KR101240582B1 - 조직 및 뼈를 위한 지지체에서 분급화된 세공 구조를 얻는 방법, 및 분급화된 세공 구조를 갖는 조직 및 뼈를 위한 지지체 - Google Patents

Abstract

조직 재생 및 뼈 성장 중 하나 이상을 위한 지지체(scafford)로서, 상기 지지체는 둘 이상의 중합체로부터 제조되고, 상기 중합체는 상이한 생분해 속도를 갖는 것인 지지체가 개시된다. 상기 둘 이상의 중합체 중 제1 중합체는 용매에 의해 용탈되며, 모든 다른 중합체는 상기 용매에 불활성이고, 상기 용매에서 보다 낮은 용해속도를 갖는다. 상기 지지체는 상기 지지체의 표면에서 높은 다공도이고, 상기 지지체의 심부에서 낮은 다공도인 분급화된 다공도를 갖는다.

Description

조직 및 뼈를 위한 지지체에서 분급화된 세공 구조를 얻는 방법, 및 분급화된 세공 구조를 갖는 조직 및 뼈를 위한 지지체{Method for obtaining graded pore structure in scaffolds for tissues and bone, and scaffolds with graded pore structure for tissue and bone}

본 발명은 조직 및 뼈를 위한 지지체(scaffold)에서 분급화된 세공(graded pore) 구조를 얻는 방법, 및 분급화된 세공 구조를 갖는 조직 및 뼈를 위한 지지체에 관한 것이다. 한정적인 것은 아니나, 특히, 분급화된 세공 구조는 초기의 구조적 강도를 제공하고 제어된 분해를 동반한 조직 성장을 가능하게 한다.

조직 공학 기법은 일반적으로 초기 세포의 부착 및 뒤이은 조직 형성을 위해 3차원적 주형으로서 일시적인 지지체의 이용을 필요로 한다. 지지체가 신체에 의해 대사될 수 있는 능력은 지지체가 기능을 나타내는 조직을 형성하기 위해 점진적으로 새로운 세로들에 의해 대체될 수 있게 한다.

섬유 접착(fibre bonding), 용매 주물(solvent casting)에서 미립자 용탈(particulate leaching)에 이르는 다수의 통상적인 기법들이 지지체를 설계하고 제조하기 위해 개발되었다. 쾌속 조형법(Rapid prototyping technology)은 또한 컴퓨터 제어 기술을 이용한 지지체의 설계 및 제조를 가능하게 했다.

생분해성 폴리머는 새로운 조직이 형성되면서 분해되어, 궁극적으로 신체에 외래 물질을 남기지 않기 때문에 지지체 형성용 물질(scaffolding material)로서 매력적인 후보이다. 염 용탈(salt leaching), 가스를 이용한 거품형성(gas foaming), 동결 유탁(emulsion freeze-drying), 3차원 프린팅 및 상 분리(phase separation)와 같은 일부 기법들이 조직 공학을 위한 고도의 다공성 폴리머 지지체를 생성하기 위해 개발되었다. 그러나, 뼈, 조직 및 기관을 위한 임상적으로 유용한 지지체를 개발하는 것은 여전히 도전과제이다.

지지체는 조직 공학에서의 용도를 위해 다음과 같은 특징들을 갖출 것이 기대된다:

(i) 세포/조직 성장 및 영양분과 대사 폐기물의 수송을 위한 상호연결된 세공 네트워크를 갖춘 다공성 3차원 구조이다;

(ii) 생체 외/생체 내에서 세포/조직 성장과 조화되는 제어가능한 분해 속도 및 재흡수 속도로 생분해성이거나 생체-재흡수성(bioresorbable)이어야 한다;

(iii) 표면의 화학적 성질(surface chemistry)이 세포 부착, 증식 및 분화에 적합해야 한다;

(iv) 이식 부위에서 조직의 기계적 특성에 조화되는 적합한 기계적 특성을 가져야 한다; 및

(v) 다양한 형상 및 크기를 형성하기 위해 용이하게 가공되어야 한다.

전술된 특성들 외에, 지지체는 조직재생 유도술(guided tissue regeneration)을 수행할 수 있어야 한다. 이는 3차원 네트워크 전체에 걸쳐 기능적으로 분급화된 특성들을 요구한다. 이들 중에서, 세공 크기, 다공도(porosity), 및 표면적(표면-대-용적 비율)이 조직공학용 지지체를 위해 중요한 파라미터들로 널리 인식된다. 세공 형상, 세공 벽 형태, 및 지지체형성 물질의 세공 간 상호연결성(interconnectivity)과 같은 다른 아키텍쳐 특성들도 또한 삼차원에서의 세포 접종, 이동, 성장, 물질 수송, 유전자 발현 및 새로운 조직 형성을 위해 중요한 것으로 제안된다.

4 종류의 생체 물질(biomaterial)이 조직 공학 응용을 위한 지지체 물질로서 실험적으로 및/또는 임상적으로 연구되고 있다:

(i) 예를 들면, 지방족 폴리에스테르, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 유기 물질;

(ii) 예를 들면, 히드록시아파타이트, 트리칼슘포스페이트, 소석고(plaster of Paris), 유리 세라믹스와 같은 합성 무기 물질;

(iii) 예를 들면, 콜라겐, 피브린 글루(fibrin glue), 하이알루론산(hyualuronic acid)과 같은 천연 유기 물질; 및

(iv) 예를 들면, 코럴라인 히드록시아파타이트(coralline hydroxyapatite)와 같은 천연 무기 물질.

일반적으로, 지지체는 인체 내에 이식되어 면역거부반응을 일으키지 않는 고도의 생체적합성(biocompatible) 물질로부터 제조되어야 한다.

현재의 공정 및 장비에 있어서의 기술적 제약들이 세공들의 원하는 상호연결성을 갖는 지지체 설계를 달성하는 데 있어서 심각한 제한을 가져온다. 공정 제약의 간단한 예는 입체석판술(stereolithography)이다. 이는 원하는 구조를 얻기 위해 광경화성(photo-curable) 중합체를 필요로 하고, 도달가능한 최대 강도에 한계가 있다. 원하는 구조를 얻기 위한 3차원 프리팅 기술은 결합제(binder) 제제에 의존적이다. 염 용출 및 상 분리와 같은 방법들은 필요한 세공들의 상호연결성을 형성하는데 있어서 한계가 있다.

현재의 조직 공학용 지지체들은 다공성 구조를 얻기 위해 쾌속 조형법 또는 가스를 이용한 거품형성/용매 용탈법을 이용한다.

바람직한 양태에 따르면, 조직 재생 또는 뼈 성장용 지지체가 제공되고, 상기 지지체는 둘 이상의 중합체로부터 제조된다. 중합체들은 상이한 생분해 속도(rate of bio-degradability)를 갖는다. 둘 이상의 중합체 중 제1 중합체는 용매에 의해 용탈(또는 제거)될 수 있고, 둘 이상의 중합체 중 나머지 중합체들은 해당 용매에 대해 불활성이거나, 해당 용매에서 보다 낮은 용해도를 가질 수 있다. 지지체는 그 표면에서 높은 다공도(porosity)이고, 그 심부(core)에서 낮은 다공도인 분급화된 다공도를 가질 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 조직 재생 또는 뼈 성장용 지지체가 제공되고, 상기 지지체는 둘 이상의 중합체로부터 제조된다. 둘 이상의 중합체 중 제1 중합체는 용매에 의해 용탈(또는 제거)될 수 있고, 둘 이상의 중합체 중 나머지 중합체들은 해당 용매에 대해 불활성이거나, 해당 용매에서 보다 낮은 용해속도를 가질 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 조직 재생 또는 뼈 성장용 지지체가 제공되고; 상기 지지체는 상기 지지체의 표면에서 높은 다공도이고, 상기 지지체의 심부에서는 낮은 다공도인 분급화된 다공도를 갖는다. 지지체는 상이한 생분해 속도를 갖는 둘 이상의 중합체로부터 제조될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 지지체는 둘 이상의 중합체로부터 제조될 수 있으며, 상기 둘 이상의 중합체 중 제1 중합체는 용매에 의해 용탈(또는 제거)될 수 있고, 상기 둘 이상의 중합체 중 나머지 중합체들은 해당 용매에 대해 불활성이거나, 해당 용매에서 보다 낮은 용해 속도를 가질 수 있다.

최종 양태에서, 조직 재생, 또는 뼈 성장용 지지체를 제조하는 방법이 제공되며; 상기 방법은:

(a) 둘 이상의 중합체들을 혼합(blending)하여 중합체 혼합물(polymer blend)를 형성하는 단계;

(b) 상기 중합체 혼합물로부터 상기 지지체를 성형(forming)하는 단계;

(c) 상기 둘 이상의 중합체 중 제1 중합체를 제거하기 위해 용매를 이용하여 상기 지지체를 용탈시키고, 상기 둘 이상의 중합체 중 나머지 중합체들은 상기 용매에 불활성이거나 또는 상기 용매에서 보다 낮은 용해 속도를 갖는 것인 용탈 단계를 포함한다.

중합체는 혼합 전에 분쇄(milling)될 수 있다. 상기 둘 이상의 중합체의 모든 중합체는 상이한 생분해 속도를 가질 수 있다. 용탈(leaching)은 지지체의 일부에 대해서만 일어날 수 있다. 그 부분은 지지체의 표면 또는 그 인접 부분일 수 있으나, 지지체의 심부일 수는 없다. 바람직하게는, 제1 중합체는 보다 빠른 생분해 속도를 갖는다.

성형은 압착 성형(compression moulding), 사출 성형(injection moulding), 쾌속 조형, 및 3차원 프린팅으로부터 선택된 하나 이상의 방법에 의할 수 있다. 압착 성형은 0 내지 20 Mpa의 압력, 및 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 용탈은 용매를 담은 초음파 수조(ultrasonic bath of the solvent)에서 수행될 수 있으며, 상기 용매는 바람직하게는 25℃ 내지 50℃ 범위의 온도이고, 바람직하게는 주파수는 1 KHz 내지 40 KHz 범위이며, 노출 시간은 바람직하게는 5분 내지 120분의 범위이다. 20 내지 500㎛ 범위에 있는 원하는 입자 크기를 형성하기 위해 둘 이상의 중합체들은 저온 밀(cryogenic mill)에서 분쇄되고 혼합되거나 또는 저온 밀에서 분쇄되고 혼합될 수 있다.

분쇄(milling)는 중합체에 대한 원하는 입자 크기 및 중합체의 종류에 의존적일 수 있는 사이클로 수행될 수 있다. 분쇄는 각각 1분인 15회 내지 30회 사이클의 범위에 있는 빈도로 수행될 수 있고, 밀착 속도(impaction rate)는 15회 밀착/초일 수 있다.

모든 양태에서, 둘 이상의 중합체들은 폴리글리콜리드, 폴리-L-락티드, 폴리-DL-락티드, 폴리락티드 코-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 또는 폴리히드록시부트레이트와 같은 순수한 합성 중합체; 또는 합성 중합체와 천연 중합체의 혼합물, 또는 천연 중합체일 수 있다. 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 헥스플루오로이소프로판올, 클로로포름, 또는 알코올 또는 유사한 유기 용매일 수 있다.

두 개의 중합체가 60:40 내지 30:70 범위의 비율로 존재할 수 있다.

본 발명이 용이하게 이해되고 실현될 수 있게 하기 위해, 본 발명의 바람직한 구체예들이 비-한정적인 실시예에 의해 설명될 것이고, 설명은 첨부된 예시적인 도면을 참조한다.
도 1은 지지체의 일 구체예를 도시한다;
도 2는 도 1의 지지체의 수직 단면도(verrtical cross-sectional view)이다;
도 3은 상이한 용매에 의한 용탈 후의 두 샘플의 공초점 이미지(cofocal image)이다;
도 4는 상이한 용매에 의한 용탈 전, 및 후의 샘플의 광학적 이미지이다;
도 5는 샘플의 다공도 프로파일 그래프이다; 및
도 6은 지지체 제조의 일 구체예를 도시한다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

도 1, 도 2 및 도 6을 참조하면, 조직 재생 및/또는 뼈 성장을 위한 지지체(10)의 일 구체예가 도시된다.

지지체(10)가 조직을 근사하게 모방하고 이식물 내에서 일어나는 조직 재생/뼈 성장의 품질을 개선하기 위해, 지지체(10)는 분급화된 다공도를 포함한 분급화된 특성들을 갖는다. 이는 상이한 조직 및 세포들의 최적 내-성장(in-growth)을 얻는데 기여하며 이식물의 특정 부위에서 다양한 기계적 부하(mechanical load)를 견딜 수 있는 이식물의 능력을 강화한다. 세공들(12)의 분급화된 구조는 제어된 방식으로 성장 작용제들을 전달하도록 지원한다. 따라서, 제어되고 유도된 골 형성 및 혈관 형성을 갖도록 지원한다. 상이한 분해 속도, 바람직하게는 조직, 뼈 및 혈관의 형성에 조화되는 분해 속도를 갖는 상이한 중합체의 중합체 혼합물이 이용된다. 이는 재생 과정을 지원하기 위해 지지체에 충분한 지지력(support) 및 강도를 제공한다.

세공들(12)은 분급화되어 성장이 표면으로부터 개시되도록 하고, 지지체(10)의 심부(14)는 조직 성장의 필요한 지지 및 지연(retardation)을 제공하여 혈관 형성이 심부에서 일어날 수 있게 한다.

하나의 바람직한 구체예에서, 구축될 지지체의 필요한 특성에 따라 요구되는 수의 종류의 중합체들이 이용될 수 있으나, 두 종류의 상이한 중합체가 이용되었다. 예를 들면, 세 종류 또는 네 종류의 중합체가 이용될 수 있다.

두 종류의 중합체들이 이용되는 경우, 그 두 종류의 중합체의 비율은 60:40 내지 30:70의 범위에 있을 수 있다. 이 경우에도, 정확한 비율은 구축될 지지체의 원하는 특성에 의존적일 것이다. 중합체는 천연 중합체 또는 합성 중합체일 수 있고 폴리글리콜리드, 폴리락티드(폴리 DL-락티드 및 폴리 L-락티드 포함), 폴리락티드-코-글리클리드, 폴리카프로락톤, 및 폴리히드록시부티레이트(polyhydroxylutrate)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

지지체(10)를 제조하기 위해, 중합체를 선택하고, 적합한 비율로, 분말로 분쇄하고 중합체 혼합물(polymeric blend)를 형성하기 위해 혼합한다. 혼합된 분말은 일정한 크기로 체질하고 지지체를 제조하기 위해 이용된다. 그 후, 지지체는 2차 처리(secodnary processing)를 거친다. 분쇄는 저온 밀에서 수행되며, 혼합을 포함할 수 있다.

2차 처리는 중합체 혼합물에서 중합체 중 하나의 제어된 용탈(leaching)이다. 용탈은 용매(20), 바람직하게는 유기 용매의 이용에 의해 표면 다공도를 개선하나, 지지체(10)의 심부(14)에서 감소된 농도의 세공(12)을 갖게 할 수 있다. 제1 중합체와만 반응하고 나머지 중합체(들)과는 반응하지 않거나, 또는 나머지 중합체(들)에 대해서는 제한된 또는 보다 둔화된 반응성을 갖는 용매를 이용하여, 용탈에 의해 주로 제 1 중합체만 제거된다. 이를 위해서는 모든 다른 중합체들은 그 용매에 대해 불활성이거나, 그 용매에 대해 보다 낮은 반응 속도를 갖거나, 또는 그 용매에 대해 보다 낮은 용해 속도를 갖는 것이 요구된다. 용탈은 히터(16)의 이용 및/또는 초음파 테이블(18) 또는 초음파 파쇄기(ultrasonicator)를 이용한 초음파 교반(agitation)과 같은 교반에 의해 용탈용 용매의 온도를 제어하는 것에 의해 증강될 수 있다.

지지체의 상이한 영역에서 중합체들의 상이한 비율을 갖는 것에 의해, 용탈로부터 상이한 다공도가 초래될 것이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 용탈 공정은 용탈이 지지체의 표면에서 보다 큰 정도로 이루어지고, 지지체(10)의 심부(14)에서는 보다 작은 정도로 이루어질 수 있도록 제어될 수 있다. 이는 용매가 담긴 용기에서 지지체(10)의 액침(immersion) 속도를 제어하고, 액침 시간을 제어하여 용매가 심부 부근에서 제1 중합체를 완전히 용해하지 않거나 또는 완전히 용해하게 할 수 있다. 용탈은 지지체(10)의 표면에서 시작되어 용탈에 의해 형성된 세공(12)을 통해 심부(14)를 향해 진행되므로, 용매 용기에서의 지속 시간, 온도 및 교반을 제어하는 것에 의해, 심부(14)가 부분적으로만 용탈되거나, 또는 지지체(10)의 심부(14)에서는 용탈이 없을 수 있다. 이와 같은 방식으로, 세공(12)은 지지체(10)의 표면(22)에서 지지체(10)의 심부로 가면서 수, 크기 및 연결성이 감소될 것이다.

다공도가 보다 높은 경우, 생분해 속도는 보다 빠르며, 다공도가 보다 낮을 경우, 생분해 속도는 보다 느릴 것이다. 조직/뼈 재생/성장이 보다 조기에 및 가장 빠르게 일어나는 곳인 표면(22)에서 보다 높은 다공도를 갖는 것에 의해, 지지체(10)는 재생/성장이 일어나면서 생분해될 것이다. 심부(14)에서의 보다 낮은 다공도로 인해, 지지체는 조직/뼈가 재생/성장할 때 구조적 강도를 유지하여 총 강도(combined strength)는 비교적 일정할 것이다.

상이한 생분해 속도를 갖는 둘 이상의 상이한 중합체를 갖는 것에 의해, 이는 강화될 수 있다. 또한, 보다 빠르게 분해되는 중합체는 점진적으로 심부(14)를 행해 분해되고, 따라서, 조직/뼈 재생/성장을 강화한다. 용매에 의해 용탈되는 중합체는 보다 빠른/가장 빠른 생분해 속도를 갖는 것이 바람직하다.

일 실시예에서, 폴리글리콜리드 입자들, 폴리 L-락티드 입자들 및 폴리락티드 코-글리콜리드 입자들은 매 사이클당 1분씩 15회 내지 30회 사이클의 빈도로 분쇄하였다. 이용되는 정확한 사이클 수는 이용되는 중합체, 중합체의 입자 크기, 및 유리 전이 온도(glass transition temperature) 중 하나 이상에 의존한다. 20-500㎛ 범위에 있는 입자 크기가 바람직하다. 15회 밀착/초의 밀착 속도를 이용했다.

사용되는 유기 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 헥스플루오로이소프로판올, 클로로포름, 알코올, 또는 중합체들 중 하나를 선택적으로 용해시키고, 다른 나머지 중합체들에 대해서는 불활성이거나, 또는 보다 낮은 용해 속도를 갖는 다른 적합한 유기 용매로부터 선택될 수 있다.

지지체(10)의 제조는 예를 들면, 압착 성형, 사출 성형, 또는 적합한 결합제 시스템을 이용한 지지체의 3차원 프린팅과 같은 쾌속 조형법과 같은 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들면, 0 내지 20 MPa의 압력 및 25 내지 80℃ 범위의 온도에서의 압착 성형이 이용될 수 있다.

용매는 지지체가 배치될 용기(bath)에 담길 수 있다. 용기 내의 용매의 온도는 25℃ 내지 50℃의 범위에 있을 수 있다. 용기는 1 KHz 내지 40 KHz 범위의 주파수를 이용하는 초음파 용기일 수 있다. 용기에서 지지체의 노출 시간은 5분 내지 120분의 범위에 있을 수 있다.

도 3에서 명확한 바와 같이, 세공들 간에는 양호한 상호연결성, 및 세공의 양호한 3차원 네트워크가 있다. 이용된 중합체는:

(a) 디클로로메탄으로 용탈된 50:50 비의 폴리글리콜리드 및 폴리락티드 코-글리콜리드; 및

(b) 아세톤으로 용탈된 50:50 비의 폴리글리콜리드 및 폴리히드록시부트레이트였다.

도 4는 (a)는 전술된 샘플의 용탈 전; (b)는 디클로로메탄에서의 용탈 후; 및 (c)는 아세톤에서의 용탈 후의 샘플를 나타내고, 표면 세공의 균일한 분포 및 그들간의 상호연결성을 보여준다.

도 4 (d)는 10㎛ 미만의 범위에 있는 세공 크기의 미세 세공(micropore)을 갖는 심부에서 다공도 분포를 보여준다.

도 5는 폴리 L-락티드/폴리글리콜리드 샘플에서 이를 2차 처리를 거치게 한 후에 수득된 두 개의 다공도 프로파일을 보여준다. 다공도 측정은 10 ㎛를 초과하는 세공 크기의 해상도를 갖는 표면 조도계(profilometer)를 이용하여 수행하였다.

전술된 설명에서 본 발명의 바람직한 구현예가 기재되었으나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들은 설계, 구조 또는 작동의 세부사항에 있어서 다수의 변형 또는 수정이 본 발명으로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있는 것으로 이해할 것이다.

Claims (14)

1. 조직 재생 및 뼈 성장 중 하나 이상을 위한 지지체를 제조하는 방법으로서; 상기 방법은:
   (a) 둘 이상의 중합체들을 혼합(blending)하여 중합체 혼합물(polymer blend)를 형성하는 단계;
   (b) 상기 중합체 혼합물로부터 상기 지지체를 성형(forming)하는 단계; 및
   (c) 상기 둘 이상의 중합체 중 제1 중합체를 제거하기 위해 상기 지지체를 용매가 담긴 용기(bath of solvent)에서 용탈시키고, 상기 둘 이상의 중합체 중 나머지 모든 중합체는 상기 용매에 불활성인 중합체, 및 상기 용매에서 보다 낮은 용해 속도를 갖는 중합체로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 둘 이상의 중합체 모두는 상이한 생분해 속도를 가지며, 상기 제1 중합체는 나머지 중합체들보다 더 빠른 생분해 속도를 갖는 것인 단계를 포함하고,
   상기 제1 중합체의 용탈은 상기 제1 중합체의 제거가 상기 지지체의 표면에서 보다 높은 정도로 일어나고, 상기 지지체의 심부(core)에서 보다 낮은 정도로 일어나도록 제어되며, 용탈은 상기 용매가 담긴 용기 중 상기 지지체의 액침 시간의 제어, 상기 용매가 담긴 용기 중의 용매의 온도의 제어, 및 상기 용매가 담긴 용기 중 용매의 교반(agitation)의 제어로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 제어되는 것인 방법.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 둘 이상의 중합체는 천연 중합체, 천연 중합체와 합성 중합체의 혼합물, 합성 중합체, 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리 L-락티드, 폴리 DL-락티드, 폴리락티드 코-글리콜리드, 폴리-카프로락톤, 및 폴리히드록시부티레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 헥스플루오로이소프로판올, 클로로포름, 및 알코올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 성형은 압착 성형, 사출 성형, 쾌속 조형, 및 3차원 프린팅으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방법에 의해 수행되는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 압착 성형은 20 Mpa 이하의 압력, 및 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 방법.
7. 삭제
8. 제1항에 있어서, 교반은 초음파 교반(ultrasonic agitation)인 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 용매는 25℃ 내지 50℃ 범위의 온도에 있고, 주파수는 1KHz 내지 40KHz의 범위에 있으며, 노출 시간은 5분 내지 120분의 범위에 있는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, 20 내지 500㎛ 범위에 있는 입자 크기를 형성하기 위해, 상기 둘 이상의 중합체는 혼합 전에 분쇄되고, 분쇄 및 혼합은 저온 밀(cryogenic mill)에서 수행되는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 분쇄는 상기 둘 이상의 중합체의 종류, 및 상기 둘 이상의 중합체의 원하는 입자 크기 중 하나 이상에 의존적인 사이클로 수행되는 것인 방법.
12. 제10항에 있어서, 상기 분쇄는 각각 1분인 15회 내지 30회 사이클의 빈도로 수행되는 것인 방법.
13. 제10항에 있어서, 분쇄 동안, 밀착(impaction) 속도는 15회 밀착/초인 것인 방법.
14. 삭제

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