.

혈관에서 취출된 혈액 샘플들은 객관적으로 측정되어 보통의 생물학적 또는 병리학적 과정이나 치료 시술에 대한 약리학적 반응의 지시자로서 평가되는 임의의 특징으로서 정의될 수 있는 바이오마커들을 함유할 수 있는데, 이때 이들 특징으로는 전체 혈액과, 세포와, 세포성 성분과, 화학 물질과, 지질, 단백질, 핵산 및 대사 생성물과 같은 분자가 있을 수 있다.

예컨대 브러시, 스폰지, 발포체, 플랩, 블레이드, 패들, 나선부 등과 같은 다양한 유형의 혼합기가 사용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이들 혼합기 중 적어도 하나는 고정식 혼합기이다.

고정식 혼합기는 가동부를 구비할 필요가 없고 층류에서 난류까지 광범위한 유동 조건에 걸친 바이오마커(또는 임의의 혈액 성분) 확산 속도를 증가시킬 수 있기 때문에 유리하다. 일반적으로, 동맥류는 층류이고 확산은 아주 느리다. 고정식 혼합기는 예컨대 최종 유체 요소들이 서로 대향하는 방향으로 90도 만큼 회전되고 재결합되되 유체 요소들은 서로에 대해 물리적 회전을 하는 두 흐름으로 동맥류를 분할함으로써 바이오마커의 확산을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이런 분할, 회전 및 재결합 과정은 흐름 내부의 바이오마커를 채집 영역에 한 단계 더 근접시킨다. 이 과정을 반복함으로서 바이오마터는 훨씬 근접하게 되고 유체 균일성에 대한 확산 효과를 증가시킨다.

비록 단면이 비교적 작고 이에 따라 정상 상태에서 혈관 내부의 위치로 이동될 수 있는 혼합기들을 제공하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 적어도 하나의 혼합기는 적어도 하나의 혼합기가 혈관 내부로의 삽입을 위해 장형 중심체에 인접한 비활성 상태로부터 전개 가능하며, 적어도 하나의 혼합기가 혈관의 경계층과 간섭하도록 장형 중심체에서 보다 멀어진 복수의 활성 상태로 전개 가능하다.

이로써, 비활성 상태에서, 카데터는 전체적으로 작은 단면적을 가짐으로써 혈관 내부로 혈관을 따르는 삽입을 용이하게 한다. 그 후, 혼합기는 혈관 내에서 혈액을 보다 양호하게 혼합하기 위해 활성 상태로 전개 가능하다.

혼합기는 (해당 지점에서 혈관의 내경에 따라) 동맥의 벽과 결합해서 형상 정합될 수 있다. 이는 예컨대 외피로부터 인가되는 다른 억제력이 없는 상태에서 전개된 혼합기의 직경을 제어하는 작용을 할 수 있다.

바람직하게는, 혼합기는 경계층과 최대로 간섭하도록 장형 중심체로부터 적절한 범위까지 전개될 수 있는데, 이때 경계층은 (동맥과 같은) 혈관벽을 따라 위치하며, 이질적인 생물학적 활성도의 위치에서 기대될 수 있는 것으로서 혈관벽에서 배출되거나 혈관벽으로 흡수되는 (혈액의 자유 스트림 또는 벌크 유동에 대해) 다양한 농도의 바이오마커를 잠재적으로 함유한다. 어느 정도 직경의 혈관의 경우, 이는 혼합기가 혈관벽과 만나도록 연장됨을 의미할 수 있는 반면, 보다 큰 직경의 혈관의 경우, 이는 혼합기가 혈관벽에 인접하기만 한 위치로 이동함을 의미할 수 있다.

적어도 하나의 혼합기가 장형 중심체의 일측면 상에서 연장되는 실시예들도 가능하다. 혼합기의 특성에 따르면, 장형 중심체의 타측면 상에서 연장되는 적어도 하나의 다른 혼합기를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 적어도 하나의 혼합기는 실질적으로 모든 반경방향으로 장형 중심체를 중심으로 원주방향으로 연장된다. 이로써, 혼합기가 혈관 주연부의 임의의 위치로부터 혈액을 효과적으로 혼합하는 것이 가능하다. 따라서, 바람직하게는, 적어도 하나의 혼합기는 혈관의 전체 주연부 둘레의 경계층으로부터 혈류를 생성할 수 있다.

비록 혼합기는 단일 구성요소로서 구현될 수 있지만, 적어도 하나의 혼합기는 각각 장형 중심체로부터 반경방향으로 연장되는 복수의 혼합 요소를 포함할 수 있다.

적어도 하나의 혼합기의 복수의 혼합 요소가 함께 실질적으로 모든 반경방향으로 장형 중심체를 중심으로 원주방향으로 연장되는 것이 가능하다.

각각의 혼합 요소는 장형 중심체에 대해 고정될 수 있다. 그러나, 선택적으로, 각각의 혼합 요소는 장형 중심체의 신장 방향으로 장형 중심체에 대해 접근하거나 멀어지게 피봇하도록 장형 중심체에 피봇 가능하게 부착된다. 즉, 각각의 혼합 요소는 신장 방향에 수직한 축을 중심으로 피봇하거나 그 신장 방향과 적어도 각을 이룬다.

이로써, 사실상, 각각의 혼합 요소는 장형 중심체의 외면에 대해 안착되거나 인접한 비활성 상태로 하향 절첩될 수 있다. 대안으로서, 각각의 혼합 요소는 장형 중심체로부터 활성 상태로 멀어지게 상향 피봇될 수 있다. 혼합 요소가 장형 중심체로부터 멀어지게 피봇되는 범위는 혼합 요소가 삽입되는 혈관의 직경 또는 내부 범위에 따라 변경될 수 있다.

각각의 혼합 요소는 장형 중심체와 별개인 각각의 구성요소로부터 형성될 수 있으며 임의의 적절한 피봇 기구에 의해 장형 중심체에 장착될 수 있다. 대안으로서, 혼합 요소가 장형 중심체에 부착된 지점에서 혼합 요소의 적어도 일부는 적절한 신축적 재료로 제조된다.

선택적으로, 각각의 혼합 요소는 장형 중심체에 대해 반경방향 및 접선방향으로 연장되는 패들 형태를 갖는다.

패들은 혈관 내의 혈류를 붕괴시켜 혼합을 야기하기 위해 장형 중심체의 길이방향 표면에서 외향 연장되는 핀 또는 플랩으로 고려될 수 있다. 따라서, 혼합 요소는 장형 중심체에 대해 적어도 부분적으로 반경방향으로 연장되는 길이방향 범위를 갖는다. 한편, 혼합 요소의 측방향 범위는 장형 중심체의 외면으로부터 접선에 평행한 방향으로 연장된다.

각각의 혼합 요소가 프로펠러의 블레이드 형태를 취하고 경사 방향에 따라 소정의 원주 또는 공간 방향으로 혈류를 안내하기 위해 장형 중심체의 길이방향 축에 대해 경사지는 것이 가능하다.

선택적으로, 혼합 요소들은 장형 중심체를 따라서 연속적인 위치에 배열되며, 따라서 장형 중심체의 길이를 따라 길이 방향으로 이격된다. 장형 중심체를 따르는 연속적인 위치에서, 혼합 요소들은 장형 중심체 둘레에 대응하는 연속적인 각도로 배치될 수 있다.

이로써, 장형 중심체를 따르는 제1 위치에 있는 혼합 요소가 혈류를 원주방향으로 전환시킬 때, 장형 중심체의 길이를 따라 위치하는 후속 혼합 요소들은 장형 중심체 둘레에서 혈관 단면의 서로 다른 부위와 간섭하도록 서로 다른 반경방향 위치에 배치된다. 특히, 하나의 혼합 요소로부터 전환된 유동이 후속 신장 위치에 배열된 혼합 요소 안으로 유동하는 것이 가능하다.

선택적으로, 장형 중심체를 따라 인접한 위치에서 혼합 요소 간의 장형 중심체를 중심으로 한 상대 각도는 실질적으로 90도이다.

따라서, 각각의 혼합 요소가 혈관을 따라 혈류를 분할 또는 전환시킨 후, 후속 혼합 요소는 혈관 단면의 90도 오프셋된 부분을 전환시키기 위해 실질적으로 90도만큼 오프셋된다. 이런 배열은 실질적으로 90도의 반경방향 범위를 갖는 혼합 요소와 특히 적합하게 작용한다. 자체적으로 보다 작은 반경방향 범위를 갖는 혼합 요소들에 있어서, 연속적인 혼합 요소들 간의 상대 위치는 보다 작은 반경방향 각도일 수 있다. 축방향으로 볼 때 연속적인 혼합 요소들이 어느 정도 중첩되도록 혼합 요소의 반경방향 범위가 혼합 요소들 사이의 반경방향 각도를 약간 초과하는 것이 바람직하다.

선택적으로, 혼합 요소들은 쌍을 이루어 배열되는데, 각 쌍의 혼합 요소들은 장형 중심체의 길이 방향으로 배치되고 한 쌍의 혼합 요소에서 개별 혼합 요소들은 장형 중심체의 각각의 대향하는 양 측면 상에 위치한다. 즉, 한 쌍의 혼합 요소는 장형 중심체 위로 연장되는 하나의 혼합 요소와 장형 중심체 아래부로 연장되는 다른 혼합 요소를 포함할 수 있다. 연속적인 혼합 요소들이 대응하는 연속적인 각도로 있는 경우, 후속하는 혼합 요소의 쌍에서 하나의 혼합 요소는 장형 중심체의 일측면으로 연장되고 다른 혼합 요소는 장형 중심체의 타측면으로 연장된다.

한 쌍의 혼합 요소만을 이용하는 것이 가능하다. 그러나, 선택적으로, 적어도 하나의 혼합기는 이와 같은 적어도 두 쌍의 혼합 요소를 포함한다.

이는 너무 많은 수의 혼합 요소를 제공하는 것과 충분한 혼합을 제공하는 것 사이에 양호한 절충을 제공한다.

혼합 품질을 더욱 증가시키기 위해 추가의 혼합 요소쌍이 제공될 수 있다. 3, 4 또는 6쌍으로 양호한 결과가 달성될 수 있음은 물론이다.

혼합기를 비활성 상태로 위치시키기 위해, 장형 중심체의 외면에 대해 실질적으로 편평하도록 각각의 혼합 요소를 편향시키는 것이 가능하다. 바람직하게는, 혼합 요소들은 이런 방식으로 편향될 때 장형 중심체를 따라 인접 위치에 있는 혼합 요소들이 실질적으로 중첩되지 않도록 하는 형상을 갖고 이격된다. 이런 배열에 의해, 카데터의 측면은 최소화됨으로써 목표 지점에 대한 카데터의 이동을 개선한다.

또한, 인접한 혼합 요소들이 과도한 반경방향 깊이로 인해 중첩되지 않도록 혼합 요소의 외측 부분을 얇게 하거나 프로파일링하는 것도 가능하다.

채집 영역은 샘플들을 채집하기 위한 임의의 공지된 또는 적절한 방식으로 배열될 수 있다. 그러나, 적어도 하나의 채집 영역은 해당 위치에서 각각의 샘플을 채집하기 위해 장형 중심체를 따르는 각각의 위치에 위치된 적어도 하나의 채집 포트를 포함한다. 해당 위치에서 채집된 샘플들은 물론 실제로 혼합에 앞서 경계층으로부터 채집된 샘플일 것이다.

다양한 서로 다른 혼합기 및 채집 영역의 어레이를 구비한 카데터들을 제공하는 것이 가능하다. 예컨대, 복수의 채집 영역이 각각의 혼합기에 대해 제공될 수 있다. 마찬가지로, 각각의 채집 영역은 복수의 채집 포트를 포함할 수 있다. 그러나, 바람직한 실시예에서, 인접한 혼합기 사이에는 하나의 채집 포트가 제공된다. 채집 포트는 표준화 목적으로 분석될 비혼합 혈액 샘플을 제공하기 위해 임의의 혼합 상류측 위치에 제공될 수 있다.

채집 포트는 예컨대 선택적으로는 흡수재를 포함할 수 있는 샘플링 포켓에 개방되는 것과 같은 임의의 공지된 또는 적절한 방식으로 샘플링하기 위한 포트들을 제공할 수 있다. 그러나, 일 실시예에서, 장형 중심체는 적어도 하나의 채집 포트와 연결된 장형 중심체를 따라 내부에서 연장되는 적어도 하나의 루멘(lumen)을 포함한다.

루멘은 혈액 샘플이 각각의 채집 포트로부터 유동할 수 있는 부피를 형성한다. 루멘은 살린(saline) 또는 균등물로 사전 충전될 수 있다. 샘플이 루멘에 채집될 수 있도록 하기 위해 자연적인 혈압이 이용될 수 있다. 대안으로서, 각각의 채집 포트를 통해 혈액을 흡인하기 위해 대향하는 루멘의 단부에 낮은 압력이 인가될 수 있다. 루멘은 예컨대 헤파린(heparin), 포스포릴콜리니(phosphorylcholines)와 같은 반응집성 물질로 피복될 수 있다.

선택적으로, 장형 중심체는 각각의 채집 포트와 연결된 장형 중심체를 따라 내부에서 연장되는 복수의 루멘을 포함한다. 이로써, 복수의 샘플, 예컨대 각 혼합기 사이의 하나의 샘플이 동시에 채취될 수 있다.

혼합기들에 대한 혼합 요건을 줄이기 위해, 반드시 장형 중심체 둘레의 전체 단면을 통해 혈액을 혼합시키지 않고 단지 경계층에서 장형 중심체까지 혈류를 생성하는 혼합기들을 이용하는 것이 가능하다. 이는 혈관의 일측면에 있는 경계층으로부터의 혈류가 단지 장형 중심체의 동일 측면으로 제공될 수 있음을 의미한다. 이런 혈류 샘플이 채취되는 것을 보장하기 위해, 장형 중심체의 주연부 둘레에 복수의 채집 포트를 제공하는 것이 가능할 것이다. 그러나, 일 실시예에서, 적어도 하나의 채집 영역에서, 장형 중심체는 외향면 및 내향면을 갖는 외벽과 내부에 적어도 하나의 채집부가 한정되는 내부 몸체를 포함한다. 외벽의 내향면과 내부 몸체는 그 사이에 원주방향 간극을 한정할 수 있다. 관통공의 원주방향 어레이가 그 내향면과 그 외향면 사이에서 외벽을 관통하여 한정될 수 있다. 이에 따라, 원주방향 간극은 복수의 반경방향으로부터 적어도 하나의 채집 포트를 공급하기 위한 매니폴드를 형성할 수 있다.

즉, 혈관 주연부 둘레의 임의의 위치에 있는 경계층에서 나온 혈류가 장형 중심체로 제공될 수 있다. 장형 중심체의 전체 주연부 둘레에서 이격된 관통공을 제공함으로써 이들 관통공 중 적어도 하나에 의해 카데터 둘레에서 360도 세그먼트를 나타내는 샘플들을 포함하도록 혈류 샘플을 채취하는 것이 항상 가능해야 할 것이다.

관통공들은 모두 매니폴드에 의해 채집 포트에 연결되기 때문에, 경계층으로부터의 혈류가 채집 포트의 측면에 대향하는 장형 중심체의 측면에 제공되더라도 채집 포트는 적절한 샘플을 채집하는 것이 가능하다.

선택적으로, 카데터에는 내부에 장형 중심체와 적어도 하나의 혼합기가 수용될 수 있는 슬리브가 마련된다. 적어도 하나의 혼합기와 적어도 하나의 채집 영역은 슬리브를 회수함으로써 노출될 수 있다.

일 실시예에서, 적어도 하나의 혼합기를 노출시킴으로써 해당 혼합기는 수용된 비활성 상태로부터 전개된 활성 상태로 이동할 수 있게 된다. 바람직하게는, 슬리브를 장형 중심체 위로 복귀시킴으로써, 혼합기들은 그 수용된 비활성 상태로 복귀될 수 있다.

본 발명의 제2 양태에 따르면, 혈관벽에서 배출되는 하나 이상의 바이오마커에 대한 데이터 프로파일을 생성하기 위한 방법이 제공되며, 본 방법은 혈관벽에서 경계층에 제공된 혈액을 포함하도록 실질적으로 혈관의 반경방향 범위를 가로질러 혼합된 혈액 스트림으로부터 얻어진 것으로 혈관의 길이를 따라 각각의 위치에서 채취되는 복수의 혈액 샘플을 분석하는 혈액 샘플 분석 단계를 포함하되, 혈액 샘플 분석 단계는 각각의 혈액 샘플 내에서 바이오마커의 농도 수준을 측정하는 단계와, 서로 다른 혈액 샘플들 간의 샘플 용적 및 희석도의 차이를 보정하기 위해 각각의 혈액 샘플에 대한 제1 농도 보정 인자를 결정하는 단계와, 혈액 스트림 내부에서 일반 순환(general circulation) 시 존재하는 바이오마커에 대한 측정된 배경 농도 수준을 보정하기 위해 제2 농도 보정 인자를 결정하는 단계와, 각각의 혈액 샘플에 대해 바이오마커의 보정 농도 수준을 결정하기 위해 각각의 혈액 샘플 내의 바이오마커의 측정 농도 수준에 대해 각각의 제1 및 제2 농도 보정 인자를 적용하는 단계와, 혈관의 길이를 따라 바이오마커에 대한 보정 농도 수준의 데이터 프로파일을 생성하는 단계를 포함한다.

선택적으로, 본 방법은 측정된 바이오마커의 농도 수준에 적용될 제2 보정 인자를 결정하기 위해 상류 위치로부터 채집된 적어도 하나의 혈액 샘플을 분석하는 단계를 더 포함한다.

선택적으로, 혈액 샘플은 공지된 또는 측정된 농도를 갖는 혈액 스트림에서 일반 순환시 기준 마커의 농도를 측정하기 위해 분석됨으로써, 각각의 제1 보정 인자는 혈액 샘플 내의 기준 마커의 측정 농도와 일반 순환시 기준 마커의 측정 농도 간의 차이를 보정하기 위해 각각의 혈액 샘플에 대해 계산된다.

선택적으로, 혈액 샘플은 관상 동맥 내부로부터 채취되며 적어도 하나의 혈액 샘플은 대동맥활에서 채취된다.

본 발명의 제3 양태에 따르면, 혈관벽의 병리학적 상태 또는 생리학적 상태를 판단하기 위해 소정 길이의 혈관을 프로파일링하는 방법이 제공되며, 본 방법은, 혈관의 길이를 따라 샘플을 채집하기 위해 복수의 혈액 채집 포트가 마련된 본체부를 갖는 신축성 혈관 카데터를 혈관 내로 도입하는 단계와, 카데터 본체의 반경방향 외측으로 적어도 하나의 혼합기를 전개시킴으로써 혼합기가 혈관벽의 경계층에 존재하는 혈액을 포함하도록 실질적으로 혈관의 반경방향 범위를 가로질러 혈액을 혼합하는 단계와, 적어도 하나의 혼합기의 하류측에서 혈액 채집 포트에서 혈액을 채집하는 단계와, 혈관의 길이를 따라 하나 이상의 바이오마커의 농도 수준에 대한 데이터 프로파일을 판단하기 위해 카데터의 혈액 채집 포트에 의해 채집되는 혈액을 분석하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제4 양태에 따르면, 혈관으로부터 혈액을 생체 채집하는 방법이 제공되며, 본 방법은 카데터의 길이를 따라 샘플을 채집하기 위해 복수의 혈액 채집 포트가 마련된 본체부를 갖는 신축성 카데터를 혈관 내로 도입하는 단계와, 카데터 본체의 반경방향 외측으로 적어도 하나의 혼합기를 전개시킴으로써 혼합기가 실질적으로 혈관의 반경방향 범위를 가로질러 혈관 내부에서 유동하는 혈액을 혼합하는 단계와, 후속 분석을 위해 혼합기의 하류측에 위치하는 하나 이상의 혈액 채집 포트에서 혈액을 채집하는 단계를 포함한다.

이하, 본 발명은 첨부도면을 참조로 단지 도시적으로 제시된 다음의 상세한 설명으로부터 보다 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예를 개략적으로 도시한다.
도 2는 다른 실시예를 개략적으로 도시한다.
도 3은 다른 실시예를 개략적으로 도시한다.
도 4(a) 및 (b)는 다른 실시예를 개략적으로 도시한다.
도 5는 본 발명의 바람직한 실시예를 도시한다.
도 6은 도 5와 유사한 실시예의 단면도이다.
도 7은 본 발명과 이용하기 위한 혼합 요소를 개략적으로 도시한다.
도 8은 본 발명과 이용하기 위한 다른 혼합 요소를 개략적으로 도시한다.
도 9는 본 발명과 이용하기 위한 다른 혼합 요소를 개략적으로 도시한다.
도 10은 수용 위치에 절첩된 혼합 요소를 개략적으로 도시한다.
도 11은 서로 인접하게 수용된 혼합 요소를 개략적으로 도시한다.
도 12는 서로 절첩된 두 개의 혼합 요소를 개략적으로 도시한다.
도 13(a) 내지 (e)는 본 발명과 이용하기 위한 절첩 와이어 구조를 도시한다.
도 14(a) 내지 (e)는 도 13(a) 내지 (e)의 절첩 와이어 구조를 다른 시각에서 도시한다.
도 15는 혼합기를 구성하는 일 예를 개략적으로 도시한다.
도 16은 혼합 요소를 끼우는 일 예를 개략적으로 도시한다.
도 17은 혼합 요소를 고정하는 다른 예를 개략적으로 도시한다.
도 18은 다중 루멘 튜브를 개략적으로 도시한다.
도 19(a) 내지 (e)는 본 발명의 실시예에 사용하기에 적절한 다중 루멘 튜브의 단면도이다.
도 19(f)는 본 발명의 다른 실시예에 사용하기에 적절한 다른 다중 루멘 튜브의 단면도이다.
도 20은 본 발명의 바람직한 실시예에서 사용하기 위한 매니폴드를 개략적으로 도시한다.
도 21은 매니폴드를 이용하여 밀봉하기 위한 외피를 개략적으로 도시한다.
도 22는 카데터의 융기부를 이용하여 밀봉하기 위한 외피를 개략적으로 도시한다.
도 23(a) 내지 (c)는 동일한 길이의 혈관에 대해 각각 죽상반(plaque) 발달 과정에서 서로 다른 단계와 관련되는 세 개의 서로 다른 개별 분자 또는 바이오마커/이들의 그룹 또는 그 밖의 이들의 조합을 도시한다.
도 24(a) 및 (b)는 혈관 내에서 혼합이 거의 또는 전혀 발생하지 않은 경우, 죽상반의 결과로서 혈관 중심 영역에 존재하는 바이오마커의 농도를 도시한다.
도 25(a) 및 (b)는 혈관 내에서 혼합이 사용되는 경우, 죽상반의 결과로서 혈관 중심 영역에 존재하는 바이오마커의 농도를 도시한다.

본 발명은 혈관 내부의 샘플을 채취하기 위한 카데터 상에 적어도 하나의 혼합기를 제공하는 것에 관한 것이다. 적어도 하나의 혼합기는 혈관의 외부로부터 샘플들이 카데터에 의해 채집될 수 있는 혈관의 내부 중심 영역까지 혈류를 생성하기 위한 것이다. 예컨대, 복수의 샘플이 관상동맥과 같은 혈관의 길이를 따라 채취될 수 있으며, 이들 샘플은 바이오마커를 검출함으로써 취약 죽상반과 혈관의 혈류 안으로 바이오마커를 방출하는 그 밖의 현상을 식별하기 위해 분석된다. 이런 현상은 손상 상피조직, 치료 상피조직 및 일반적으로 예컨대 스텐트 주입에 대한 조직 반응, 약물 방출 스텐트로부터 약물 흡수량, 기구 혈관확장술에 대한 조직 반응, 스텐트 설치 및 임의의 그 밖의 자연적 과정 또는 국부화된 조직 반응을 야기할 수 있는 수술 절차와 같은 생물학적 또는 약리학적 과정이 진행되는 임의의 국부화된 과정일 수 있다. 특히, 혈관벽의 경계측으로부터 혈관의 중심 영역까지 흐름을 생성하는 것이 바람직하다. 이로써, 혈관벽에서 나온 죽상반으로 인한 바이오마커들이 혈관 내부의 카데터의 반경방향 위치에 무관하게 카데터에 의해 채취되어 검출될 수 있다.

도 1은 카데터(10)가 삽입된 소정 길이의 혈관(2)을 개략적으로 도시한다. 카데터(10)는 그 길이를 따라 복수의 채집 영역(14)을 갖는 장형 중심체(12)를 포함한다. 도시된 본 실시예에서, 각각의 채집 영역(14)은 개별 샘플을 채집하기 위한 각각의 채집 포트(16)를 포함한다. 그러나, 채집 영역(14)은 대안으로서 그 밖의 공지된 샘플 채취 수단으로 구현될 수 있거나, 실제로 각각의 샘플들을 채집하기 위해 하나보다 많은 채집 포트를 포함할 수 있다.

도시된 바와 같이, 카데터(10)의 길이를 따라 복수의 혼합기(18)들이 또한 제공된다. 특히, 혼합기들은 장형 중심체(12)의 반경방향 외측으로 제공된다. 혼합기(18)들은 혈관(2)의 외벽과 해당 혈관벽의 경계층에 적어도 인접한 혈관(2)의 영역에서 연장된다.

복수의 채집 영역(14)의 상류에 단지 하나의 혼합기(18)만을 구비하는 것으로 충분하다. 그러나, 각각의 추가 혼합기를 구비함으로써 혈관(2) 내부에서 혈액의 혼합이 개선되어 혈관 중심 영역에서의 샘플 채취 결과도 개선될 수도 있다. 따라서, 복수의 혼합기(18)를 제공하는 것이 바람직하며, 이들 혼합기는 각각의 연속적인 채집 영역이 보다 양호하게 혼합된 혈액 용적을 채집하도록 인접한 채집 영역 사이에서 교호하며 가장 유리하게 분포된다.

도 1은 예컨대 혈관(2) 벽 상에서 죽상반에 기인하는 바이오마커 방출 스트림(4)을 도시한다. 경계층 안으로 방출되는 바이오마커는 교란되지 않을 경우 해당 경계층에 남는 경향이 있어서, 채집 영역이 혈관(2)의 중심 영역에 있는 상태에서 카데터에 의한 최적의 샘플 채취는 달성하기 어려울 수 있다.

(예컨대 안내 와이어 상의) 카데터가 중심 이탈되는 것이 가능하다. 이하 명백하게 되는 바와 같이, 혼합기들은 (예컨대 안내 배선의 모든 중심-이탈력에 대해 작용하는 고유 탄성/강성에 의해) 혈관 중심으로 카데터를 편의시키는 제2 기능을 가질 수 있다.

복수의 혼합기(18)가 연속으로 제공되는 도 1에 도시된 바와 같은 구조에서, 각각의 혼합기가 100% 혼합을 수행하는 것은 결코 중요하지 않다. 50% 효율을 갖는 혼합기(18)의 경우, 연속적인 채집 영역에서 혈액의 혼합 부분은 50, 75, 87.5, 93.8, 96.9, 98.4의 백분율만큼 혼합될 것으로 예상된다. 마찬가지로, 75% 효율을 갖는 혼합기의 경우, 혼합은 75, 93.8, 98.4, 99.6, 99.9, 100의 백분율로 발생하며, 90% 효율의 혼합기의 경우 90, 97.5, 99.4, 99.8, 100, 100의 백분율로 발생할 것이다.

이들 혼합 비율을 고려하면, 카데터(12)의 길이를 따라서 바이오마커 방출 스트림(4)이 배출된 곳을 예측하는 것이 가능할 것이다. 물론, 바이오마커 방출 스트림(4) 및 관련 죽상반이 카데터(12)의 길이를 따라 어느 곳에 배치될 경우, 바이오마커 방출 스트림 상류측의 채집 영역(14)은 바이오마커를 전혀 채집하지 않을 것이다(또는 적어도 배경 수준만을 채집할 것이다).

일 실시예에서, 채집 영역은 미혼합 혈액 샘플이 임의의 배경 수준에 대한 지시를 제공하기 위해 채집될 수 있도록 임의의 혼합기(18) 상류에 제공된다. 추가의 상류 채집 영역은 샘플로부터 얻어진 데이터의 표준화를 수행할 때 무척 유리하다.

도 1에 개략적으로 도시된 혼합기(18)는 예컨대 층류 고정식 혼합기 또는 난류 혼합기로서 많은 다양한 방식으로 구현될 수 있다. 고정식 혼합기는 계속해서 정지됨으로써 그 혼합을 달성하는 혼합기이다. 고정식 혼합기는 시스템에 에너지를 추가하지 않는다. 고정식 혼합기는 층류나 난류 모두에서 작용할 수 있다. 난류 상에서 작용하는 혼합기는 고정식 혼합기를 포함할 수 있으며 난류 재순환을 생성하기 위해 난류 내부에 충분한 에너지가 있도록 요구한다. 혼합을 위한 핵심 기구로서 난류를 유인하는 혼합기에서는 액체를 변형시키거나 2차 유동 또는 동력 이동 요소의 형태로 에너지를 추가함으로써 이를 수행할 수 있다. 바람직하게는, 고정식 혼합기는 층류 유동 혼합을 위해 최적화되지만 모든 유형의 흐름, 즉 층류 및 (1x10^-6 내지 10,000 범위의 레이놀즈 수로서 가장 잘 정의된 바와 같은) 난류에 대해 이상적으로 작동한다. 층류 및 난류와 같은 용어는 본 명세서에서 복합적인데, 왜냐하면 분석 척도가 변경될 경우 난류가 실제로 층류로서 간주될 수 있기 때문이다. 즉, 난류 경로는 서로 다른 방향으로 진행하는 많은 층류 구역으로 구성되는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 관상 동맥의 척도에서, 비록 심장 박동이 "난류성"으로 간주될 수 있더라도, 동맥 내부의 순유동 특성은 층류로 가장 잘 간주된다.

이와 관계없이, 몇몇 실시예에서, 혼합기들은 제1 수용 및 비활성 상태로부터 제2 전개 및 활성 상태로 전개 가능하다. 특히, 몇몇 실시예에서, 혼합기(18)들은 이들 혼합기들이 장형 중심체(12)의 외면에 인접한 수용 비활성 상태에서 시작함으로써 카데터(10)에 의해 제공되는 전체 단면적은 비교적 작다. 이는 카데터(10)가 혈관(2) 내부로 보다 용이하게 삽입될 수 있도록 한다. 카데터(10)가 혈관(2)의 원하는 영역으로 삽입되면, 혼합기(18)들은 그 전개 활성 상태로 이동된다. 이 상태에서, 혼합기(18)들은 혈관(2)의 외부 영역을 향해 외향 연장되고 카데터(10)에 의해 제공되는 전체 단면적은 증가된다.

발포제로 혼합기를 제조하는 것이 가능하며 도 2는 전개된 발포 혼합기(28)들을 구비한 카데터(20)를 개략적으로 도시한다.

도 3은 카데터(30)가 복수의 섬유 또는 강모(bristle)로 구성된 혼합기(38)들을 이용하는 배열을 개략적으로 도시한다. 섬유 또는 강모는 장형 중심체(32)로부터 반경방향으로 연장된다.

바람직하게는, 혼합기들은 다양한 내경을 갖는 혈관 내부에서 작동 가능하다. 이런 점에서, 혼합기들의 전개 상태가 일정 직경 범위에 걸쳐 연장되는 것이 바람직하다. 작은 직경의 혈관의 경우, 혼합기(18, 28, 38)들은 장형 중심체(12, 22, 32)로부터 연장되어 혈관(2)의 벽에 닿는다. 바람직한 혼합을 달성하기 위해서는 혼합기들이 혈관(2)의 벽에 인접하는 영역까지 연장되어 경계층과 단지 간섭하는 것으로 충분하다. 혈관은 크기가 균일하지 않으며 테이퍼질 수 있다. 카데터가 혈관의 내경에 관계없이 혈관의 길이를 따라 기능을 할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 전개 가능한 혼합기를 사용함으로써, 혼합기들은 특정 범위 내에서 해당 지점의 혈관 내경에 관계없이 혈관벽에 닿거나 혈관벽에 인접하게 연장되는 서로 다른 범위까지 연장될 수 있다.

특정 배열에서, 혼합기들은 유동 방향에 관계없이 바람직한 혼합을 제공한다. 또한, 혼합기들이 장형 중심체로부터 혈관벽을 향해 절곡된 경우, 이들 혼합기가 유동 방향으로 향하거나 유동 방향에서 멀어지게 경사짐을 알 수 있다. 더불어, 혼합기들의 말단부 또는 선단부가 혈관벽과 만나도록 혼합기들이 전개된 상태에서, 장형 중심체가 혈관 내부에서 이동될 경우, 혼합기들은 유동 방향으로 향하는 상태와 유동 방향에서 멀어지게 향하는 상태 사이에서 이동하도록 편향되는 것이 가능하다. 이런 점에서, 혼합기들의 바람직한 배열은 혼합기들이 유체 유동으로 향하는지 또는 유체 유동에서 멀어지게 향하는지 여부에 무관하게 유동을 혼합하도록 작동한다.

본 발명의 특정 실시예들은 고정식 혼합기들을 이용하며, 이들 혼합기는 크기, 전개, 혼합 및 제조 능력 요건을 충족하기 위한 최적의 잠재력을 제공한다.

어떤 바이오마커라도 혈관 내부의 벌크형 혈류를 통해 원주방향 및 반경방향 모두를 중심으로 전파되도록 완전한 혼합을 제공하는 것이 바람직하다.

다른 기술 분야에서는, 각각의 나선부가 인접 나선부에 대해 대향하는 비틀림 방향을 갖는 일련의 나선부를 이용한 유체 혼합기가 제시되었다.

도 4(a) 및 (b)는 고정식 혼합기를 위한 두 가지 가능한 배열을 도시한다.

도 4(a) 및 (b)의 각각의 혼합기는 장형 중심체로부터 반경방향으로 연장되는 복수의 혼합 요소를 포함한다.

도 4(a)의 혼합기(48)에는 네 개의 혼합 요소(44, 45, 46, 47)가 카데터(40)의 장형 중심체(42)의 길이를 따라 배열된다. 각각의 혼합 요소(44, 45, 46, 47)는 유체 유동이 장형 중심체(42)의 길이방향 구역에서 이동함에 따라 유체 유동을 회전시키기 위해 나선형 및 나사 형상을 갖는다. 도시된 바와 같이, 각각의 혼합 요소는 360도에 걸쳐 회전하며 각각의 혼합 요소는 이에 인접한 임의의 혼합 요소에 대해 대향하는 방향으로 회전한다. 이로써, 하나의 혼합 요소가 유체 유동을 일 방향으로 회전시키는 동안, 해당 유체 유동이 다음 혼합 요소에 도달할 때, 유체는 그 유동을 변경하여 대향 방향으로 유동하게 된다. 어떤 수의 혼합 요소라도 혼합기(44)로서 사용될 수 있지만 바람직하게는 둘 이상의 혼합 요소가 사용되는 것임을 알 수 있다. 또한, 그 밖의 배열이 360도보다 크거나 작은 각도에 걸쳐 회전하는 유사한 혼합 요소를 사용할 수 있음을 알 수 있을 것이다.

도 4(a)에 도시된 바와 같은 특정 실시예에서, 어느 혼합 요소로부터 유체의 외향 유동은 다음 혼합 요소의 혼합 요소의 표면을 향해 진행된다. 도 4(a)에 도시된 바와 같은 실시예에서, 이는 다른 세트의 교호하는 혼합 요소(45, 47)에 대해 90도만큼 회전 방향으로 오프셋된 한 세트의 교호하는 혼합 요소(44, 46)에 의해 달성된다.

도 4(b)의 배열에서, 도 4(a)에 도시된 배열의 혼합 요소(44, 45, 46, 47)들은 혼합 요소(54, 55, 56, 57)의 쌍들에 의해 대체된다.

도 4(b)의 배열에서, 나선형 또는 나사부는 직경 방향으로 대향하지만 상대적으로 경사진 두 개의 편평부로 대체된다. 한 쌍의 혼합 요소(54)에서, 제1 혼합 요소(54a)는 혈관의 내부 공간의 1/2을 채우기 위해 180도 섹터 형태로 카데터(50)의 장형 중심체(52)의 일측에서 연장된다. 제1 혼합 요소(54a)는 장형 중심체(52)의 직경을 관통하지만 장형 중심체(52)의 축에 수직한 평면에 대해 경사진다. 한편, 한 쌍의 혼합 요소(54)에서 제2 혼합 요소(54b)는 마찬가지로 장형 중심체(52)의 직경을 관통하는 섹터이면서도 장형 중심체(52)의 축에 수직한 평면에 대향되게 경사진다. 이로써, 한 쌍의 혼합 요소(54)는 대략적으로 360도 나선 또는 와선과 유사하게 기능한다. 바람직하게는, 제1 및 제2 혼합 요소(54a, 54b) 중 적어도 하나는 축방향으로 볼 때 한 쌍의 혼합 요소가 어느 정도 중첩되도록 180도를 조금 넘는 섹터의 형태이다.

도 4(a)의 실시예에서와 같이, 한 쌍의 혼합 요소(54)에서 배출된 유동은 다음 한 쌍의 혼합 요소(55)의 대향면으로 유동하는 것이 바람직하다. 따라서, 도 4(b)에 도시된 바와 같이, 교호하는 혼합 요소(54, 56)의 쌍은 다른 세트의 교호하는 혼합 요소(55, 57) 쌍에 대해 장형 중심체(52)의 축을 중심으로 90도로 오프셋된 각도로 배열된다.

도 5는 혼합 요소들이 쌍을 이루어 배열된 다른 배열을 도시한다. 그러나, 도 5의 배열에서, 혼합 요소 쌍들의 개별 혼합 요소들은 180도보다 작은 원호형 섹터들이다. 혼합 요소들은 여전히 카데터 둘레에서 유체 유동의 회전을 야기하고 카데터의 길이를 따라 혼합기의 서로 다른 부분에서 대향하는 역방향 회전을 야기하기 위한 것으로 효과적이다.

도 5는 비나선형 혼합기를 도시한다. 혼합 요소들 또는 핀(fin)들은 장형 중심체의 축에 대해 (내부에 약간 절첩된 것 외에) 경사져 있지 않다.

상술한 바와 같이, 혼합기들이 카데터의 장형 중심체에 인접한 수용 위치로부터 장형 중심체에서 혈관의 외주연을 향해 외향하여 연장되는 전개 위치로 전개 가능한 것이 바람직하다.

적어도 혼합 요소들이 장형 중심체에 부착되는 경우, 적절한 재료로 도 4(a) 및 (b)와 도 5의 혼합 요소들을 구성함으로써, 이들 혼합 요소들은 장형 중심체의 외면에 대해 하향 절첩되는 것이 가능하다. 그러나, 이들 배열을 이용하여 가능한 것보다 더 콤팩트한 방식으로 혼합기들을 수용할 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 도 4(a) 및 (b)에 도시된 배열의 혼합 요소의 범위란 혼합 요소들 자체가 대응하는 장형 중심체의 외면에 대해 절첩되기 위해 변형될 필요가 있음을 의미함을 알 수 있을 것이다.

도 5는 전개 전에 혼합기의 양호한 혼합과 효과적인 수용을 허용하는 본 발명의 일 실시예를 도시한다. 도 6은 도 5의 배열을 본질적으로 도시한 단면도지만, 특히 도 20을 참조로 아래에서 상술하는 유형의 채집 포트를 구비한 것이다.

도시된 바와 같이, 혼합 요소들은 쌍을 이루어 배열되며, 한 쌍의 혼합 요소(124)에서 개개의 혼합 요소(124a, 124b)들은 카데터(120)의 장형 중심체(122)의 양 측면 상에 배열된다. 개별 혼합 요소들은 장형 중심체(122)로부터 반경방향 및 원주방향으로 연장되어 패들이나 핀을 형성하는데, 이들 패들이나 핀은 혈관의 내측 외주연까지 연장된다. 혼합 요소들은 비교적 작은 각도 범위, 예컨대 90도 범위의 섹터 형태를 갖는다. 각각의 개별 혼합 요소는 일반적으로 편평할 수 있으며 장형 중심체(122)의 직경을 통해 연장되는 평면을 따른다. 안착 상태에서, 한 쌍의 혼합 요소에서 서로 대향하는 혼합 요소들은 장형 중심체(122)의 축에 수직하게 외향 연장될 수 있으며 공통 평면에 놓인다. 도 5는 하나의 길이 방향으로 편향된 혼합 요소들을 도시하는 반면, 도 6은 대향하는 길이 방향으로 편향된 혼합 요소들을 도시한다.

도시된 실시예에서, 인접한 쌍의 혼합 요소들은 장형 중심체(122)로부터 서로 다른 반경방향으로 연장된다. 도시된 실시예에서, 교호하는 혼합 요소 쌍들은 하나의 반경방향으로 연장되는 반면, 삽입된 혼합 요소 쌍들은 다른 반경방향으로, 바람직하게는 제1 교호 혼합 요소 쌍에 대해 90도로 연장된다. 따라서, 도 6의 단면도에는 서로 대향하는 혼합 요소(124a, 124b)의 단면이 보이지만 혼합 요소(125b)는 보이지 않고 혼합 요소(125a)만이 장형 중심체(122) 뒤에 보인다.

도 5 및 도 6에 도시된 배열의 장점은 개별 혼합 요소들이 장형 중심체(122)의 길이를 따라 용이하게 절첩되어 그 주연부를 중심으로 부분적으로 감길 수 있다는 점이다.

비록 도 5 및 도 6의 실시예는 개개의 혼합 요소들이 대략 90도의 반경방향 범위를 갖고 교호하는 혼합 요소 쌍들이 서로에 대해 대략 90도만큼 경사진 여섯 쌍의 혼합 요소들을 포함하지만, 장형 중심체(122)의 길이를 따라 다른 각도 범위의 혼합 요소를 이용하는 배열, 어느 한 그룹에 다른 수의 혼합 요소들을 이용하는 배열 및 다른 수의 혼합 요소 그룹을 이용하는 배열 등 다른 유사한 배열도 가능하다. 이와 관련하여, 축방향으로 볼 때 연속적인 교호 쌍들의 혼합 요소들이 어느 정도 중첩하도록 혼합 요소들 중 적어도 하나의 반경방향 범위가 교호하는 쌍들 간의 반경방향 각도를 약간 넘는 것이 바람직하다. 예컨대, 100도의 섹터를 구비한 혼합 요소가 이런 배열에 적절할 수 있다.

이런 배열은 유체 유동을 순차적으로 분리, 회전 및 재결합시키고 혈관의 반경을 가로질러 혼합을 실행하기 위해 혈관 내부에 고정 상태로 유지되는 적어도 두 개의 혼합 요소를 포함하는 전개 가능한 고정식 혼합기가 제공될 수 있도록 한다. 배열의 대칭성 때문에, 배열은 양 방향의 유체 유동에 작용할 것이다. 또한, 이런 배열은 변화하는 혼합 요소의 각도, 즉 혼합 요소들이 장형 중심체(122)를 향해 하향 절첩되는 범위에도 작용할 것이다. 순착적으로 위치된 혼합 요소의 그룹은 벌크형 유체 유동 내부에 역회전 유동을 유발한다. 혼합 요소들을 장형 중심체(122)에 부착하고 이들 혼합 요소를 장형 중심체(122)의 축과 혈관에 인접해서 회동시킴으로써, 혼합 요소들은 혼합기를 혈관 직경 범위에 적응시키도록 절첩될 수 있다. 즉, 작은 혈관 직경의 경우, 혼합 요소들은 장형 중심체(122)를 향해 중첩 경사지게 되지만, 보다 큰 혈관 직경의 경우, 혼합 요소들은 장형 중심체(122) 밖으로 직접 연장될 수 있으며, 아마도 혈관벽과 접촉하지 않고 이들 혈관벽에 대한 경계층과 단순히 간섭한다.

혼합 요소들이 장형 중심체에 대해 절첩된 상태에서, 동심성 외피 또는 슬리브가 카데터(120) 둘레에 배열될 수 있다. 외피 또는 슬리브는 혼합 요소들을 노출시키고 혼합 요소들이 수용 위치에서 활성 위치로 외향 편향될 수 있도록 카데터(120)로부터 회수될 수 있다. 카데터가 사용된 다음, 외피 또는 슬리브는 혼합 요소 위로 다시 가압됨으로써 이들 혼합 요소를 장형 중심체(122)를 향해 다시 편향시켜서 그 수용 위치에서 외피나 슬리브 내에 끼워지도록 한다.

일 실시예에서, 혼합 요소들은 이들 혼합 요소가 유체 유동 안으로 향하는지 여부에 관계없이 기능한다. 따라서, 혼합 요소들이 외피나 슬리브로부터 어떻게 배출되는지는 혼합기의 작용에 중요하지 않다. 더불어, 혼합 요소들이 유체 유동 안으로 또는 유체 유동에서 멀어지게 경사진 어느 방향에서 유체 유동 안으로 또는 유체 유동에서 멀어지는 다른 방향 사이에서 편향되도록 카데터(120)가 혈관 내부에서 축방향으로 이동되는 경우, 혼합기의 작용은 방해되지 않는다.

일 실시예에서, 혼합 요소들은 신축적이다. 따라서, 선택적으로, 혼합 요소들은 혈관 내에서 안전하고 효과적인 사용이 가능하도록 탄성과 유연성 모두의 필수적 조합을 제공하기에 충분한 탄성을 갖고 제조된다. 선택적으로, 이런 구조는 혼합 요소가 전개되었을 때 혼합 요소의 최외측 직경이 혈관을 손상시키지 않고도 혈관의 최외측 직경과 밀접 끼움되거나 적어도 혈관벽의 경계층과 간섭하기 위해 혈관벽에 인접하게 되도록 보장한다. 또한, 상술한 바와 같이, 이와 같은 전개 가능한 혼합 요소들은 그 탄성으로 인해 혈관 내부의 중심 위치로 카데터를 압박하도록 작용한다.

혼합기 요소들은 본 발명의 기본 요건들을 계속 충족시키면서 다양한 재료를 이용하여 다양한 방식으로 구성될 수 있다. 혼합 요소들이 2.3 내지 4.0 mm 범위, 보다 바람직하게는 2.0 내지 5.0 mm 범위의 내경을 갖는 혈관에서 전개되어 작용할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.

선택적으로, 혼합 요소들은 혼합 요소들이 완전 전개에 도달할 때까지 또는 대안으로 혈관 내벽에 접촉할 때까지 (장형 중심체로부터 외향 절곡되는 방식으로) 확장됨으로써 (예컨대, 외피의 회수시) 전개될 수 있도록 충분한 탄성을 제공하는 재료로 제조된다. 선택적으로, 혼합 요소들은 일단 전개되면 혈류를 견디기에 적절한 강성을 가하는 재료로 제조된다. 그러나, 이들 혼합 요소는 혈관의 내피층(내벽)을 마모시키거나 손상시키지 않을 정도로 충분히 연성이어야 한다. 또한 선택적으로, 혼합 요소들은 예컨대 외피 또는 슬리브를 전개된 혼합 요소들 위로 이동시켜 수용 상태로 가동시키는 경우과 같이 조작자에 의해 혼합기가 수축력을 받을 때 수축될 수 있도록 하는 재료로 제조된다.

적절한 재료는 바람직하게는 생체 적합성을 가지며 실리콘(silicone), 우레탄, 열가소성 가황물 등과 같은 의료용 탄성중합성 재료를 포함한다. 적절한 강성 특징을 제공하기 위해 예컨대 단면적과 같은 외면 형태를 제어함으로써 비-탄성중합성 의료용 재료를 이용하는 것도 가능하다. 사출 성형, 주조, 임의 형상 제작(잉크젯, SLA, 등), 기계 가공 또는 증착될 수 있는 재료를 이용하여 혼합 요소들을 제조할 수 있다.

혼합 요소들은 성형 엘라스토머와 같은 단일 재료로 형성될 수 있거나, 예컨대 형상 기억 금속이나 폴리머(예컨대 니티놀(nitinol))로 제조된 금속 튜브로 절단되어 절곡될 수 있다. 이와 관련하여, 도 7은 튜브의 벽 안으로 절단되어 밖으로 절첩됨으로써 혼합 요소를 형성하는 핀 또는 패들을 형성하는 핀 프로파일을 도시한다.

혼합 요소들은 복합재로 제조될 수도 있는데, 이때 서로 다른 재료가 혼합 요소의 서로 다른 부분에 대해 사용된다. 도 8은 예컨대 신축적 또는 형상 기억 또는 초탄성 와이어와 같은 와이어로 제조되는 루트, 마스트 또는 스캐폴드(130)를 도시한다. 이런 구조는 혼합 요소의 본체(132)를 카데터의 장형 중심체에 연결한다. 본체(132)는 다른 재료, 특히 튜브의 원주부와 형상 정합할 수 있는 재료로 제조될 수 있다. 본체에는 아주 연성의 엘라스토머로 구성된 선단부(134)가 마련됨으로써 혈관벽에 대한 어떤 손상도 최소화한다. 본체 또는 세일(sail)은 성형, 주조 또는 스탬핑된다.

도 9는 본체(132)가 루트 또는 마스트를 형성하도록 연장되고 바람직하게는 형상 기억을 갖고 초탄성 와이어 프레임 또는 스캐폴드를 형성하는 스캐폴드(136) 둘레에 감긴 폴리머막으로 형성된 배열을 도시한다.

도 10은 수용 상태에 있고 장형 중심체(122)와 외피(140) 사이에 배치된 혼합 요소의 본체(132)를 개략적으로 도시한다. 도시된 바와 같이, 혼합 요소의 신축적 구조는 혼합 요소가 장형 중심체(122)의 외면 또는 외벽에 형상 정합할 수 있도록 한다.

도 10으로부터, 여러 실시예에서 서로 다른 혼합 요소들이 서로 중첩되지 않음을 알 수 있다. 이와 관련하여, 혼합 요소들이 장형 중심체의 외면에 대해 접힐 때 혼합 요소의 중첩을 방지하기 위해 도 11에 도시된 바와 같은 절곡된 가장자리(profiled edge)를 사용하는 것이 가능하다.

또한, 수용될 때 혼합 요소의 전체 두께를 최소화하기 위해 가변적인 핀 두께를 사용하는 것이 가능하다. 예컨대, 도 12에 도시된 바와 같이, 혼합 요소(132a, 132b)의 중첩 영역에는 보다 얇은 핀 프로파일이 제공된다.

도 13(a) 내지 (e)와 도 14(a) 내지 (e)는 도 9를 참조로 설명한 바와 같은 와이어 구조를 도시한다. 도 13(a)와 도 14(a)에는 전개 상태가 도시되어 있다. 연속적인 도면들은 도 13(e)와 도 14(e)에 도시된 바와 같이 외피 내부에 완전히 수용된 상태로 이동한다. 도 13(a) 내지 (e)는 와이어(136)와 외피(140)를 구비한 카데터의 단부도를 도시한 것이고 도 14(a) 내지 (e)는 와이어(136)와 외피(140)를 구비한 카데터의 측면도를 도시한 것이다.

도시된 바와 같이, 각각의 와이어 구조(136)는 와이어 구조(136)를 그 전방으로 접음으로써 외피(140) 안으로 절첩될 수 있다. 도 9를 참조로 상술한 바와 같이, 와이어는 신축성 박막에 대한 프레임으로서 작용할 수 있으며 따라서 혼합 요소로서 작용한다.

혼합 요소들을 구비한 카데터를 구축하기 위해 다양한 가능성이 존재한다.

혼합 요소들은 별도로 형성되어 장형 중심체의 외벽에 개별적으로 적층될 수 있다. 예컨대, 장형 중심체에 혼합 요소들을 부착시키는 데 접착제, 열 접합, 수축 끼움 또는 초음파 용접이 이용될 수 있다.

각각의 혼합기는 해당 혼합기의 혼합 요소 모두를 포함하는 개별 유닛으로서 형성될 수 있다. 예컨대, 혼합 요소들을 포함하는 혼합기가 적절한 직경의 핀 상으로 오버몰딩(over-molded)된 다음 분리되어 장형 중심체에 부착될 수 있다.

도 15는 튜브(122) 상으로 오버몰딩된 복수의 혼합 요소(124)를 개략적으로 도시한다. 도시된 바와 같이, 혼합기는 장형 중심체(122) 상으로 직접 오버몰딩되지만, 마찬가지로 혼합기는 성형 핀 상에 몰딩된 다음 장형 중심체(122)로 전사될 수 있다.

도 16의 배열에서, 개별 혼합 요소(124)들 또는 혼합 요소(124)의 쌍들은 예컨대 열수축 튜브 또는 접착제 부착 수축 끼움 튜브와 같이 튜브, 테이프 또는 그 밖의 묶음 구조(150)에 의해 장형 중심체(122)에 부착된다. 이런 구조는 실질적으로 매니폴드 구조의 일부일 수 있다.

예컨대 형상 메모리 또는 초탄성 특성을 갖는 재료(예컨대 엠네모사이언스사(mNemoscience GmbH)와 같은 회사에서 제공하는 니티놀과 같은 금속 또는 형상 기억 폴리머)로 이루어진 와이어로 제조되는 마스트, 루트 등을 구비한 도 8 및 도 9를 참조로 설명된 것과 같은 혼합 요소의 경우, 이들 루트(130)들이 도 17에 도시된 바와 같이 삽입 고정될 수 있는 장형 중심체(122)에 개구(152)를 제공하는 것이 가능하다. 대안으로서, 혼합 요소들과 그 루트들은 장형 중심체(122) 내로 인서트 몰딩될 수 있다. 즉, 장형 중심체(122)는 혼합 요소의 루트(130) 둘레에 형성된다.

도 7에 도시된 바와 같이, 개별 혼합 요소들이 장형 중심체의 벽에서 절단되어 원하는 각도로 절곡되는 것도 가능하다. 형상 기억 폴리머나 금속으로 제조되는 경우, 혼합 요소는 바람직한 강성과 전개 특징을 갖도록 프로그램될 수 있다.

상술한 바와 같이, 혼합 요소들을 수용 상태로 보유하기 위한 외피(140)와 같은 외피를 이용하는 것이 제안된다. 그러나, 혼합 요소들은 대안으로 형상 기억 금속 및 형상 기억 폴리머 모두에 의한 형상 기억 효과를 이용한 자기-가동형일 수 있다.

상술한 바와 같이, 설명된 혼합기들은 복수의 샘플들을 채취하기 위한 임의의 적절한 카데터와 사용될 수 있다. 그러나, 다중-루멘 튜브로부터 형성되는 장형 중심체를 이용하는 바람직한 실시예가 구성된다. 특히, 장형 중심체는 바람직하게는 그 길이를 따라 복수의 장형 통로 또는 루멘을 포함하고 한정하는데, 여기서 각각의 장형 통로 또는 루멘은 채집 포트에 연결되어 각각의 샘플을 채집하는 데 사용될 수 있다.

서로 다른 다양한 설계의 다중-루멘 튜브가 카데터의 장형 중심체의 일부로서 사용될 수 있다. 도 18은 다중-루멘 튜브를 개략적으로 도시한다.

도 19(a) 내지 (e)는 오버-더-와이어(over-the-wire, OTW) 카데터 도입 기술과 사용하기에 적절한 서로 다른 다양한 다중-루멘 튜브 배열을 도시한다.

도시된 바와 같이, 다중-루멘 튜브는 장형 중심체의 주연부를 중심으로 원주방향으로 배열된 복수의 루멘(160)을 포함하며, 각각의 루멘은 각각의 채집 포트에 연결되어 각각의 샘플을 채집하기에 적절하다. 도시된 실시예에는, 카데터를 위한 안내 와이러를 수용하기 위한 긴 모양의 중심 구멍(162)도 제공된다.

도시된 바와 같이, 서로 다른 다양한 배열이 가능하다. 도 19(a) 내지 (e)는 각각 직경이 200 ㎛인 10개의 루멘과, 직경이 240 ㎛인 8개의 루멘과, 직경이 400 ㎛인 5개의 루멘과, 직경이 400 ㎛인 8개의 루멘과, 직경이 400 ㎛인 10개의 루멘을 구비한 장형 중심체들을 도시한다. 바람직한 실시예에 대한 선택은 채집율, 길이방향 공간 해상도 및 루멘의 전체 단면적 사이의 우선 사항에 따른다. 우선 사항은 충분한 용적을 채집하기 위해 (2.00 mm(6F) 이하의 안내 카데터에 사용하기에 이상적으로 적절한) 직경을 최소화하고 해상도를 최대화하고 연장된 시간을 허용해야 할 것이다. 2.00 mm(6F) 안내 카데터와 함께 사용하기 위해, 수용 위치에 있는 카데터의 외경은 1.5 mm보다 작아야 할 것이다.

도 19(f)는 신속 교환(Rx) 카데터 도입 기술과 사용하기에 적절한 대안적인 다중-루멘 튜브 배열을 개략적으로 도시한다. 이 배열에서, 채집 루멘(160)은 안내 와이어 루멘(163)에 대해 오프셋된다. 이런 구성을 가짐으로써, 안내 와이어 루멘은 관련된 신속 교환 안내 와이어를 위한 출구 개구를 가질 수 있으며, 이로써 안내 와이어는 어떠한 채집 루멘(160)과 교차하지 않고도 나올 수 있다.

개개의 루멘(160)들은 예컨대 도 1에서 개략적으로 도시된 바와 같이 장형 중심체의 외면에서 각각의 채집 포트에 직접 연결될 수 있다. 그러나, 혈관의 경계층에서 장형 중심체로 바이오마커를 운반하기 위해 장형 중심체의 단지 일측면 상에서만 효과적인 반경방향 혼합을 수행하는 혼합기들이 사용될 수 있다. 이런 배열을 구비하면, 연결 포트가 채집될 바이오마커의 공급원에 대해 장형 중심체의 대향 측면 상에 위치될 경우, 샘플 채집 효율이 감소될 수 있다.

도 20은 채집 영역이 외벽(170)과 장형 중심체(164) 사이에 원주방향 간극 또는 매니폴드(172)를 한정하도록 장형 중심체(164)를 에워싸는 외벽(170)을 포함하는 하나의 배열을 도시한다. 외벽(170)의 전체 원주부 둘레의 위치에 외벽(170)을 관통하는 관통공(174)들이 마련됨으로써 매니폴드(172)가 외벽(170) 외부의 유체와 연통한다. 이 구조는 도 6에도 도시되어 있다. 채집 포트(166)가 장형 중심체의 외면에 마련되어 각각의 루멘(160)과 연통한다. 채집 포트(166)는 매니폴드(172) 내의 유체로부터 샘플을 채집할 수 있다. 그러나, 매니폴드(172)는 관통공(174)에 의해 카데터의 전체 주연부 둘레로부터 유체와 연통하기 때문에, 채집 포트(166)는 바이오마커들이 카데터의 대향하는 측면에서 배출될 경우에도 바이오마커들의 샘플을 채집할 수 있다.

도 20은 단지 하나의 채집 포트(166)가 각각의 채집 영역에서 샘플을 채집하기 위해 제공되는 배열을 도시한다. 그러나, 도 20에 도시된 루멘(160) 중 다른 것들도 동일한 채집 영역에서 채집 포트에 연결되는 것이 가능하다. 예컨대, 직경 방향으로 대향하는 두 개의 루멘(160)은 모두 동일한 채집 영역에서 각각의 채집 포트에 연결될 수 있다.

도 21은 하나의 외피(140)가 혼합 요소(124)들을 전개하고 구속하는 데 사용되고 매니폴드의 관통 구멍(174)들도 밀봉할 수 있는 외벽(170)을 이용하는 배열을 개략적으로 도시한다. 외피(140)는 혼합 요소(124)들을 하향 유지하고 상승된 외벽(170)과 결합한다.

도 22는 채집 포트(166)가 단지 상승되어 외피(140)에 의해 결합될 수준까지 연장되는 구성으로 매니폴드를 사용하지 않는 유사한 배열을 개략적으로 도시한다.

몇몇 배열에서, 외피(140)가 관통 구멍(174) 또는 채집 포트(166)와 밀봉되는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 샘플 채집은 루멘의 압력 조절에 의해 제어될 수 있기 때문에 이런 구조는 다른 배열에서 중요하지 않다.

외피 내측의 루멘과 용량은 외피가 수축되고 시스템이 전개될 때 기포 방출을 방지하기 위해 살린(saline)으로 충전될 수 있다. 혈압은 일반적으로 혈액을 노출된 루멘 안으로 가압하기에 충분하고 루멘 내부의 모든 고유한 기압/대기압을 극복할 수 있음을 주목해야 한다. 그러나, (기압/대기압에 대한) 부압(negative pressure)을 이용하여 샘플을 취출하는 것이 가능할 것이며, 이는 유속을 가속시킬 수 있다.

카데터를 이용하여 샘플을 얻은 후, 이들 샘플은 임의의 편리한 방식으로 분석을 위해 제거될 수 있다. 샘플들이 양 단부로부터 흡입을 이용하여 루멘으로부터 회수되는 것이 가능하다. 하나의 바람직한 실시예에서, 채집 포트(166) 또는 관통 구멍(174)은 표준 실험실 피펫을 수납하기에 적절한 크기와 형상을 가질 수 있다. 외벽(170)이 복수의 관통 구멍(174)과 이용되는 경우, 관통 구멍(174)으로부터 샘플을 회수하기 위해 개방 상태로 유지되는 관통 구멍(174)을 빼고 모두 폐쇄하는 것만이 필요할 수 있다.

이하, 복수의 샘플이 어떻게 분석될 수 있는지에 대해 설명한다.

복수의 샘플을 얻기 위한 카데터가 관상동맥과 같은 혈관 안으로 삽입된 후, 혈관 내에서 카데터의 위치에 대한 영상을 얻는 것이 가능하다.

카데터는 종래의 경피적 관상동맥 성형술(PCI) 기술을 이용하여 혈관 내부로 삽입될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 카데터는 도입기, 안내 와이어 및 안내 카데터를 포함하는 표준 PCI 설비에 의해 도입될 수 있다. 이런 도입은 오버-더-와이어(OTW) 또는 신속 교환(Rx) 기술에 의해 이루어질 수 있는데, 후자가 선호된다.

조사 중에 있는 혈관 내부의 대상 위치는 공지된 기술을 이용하여 임상의에 의해 식별될 수 있다. 예컨대, 임상의는 혈관을 영상화하고 대상 위치를 결정하기 위해 조영제를 주입할 수 있다. 대안으로서 또는 추가적으로, IVUS 또는 InfraRedx 죽상반 위치 식별 시스템과 같은 표준 화상진찰 기구가 사용될 수 있다. 대상 위치가 식별되면, 복수의 샘플을 채취하기 위한 카데터가 상술한 바와 같이 도입될 수 있다. 안내 와이어를 따라 혈관 내로 도입된 화상진찰 기구의 경우, 카데터는 화상진찰 기구가 제거된 다음 동일한 안내 와이어를 따라 도입될 수 있다.

카데터는 표준 형광투시 기술을 이용하여 혈관 내부에서 추적될 수 있으며, 카데터의 위치와 각각의 채집 포트가 예컨대 영상으로서 기록될 수 있도록 방사선 비투과성 마커가 구비될 수 있다. 방사선 비투과성 마커는 외피 선단부와 같은 주요 기준 위치와 혈액 채집 영역 내부에 위치될 수 있다. 선택적으로, 방사선 비투과성 마커 밴드가 각각의 혈액 채집 포트에 인접해서 위치될 수 있다.

이런 데이터를 이용하면, 차후에 샘플에 대한 어떠한 분석 결과도 혈관 영상에 오버레이시키는 것이 가능하게 된다.

관상 동맥에 대한 샘플이 분석될 경우, 샘플의 전체 길이가 관상 동맥의 길이 대부분을 포함할 정도로 충분한 것이 바람직하며, 이 경우 가능하게는 대동맥활으로부터 벌크 유동 샘플이 채취된다. 따라서, 카데터는 샘플이 채취되기에 앞서 이런 방식으로 관상 동맥과 대동맥 안으로 사전에 삽입되는 것이 바람직하다.

카데터로부터 얻은 복수의 혈액 샘플은 복수의 단백질에 대해 시험될 수 있다. 예컨대, 심장혈관 질환의 다양한 단계와 어떤 방식으로든 연계되는 단백질이 선택될 수 있다. 이런 단계로는 건강한 내피세포층, 기능의 예비 내피세포층 상실, 초기 염증, 후기 염증, 두께 박막화(cap thinning), 취약 죽상반, 혈전 분자 누출, 죽상반 파열, 죽상반 석회화 및 죽상반 안정화가 있을 수 있다. 이들 서로 다른 단계와 취약하게 연결되는 가능 분자들의 예로는, ICAM 및 VCAM-1과, 가용성 CD40L과, 매트릭스 메탈로프로테아제군(matrix metalloprotease family), 가용성 E-셀렉틴(E-selectin), 단핵세포 화학유인 물질 단백질-1, 대식세포 군락 자극 인자, P-셀릭틴, E-셀렉틴, 카텝신(cathepsin) S, 뉴트로필 엘라스타제(neutrophil elastase), 내피세포 백혈구 유착 분자-1, 세포간 유착 분자-1, 가용성 혈관내피 세포 유착 분자-1, 조직 인자(tissue factor), 임신성 혈장 단백질 A, 단백질-결합-인슐린형 성장 인자(protein-bound-insulin-like growth factor), 네오프테린(neopterin), 가용성 P-셀렉틴, IL-1, IL-6, IL-7, 콜린(choline), 열충격 단백질, 클라미디아 폐렴 다당질, 죽상반으로부터의 변성 간질 콜라겐(Degraded interstitial collagen from plaque)(Type Ⅰ+Ⅲ), TNF-알파, 골수과산화효소(myeloperoxidase)가 있다.

카테터로부터 얻어진 복수의 혈액 샘플은 mRNA에 대해 시험될 수도 있다. mRNA는 단백질 제조를 위한 순간 명령으로서 사용되는 핵산으로서, 이는 DNA 명령으로부터 단백질의 형성을 지시하는 생물학적 존재이다. 세포에 대해 단백질을 제조하도록 지시하는 유전자 표현 신호를 탐색하거나 단백질 자체를 탐색하는 것이 가능하다.

카데터가 채집 위치에서 제거된 상태에서, 개별 샘플들이 취출되어, 샘플들이 채집된 길이에 대응하여 이를 참조로 하는 개별 샘플 용기에 보유될 수 있다.

이런 방식에 의해 감응도가 손상되지 않도록 분석이 가능하다.

하나의 바람직한 시스템에서, 대략 12배의 희석도가 제안된다. 따라서, 2 ㎕의 채취 샘플의 경우, 적절한 분석 프로토콜에 따라 23 ㎕의 분석 버퍼액으로 샘플을 채우도록 제안된다.

하나의 시스템에서, 검출용 복합 루미넥스(Luminex, 상표명) 플랫폼을 사용하도록 제안된다. 이런 배열에 따르면, 복수의 서로 다른 등급의 6 μM 비드가 희석 샘플과 배양되고 대상 단백질들은 비드에 정착된 항체에 의해 결속된다. 그 후, 결속된 단백질들은 특화된 유동 세포측정기 내에서 하나의 비드씩 검출된다. 이런 과정의 일부로서, 린코 리써치사(Linco Research Inc.)에 의해 제공되는 것과 같은 LINCOplex(상표명) 복합 분석물을 이용하는 것이 가능하다. 이로써, 복수의 단백질을 낮은 피코그램(picogram)/ml 수준에서 동시에 검출할 수 있게 된다.

따라서, 추출되어 희석된 샘플들은 고도의 복합 분석을 이용하여 단백질, 핵산 또는 의약을 검색하기 위해 분석됨으로써, 많은 분석물들이 각각의 샘플 내에서 측정될 수 있다. 루미넥스(Luminex) 시스템과 같은 단백질 분석용 시스템은 대략 1 피코그램/ml의 감응도에서 최고 100 개의 단백질을 분석할 수 있도록 한다.

추출된 샘플들에 대한 바람직한 분석의 일부로서, 분석 데이터는 각각의 샘플에 존재하는 단백질과 같은 기준 분석물에 대해 표준화된다. 기준 단백질은 카데터가 사용된 혈관의 길이 전체에 걸쳐 일정할 것으로 예상될 수 있는 농도를 갖는 것이다. 특히, 이런 혈관 영역에서 생성되거나 흡수되지 않는 단백질이다. 특히 관상 동맥의 경우, 그 예로는 혈청 알부민 또는 감마 글로불린이 있다. 이런 추가적인 "기준" 단백질 분석은 카데터에서 추출된 각각의 개별 샘플에 대해 수행될 것이다.

어느 한 분석에서 얻어진 데이터는 소정의 기준 곡선에 대해 샘플의 데이터 지점을 비교함으로써 그 대응하는 샘플에서 특정 단백질의 질량을 결정하는 데 사용될 수 있다. 기준 단백질의 농도는 각각의 샘플에서 일정한 것으로 가정될 수 있기 때문에, 결정된 질량은 분석된 샘플 용량에 직접 비례할 것이다.

이로써, 카데터에서 추출된 모든 샘플에 대한 각각의 바이오마커에 대해 얻어진 데이터는 기준 단백질을 참조로 표준화될 수 있다.

하나의 시스템에서, 용적 보정값은 추출된 모든 샘플에서 얻어진 모든 기준값의 평균값을 계산함으로써 결정된다. 그 후, 개별 바이오마커 데이터가 용적 보정값을 참조하여 표준화될 수 있다. 선택적으로, 각 샘플의 기준값은 평균 기준값의 분율로서 표현된다.

그 후, 용적 보정값은 모든 샘플에서 모든 단백질의 데이터를 조절하는 데 사용됨으로써 카데터로부터 전달되는 용적의 편차를 보정하는 것이 가능하다. 특히, 이는 각각의 비가공 데이터값을 보정 인자와 곱함으로서 달성된다.

다음 표 1에는 일련의 분석용 샘플(A 내지 H) 여덟 개에 대한 데이터가 기재되어 있다.

예컨대 마이크로타이터 플레이트 웰에서 채집 분석된 혈액	A	B	C	D	E	F	G	H
분석에서의 기준 단백질량	17	15	16	17	19	21	16	17
모든 분석에서 평균 기준량	17.25	17.25	17.25	17.25	17.25	17.25	17.25	17.25
보정 인자	1.01	1.15	1.08	1.01	0.91	0.82	1.08	1.01
분석에서 얻은 바이오마커 1에 대한 비가공(raw) 데이터	140	159	179	190	185	182	170	160
바이오마커 1의 보정 농도	142	183	193	193	168	150	183	162
분석에서 얻은 바이오마커 2에 대한 비가공(raw) 데이터	4000	3790	3800	3960	4250	4700	3900	3870
바이오마커 2의 보정 농도	4059	4359	4097	4018	3859	3861	4205	3927

도시된 바와 같이, 비가공 데이터는 기준 단백질과 바이오마커 1 및 2에 대해 이용 가능하다. 따라서, 샘플 A의 경우, 기준 단백질에 대해 17의 값이 얻어지고 바이오마커 1에 대해서는 140의 값이 그리고 바이오마커 2에 대해서는 4,000의 값이 얻어진다. 다른 샘플들에 대해서는 다른 값들의 기준 단백질이 얻어진다. 예컨대, 샘플 E는 기준 단백질에 대해 19의 값을 갖는다. 기준 단백질에 대한 값을 이용하면, 바이오마커 1에 대해 185와 바이오마커 2에 대해 4,250인 샘플 E의 비가공 데이터를 샘플 A와 관련하여 표준화하는 것이 가능할 것이다. 특히, 샘플 E에 있어서, 바이오마커 비가공 데이터는 17/19이 곱해질 수 있다.

도시된 바와 같이, 이런 배열에서 평균 기준량은 모든 샘플에 있어서 기준 단백질에 대한 개별 기준값들을 평균함으로써 모든 샘플에 대해 얻어진다. 각각의 샘플에 대한 실제 개별 기준값을 평균 기준값과 비교함으로써, 개별 보정 인자가 각각의 샘플에 대해 얻어진다. 그 후, 보정 인자는 모든 샘플에 걸쳐 해당 데이터를 표준화하기 위해 비가공 바이오마커 데이터에 적용될 수 있다.

바이오마커/분자에 대한 보정값들은 임의의 유저 인터페이스에 의해 수치나 그래프로써 제시될 수 있다. 그 후, 사용자는 필요에 따라 이 데이터를 이용할 수 있다. 특히, 분자 농도가 대부분의 상류측 샘플 포트와 비교되어 상대적 차이값으로서 표현될 수 있다.

카데터가 관상동맥에 삽입된 경우, 바람직하게는 대부분의 상류측 샘플 포트는 대동맥활으로부터 샘플 채취를 한다. 이에 따라, 관상 동맥으로 진입하는 혈액에 대한 관상 동맥 내부의 차이값을 나타내는 것이 가능하다. 관상 동맥의 각 부분에 인접한 카데터의 부분에서 채취된 샘플들은 일반 순환에서의 수준에 비해 관상 동맥의 이들 영역 내에서 특정 분자들이 증가했음을, 따라서 이들 분자들이 방출되었음을 보여준다.

카데터에는 포획 시점에 바이오마커 이질 영역과 혈관 내부의 카데터 위치 간의 연관을 용이하게 하는 방사선 비투과성 마커가 마련될 수 있다. 이는 혈관 내에서 국부화된 생물학적 또는 화학적 이질 영역이 식별될 수 있도록 한다.

하나의 배열에서, 바이오마커에 대해 수용된 다양한 정보가 예컨대 관상 동맥과 같은 혈관을 따르는 위치와 직접 관련하여 표시될 수 있다.

상술한 바와 같이, 카데터에는 방사선 비투과성 마커가 마련될 수 있다. 관상 동맥과 같은 혈관의 영상이 이용 가능한 상태에서, 특정 바이오마커 값이 해당 영상에 수치나 도표로써 오버레이될 수 있다. 데이터를 적절히 처리하여 데이터를 이런 식으로 제공하기 위한 장치와 디스플레이를 제공하는 것이 가능하다. 이런 효과를 얻기 위해 로딩되어 운행될 수 있는 적절한 컴퓨터 프로그램/소프트웨어도 제공될 수 있다.

도 23은 관상 동맥과 같은 혈관의 영상에 대한 데이터를 표시하는 일 예를 개략적으로 도시한다.

도 23(a), (b) 및 (c)는 동일한 길이의 혈관에 대해 각각 죽상반 발달시 서로 다른 단계와 관련되는 세 개의 서로 다른 개별 분자 또는 바이오마커, 이들의 그룹 또는 기타 이들의 조합을 도시한다. 검출된 방출의 결과로서 확인된 다양한 죽상반의 단계들이 혈관의 길이에 대한 위치에 도시된다.

각 상자가 샘플 채집 위치를 나타내는 일련의 상자가 오버레이된 혈관이 전달 구역에 개략적으로 도시된다.

서로 다른 분자들이 위험 평가 프로파일을 생성하기 위해 분석되어 죽상반 발달에 있어서의 단계들에 연계될 수 있다. 도시된 예에는 초기 단계, 취약 및 안정 죽상반이 도시된다. 이들 서로 다른 단계는 예컨대 서로 다른 각각의 강도와 색상을 갖는 서로 다른 각각의 형태로 도시될 수 있다. 각 예에서의 강도 또는 색상은 방출량, 따라서 죽상반의 위협 척도를 나타낸다.

이 기술은 임상요법의 유효성을 판단하기 위해 사용될 수 있을 것으로 제안된다. 특히, 실제로 취약 죽상반의 수와 범위가 오랜 시간 동안 평가될 수 있다.

이 방법은 전매용 바이오마커를 개발하는 데 사용될 수 있다. 이 방법은 정확한 분자 정보를 수집하고 해석할 수 있도록 한다. 분자 데이터는 환자(그리고 실제로 복수의 환자)의 치료 전반에 걸쳐 여러 지점에서 획득되어 분석될 수 있다. 이로써, 분자적 표현과 임상 결과 사이를 연관시키는 것이 가능하게 된다. 이런 정보를 이용함으로써 바이오마커 예측 상태를 갖는 분자를 식별하는 것이 가능하게 된다.

분석은 스텐트 삽입술 또는 혈관확장술과 같이 국부적 장치를 이용한 치료의 충격과 관련한 정보를 제공하는 데 사용될 수도 있다. 특히, 염증 유발 과정이나 혈관내피재의 방출과 같은 손상에 관련된 분자를 평가하고 분석하는 것이 가능하게 된다. 이에 따라, 손상의 범위 및 위치와 재사용시 그 회복에 대한 정확한 평가가 가능하다.

도 24(a) 및 (b)와 도 25(a) 및 (b)는 각각 죽상반(P)의 결과로서 혈관(V)의 중심 영역(C)에 존재하는 바이오마커의 농도를 도시한다.

도 24는 혼합이 혈관(V) 내부에서 거의 또는 전혀 발생하지 않은 경우를 도시한다. 도 24(a)에 도시된 바와 같이, 바이오마커의 농도는 혈관(V) 내의 혈류 내부에서 표류하여 점차적으로 확산하는 깃털 형태(plume)를 취한다. 도 24(b)에 도시된 바와 같이, 깃털 형태가 혈관(V)의 중심(C)에 도달할 때, 바이오마커의 검출 농도는 상대적으로 고농도로 아주 신속하게 상승한다. 그러나, 거의 그 직후, 검출 농도는 하강하기 시작한다. 게다가, 플룸이 혈관을 따라 밖으로 확산함에 따라, 검출 농도는 점차 하강하여 바이오마커가 점선 E에 의해 지시된 바와 같이 혈관의 단면 전체에 걸쳐 균일하게 분포되는 농도가 된다.

도 25(a)는 혼합이 이용될 때 바이오마커가 혈관(V) 내에서 혈류에 어떻게 분포되는지를 어느 정도 개략적으로 도시한다. 특히, 혼합의 효율에 따라서, 바이오마커는 혈관의 전체 단면적에 걸쳐 아주 신속하게 확산되어 도 25(b)에서 점선 E에 의해 지시된 바와 같은 균일 분포에 도달할 것이다. 바이오마커 분포가 최초로 중심 영역(C)에 도달할 때, 바이오마커 분포는 이미 상당히 혼합되었을 것이며, 따라서 도 24에서 설명된 고농도가 아닐 것이다. 실제로, 균일 분포로 신속히 낮춰지기 전에 균일 분포(E)를 단지 조금 초과하게 될 것이다.

혼합이 수행되지 않은 예나 혼합이 수행된 예 어디에서도, 바이오마커의 최초 검출 위치가 항상 실제 죽상반(P)의 하류측임을 알게 될 것이다. 도 24의 혼합 비수행 예에 있어, 오프셋 길이는 상당히 크며 오프셋의 예측 가능성도 낮다.

두 경우에, 예컨대 도 23에 도시된 것과 같이, 바이오마커에 대한 보정 농도 데이터를 얻는 것과 그 정보를 표시하는 것 사이에 추가 단계를 도입하는 것이 제안된다. 특히, 오프셋과 관련한 추가 보정을 도입하는 것이 제안된다. 혈관 직경, 유속 및 카데터 특성과 같은 인자들을 고려함으로써, 표시 농도들이 임의의 죽상반 등의 실제 위치 등을 보다 반영하는 위치에서 혈관의 영상에 대해 위치되도록 표시 농도들을 오프셋시키는 것이 가능하게 된다.

상술한 바와 같이, 혼합 유동의 오프셋은 훨씬 짧고 보다 예측 가능하기 때문에, 혼합 유동은 상당한 장점을 갖는다. 혼합 유동에 대한 오프셋을 보정할 경우, 혼합의 특성이 고려될 수 있다. 특히, 동맥 내의 위치에 대한 바이오마커 방출의 위치 측정 정밀도는 혼합기가 유동을 차단해서 카데터의 장형 중심체를 따라 혈관의 경계층에서 채집 포트로 전환시키는 방식의 기술을 이용함으로써 증가될 수 있다.

지금까지는 실제 검출(및 보정)값들에 대해서만 고려하였다. 그러나, 혼합을 이용하여 카데터로부터 채출된 샘플들이 분석될 경우, 이들 실제 값들은 사용자에 의한 인식을 위한 첨두치보다 일반적으로 작으며 한 단계 더 많은 변화를 제공한다.

이런 점에서, 바이오마커에 대한 보정 농도값들의 차이값을 취하는 것도 제안된다.

혼합이 이용될 경우, 바이오마커의 혼합 농도가 아주 신속하게 달성된다. 이에 비해, 혼합이 이용되지 않을 경우, 농도는 어느정도 가변적이다. 이들 값의 차이값을 취함으로써, 바이오마커의 초기 검출에 대한 보다 명확한 지시가 얻어질 수 있다. 최종 차이값은 도 23에 도시된 바와 같이 표시될 수 있으며, 더불어 오프셋에 대해서도 위에서 논의한 방식으로 보정될 수 있다.

2: 혈관 10, 20, 30, 40, 50, 120: 카데터
12, 22, 32, 52, 122: 장형 중심체 14: 채집 영역
16: 채집 포트 18, 28, 38, 48: 혼합기
44, 45, 46, 47, 54, 55, 56, 57, 124: 혼합 요소
132: 혼합 요소 본체 136: 와이어
140: 외피 166: 채집 포트

Claims (27)

1. 혈관에 삽입되어 혈관을 따라 배치되도록 배열되는 장형(長形) 중심체;
   장형 중심체를 따라 한정되어 혈관의 중심 영역에서 샘플들을 채집하기 위한 적어도 하나의 채집 영역;및
   적어도 하나의 채집 영역이 경계층으로부터 샘플들을 채집할 수 있도록 하기 위해 장형 중심체에서 반경방향 외향으로 제공되고, 모든 반경방향으로 장형 중심체를 중심으로 원주방향으로 연장되어, 혈관의 전체 주연부 둘레의 혈관벽에 있는 경계층로부터 장형 중심체로 혈류를 생성하도록 배열되는 적어도 하나의 혼합기를 포함하는, 혈관 내부로부터 복수의 샘플을 채취하기 위한 카데터.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 적어도 하나의 혼합기는 고정식 혼합기인 카데터.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 적어도 하나의 혼합기는 상기 적어도 하나의 혼합기가 혈관 내부로 삽입되기 위하여, 상기 장형 중심체에 인접한 비활성 상태로부터 상기 적어도 하나의 혼합기가 상기 혈관의 경계층과 간섭하도록 상기 장형 중심체에서 보다 멀어진 활성 상태로 전개가 가능한 카데터.
   
4. 삭제
5. 제 1항에 있어서,
   상기 적어도 하나의 혼합기는 각각 상기 장형 중심체로부터 반경방향으로 연장되는 복수의 혼합 요소를 포함하는 카데터.
   
6. 제5항에 있어서,
   각각의 혼합 요소는 상기 장형 중심체의 신장 방향으로 장형 중심체에 대해 접근하거나 멀어지게 피봇(pivot)하도록 상기 장형 중심체에 피봇 가능하게 부착되는 카데터.
   
7. 제5항에 있어서,
   각각의 혼합 요소는 상기 장형 중심체에 대해 반경방향 및 접선방향으로 연장되는 패들의 형태를 갖는 카데터.
   
8. 제5항에 있어서,
   각각의 혼합 요소는 상기 장형 중심체의 각각의 직경을 통해 각각의 평면을 따르는 편평 범위를 갖는 카데터.
   
9. 제5항에 있어서,
   상기 혼합 요소들은 상기 장형 중심체를 따라서 연속적인 위치에, 상기 장형 중심체 둘레에 대응하는 연속적인 각도로 배열되는 카데터.
   
10. 제9항에 있어서,
    상기 장형 중심체를 따라 인접한 위치에서 혼합 요소 간의 상기 장형 중심체를 중심으로 한 상대 각도가 90도인 카데터.
    
11. 제9항에 있어서,
    상기 혼합 요소들은 쌍을 이루어 배열되는데, 각각의 혼합 요소 쌍들은 상기 장형 중심체의 길이 방향으로 배치되고 한 쌍의 혼합 요소에서 개별 혼합 요소들은 상기 장형 중심체의 대향하는 각각의 양 측면 상에 위치하는 카데터.
    
12. 제11항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 혼합기는 적어도 두 쌍의 혼합 요소를 포함하는 카데터.
    
13. 제9항에 있어서,
    상기 혼합 요소들은 상기 장형 중심체를 따라 인접한 위치에 있는 혼합 요소들이 상기 장형 중심체의 외면과 평행하도록 편향될 때 인접 위치에 있는 상기 혼합 요소들이 중첩되지 않도록 하는 형상을 갖고 이격되는 카데터.
    
14. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 채집 영역은 해당 위치에서 각각의 샘플을 채집하기 위해 상기 장형 중심체를 따르는 각각의 위치에 위치된 적어도 하나의 채집 포트를 포함하는 카데터.
    
15. 제14항에 있어서,
    상기 장형 중심체는 상기 적어도 하나의 채집 포트와 연결된 상기 장형 중심체를 따라 내부에서 연장되는 적어도 하나의 루멘을 포함하는 카데터.
    
16. 제14항에 있어서,
    상기 장형 중심체는 각각의 채집 포트와 연결된 상기 장형 중심체를 따라 내부에서 연장되는 복수의 루멘을 포함하는 카데터.
    
17. 제14항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 채집 영역에서, 상기 장형 중심체는 외향면 및 내향면을 갖는 외벽;및 내부에 상기 적어도 하나의 채집부가 한정되는 내부 몸체를 포함하며,
    상기 외벽의 내향면과 상기 내부 몸체는 그 사이에 원주방향 간극을 한정하고 관통공의 원주방향 어레이가 그 내향면과 그 외향면 사이에서 외벽을 관통하여 한정함으로써, 상기 원주방향 간극은 복수의 반경방향으로부터 상기 적어도 하나의 채집 포트를 공급하는 매니폴드를 형성하는 카데터.
    
18. 제1항에 있어서,
    상기 장형 중심체의 길이를 따라 배열되는 복수의 혼합기를 포함하되 상기 혼합기들 사이에는 채집 영역들이 한정되는 카데터.
    
19. 제18항에 있어서,
    인접한 혼합기들 사이에 적어도 하나의 채집 영역이 한정되는 카데터.
    
20. 제18항에 있어서,
    사용시 임의의 혼합기의 상류측에 있도록 상기 카데터의 일 단부에 채집 영역이 한정되는 카데터.
    
21. 제1항에 있어서,
    내부에 상기 장형 중심체와 상기 적어도 하나의 혼합기가 수용될 수 있는 슬리브를 추가로 포함하되, 상기 슬리브는 상기 적어도 하나의 혼합기와 상기 적어도 하나의 채집 영역을 노출시키도록 회수가 가능한 카데터.
    
22. 혈관벽에서 경계층에 제공된 혈액을 포함하도록, 혈관의 반경방향 범위를 가로질러 혼합된 혈액 스트림으로부터 제1항의 카데터를 사용하여 얻어진 혈액 샘플로, 혈관의 길이를 따라 각각의 위치에서 채집되는 복수의 혈액 샘플을 분석하는 혈액 샘플 분석 단계를 포함하되,
    상기 혈액 샘플 분석 단계는,
    각각의 혈액 샘플 내에서 바이오마커의 농도 수준을 측정하는 단계;
    서로 다른 혈액 샘플들 간의 샘플 용적 및 희석도의 차이를 보정하기 위해 각각의 혈액 샘플에 대한 제1 농도 보정 인자를 결정하는 단계;
    상기 혈액 스트림 내부에서 일반 순환(general circulation) 시 존재하는 바이오마커에 대한 측정된 배경 농도 수준을 보정하기 위해 제2 농도 보정 인자를 결정하는 단계;
    각각의 혈액 샘플에 대해 바이오마커의 보정 농도 수준을 결정하기 위하여, 각각의 혈액 샘플 내의 바이오마커의 측정된 농도 수준에 대해 각각의 제1 및 제2 농도 보정 인자를 적용하는 단계;및
    상기 혈관의 길이를 따라 바이오마커에 대한 보정 농도 수준의 데이터 프로파일을 생성하는 단계를 포함하는, 혈관벽에서 방출되는 복수 개의 바이오마커 중 하나에 대한 데이터 프로파일을 생성하기 위한 데이터 프로파일 생성 방법.
    
23. 제22항에 있어서,
    상기 바이오마커의 측정된 농도 수준에 적용될 제2 보정 인자를 결정하기 위해 상류 위치로부터 채집된 적어도 하나의 혈액 샘플을 분석하는 단계를 추가로 포함하는 데이터 프로파일 생성 방법.
    
24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    혈액 샘플들은 공지된 또는 측정된 농도를 갖는 혈액 스트림에서 일반 순환(general circulation) 시 기준 마커의 농도를 측정하기 위해 분석됨으로써, 각각의 제1 보정 인자는 혈액 샘플 내의 기준 마커의 측정된 농도와 일반 순환시 기준 마커의 측정된 농도 간의 차이를 보정하기 위해 각각의 혈액 샘플에 대해 계산되는 데이터 프로파일 생성 방법.
    
25. 제22항에 있어서,
    관상 동맥 내부로부터 채집되는 혈액 샘플과 대동맥활에서 채집되는 적어도 하나의 혈액 샘플을 포함하는 데이터 프로파일 생성 방법.
    
26. 삭제
27. 카데터의 길이를 따라 샘플을 채집하기 위해 복수의 혈액 채집 포트가 마련된 본체부를 갖는 제1항의 신축성 카데터를 혈관 내로 도입하는 단계;
    상기 카데터 본체의 반경방향 외측으로 적어도 하나의 혼합기를 전개시킴으로써 혼합기가 상기 혈관의 반경방향 범위를 가로질러 혈관 내부에서 유동하는 혈액을 혼합하는 단계;및
    후속 분석을 위해 혼합기의 하류측에 위치하는 하나 이상의 혈액 채집 포트에서 혈액을 채집하는 단계를 포함하는, 혈관으로부터 혈액을 생체(in vivo) 채집하는 혈액 생체 채집 방법.

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