KR101247362B1 - 신규하고 향상된 표면 특성을 갖는 장치 - Google Patents
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Abstract
피브린/피브리노젠 및 혈소판 등의 혈액-내재 성분의 표면 작용을 증가시킴으로써 표면상의 응고된 혈액의 부착 강도를 증가시키기 위해, 상기 표면을 이온화된 원자 또는 분자에 노출시켜 표면 처리하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명에 따른 표면 처리방법은 동맥 봉합 (sealing) 등의 의료 이식물 뿐만 아니라 혈액 진단 (예, 지혈 분석)에도 사용되는 일회용 플라스틱에 적용된다. 혈액 응고 부착의 향상은 측정의 실패를 감소시킴으로써 높은 진단 안전성을 나타내고 (예, 증가된 혈소판 함량을 가진 환자에 대해) 특정 테스트 결과를 유의적으로 향상시킨다 (예, 섬유소과다용해 진단).
Description
도 1은 본 발명의 첫번째 실시예에 따른 응고 진단용 장치를 도식화한 그림이다;
도 2는 본 발명의 두번째 실시예에 따른 방법을 수행하기 위해 사용 가능한 고주파 플라즈마 장치를 도식화한 배치도이다;
도 3a는 표면 플라즈마 처리를 수행하기 전에 폴리머 표면에 결합한 피브린 및 혈소판을 도식화한 그림이다;
도 3b는 표면 플라즈마 처리를 수행하고 난 뒤에 폴리머 표면에 결합한 피브린 및 혈소판을 도식화한 그림이다;
도 4는 처리 및 처리되지 않은 폴리머 표면의 표면 조직 사진이다 (A: 플라즈마 처리 전의 PTFE; B: 플라즈마 처리 후의 PTFE; C: 플라즈마 처리 전의 POM; D: 플라즈마 처리 후의 POM; E: 플라즈마 처리 전의 사이로라이트
; F: 플라즈마 처리 후의 사이로라이트
);
도 5는 처리되지 않은 컵과 프로브 (왼쪽) 및 플라즈마 처리된 컵과 프로브 (오른쪽)의 CLI60 지수를 비교한 그래프이다;
도 6a 및 6b는 플라즈마-처리된 컵과 프로브 (6a) 및 처리되지 않은 컵과 프로브 (6b)를 이용한 트롬보엘라스토메트릭 측정 결과를 나타낸 도식이다.
도 7은 본 발명의 두번째 실시예에 따른 동맥 봉합을 도식화한 그림이다.
본 발명은 응고중 또는 응고된 혈액의 부착 강도의 증가 또는 인공 표면 상에서 혈액 성분 응괴 (clot)의 증가를 필요로 하는 의료 적용 분야, 예를 들어 혈액 응고 진단법 (지혈 분석) 또는 혈관 치료법에 관한 것이다.
상처난 곳의 출혈을 멈추게 하는 것, 즉 인체가 가진 적합한 지혈 매커니즘은 생존에 있어서 필수적이다. 혈액 응고 과정은 내적인자 또는 외적인자, 예를 들어 조직 인자 (tissue factor, TF) 또는 하게만 인자 (Hagemann factor, F ⅩⅡ) 중의 어느 것에 의한 손상 또는 감염의 경우에도 활성화될 수 있다. 상기 활성화 채널 모두는 공통적으로 단계적인 분화를 계속함으로써 트롬빈을 형성한다. 상기 트롬빈 자체는 최종적으로 응혈 (blood clots)의 단백질 골격을 나타내는 피브린 섬유의 형성을 개시한다.
혈액이 적당하게 응괴를 형성하는지에 대한 잠재성을 평가하고 혈액 응고 안정성을 결정하기 위해 다양한 방법이 소개되었다. 측정방법 그룹 중의 하나는 용 어 “점탄성 방법 (viscoelastic methods)”으로 요약된다. 이러한 방법들의 공통적인 특징은 피브린 섬유가 처음 형성되는 시점에서부터 섬유 용해화에 의해 응혈이 용해되는 시점까지 응혈의 강도 (firmness) (또는 이에 의존한 다른 파라미터들)이 연속적으로 측정된다는 것이다. 응혈의 강도는 혈압에 대해 저항해야 하는 응괴 및 혈관 손상된 부위에서의 전단응력으로써, 인 비보에서의 지혈에 중요한 기능적 파라미터이다. 응괴 강도는 복합적으로 연결된 하기의 과정에 의해 유발되며: 응고 활성화, 트롬빈 형성, 피브린 형성 및 중합, 혈소판 활성화 및 피브린-혈소판 상호작용, 섬유소 용해에 의해 위태로워질 수 있다. 따라서, 점탄성 모니터링 방법을 이용함으로써 응고 시스템의 이러한 모든 메커니즘이 측정될 수 있다.
첫번째 점탄성 방법은 “트롬보엘라스토그래피 (thromboelastography)”로 일컫어졌다 (Hartert H: Blutgerinnungsstudien mit der Thrombelastographie, einem neuen Untersuchungsverfahren, Klin Wochenschrift 26:577-583, 1948). 트롬보엘라스토그래피에서, 샘플은 좌우로 약 5o의 각도로 주기적으로 회전하는 컵 (cup)에 위치한다. 핀 (pin)은 비틀린 와이어 (torsion wire)에 의해 자유롭게 매달린다 (suspend). 응괴가 형성되면, 비틀린 와이어의 반발력에 대항해 컵에서 핀으로의 이동을 전달하기 시작한다. 핀의 이동은 계속적으로 기록되며 시간에 대해 곡선으로 그려진다.
피브린 골격은 혈액-함유 컵 및 여기에 담겨진 핀의 두 표면 사이를 물리적 및 탄성적으로 연결한다. 따라서, 하나 이상의 활성 인자 (들)을 첨가함으로써 유 도되는 연속적인 응고 과정이 관찰될 수 있다. 이러한 방법에서 환자의 지혈 상태의 다양한 결핍이 확인될 수 있고 적절한 의료적 중재에 사용될 수 있다.
최초의 트롬보엘라스토그래피 기술 {트롬보엘라스토메트리 (thromboelastometry)라고도 일컫어짐}이 변형된 기술이 카발라리 등 (Cavallari et al., 미합중국 특허 제4,193,293호), 도 등 (Do et al., 미합중국 특허 제4,148,216호), 코헨 (Cohen, 미합중국 특허 제6,537,819호), 하터르트 등 (Hartert et al., 미합중국 특허 제3,714,815호) 및 칼라찌스 등 (Calatzis et al., 미합중국 특허 제5,777,215호)에 의해 기술되었다.
응고 진단에 사용되는 모든 방법의 공통적인 특징은 응혈이 두개의 실린더 몸체 사이에 위치하고, 이러한 몸체에 응혈이 연결되는 능력이 측정된다는 것이다. 그러나, 이러한 측정은 피브린 네트워크가 이러한 두개의 몸체, 즉 컵과 핀의 표면에 충분히 결합하는 동안에만 평가될 수 있다. 만약 섬유질이 부분적으로 찢겨져 나가게 되면, 이러한 작용과 섬유소과다용해의 병리학적 패턴 사이의 간섭 때문에 측정결과가 방해되어 해석이 힘들어진다. 불행하게도, 혈액장애 환자 (혈소판 증가증)의 혈액에서 예시적으로 관찰되는 것처럼 혈소판 농도가 증가하는 경우, 피브린 네트워크의 이러한 찢겨져 나가는 현상이 발생할 수 있다. 이러한 환자에서 응혈의 강도가 증가하며, 이는 플라스틱 표면상에 매우 강한 힘을 유도할 수 있어 상기 물질(material)의 응괴를 찢을 수 있다. 이러한 이유로, 응혈 부착 강도의 향상이 치료적 안전성을 상당히 향상시킬 수 있다.
40년대에서 70년대까지 트롬보엘라스토메트리 (thromboelastometry)에 사용 된 최초의 컵과 핀의 재료는 스테인레스 스틸이었다. 이러한 컵과 핀들은 측정 및 재사용 중에 세척되었다.
트롬보엘라스토메트리가 개발되었을 때 의학 실험실에서 사용된 대부분의 장치들은 재사용되었으며, 일반적으로 철, 그외의 금속, 유리 또는 다른 내구성 재료로 만들어졌다. 60년대에서 70년대 동안 이러한 장치의 대부분은 플라스틱으로 만들어진 일회용 제품으로 교체되었다. 일반적으로 이러한 플라스틱 제품들은 주입 몰딩 또는 이에 상응하는 기술에 의해 저렴하게 생산된다.
트롬보엘라스토메트리에 사용되는 일회용 컵과 핀들은 도 (Do) 등의 미합중국 특허 제4,148,216호 및 주커맨 (Zuckerman) 등의 미합중국 특허 제5,223,227호에 개시되었다. 미합중국 특허 제5,223,227호에는 컵과 핀의 제조과정이 기술되어 있으며, 이 방법은 컵과 핀의 주입 몰딩에 사용되는 몰드 (틀)를 거칠게 하는 과정을 포함한다. 몰드를 거칠게 하는 과정은 주입 몰딩법에 의해 제조되는 플라스틱 제품의 표면 거칠기를 향상시키는 일반적인 방법이다. 미합중국 특허 제5,223,227호에는 모래분사법에 의해 기계적으로 몰드를 거칠게 하는 방법이 개시되어 있다.
컵과 핀의 표면을 거칠게 만듦으로써 컵과 핀의 표면상에 혈액이 부착되는 정도를 향상시키는 몰드를 거칠게 만드는 접근에는 몇가지 단점이 있다:
혈액-플라스틱의 상호 작용은 특히 플라스틱 단독 및 피브린 분자의 극미세적 범위에서 일어난다. 대조적으로 주입 몰딩 과정에 의해 유발되는 거칠기는 훨씬 큰 범위에 있다. 이로 인해 주입 몰딩에 의해 만들어지는 플라스틱 표면은 제한적으로 응혈 부착만을 제공한다. 이는 정상 혈액의 분석에는 충분하지만, 인자 들이 플라스틱 표면상으로의 피브린의 부착성과 경쟁하는 혈액내에 존재할 때에는 적합하지 않을 것이다.
표면상에 재생가능한 혈액의 부착을 얻기 위해서는 재생 가능한 표면 거칠기를 가지는 것이 필수적이다.
그러나, 주입 몰드의 표면 거칠기는 몰드를 장기간 사용하는 동안 변화하며, 새로운 몰드가 생산될 때 또는 여러개의 캐비티가 유사한 제품 (복합-캐비티 주입 몰딩 수단에서)의 생산에 사용될 때 달라진다.
주입 몰딩 수단 상의 표면상 거칠기에 유사하게 도달하기 위한 제조과정은 이전에 적용한 기술과 비교해 매우 고가이며 시간-소비적이 될 수 있다. 몇몇 표면 개질방법이 수행될 필요가 있을 것이며, 샘플 제품들이 생산되고 평가되어야 한다.
또한, 주입 몰딩에 의해 형성되는 표면 특성은 적용되는 플라스틱 재료의 배치 (batch) 뿐만 아니라 수개의 주입 몰딩 파라미터들 (압력, 온도)에 따라 다양하다.
또한, 임플란트 또는 특정 동맥 봉합을 수행하기 위해, 인공 표면에 대한 혈액-응고물의 부착력을 향상시키기 위한 요구가 여전히 존재한다. 상기 두 가지 경우에서, 표면 특성은 응고된 혈액에 충분한 부착력을 제공해야 한다. 임플란트의 경우, 응혈은 조직을 재생하기 위한 골격으로서 제공된다. 비록 대부분의 중합체 표면은 일반적으로 혈소판 및 피브린 등의 혈액-고유의 응고 성분에 우수하게 결합하는 능력을 보여주지만, 최대 째짐력 (tearing force)은 더 높은 혈압 또는 혈관 운동의 경우에는 적당하지 않다. 이러한 관점에서, 인공 표면에 대한 혈액 부착력의 향상은 혈관 봉합을 매우 충분히 사용가능하게 한다.
결론적으로 생물의학적 사용뿐만 아니라 진단을 하기 위해서는, 플라스틱 표면상으로의 응혈의 부착 강도를 향상시키기 위한 방법이 매우 요구된다.
최근 10년에는, 혈액이 접촉한 부위에서의 의료 장비의 생적합성 (biocompatibility)을 향상시키기 위해 플라즈마을 적용하는 방법이 다소 압도적인 수로 개시되었다 (예, 미합중국 특허 제6,159,531호; 미합중국 특허 제5,591,140호; 미합중국 특허 제5,262,451호). 인공 표면의 일반적인 혈액 친화성을 감소시키기 위해 이러한 시도들이 행해졌으며, 이로 인해 응혈 및/또는 조직 침착의 단점을 방지한다. 보고된 출원특허에서는 혈액 저장 또는 진단 목적의 일회용 제품뿐만 아니라 외과적 장비 및 인-비보 임플란트도 포함한다.
미합중국 특허 제5,334,611호에 따르면 이러한 폴리머로 만들어진 표면에 접촉하는 혈액의 응고 활성을 좀더 향상시키기 위해 플라즈마으로 폴리스티렌 제품의 표면을 처리하는 방법이 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 응혈이 장치의 표면에 높은 부착 강도로 접촉할 수 있는 장치를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 표면에 대한 응혈 또는 혈액성분의 응괴의 부착력이 향상되는 것을 특징으로 하는 표면의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 훨씬 더 신뢰성이 있는 응고 분석용 장치를 제공 하는 것이다.
본 발명의 목적은 청구항 1에 따른 혈액 또는 혈액 성분의 응괴에 부착하는 장치의 표면, 청구항 17에 따른 혈액 또는 혈액 성분의 응괴에 부착하는 장치 및 청구항 23에 따른 응고 분석용 장치의 표면을 처리하는 방법에 의해 달성된다.
특히 표면 처리 방법은 처리된 표면의 혈액 또는 혈액 성분의 응괴의 혈액 부착 강도가 처리되지 않은 표면과 비교해 증가하는 이점이 있다.
응고 진단용 장치는 혈액 또는 혈액 성분의 응고 특성이 비정상적인 혈액 특성의 경우에도 손쉽게 측정될 수 있으므로 종래 기술을 뛰어넘는 장점을 가지며, 이것이 본 발명의 장치의 결정적인 목적이다.
이하 본 발명은 본 발명의 일 실시예에 의해 설명된다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 혈액 샘플 (2)의 응고 특성을 측정하기 위한 장치 (1)가 제공된다.
장치 (1)은 기본적으로 원통형의 외관을 갖는 컵 (3)을 포함한다. 컵 (3)은 고정되고 베이스 (4)에 비해 상대적으로 움직일 수 없도록 베이스 (4)에 부착되어 있다.
샤프트 (shaft) (5)는 이 샤프트 (5)가 컵을 기준으로 하여 회전할 수 있도록 예를 들어 볼 베어링 (ball bearing)에 의해 베이스 (4)에 연결된다. 탄력 부재 (미세 금속 스프링) (6)은 컵과 베이스에 대한 샤프트의 회전 운동에 대한 복원력을 제공한다. 프로브 (7)은 분리가능하게 샤프트에 연결되며, 프로브 (7)은 기 본적으로 원통의 외형을 가진다. 측정하는 동안 프로브는 혈액 샘플 (2)이 프로브와 컵의 내부 측면 사이에 위치하도록 컵의 내부에 놓여진다.
거울이 샤프트의 측면에 부착됨으로써 광 빔 (light beam) (9)가 광원 (10)으로부터 광 검출기 (11)로 반사되며, 이로 인해 샤프트 (5)의 회전 위치가 높은 정밀도로 검출될 수 있다.
볼 베어링을 사용함으로써 쇼크와 진동에 대한 높은 예민성 및 핀이 컵 (3)에 매달리는 응고 진단 장치의 기타 문제점들이 제거된다.
작동하는 동안 컵은 고정되어 있으며 프로브 (7)은 탄성 부재에 의해 앞뒤로 약 ±5o로 회전된다. 컵 (3)에 있는 샘플이 응고되기 시작할 때, 샘플은 프로브 (7) 및 컵의 표면에 부착한다. 이로 인해 응혈은 컵 (3)과 프로브 (7) 또는 프로브 (7)에 연결된 샤프트 (5) 사이에 커플링을 형성한다. 만약 혈액 응고에 의해 프로브 (7)과 컵 (3) 사이에 커플링이 형성될 경우, 샤프트 (5)의 회전 운동에 대항해 토크 (torque)가 작동을 하며 이로 인해 샤프트 (5)는 더 이상 완전히 회전되지 않는다.
컵 (2)와 프로브 (7)은 기본적으로 원형의 형태를 가지며, 프로브 (7)이 컵 (3)의 내부에 위치할 수 있도록 프로브 (7)의 외부 직경은 컵 (3)의 내부 직경보다 작다.
본 발명에 따른 컵 (2)와 프로브 (7)은 폴리머, 바람직하게는 사이로라이트
로 만들어져 있다. 사이로라이트
은 플라즈마 처리하기 전 또는 이후 모두의 응고 활성에 영향을 주지 않는 이점이 있는데, 이는 예를 들어 미합중국 특허 제5,334,611호에 개시된 바와 같이 응고 활성이 영향을 받으면 측정 결과의 착오 (falsification)를 유도할 수 있기 때문이다.
본 발명에 따르면 하기에 개시된 방법은 컵 (3)과 프로브 (7)을 제조하는 단계들에 사용되었다.
컵 (3)과 프로브 (7)의 표면은 도 2에 표시된 바와 같이 플라즈마 챔버 시스템 (20)에서 처리된다. 플라즈마 챔버 시스템은 밸브 (도시되지 않음)를 통해 증기 펌프 (23)에 연결된 출구 (22) 및 공정 기체 공급관 (도시되지 않음)에 연결된 입구 (24)를 가진 용기 (21)을 포함한다. 용기에는 HF 생성기 (26)에 연결된 두 개의 전극 (25a) 및 (25b)가 제공된다. 두개의 전극 사이에는 컵 (3)과 프로브 (7)이 위치하는 샘플 볼륨 (sample volume)이 위치하며, 이는 두개의 전극 (25a) 및 (25b) 사이에 있는 HF 생성기 (26)에 의해 발생된 플라즈마에 의해 처리될 것이다.
바람직한 실시예에서는 하기 파라미터를 이용해 플라즈마 표면 처리를 하였다:
- 온도 T = 293 K (실온)
- 압력 p = 1 mbar
- 공정 시간 t = 60분
- 프로브 부피 당 힘의 밀도 P/V = 10 W/ℓ
- HF 생성기의 주파수 f = 40 kHz
- 공정 기체 : 산소
저압의 플라즈마 표면 처리용으로 사용되는 플라즈마 챔버 시스템은 디에너 전기 (Diener electric, Nagold, Germany)에서 상업적으로 판매되는 테트라-100 (Tetra-100) 시스템이다.
컵 (3)과 프로브 (7)은 표시되지 않은 로드 락 (load lock)을 통해 샘플 볼륨내에 있는 상기 언급한 용기 (21)로 운반된다. 그리고 난 뒤, 용기 (21)을 1 mbar의 압력으로 강하시킨다. 압력강하 후, 공정 기체로서 산소를 용기 (21)로 투입시킨다. 그리고 난 후, 용기 (21)의 압력이 일정한 압력값 p=1 mbar로 조절되고 주파수 f= 40 kHz의 전기 방출로 발화시킨다. 플라즈마 처리는 시간 t=60분 동안 계속된다. 그 후 컵 (3)과 프로브 (7)을 표시되지 않은 로드 락을 통해 용기 (21)로부터 제거한다.
본 발명에 따른 상술한 표면 처리에 의한 첫번째 효과는 컵 (3)과 프로브 (7)의 표면 조직에 있어서, 표면 처리하고 난 후, 전자 현미경 이미지상에서 인접 구역간의 최대값으로 측정하였을 때, 미시적 범위에서 그 거칠기가 50 내지 250 nm의 평균 피크 대 피크 거리 (나노거칠기)인 것으로 특징될 수 있다는 것이며, 이는 대략적으로 거칠기 평균 Ra = 10-50 nm에 상응하고 (도 4의 E 및 F 비교), 상기 Ra는 ASME 표준 B46.1-2002에 따라 규정된다. 상술한 표면처리 이전의 표면 거칠기는 이전에 언급한 나노거칠기에 의해 겹쳐진다. 50 내지 250 nm의 평균 피크 대 피크 거리는 거칠기 평균 Ra= 10 내지 50 nm (ASME 표준 B46.1-2002에 따라 측정됨)에 대략 상응한다. 도 3a는 처리되지 않은 표면 (30) 상에 응고된 혈액의 부 착을 도식적으로 나타낸 그림이며, 반면 도 3b는 플라즈마 처리된 표면 (31) 상에 응고된 혈액의 부착을 도식적으로 나타낸 그림이다. 응고된 혈액의 피브린 가닥 (32), 활성화된 혈소판 (33) 및 적혈구 (34)가 도 3a 또는 도 3b 각각에 표시되어 있다. 표면 거칠기의 피크 대 피크 거리가 피브린 가닥의 치수 (피브린 가닥의 길이는 약 50 nm)내라는 사실 때문에, 표면 플라즈마 처리에 의해 수득되는 표면 조직은 피브린 가닥 및 활성화된 혈소판이 부착하기에 이상적인 조건을 제공한다.
도 4의 A 내지 F에는 다른 폴리머 재료에 대한 플라즈마 처리의 효과가 표시되어 있다. 도 4의 A 내지 F에 있는 흰색 바 (bar)는 3 ㎛와 상응하는 길이이다. 도 4의 A는 플라즈마 처리 이전의 PTFE의 표면 조직 (surface texture)을 나타내고, 도 4의 B는 플라즈마 처리 이후의 PTFE의 표면 조직을 나타낸다. 도 4의 C는 플라즈마 처리 이전의 POM의 표면 조직을 나타내고, 도 4의 D는 플라즈마 처리 이후의 POM의 표면 조직을 나타낸다. 도 4의 E는 플라즈마 처리 이전의 사이로라이트
의 표면 조직을 나타내고, 도 4의 F는 플라즈마 처리 이후의 사이로라이트
의 표면 조직을 나타낸다. 도 4의 B, D 및 F를 통해, 본 발명에 따른 플라즈마 처리 이후의 세부 표면 조직은 사용된 폴리머 재료에 따라 다소 다른 형태를 나타낼 수 있다는 사실을 알 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 플라즈마 처리 이후의 세부 표면 조직은 사용된 공정 기체에 따라 매우 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 상술한 플라즈마 처리의 두번째 효과는 강력한 세척 (cleaning) 효과이다. 표면의 오염은 플라즈마 내의 원자 또는 분자와의 순수한 물리적인 작용에 의해 에칭 (etch)되거나, 또는 라디칼과의 화학적 작용에 의한 “연소”에 의해 부식된다. 이러한 표면 세척은 의학적으로 사용된 플라스틱 제품에 대한 질적 처리 요구에 있어서 매우 중요하다: 선행하는 생산 단계(들)에 관계없이, 플라즈마 처리 이후의 다소 완벽한 표면 청결성으로 인해, 추가적인 과중한 비용의 정제 과정이 배제될 수 있다. 오염의 에칭 및 연소의 분포비는 주로 사용된 공정 기체에 의존하지만, 표면 특성에는 큰 영향을 미치지 않는다.
본 발명에 따른 플라즈마 표면 처리의 세번째 효과는 주입된 기체 분자 또는 이온의 커버 레이어 (layer)가 생성되는 것이다. 표면에 있는 추가적인 표면 전하 (charge)의 존재는 활성화된 피브린 가닥 또는 혈소판에 대해 증가된 수의 고정 포인트를 제공한다. 그러나, 지혈 분석 장치에 대해서는 촉진된 응고 활성을 억제하기 위해 사용된 폴리머 재료를 고려하여 플라즈마 분자가 조심스럽게 선택되어야 하는데, 왜냐하면 이러한 선택이 수득된 결과를 왜곡할 수 있기 때문이다.
본 발명의 첫번째 실시예에 따른 상술한 표면 처리의 네번째 효과는 도 5에 나타나 있다.
도 5는 정상 (즉, 비-섬유소 과다용해) 공여자 혈액 샘플의 최대 응괴 강도 (clot firmness)에 대한 60분 이후의 응괴 강도의 비율을 나타낸다. 또한, CLI60 지수라고도 불리는 이 비율은 측정하는 동안 컵 또는 프로브의 표면으로부터의 피브린 네트워크의 부분 균열에 의해 낮아진다. 따라서, CLI60 지수는 컵과 프로브의 표면상의 응고된 혈액의 부착 강도를 나타내는 우수한 지표이다.
전체적으로, 20개의 다른 공여자 샘플이 혈소판 (thrombocytes (platelets)) 첨가 이후에 두 벌을 측정하였으며, 그 결과 상술한 바와 같은 응고 진단에 대한 장치에서의 최종 농도는 약 800.000/㎕이었다. 첫번째 측정 세트는 처리되지 않은 컵과 프로브를 이용하여 수행하였다. 두번째 측정 세트는 처리한 컵과 프로브를 이용하여 수행하였다. 처리하지 않은 컵과 프로브를 이용한 측정에 있어서의 CLI60 지수의 낮은 값은 컵과 프로브의 표면으로부터의 피브린 가닥의 부분 균열을 나타낸다. 유사한 혈액 샘플에 있어서 처리한 컵과 프로브를 이용해 측정한 CLI60 지수는 더 높으며, 따라서 컵과 프로브의 표면에 대한 응고된 혈액의 부착성이 훨씬 우수함을 나타내 준다.
일반적으로 85% (도 5에 있는 밑줄선) 이하의 값은 지혈 균형의 섬유소 과다용해 부작용을 나타낸다. 따라서, 어떠한 부작용도 없는 정상 혈액 샘플에 대해서는 측정값이 85% 이상인 것이 중요하다. 그런 경우에 섬유소 과다용해성 부작용을 응고 진단에 의해 손쉽게 확인할 수 있다. 처리된 컵과 프로브를 이용한 모든 측정에 대해서는 CLI60 지수값이 85% 이상이었으나, 처리되지 않은 컵과 프로브를 이용한 측정에 대해서는 수많은 측정 결과가 85% 이하의 값을 나타내었다.
종종 CLI60 지수 (또는 45분 후에 측정한 CLI45 지수)가 섬유소 과다용해증을 진단하는데 사용되기 때문에, 피브린 네트워크의 불충분한 표면 부착성에 의해 유발되는 낮은 값은 지혈 분석에서 잠재적인 위험인자가 된다. 상당히 증가된 함량의 혈소판을 가진 환자의 혈액은 농후한 응고 패킹으로 인해 표면을 찢어버리는 경향이 있기 때문에, 잘못된 측정을 배제할 수 없다. 현재 이러한 위험성은 본 발명의 방법에서 사용된 일회용의 플라즈마 처리 적용에 의해 만족스럽게 제거될 수 있다.
상술한 플라즈마 처리의 다섯번째 효과는 유로키나아제를 첨가함으로써 섬유소 과다용해가 인위적으로 유도되는 샘플에서 나타난다. 동일한 혈액 샘플에 유로키나아제를 처리함으로써 섬유소 과다용해성 성질을 시뮬레이트하였다. 표면 처리된 컵과 프로브를 이용한 측정 결과는 도 6a에 나타나 있으며, 표면 처리되지 않은 컵과 프로브의 측정 결과는 도 6b에 나타나 있다. 본 발명의 첫번째 실시예에 따른 컵과 프로브를 이용하는 경우는 어떠한 표면 처리도 하지 않은 컵과 프로브를 이용한 경우의 측정 결과와 비교해, 섬유소 과다용해의 병리학적 패턴이 약 10 내지 15분 촉진되며, 이러한 방법은 예를 들어 급박한 수술 상황에서 훨씬 더 빠른 의료행위를 가능하게 한다.
따라서, 본원에 언급된 방법은 다양한 방식으로 응고 분석을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 두번째 실시예에 따른 동맥 봉합은 도 7에서 확인할 수 있다. 동맥 봉합 (artery sealing) (40)은 외부 봉합물 (sealant) (41) 및 내부 봉합물 (42)를 포함한다. 외부 봉합물 (41)과 내부 봉합물 (42)는 연결 피스 (43)에 의해 연결되며 동맥절개 (동맥 구멍 또는 손상) (44) 부위를 샌드위치하여 구멍난 동맥 (45)를 지혈한다.
내부 봉합물 (42)는 동맥 (45)의 내부에 위치하는 반면 외부 봉합물 (41)은 내부 봉합물 (42)와 반대편인 동맥 (45)의 바깥에 위치한다. 내부 봉합물 (42) 및 외부 봉합물 (41)은 바람직하게는 생-부착성 폴리머 (예, 콜라겐, 폴리에스터아미 드, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리디옥사논)로 만들어져 있으며 우수한 봉합 효과를 얻기 위해 상술한 표면 플라즈마 처리법에 의해 처리된다. 플라즈마 처리법은 색전증 (embolism) 또는 출혈 (apoplexy)을 유발할 수 있는 봉합물로부터 응혈 천공의 가능성을 상당히 감소시켜준다.
본 발명의 두번째 실시예에서는, 상술한 첫번째 실시예에 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 플라즈마 처리법에 의해 유사한 효과가 얻어진다.
비록 대부분의 폴리머성 표면은 일반적으로 혈소판과 피브린 등의 혈액-내재의 응고 성분에 결합하는 우수한 능력을 나타내지만, 이의 최대 째짐력 (tearing force)은 더 높은 혈압 또는 혈관 활동의 경우에는 적합하지 않다. 이러한 관점에서, 인공 표면에서 혈액 결합 능력의 향상은 매우 적합한 혈관 봉합물을 사용할 수 있도록 한다.
본 명세서의 첫번째 실시예에 따른 컵과 프로브는 사이로라이트
로 제조되는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 컵과 프로브는 플라즈마 처리하고 난 뒤라도 응고 활성에 영향을 끼치지 않는 어떠한 다른 폴리머를 사용하더라도 제조될 수 있다. 이러한 폴리머들에 대한 다른 예는 폴리에틸렌 또는 아크릴릭 플라스틱 (예, 폴리메틸 메타크릴레이트)이다. 또한, 이들은 평균 피크 대 피크 거리가 50 내지 250 nm인 나노거칠기를 유발하는 것으로 개시되었다.
그러나, 평균 피크 대 피크 거리가 500 nm 이하인 어떠한 나노거칠기라도 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분의 부착 강도를 증가시키는데 사용될 수 있으며, 사용된 방전 세기 및 처리 시간에 의존하여 상술한 방법에 의해 생산될 수 있다. 평균 피크 대 피크 거리가 500 nm 이하인 것은 거칠기 평균 Ra (ASME v표준 B46.1-2002에 따라 측정된)가 100 nm 이하인 것과 대략적으로 상응한다.
컵과 프루브는 기본적으로 원통형의 형태이며 각각 원통형의 외형을 가진다. 그러나, 당업자라면 다른 적합한 형태의 컵 및/또는 프로브도 본 발명의 범위 내에 포함된다는 사실을 알 수 있을 것이다. 구체적으로, 특정 실시예에서는, (1) 컵의 내부에 위치하는 프로브이고 그리고 (2) 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 결합하는 장치의 기능적 표면으로서 컵의 내부 벽면이 작용할 수 있는 것이라면, 어떠한 형태의 컵과 프로브라도 본 발명의 범위에 속한다. 특히, 응고되는 동안, 본원 명세서 전체에 개시된 컵과 프로브 사이에 결합을 형성하기 위해, 컵과 프로브의 내부 벽면 사이에 혈액이 위치하게 하는 어떠한 형태의 컵/프로브 조합이든지 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 두번째 실시예에 따른 동맥 봉합물은 본 발명에 따른 플라즈마 처리법으로 처리되는 생체재료의 예로서 개시되었다. 그러나, 플라즈마 처리법은 어떠한 다른 의학적 용도의 생체물질에 대해서도 사용될 수 있으며, 상기 생체물질의 표면 특성은 응고된 혈액 또는 응고중인 혈액이 충분한 부착 가능하도록 해야 한다. 이식의 경우 응혈은 조직 재생용 골격으로 제공된다.
상술한 본 발명의 특정 실시예에 따른 표면 플라즈마 처리법은 공정 기체로서 산소를 사용하는 것으로 개시되었다. 그러나, 몇몇 다른 공정 기체도 사용될 수 있으며, 다른 예로는 질소 (N2), 희기체 (예, Ar), 공기, H2O, CF4/O2-혼합물 또 는 이들의 혼합물이 있다.
상술한 본 발명의 특정 실시예에 따른 표면 플라즈마 처리법은 낮은 압력 (1 mbar)에서 수행하는 것으로 개시되었다. 그러나, 상기 방법은 어떤 다른 압력 상항에서도 플라즈마 처리법을 적용할 수 있다. 바람직하게는 공정 압력이 0.5 mbar 내지 5 bar의 범위내에 있다.
상술한 본 발명의 특정 실시예에 따른 표면 플라즈마 처리법은 60분의 공정 시간 동안 적용된다. 그러나, 다른 공정 시간도 가능하다. 상술한 플라즈마 처리법의 효과는 공정 시간이 증가함에 따라 훨씬 더 강력해진다. 길어진 공정 시간은 제조 비용이 훨씬 더 들게 한다. 바람직한 공정 시간은 15분 내지 12시간이다.
플라즈마의 다른 파워 밀도 (power density of the plasma)도 가능하다. 상술한 바람직한 효과를 얻기 위해서는 플라즈마의 파워 밀도가 높아질수록 더 짧은 시간이 필요하다. 그러나, 너무 높은 파워 밀도는 처리된 제품을 녹이거나 파괴하는 결과를 초래할 것이다. 바람직하게는, 파워 밀도 범위는 1 W/ℓ 내지 100 W/ℓ이다.
본 발명에 따른 표면 플라즈마 처리법은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 40 kHz의 주파수를 가진 HF 플라즈마을 사용하는 것이다. 어떤 다른 주파수를 가진 플라즈마을 이용하여도 가능하다 (예, 13.56 MHz의 라디오 주파수 또는 2.45 GHz의 극초단파 주파수 또는 정전기 영역의 모든 범위). 바람직하게는, 플라즈마 주파수 범위는 1 kHz 내지 10 GHz이다.
본 발명에 따른 표면 플라즈마 처리법은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지 만 293 K에서 수행된다. 다른 온도도 사용가능하다. 낮은 온도가 기체량의 증가를 감소시키는 반면 높은 온도는 처리되는 제품의 기체배출이 훨씬 더 잘 되도록 유도할 것이다. 바람직하게는 공정의 온도 범위는 200 K 내지 360 K이다.
플라즈마 처리에 의해 폴리머성 표면의 화학적 활성, 조직적 구조 및 무균적 순도를 변화시키는 방법이 상기에 기술되었다. 그러나, 플라즈마 활성화된 공정 기체 대신에 UV 레이저 활성화된 공정 기체를 이용한 표면 처리법에 의해 폴리머성 표면의 화학적 활성, 조직적 구조 및 무균적 순도를 변화시키는 것도 가능하다.
활성화된 피브린 가닥 또는 혈소판에 대해 증가된 수의 결합 포인트를 제공하기 위해, 추가로 전하 (charges), 원자, 분자, 이온 또는 작용기를 표면에 결합시킴으로써 표면을 개질시킬 수 있음이 개시되었다.
그러나, 이온화된 원자 또는 분자를 이용해 처리하는 대신에 화학적인 방법을 이용해 응고된 혈액의 부착력을 향상시키는 기능적 스팟을 표면에 결합시키는 것도 가능하다.
상술한 표면 플라즈마 처리법에 따르면, 한 번에 하나의 부분을 플라즈마 챔버에 있는 플라즈마에 노출한다. 그러나, 한 번에 하나 이상의 단일 부분을 처리하는 것도 가능하며, 예를 들어 플라즈마 챔버 시스템 내에서 하나 또는 수개의 트레이 (tray) 또는 연속적으로 회전하는 드럼을 사용함으로써 처리가능하다.
혈액 응고 부착을 향상시키는 본 발명의 표면처리 방법은 측정의 실패를 감 소시킴으로써 높은 진단 안전성을 나타내고 특정 테스트 결과를 유의적으로 향상시킨다.
Claims (25)
- 혈액의 응괴 (clot) 또는 혈액 성분의 응괴에 커플링될 장치 (3, 7)의 표면 (30)을 처리하는 방법으로서,상기 방법은 처리된 표면 (31)에 대한 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분 (32, 33, 34)의 표면 부착 강도가, 처리되지 않은 표면 (30)의 표면 부착 강도보다 크도록, 처리되지 않은 표면(30)을 물리적, 화학적 또는 전기화학적 표면 처리로 처리하는 단계를 포함하고,상기 처리되지 않은 표면(30)의 처리는 이온화된 원자 또는 분자에 처리되지 않은 표면(30)을 노출시키는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 이온화된 원자 또는 분자는 고주파 전기 방전 (high frequency electrical discharge) 또는 정전기 방전 (static electrical discharge)에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 3 항에 있어서, 1 kHz 내지 100 GHz 주파수의 전기 방전이 적용되는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이온화된 원자 또는 분자는 UV 레이저에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 표면을 이온화된 원자 또는 분자에 노출시키는 단계 동안 Ar, O2, N2, H2O, 공기, 희가스 (rare gas) 또는 이들의 혼합물이 공정 기체로 사용되는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 표면이 15 내지 500분 동안 이온화된 원자 또는 분자에 노출되는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 표면을 이온화된 원자에 노출시키는 단계는 0.1 내지 5 mbar 범위의 공정 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 표면을 이온화된 원자에 노출시키는 단계는 실온에서 실시되는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 표면 처리는 상기 장치의 표면 조직 (texture)을 개질시키도록 하는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 표면 처리는 개질된 표면 조직이 25 내지 500 nm 의 평균 피크 대 피크 거리 (peak to peak distance)의 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 처리는 상기 표면상에 있는 불순물이 제거되도록 하는 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 혈액 (2) 또는 혈액 성분의 응고 특성을 분석하기 위해 사용하는 컵 (3) 또는 상기 컵의 일부인 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 혈액 또는 혈액 성분의 응고 특성을 분석하기 위해 사용하는 프로브 (7) 또는 상기 프로브의 일부인 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 인간 또는 동물의 신체에 이식하는데 사용되는 생체 적합 물질 (biomaterial) 또는 혈관 수술 또는 다른 혈관 치료에 사용되는 생체 적합 물질로 만들어진 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 혈액 또는 혈액 성분의 응고 활성에 영향을 주지 않는 플라스틱 재료 또는 폴리머로 만들어진 것을 특징으로 하는 장치의 표면 처리 방법.
- 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치로서, 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분의 표면에 대한 부착 강도를 증가시키기 위하여 상기 장치 (3, 7)의 표면의 적어도 한 부분의 표면 특성이 이온화된 원자 또는 분자에 노출되어 개질되는 것을 특징으로 하는, 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치.
- 제 17 항에 있어서, 상기 장치는 이온화된 원자 또는 분자에 노출됨으로써 생성되는 표면 거칠기 (surface roughness)의 평균 피크 대 피크 거리가 25 내지 500 nm인 것을 특징으로 하는 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치.
- 제 17 항에 있어서, 상기 장치의 평균 표면 거칠기 Ra는 100 nm 미만인 것을 특징으로 하는 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치.
- 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 지혈 분석 (hemostasis analysis)에 사용되는 컵 또는 프로브이거나 상기 컵 또는 프로브의 일부인 것을 특징으로 하는 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치.
- 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 인간 또는 동물의 신체에 이식하는데 사용되는 생체 적합 물질 또는 혈관 수술 또는 다른 혈관 치료에 사용되는 생체 적합 물질인 것을 특징으로 하는 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치.
- 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 플라스틱 재료 또는 폴리머로 만들어진 것을 특징으로 하는 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치 (3, 7).
- 제 22 항에 있어서, 상기 플라스틱 재료 또는 폴리머는 혈액 또는 혈액 성분의 응고 활성에 영향을 주지 않는 것을 특징으로 하는 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치.
- 제 20 항에 따른 컵 (3), 프로브 (7), 컵의 일부, 또는 프로브의 일부를 포함하는 지혈 분석용 장치.
- 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치로서, 평균 표면 거칠기 Ra가 5 내지 100 nm인 것을 특징으로 하는, 응고된 혈액 또는 응고된 혈액 성분에 커플링되는 장치.
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